JPH0386884A - ベンゾピラノピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、一般式（Ｉ） （式中　Ｈｌはシクロアルキル基、シクロアルケニル基
またはアリール基を意味し、該シクロアルキル基、シク
ロアルケニル基およびアリール基はアルキル基、ハロゲ
ン原子およびハロゲノアルキル基より選ばれる置換基を
一つ以上有してもよく。

Ｘは単結合、アルキレン基またはアルケニレン基を意味
し　Ｒ２はアミノ基または水酸基を意味する。）で示さ
れる新規な化合物およびその塩に関するものである。

一般式（りの化合物は、優れた抗潰瘍作用および抗アレ
ルギー作用を有しており、医薬として有用である。

〈従来の技術〉 抗アレルギー作用を有するベンゾピラノピリジン骨格の
化合物としては、２−アくノー７−イツブロビルー５−
オキソ−５）１−１−ベンゾピラノ［２，３−ｂ］　ピ
リジン−３−カルボン酸（アンレキサノクス）、低級ア
ルキル基置換２−アミノもしくは２−ヒドロキシ−５−
オキソ−５８−１−ベンゾピラノ［２，３−ｂ］　ピリ
ジン−３−カルボンＭ（特開昭６１−１０５８７号公報
参照）が知られている。中でもアンレキサノクスは喘息
治療薬として臨床的に使用されている。

しかしながら、これらの化合物の生物学的活性について
は抗アレルギー作用が知られているのみで、抗潰瘍作用
は知られていない。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者らは、優れた抗潰瘍作用と抗アレルギー作用を
有する化合物を見いだすべく鋭意検討した結果１本発明
を完成した。

〈発明の構成〉　− 本発明は式（Ｉ）の化合物およびその塩に関する。

式（１）においてアルキル基としては、メチル、エチル
、プロピル−、イソプロピル、ブチル。

第三級ブチルなどを挙げることが出来る。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素。

ヨウ素を挙げることが出来る。

ハロゲノアルキル基とは、前記ハロゲン原子が一つ以上
アルキル基に置換したものを意味し、その例としてはハ
ロゲノメチル、ハロゲノエチル。

ハロゲノブチル、ジハロゲノメチル、ジハロゲノブチル
、トリハロゲノメチルなどを挙げることが出来る。

シクロアルキル基としては、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロノニル、シクロデシルなどを挙げることが出
来る。

アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル
などを挙げることが出来る。

シクロアルケニル基としては、シクロペンテニル、シク
ロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、
シクロデセニルなどを挙げることが出来る。

アルキレン基とはアルキル基が置換してもよいメチレン
またはポリメチレンを意味し、その例としてはメチレン
、エチレン、プロピレン、ブチレンなどを挙げることが
出来る。

アルケニレンとしては、ビニレン、プロペニレン、ブテ
ニレン、ｌ−ペンテニレン、２−メチルー１−ブテニレ
ン、２−メチル−２−ブテニレンなどを挙げることが出
来る。

式（１）の化合物の塩としてはナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属、カルシウムなどのアルカリ土類金属
またはアンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン、Ｎ−メチルグルカミンなどのア稟ン類とカルボ
キシル基との塩等を例示することが出来る。

式（Ｉ）の化合物については、その部分構造Ｒ１および
Ｘに由来する各種異性体が存在する場合があり、これら
の各種異性体およびそれらの混合物も本発明に含まれる
。

式（Ｉ）で表される化合物は下記の反応式に従って製造
することが出来る。

（ＩＩ） （式中　ｎｌ、Ｒ２およびＸは前記に同じであり　Ｒ２
はアルキル基を意味する。） 即ち１式（ＩＩ）の化合物を溶媒の存在下または非存在
下酸と約７０〜１８０℃に約３０分から２０時間加熱反
応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造することが
出来る。使用し得る溶媒としては水又は酢酸、プロピオ
ン酸等の有機溶媒を例示することができ、また酸として
は硫酸等の無機酸、トリプルオロ酢酸等の有機酸を使用
し得る。

又１式（Ｉ）においてＲ２がアよノ基の化合物は。

式（ＩＩＩ） （式中　１１およびＸは前記に同じ）で示される化合物
を溶媒の存在下または非存在下ピリジンおよびシアノ酢
酸と約７０〜１５０℃に約１〜１０時間加熱反応させる
ことによっても製造することが出来る。溶媒としてはピ
リジン、ピコリン等の塩基性溶媒、エタノール、イソプ
ロパツール、ブタノール等の有機溶媒が例示出来る。

上述の製造法で用いられる原料化合物（ＩＩ）および（
１１１）は新規化合物であり、下記の方法で製造するこ
とが出来る。

（ｆｆ） （ｖ） （ｉ） （式中、　Ｒ’、Ｒ２，Ｒ’オよびｌ前記ニ同シ、）上
記反応工程について簡略に説明する。

式（ｌの化合物を反応に関与しない溶媒１例えば、ベン
ゼン、トルエン等の存在下または非存在下ピリジン等の
塩基および無水酢酸と反応させてアセチル体とし、無水
塩化アルくニウムと共に１００〜１５０℃に加熱するこ
とにより式（Ｖ）の化合物を製造することが出来る。

式（Ｖ）の化合物をジメチルホルムアくドおよびオキシ
塩化燐と反応させることにより式（Ｖｌ）の化合物を製
造することが出来る０反応は通常−３０〜５０℃で３０
分間〜５時間行われる。

式（Ｖｌ）の化合物と塩酸ヒドロキシルア尖ンとを反応
に関与しない溶媒例えばテトラヒドロフラン、メタノー
ル、エタノール等の存在下または非存在下２０〜１００
℃で３０分間〜５時間反応させることにより式（■）の
化合物を製造することが出来る。

式（■）の化合物をアルカリ性水溶液中５０〜１００℃
２３０分間〜２時間加熱することにより式（ＩＩりの七
合物を製造することが出来る。アルカリ性水溶液として
は０．５規定〜２規定の水酸化カリウム水溶液、水酸化
ナトリウム水溶液等を例示することが出来る。

式（ＩＩＩ　）の化合物をピリジン、１，５−ジアザビ
シクロ［４，３，０］−５−ノネン等の有機塩基の存在
下メタノール、エタノール等の有機溶媒の存在下または
非存在下マロン酸ジアルキルエステルまたはシアノ酢酸
アルキルエステルと反応させることにより１式（ＩＩ）
の化合物を製造することが出来る。

反応は通常５０〜ＩＱＯ℃で５〜３０　　時間行われる
。

上記製造法における式（ＩＶ）の原料化合物は公知の方
法を適宜組合せることにより製造することができる。そ
の代表例を以下に示す。

（■）　　　　　（［）　　　　　　　　　（Ｘ）（式
中　Ｒ１及びＸは前記に同じであり、Ｙはアルキレン基
又はアルケニレン基を意味する。）即ち、式（ＶＩＩＩ
）の化合物を塩化アルくニウムの存在下式（ＩＸ）の化
合物とフリーデルタラフト反応の条件で反応させること
により式（Ｘ　）の化合物を製造することができる。

式（Ｘ　）の化合物をクレメンゼン還元又はつオルフキ
ッシュナー還元等の反応を用いて還元することにより式
（ＸＩ）の化合物を製造することができる。

式（ＸＩ）の化合物をジメチルスルフイツト等の適当な
有機溶媒中で塩化アルくニウム等の試薬と室温程度の温
度で反応することにより式（ＩＶ）の化合物を製造する
ことができる。

本発明にかかわる化合物は９通常、経口または非経口投
与される。投与量は、経口投与の場合。

通常成人１人当り　１日１０〜２００ｍｇであり、これ
を１日２〜３回に分けて投与すればよく、又、患者の症
状に応じて適宜増減してもよい。

本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩は、
賦形剤、結合剤、崩壊剤、溶解剤等の添加剤と共に、公
知の製剤技術により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、
シロップ剤、液剤、注射剤等の剤型とすることが出来る
。

〈発明の効果〉 本発明の化合物は抗潰瘍作用を有しており１食道炎１食
道潰瘍、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍。

小腸炎、大陽炎、胃腸管出血などの消化器疾患の予防並
びに治療剤として優れたものである。更に１本発明の化
合物はロイコトリエン０４（以下。

ＬＴＤ４）拮抗作用を有しており、気管支喘息、アレル
ギー性胃腸疾患、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻
炎、枯草熱、尊麻疹などのアレルギー性疾患、血膜炎、
角膜炎、皮膚炎、急性および慢性鼻炎、急性および慢性
気管支炎、上気道炎等の炎症性疾患の予防または治療剤
としても優れたものである。

以下３本発明を参考例、実施例及び試験例により説明す
るが１本発明はこれらによって限定されるものではない
。

参考例１ ２−ア≧ノー４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）
−４Ｈ〜１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒドｌ〉２
−ヒドロキシ−シー（２−フェニルエチル）アセトフェ
ノン ４−（２−フェニルエチル）フェノール１９．８２ｇ、
ピリジン３０ｍ１．ベンゼン９０ｍ１を混合し、室温で
無水酢酸１２．５ｍ１−ベンゼン１５ｍ１の溶液を滴下
した。

１．５時間加熱還流後、ｌＮ塩酸４００ｍ１を含む氷水
中に入れベンゼンで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後
乾燥し、溶媒留去後油状物残渣を浴温１２０〜１４０℃
に加熱し無水塩化アルミニウム１７．５ｇを数回に分け
て加えた。同温度で３０分加熱後冷却し。

氷を加え酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄
後乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルムで溶出）で精製する
と２−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチル）アセト
フェノン　１２．２ｇを得た。

油状物 ＩＲＶ　（ｎｅａｔ）ｃｍ−’　： ３０３０、２９２０．１６４０．１４８０．１３６５．
１２９５ＮＭＲ（ＣＤＣｂ）δ： ２．５２（３Ｈ，Ｓ） ２．８８（４１（、Ｓ） ６．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９８ｘ） ７．１−７．４　（７８，Ｉｎ） １２．０９　（ＩＨ，５） ２）４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）　−４）
１−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド ２−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチル）アセトフ
ェノン４７．５ｇ、ジメチルホルムアミド２００ｍ１を
混合し内温−３０〜−２０℃に冷却しオキシ塩化燐７２
ｍ１を１時間かけて滴下した０滴下後内温を４０〜５０
℃にして２時間攪拌し反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで
抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後乾燥、溶媒を留去し
結晶性残渣を酢酸エチル−石油エーテルで再結晶し、融
点９６〜９８℃の褐色粉末の４−オキソ−６−（２−フ
ェニルエチル）　−４８−１−ベンゾピラン−３−カル
バルデヒド２２．８ｇを得た。

元素分析鎖目）。

理論値（Ｃｓａ）Ｉｔ４０ｓ）　：　Ｃ，７７，６８Ｈ
Ｈ，５，０７実測値：　　　　　　Ｃ，７７，５０；　
Ｈ，５，２８ＩＲν（ＫＢｒ）ａｍ−’　　： ２８４０、１６９０．１８６５．１５９５．１４７０，
１３００゜ＮＭＲ（ｆ；ＤＣＩｓ）δ： ２．９−３．１　（４）１．ｍ） ７．１−７．６　（７Ｈ，ｍ） ８．１０（ＩＨ，ｂｒｓ） ８．５２　（１８，５） １０．３９　（１）１，５） ３）４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）　−４）
１−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒドオキシム４
−オキソ−６−（２−フェニルエチル）　−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−カルバルデヒド１６．７ｇをエタノ
ール１００ｍ１．テトラヒドロフラン２００ｍ１に溶か
し、塩酸ヒドロキシルア朶ン４．５９ｇの水溶液（４０
ｍｌ）を加え、室温で１ｖｆ間、更に１時間加熱還流し
た。冷却後、約１００ｍ１　ｋｌ：減圧濃縮し析出物を
濾取した。

水、エタノールで洗浄後乾燥し、融点１８０〜１８３℃
の褐色結晶の４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）
−４８−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒドオキシ
ム１５．１ｇを得た。

元素分析値（！￥）。

理論値（Ｃ＋ａＨ＋５ＮＯ３）　　： Ｃ，７３，７０；　Ｈ，５，１５；　Ｎ、４．７８実測
値：　Ｃ，７３，４３，）１，５．２７；　Ｎ、４．６
８ＩＲｕ　（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　： ３２８０，３０６０．１８３０．　１６１０，１６００
，１４８０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ　： ２．９−３．１　（４）１．ｆｆ１） ７．２３（５Ｈ，ｓ） ７．６−７．８（２Ｈ，ｍ） ７．９１（ＩＨ，ｂｒｓ） ８．０８（ＩＨ，Ｓ） ８．６２　（ＩＨ，５） １１．３４　（ＩＨ，５） ４）２−アミノ−４−オキソ−６−（２−フェニルエル
）−４）１−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒドチ ４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−４８−１−
ベンゾピラン−３−カルバルデヒドオキシム８．８０ｇ
、０．５Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍ１を混合し浴温７０
〜９０℃で１時間加熱した。冷却後、水を加え析出物を
濾取した。水洗後乾燥し、クロロホルム−エタノールか
ら再結晶し、融点２４０〜２４５℃の２−アミノ−４−
オキソ−６−（２−フェニルエチル）　−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−カルバルデヒド６．９６ｇを褐色プリ
ズム晶として得た。

元素分析鎖目）。

理論値（Ｃ＋ａＨ＋５ＮＯｓ）　　： Ｃ，７３，７０；　Ｌｓ、１５：　Ｎ、４．７８実測値
：　Ｃ，７３，４３，）１，５．１４．　Ｎ、４．７１
１Ｒυ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　　： ３３００、３１５０．１６７５．１６１５．１５８０，
１４７５゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ： ２．９５（４Ｈ，ｂｒｓ） ７．２２（５）１．ｓ） ７．２８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１１，５１（Ｚ）７．５３
　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）７．１３６　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−２Ｈ２）９．６０（２Ｈ，ｂｒ） １０．０８（ｌ）Ｉ、Ｓ） 参考例２ ２−アミノ−６−［２−（３−クロロフェニル）エチル
］−４−オキソー４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルバ
ルデヒド参考例１と同様にして以下の化合物を得た。

１）　　５−［２−（３−クロロフェニル）エチル】−
２−ヒドロキシアセトフェノン 油状物 ＩＲｕ　（ｎｅａｔ）ｃｍ−’　： ３０２０、２９３０．１６４０．１４８０゜ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ（：１．）δ： ２．５５（３Ｈ，ｓ） ２．８７　（４Ｈ，ｓ） ６．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９１（ｚ） ７．０−７．５　（ｍ、６）１）） １２．１１　（ＩＨ，５） ２）　　８−［２−（３−クロロフェニル）エチル〕−
４−オキソー４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルバルデ
ヒド融点１２１〜１２４℃ 元素分析値体）。

理論値（Ｃ＋ａＨ＋５ＣＩＯ３）　： Ｃ，６９，１３：　）１，４．１９゜ 実測値：　Ｃ，６９，１３，Ｈ，４，３１゜ＩＲＺ／　
（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　： ３０７０、２９３０．２８？０．１６９０．１６６０．
１６０５．１５６５゜１４８０、１３１５゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　： ２．９−３．１（ｍ、４）１） ７．０−７．６（ｍ、８Ｈ） ８．１０（ｂｒｓ、ＩＨ） ８．５３（ｓ、ＩＨ） １０．３９（ｓ、ＩＨ，） ３）　　８−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−
４−オキソー４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルバルデ
ヒドオキシム 融点１５４〜１５８℃ 元素分析値体）。

理論値（ＣＩ８Ｈ１４ＣＩＮＯ３）　　：Ｃ，６５，９
６；　Ｈ，４，３１；　Ｎ、４．２７゜実測値：　Ｃ，
６６，５７：　）！、４．５４．　Ｎ、４．１５゜ＩＲ
ν（ＫＢｒ）ｃ１’　　： ３２５０、１６３５．１Ｂ１５．１６００．１４８０゜
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： ２．９−３．１　（４８，ｍ） ７．０−７．６　（７Ｈ，ｍ） ７．９３（１／２Ｈ，Ｓ） ８．０９（ＩＨ，ｂｒｓ、） ８．３３（ＩＨ，ｓ） ９．５０（１／２Ｈ，ｓ）　。

４）２−アミノ−６−［２−（３−クロロフェニル）エ
チル］−４−オキソー４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カ
ルバルデヒド 融点２５５〜２６０℃ 元素分析値（ｔ）。

理論値（Ｃ１ｌｌ）１１４ＣＩＮＯ３）　　：ｃ、ａｓ
、９ａ；　Ｈ，４，３１：　Ｎ、４．２７゜実測値：　
Ｃ，６８，３Ｕ　Ｈ，４，４８；　Ｎ、４．２９゜ＩＲ
Ｖ　（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　： ３３００、３１６０．１６６０．１６１０．１５７５．
１４７０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ： ２．９６（４Ｈ，Ｓ） ７．２−７．５　（５Ｈ，ｍ） ７．５６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ−８，５Ｈｚ
）７．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ９．６０（２Ｈ，ｂｒ） １０．０８　（ＩＨ，ｓ） 参考例３ ２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−（２−フェニルエチ
ル）−５）１−１−ベンゾピラノ［２，３−ｂｌ　ピリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステル ２−アミノ−４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）
−４８−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド１．４
７ｇ、マロン酸ジメチルエステル２．２０ｇ、ピリジン
５．０ｍｌ、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］−
５−ノネン０．３５ｍ１およびメタノール２０ｍ１を混
合し、１７時間加熱還流した。冷却後濃縮し水冷下、水
、濃塩酸を加え酸性とし析出物を濾取した。水洗し、乾
燥後クロロホルム−メタノールから再結晶し２−ヒドロ
キシ−５−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−５８
−１−ベンゾピラノ［２、３−ｂｌ　ピリジン−３−カ
ルボン酸メチルエステル１゜２１ｇを褐色粉末として得
た。

融点２３３〜２３６℃ 元素分析鎖目）。

理論値（Ｃ２＋）ｌ＋ｙＮＯｓ）　　：Ｃ，７０，３９
；　Ｈ，４，５７；　Ｎ、３．７３゜実測値：　Ｃ，７
０，９１；　Ｈ，４，６５；　Ｎ、３．９９゜ＩＲＶ　
（ＫＢｒ）ａｍ−’　　： ３２００〜２７００．　１７００．　１６８０．　１６
４０．　１６１０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　： ２．９−３．１（４Ｈ，ｍ） ４．０６　（３Ｈ，ｓ） ７．１−７．４（５Ｈ，ｍ） ７．５　（２Ｈｍ） ８．１０　（ＩＨ，ｂｒｓ） ９．２２（ＩＨ，Ｓ） 参考例４ ７−（２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−ヒド
ロキシー５−オキソ−５Ｈ−１−ベンゾピラノ［２，３
−ｂｌ　ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル 参考例３と同様にして２−アミノ−６−［２−（３−ク
ロロフェニル）エチル］−４−オキソー４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−カルバルデヒドより７−［２−（３−ク
ロロフェニル）エチル】−２−ヒドロキシ−５−オキソ
−５Ｈ−１−ベンゾピラノ［２，３−ｂｌ　ピリジン−
３−カルボン酸メチルエステルを得た。

融点２３６〜２３９℃ 元素分析値（９６）　。

理論値（Ｃ２ｔ）Ｉ＋ａＣＩＮＯｓ）　　：Ｃ，６４，
４７，）１．３．９４．Ｎ、３．４２゜実測値：　Ｃ，
６４，９７，Ｈ，４，０９：　Ｎ、３．６９゜ＩＲＶ　
（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　： ３２００〜２７００．　１７４５．　１６７０．　１６
０５゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： ３．０　（４Ｈ，ｂｒｓ） ４．０７　（３Ｈ，ｓ） ７．０−７．３　（４Ｈ，ｍ） ７．４９（２Ｈ，ｓ） ８．０９　（ＩＬｂｒｓ） ９．２２（ＩＨ，ｓ） 参考例５ １）４−シクロヘキシルアセチルアニソール９７．９ｇ
にジエチレングリコール３９０ｍ１　、　４０％水酸化
ナトリウム水溶液１００．６　ｍｌ、　１００％ヒドラ
ジンモノヒトレート１００．６　ｍｌを加え、１１日間
加熱還流した。冷後反応混合物を水に注ぎ、ｎ−ヘキサ
ンにて抽出、水、希塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水
溶液、水で洗い、乾燥。これを？Ｒ縮し、黄色油状物４
４ｇを得た。この油状物をシリカゲル２ｏｏｇ／ｎ−ヘ
キサンにて精製した。フラクションを濃縮し、無色油状
物として４−（２−シクロヘキシルエチル）−アニソー
ル３０．２ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　ｐｐｆｆ１７．１０（２）
！、ｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ）、　８．１３１（２Ｈ，ｄ、
Ｊ−８，８１４ｘ）。

３．７８（３Ｈ，Ｓ）、　　２．５６（２）１．ｔ、Ｊ
−９，０）ＩＺ）。

１．９２−０．７８　（１３Ｈ，ｍ） ２）塩化アルミニウム６．７ｇを四塩化炭素２５ｍ１に
懸濁し、塩化アセチル５．３ｇを滴下後、３５〜４０℃
で１時間加熱攪拌した。４−（２−シクロヘキシルエル
）アニソール７．３ｇを四塩化炭素１０ｍ１に溶かし、
上記懸濁液へ内温を５℃以下に保ちつつ加え、そのまま
６時間攪拌した（−夜一５℃で放置）０反応混合物を氷
と希塩酸水溶液の混合物中に注ぎ、クロロホルムを加え
て攪拌した。

有機層を分離し、水洗、乾燥、溶媒を除去し、無色油状
物８．７ｇを得た。この油状物をシリカゲルクロマト（
シリカゲル１９０ｇ％ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン−酢
酸エチルエステル＝２００：１）で分１１を精製し、無
色油状物として５−（２−シクロヘキシルエチル）−２
−メトキシアセトフェノン６．７ｇを得ｋ。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　１）Ｐｆｆ１７．５３　（
１）！、ｄ、Ｊ−２，４Ｈｚ）　。

７．２７　　（１１（、ｄｄ、Ｊ−２，４，８，５１（
Ｚ）。

６．８６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，５Ｈ２）　、３．８８
　（３Ｍ、ｓ）　。

２．６０（３Ｈ，ｓ）　、２．５８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−
９，０Ｈｘ）　。

１．９７−０．８０　（１３）１．ｍ）３）氷水浴上塩
化アルミニウム８．３ｇを塩化メチレン６０ｍ１ｅ懸濁
し、ジメチルスルフィド７．７ｇを加えて溶液とした。

５−（２−シクロヘキシルエチル）−２−メトキシアセ
トフェノン７．５ｇを塩化メチレン３０ｍ１に溶かし、
滴下した。、滴化後室温で２０時間攪拌し、氷と希塩酸
水溶液の混合物中上注ぎクロロホルムにて抽出した０食
塩水で洗い、乾燥後、溶媒を除去し、無色油状物として
５−（２−シクロヘキシルエチル）−２−ヒドロキシア
セトフェノン６．５ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　ｌ＋ｌ）ｆ！１７．４９　
（１）！、ｄ、Ｊ−２，０Ｈ２）　。

７．２８　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−２，０，８，５Ｈｚ）
　。

６．８９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，５）１２）　、２．８
２　（３）１．ｓ）　。

２．５９（２）１．ｔ、Ｊ−９，０）１２）、　２．０
０−０．８０（１３）１．ｍ）参考例１として同様にし
て下記の化合物を得た。

４）４−オキソ−６−（２−シクロヘキシルエチル）　
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　ｌ）Ｉ）ｍ２．００−０．
８０（１３Ｈ，ｍ）　、２．７６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８
．５Ｈｚ）　。

７．４３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，５８Ｚ）　。

７．５９（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝２．０，８．５Ｈｘ）。

８．０９　（１８，ｄ、Ｊ−２，０Ｈｚ）　、８．５３
　（ＩＨ，ｓ）　。

１０．４０　（１８，５） ５）４−オキソ−６−（２−シクロヘキシルエチル）　
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒドオキシ
ム 融点１２０−１５０℃ 元素分析値　Ｃ＋ａＨ２＋ＮＯｓ 理論値　Ｃ７２，２２Ｈ７，０７Ｎ　４．６８実測値　
Ｃ７２，３８Ｈ７，０７Ｎ　４．７２Ｉ　Ｒｖ　（ＫＢ
ｒ）ｃｍ−Ｉ： ３２２０、２７２０．２８４０．１［ｉ５０．１６２０
．１４８ＯＮＭＲ，（ＣＤＣｌ２）δ： ０．７８−１．９２（１３）１．ｍ）、２．７４　（２
Ｈ，ｔ、Ｊ−８，８Ｈｚ）、７．３８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−８，８Ｈｚ）、７．５７（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−２，２
，８，８８ｘ）７．９１（１／２Ｈ，ｓ）、　８．０５
（１８，ｂｒｓ）、８．３２（ＩＨ，ｓ）９．４８（１
／２）１．ｓ）。

６）２−アミノ−６−（２−シクロヘキシルエチル）−
４−オキソ−４８−１−ベンゾピラン−３−カルバルデ
ヒド 融点２７４−２７７℃ 元素分析値　Ｃ＋ａＨｚ＋ＮＯｓ 理論値　Ｃ７２，２２Ｈ７，０７Ｎ　４．［ｔａ実測値
　Ｃ７１，９５８７，０７Ｎ　４．９１１Ｒν（ＫＢｒ
）　ｃｌｌ： ３３００、３１５０．２９２０．１６７５．１６１５．
１５８５．１４７５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ　
： ０．８０−２．００　（１３Ｈ，ｍ）、２．６９　（２
Ｂ、ｔ、Ｊ−８，３Ｈｚ）、７．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８．３Ｈｘ）、７．５６（１）１．ｄ、ｄ、Ｊ−２，２
，８，３Ｈ２）７．８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，２Ｈｚ）
、９．５５（２Ｈ，ｂｒ）、１０．０８　（１）１．ｓ
）　　。

実施例１ ２−アミノ−５−オキソ−７−（２−フェニルエチル−
１−ベンゾピラノ［２．３−ｂｌ　ピリジン−３−カル
ボン酸 ２−アミノ−４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）
−４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルバルデヒド１．６
４ｇシアノ酢酸１．１５ｇおよびピリジン６ｍｌを混合
し，浴温１１０〜１３０℃で５時間加熱攪拌した（途中
シアン酢酸１．７５ｇを追加した）。冷却後析出物を濾
取し，エタノールおよびエーテルで洗浄して２−アミノ
−５−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−５）１−
１−ベンゾピラノ［２．３−ｂｌ　ピリジン−３−カル
ボン酸１．６３ｇを得た．ジメチルホルムアミドから再
結晶し黄色粉末を得た。

融点３００℃以上 元素分析値体）。

理論値（Ｃ２ｔＨ＋ｓＮ２０４）　： Ｃ，６９．９９；　Ｈ，４．４８．　Ｎ，７．７８。

実測値：　Ｃ，６９．９７．　Ｈ，４．７０．　Ｎ，７
．８０。

ＩＲｖ（ＫＢｒ）ｃｌ’　　： ３４００、　３３５０　〜２６００．　１７０５，　１
６００．　１５８０．１４４５ＮＭＲ　（ｆｌＭＳＯ−
Ｃ１６ン　δ　：２、９８（４Ｈ，Ｓ） ７、２３（５１（、ｓ） ７、４５（１）１，ｄ，Ｊ−８Ｈｚ） ７、６５（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ−８）１ｚ）７
、９５　（ＩＨ，ｄ，Ｊ−２Ｈｚ） ８、２４（２）１，ｂｒ） ａ．８３　（１８，ｓ） 実施例２ ２−アミノ−７−　（２−　（３−クロロフェニル）エ
チル］ー５ーオキソー５Ｈ−１−ベンゾピラノ［２．３
−ｂｌ　ピリジン−３−カルボン酸 実施例１と同様にして２−アミノ−６−［２−（３−ク
ロロフェニル）エチル】−４−オキソ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−カルバルデヒドより２−アくノー７−　
［２−　（３−クロロフェニル）エチルノー５−オキソ
−５０−！−ベンゾピラノ［２．３−ｂｌ　ピリジン−
３−カルボン酸を得た。

融点２８９〜２９４℃ 元素分析値（＊）。

理論値（（：２１Ｈ１５Ｎ２０４）　：Ｃ，６３．８８
．　Ｈ，３．８３：　Ｎ，７．１０。

実測値：　Ｃ，６４．０７，　）１，３．９５，　Ｎ，
７．１２。

ＩＲｖ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　： ３４００、　３３００　〜２７００，　１６９５，　１
６００，　１５７５．１４６ＯＮＭＲ　（０Ｍ５０−ｄ
ａ）δ： ２、９８（４Ｈ，ｂｒｓ） ７、１−７．３　（４Ｈ．ｎ＋） ７、４６　（ＩＨ，ｄ．Ｊ−８．５）１ｚ）７、６７　
（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−２Ｈｚ，Ｊ−８．５１（ｚ）７、９
８　（ＩＨ，ｄ，Ｊ−２Ｈｚ） ８、２２　（２Ｈ，ｂｒ） ８、８３　（ＩＨ，Ｓ） １３、３（ＩＨ，ｂｒ）　。

実施例３ ２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−（２−フェニルエチ
ル）−ＳＨ−ｔ−ベンゾピラノ［２．３−ｂｌ　ピリジ
ン−３−カルボン酸 ２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−（２−フェニルエチ
ル）−５８−１−ベンゾピラノ［２．３−ｂｌ　ピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル１．００ｇ，濃硫酸
６ｍｌ　、水６ｍｌおよび酢酸１３ｍｌを混合し．浴温
１３ｏ〜１５０℃テ１０時間加熱後氷水１００ｍｌに入
れた．析出物を濾取。

水洗後乾燥して２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−（２
−フェニルエチル）−５８−１−ベンゾピラノ［２．３
−ｂｌ　ピリジン−３−カルボン酸０．９４ｇを得た。

ジメチルホルムアロドーエタノールから再結晶した。

融点３００℃以上 元素分析値（＊）。

理論値（Ｃ２１ＨＩ５ＮＯＢ）　　： ｃ，ａ９．ａｏ；　Ｈ，４．１８；　Ｎ，３．８８。

実測値：　Ｃ，６９．５６．　Ｈ，４．２６；　Ｎ，３
．９６。

ＩＲｙ　（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　： ３２００〜２８００，１７４５．１８６０．１６１５゜
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ： ３．０（４Ｈ，ｂｒ） ７．２４（５Ｈ，ｓ） ７．５４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）７．７３　（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２Ｈｚ、Ｊ−８，５Ｈｚ）７．９７　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ） ８．８０（ＩＨ，ｓ） ８．５−９．５（２Ｈ，ｂｒ） 実施例４ ７−［２−（３−クロロフェニル）エチルゴー２−ヒド
ロキシ−５−オキソ−５Ｈ−１−ベンゾピラノ［２，３
−ｂ］　ピリジン−３−カルボン酸 実施例３と同様にして７−（２−（３−クロロフェニル
）エチルゴー２−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−１−
ベンゾピラノ［２，３−ｂ］　ピリジン−３−カルボン
酸メチルエステルより７−　（２−（３−クロロフェニ
ル）エチルゴー２−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−１
−ベンゾピラノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン
酸を得た。

融点２９６〜３００℃（分解） 元素分析値（＊）。

理論値（０２１Ｈ１４ＣＩＮＯＢ）　　：Ｃ，６３，７
２；　Ｈ，３，５７，Ｎ、３．５４゜実測値：　Ｃ，６
３，９５，Ｈ，３，８０，Ｎ、３．４４゜ＩＲｙ（にＢ
ｒ）　ｃｍ−’　　： ３２００〜２５００．１７４５．１Ｂ６０．１６１５．
１４７５．１３９０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＱ−ｄｓ）δ： ２．９９　（４Ｈ，ｂｒｓ） ７．２−７．４　（４Ｈ，ｌ１１） ７．５３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１１，５Ｈｚ）７．７０（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２Ｈｚ、Ｊ−８，５Ｈｚ）７．９８（
ｌＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈ２３ ８，７９（ＩＨ，ｓ） ９．０−１０．０（２）１．ｂｒ） 実施例５ 実施例１と同様にして２−アミノ−７−（２−シクロヘ
キシルエチル）−５−オキソ−５Ｈ−１−ペンゾビラノ
［２，３−ｂ］　ピリジン−３−カルボン酸を得た。

融　点　２９５℃以上（分解） 元素分析値　Ｃ２１Ｈ２２ＮｘＯａ 理論Ｍ　　ｃ　ｅａ、ａ４Ｈａ、ａｓ　　Ｎ　ｙ、６ｓ
実測値　Ｃ８８，７１Ｈ６，１４Ｎ　７．７０ＩＲｖ（
にＢｒ）ｃｍ−’　　： ３４００、３３５０〜２７Ｇ０．１７１０．１６１５．
１５８５．１４５ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　δ： ０．６０−１．８９（１３８，ｍ）、２．７２（２）１
．ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）。

７．４９　（１ｏ、ａ、、、＋−ａ、５ｎｚ）、７．８
７　（１）１．ｄｄ、Ｊ−２，０，８，５Ｈ２）７．８
７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，０Ｈ２）、８．２４（２Ｈ，
ｂｒｓ）、８．７９ＣＩＨ，Ｓ）。

実施例６ 鹿麦里ユ 実施例１の化合物　　　　　５０ｍｇ 乳糖　　　　　３５ｍｇ 澱粉　　　　　２４．５＋ｎｇ ステアリン酸マグネシウム　０．５ｍｇ以上より錠剤１
錠を製造する。

鹿立逍ユ 実施例１の化合物　　　１，０００ｍｇポリソルベート
８０　　　　１，０００ｍｇシロップ　　　　　　　適
　量 以上より　１００ｍ１のシロップを製造する。

試験例１ 塩酸アルコールによる胃粘膜壊死形成に対する作用 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（６週令、雄）
を２４時間絶食後、実験に供した。胃粘膜壊死は塩酸ア
ルコール（６０零ｚタノール−１５０ｍＭ塩酸液）　１
ｍｌを経口投与することにより惹起した［Ｋ、丁ａｋｅ
ｕｃｈｊ　ａｔ　ａｌ、。

Ｊａｐａｎ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、Ｖｏｌ、
４４．Ｐａｇｅ２６９（１９８７）参照］。

被検化合物は０．５９６カルボキシメチルセルロース水
溶液（以下、　０．５ｋ（：ＭＣ）に懸濁し、　０．３
，１，３．またはＩＯＢ／ｋＨの投与量で胃粘膜障害惹
起３０分前に経口投与した。投与液量はｓｍｌ／ｋｇに
一定し、病態対照群Ｃは同量の０．５零ＣＭＣのみを経
口投与した。

塩酸アルコール投与１時間後に、動物を頚椎脱臼で致死
せしめ、胃を摘出した。直ちに３零ホルマリン液１０ｍ
１を胃内に注入した後、同ホルマリン液中に３０分前後
浸漬し軽固定した。固定終了後、大彎に沿って切開し、
胃粘膜に生じた壊死病変部の長さ（ｍｍ）をノギスで計
測して一匹当りの総和を病変指数とした。

下記式で抑制率を算出し、更にその抑制率より５０零抑
制用量（ＥＤ、。値）を算出した。

被検化合物の抑制卑情）− その結果、実施例１の化合物のＥＤ、、値は４．５ｍｇ
／ｋｇであった。

試験例２　　　　ＬＴＤ４拮抗作用試験本発明化合物の
ＬＴＤ４拮抗作用を、　ＬＴＤ４による摘出モルモット
回腸の収縮に対する抑制作用はより確認した。

即ち１体重３００〜６００ｇの雄性モルモットを放血致
死させた後１回腸を摘出し長さ約２ｃｍの標本を作成し
た。この回ｌｌｉ！ｙＡ木を９５ｋ（ｈ−５！ＩＦＣＯ
２の混合ガスを通気したＴｙｒｏｄｅ液５ｍｌ　（３０
±　１℃）を満たしたＭａｇｎｕｓ禮中に懸垂した。回
腸の収縮は０．６ｇの加重下で等強性トランスジューサ
ーによりレコーダーに記録した。安定した収縮反応が生
じることを確認した後、　ＬＴＤ４　（３，０ｎｇ／ｍ
ｌ）を加え収縮反応を惹起させた。薬物の前処置時間は
１分とし、その時生じた収縮の程度を被験薬物無添加時
の収縮と比較し、その抑制率から５帖抑制用量（ＩＣｓ
。値）を算出した。結果を表１に示した。

表１ 試験例３ 実施例１，２．３および４の化合物をマウスに経口投与
し急性毒性を検討した結果、それらの化合物のＬＤ、。

はいずれも１，０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はシクロアルキル基、シクロアルケニル
   基またはアリール基を意味し、該シクロアルキル基、シ
   クロアルケニル基およびアリール基はアルキル基、ハロ
   ゲン原子およびハロゲノアルキル基より選ばれる置換基
   を一つ以上有してもよく、Ｘは単結合、アルキレン基ま
   たはアルケニレン基を意味し、Ｒ＾２はアミノ基または
   水酸基を意味する。）で示される化合物およびその塩。