JPH0826985A - ニトログリセリン貼付剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】膏体塗工液中に高濃度のニトログリセリンを含
有させることができ、しかも高濃度ニトログリセリンに
よって爆発の危険や粘着性の低下がなく、かつ膏体層の
厚さ制御が容易なニトログリセリン貼付剤の製造方法を
提供する。 【構成】有機溶媒にニトログリセリンを及び粘着剤を溶
解して液状物を作製した後、該液状物に上記粘着剤を再
度添加して、ニトログリセリン及び粘着剤よりなる膏体
塗工液を調製し、該膏体塗工液を塗布、乾燥して膏体層
を形成する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ニトログリセリン貼付
剤の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ニトログリセリンは狭心症や心不全の発
作予防薬として知られており、経皮吸収製剤へ適用する
ため種々の検討が行われている。経皮吸収製剤におい
て、薬物投与量及び薬効の持続性を改善するために、ニ
トログリセリンの高濃度に配合させたものや、膏体層を
厚く形成したものが好ましい。即ち、膏体層中における
ニトログリセリン濃度を高めることによって、皮膚への
分配を向上させることができ、また、膏体層の厚さを厚
くすることによって、膏体層表面へのニトログリセリン
の供給が十分に行われ、経時的な濃度低下を押さえるこ
とができるので、小面積の製剤で持続的な薬物投与が可
能となる。

【０００３】しかし、上記ニトログリセリンは濃度が高
まると爆発性が高まり、衝撃等によって爆発を起こす危
険性があるため、経皮吸収製剤の生産段階では安全性が
高くかつ効率的な製造方法を検討する必要がある。ニト
ログリセリンを安全に配合させる方法として、例えば、
次の方法が提案されている。 （１）ニトログリセリンを、ニトログリセリン溶解性の
油脂性添加物、例えば、ラノリン、流動パラフィン、植
物油等に溶かしたものを原体として使用する（特公平５
−２１８８８号公報、特開昭５７−２８００４号公
報）。 （２）ニトログリセリンを、ニトログリセリン吸着性の
賦形剤や担体、例えば、乳糖、結晶セルロース等に吸着
させたものを原体として使用する（特開昭６２−１０８
８１２号公報、特開昭５９−１６８５７号公報）。 （３）ニトログリセリンを、ニトログリセリン及び粘着
剤が可溶な有機溶媒（酢酸エチル、エタノール、シクロ
ヘキサン等）に溶解したものを原体として使用する。

【０００４】しかしながら、上記（１）では、ニトログ
リセリンを大量に配合すると、（イ）粘着物性に悪影響
を及ぼす、（ロ）膏体層が柔軟になり過ぎて保形性が悪
くなる、（ハ）糊残りを起こす等の問題点があり、上記
（２）では、（イ）粘着物性に悪影響を及ぼして剥がれ
易くなる、（ロ）膏体組成物の混合時に均一になりにく
い等の問題点があった。

【０００５】また、上記（３）では、溶剤の揮散により
ニトログリセリンのみが残るので、粘着物性への悪影響
がなくニトログリセリン高濃度の膏体層が形成可能であ
る。しかしながら、（イ）ニトログリセリン濃度が高く
なると、爆発の危険性が高くなる、（ロ）膏体組成物の
溶剤量が多くなると、塗工時の厚み制御範囲が狭くな
り、膏体層の厚い製剤を作ることが難しくなる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記問題点
に鑑みてなされたものであり、その目的は、膏体塗工液
中に高濃度のニトログリセリンを含有させることがで
き、しかも高濃度ニトログリセリンによって爆発の危険
や粘着性の低下がなく、かつ膏体層の厚さ制御が容易な
ニトログリセリン貼付剤の製造方法を提供する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明のニトログリセリ
ン貼付剤の製造方法は、有機溶媒にニトログリセリン及
び粘着剤を溶解して液状物を作製した後、該液状物に前
記粘着剤を再度添加して膏体塗工液を調製し、該膏体塗
工液を塗布、乾燥して膏体層を形成することを特徴とす
る。

【０００８】上記粘着剤としては、ニトログリセリンの
溶解度が低くなると、膏体塗工液中のニトログリセリン
濃度が低くなるばかりか、塗工時にニトログリセリンの
揮散性が高くなるので、ニトログリセリンを５重量％以
上溶解するものが好ましく、より好ましくはニトログリ
セリンを１０重量％以上溶解するものである。このよう
なニトログリセリン溶解度を有する粘着剤としては、ア
クリル系粘着剤の使用が好ましい。

【０００９】上記アクリル系粘着剤としては、下記の
（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーを構成成
分とする共重合体が好ましく、（メタ）アクリル酸アル
キルエステルモノマーとしては、例えば、（メタ）アク
リル酸、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル
酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アク
リル酸オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、
（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸ヘプ
チル、（メタ）アクリル酸ジメチルブチル、（メタ）ア
クリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸トリメチルヘ
キシル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル、
（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル、（メタ）アク
リル酸イソデシル等が挙げられる。

【００１０】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
モノマーの組み合わせによって、ニトログリセリンの溶
解度を変えることができるが、特に炭素数６〜１２のア
ルキル基をもつ（メタ）アクリ酸アルキルエステルモノ
マーを５０モル％以上含有する共重合体によって、ニト
ログリセリンの高濃度溶解が可能となり、得られる粘着
剤は貼付性や経皮吸収性にも優れたものとなるので好ま
しい。

【００１１】上記アクリル系粘着剤は、例えば、重合開
始剤の存在下で、上述のモノマーを配合して溶液重合を
行うことにより調製される。

【００１２】上記有機溶剤としては、ニトログリセリン
及び粘着剤を良好に溶解し、塗工時に速やかに揮散する
ものが好ましく、例えば、メタノール、エタノール、酢
酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセト
ン、シクロヘキサン、トルエン、ジクロルエタン、ジク
ロルプロパン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロ
ホルム等が挙げられ、これらは単独で使用されても、二
種以上が併用されてもよい。

【００１３】上記液状物におけるニトログリセリンの濃
度は、低くなると膏体塗工液中の粘着剤に対する比率が
低くなり高濃度のニトログリセリンの膏体層が得られな
いか、もしくは、膏体塗工液中の必要な高い膏体成分濃
度が得られず、高くなると爆発の危険性が高くなるの
で、５〜３０重量％に限定される。

【００１４】また、上記液状物において、粘着剤の濃度
は、低くなると溶媒量を減らす効果が得られず、膏体層
の厚み制御が難しくなり、高くなると取扱いが難しく、
次工程の配合工程において均一に混合するのが難しくな
るので、５〜５０重量％に限定される。

【００１５】また、上記液状物において、ニトログリセ
リン／粘着剤の重量比は、小さくなるとニトログリセリ
ンが高濃度の膏体層が得られず、大きくなると爆発の危
険性が高くなるので、１／１０〜１５／１０に限定され
る。

【００１６】上記液状物には、必要に応じて、経皮吸収
促進剤、可塑剤、粘着付与剤、架橋剤、安定剤、充填剤
等が添加されてもよい。

【００１７】上記膏体塗工液は、上記液状物に、さらに
粘着剤を再度添加することにより得られる。また、この
膏体塗工液には、必要に応じて、他の添加剤が添加され
てもよい。ここで用いられる粘着剤は、液状物に用いら
れるものと同一の粘着剤である。

【００１８】上記膏体塗工液において、ニトログリセリ
ン及び粘着剤よりなる膏体成分濃度は、低くなると膏体
層の厚み制御が難しくなり、高くなると塗工装置での均
一な塗工が難しくなるので、２５〜５０重量％に限定さ
れ、好ましくは３２〜４３重量％である。

【００１９】上記膏体塗工液の粘度は、低くなると膏体
層の厚さ制御が難しくなり、高くなると塗工装置での均
一な塗工が難しくなるので、１、５００〜２０、０００
ｃｐｓに限定され、好ましくは２、０００〜１０、００
０ｃｐｓである。尚、上記粘度はＢ型粘度計を使用し
て、２０℃、５０ｒｐｍの条件で測定された値である。

【００２０】上記膏体塗工液からニトログリセリン貼付
剤を製造する方法としては、粘着テープと同様な製造方
法が採用可能であり、例えば、上記膏体塗工液を直接支
持体上に塗工、乾燥して膏体層を形成する方法や、上記
膏体塗工液を一旦剥離紙上に塗工、乾燥して膏体層を形
成した後、該膏体層を支持体に転写密着させる方法等が
挙げられる。

【００２１】上記支持体としては、特に制限はなく、例
えば、例えば、ポリエチレン、酢酸セルロース、エチル
セルロース、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸
ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢
酸ビニル共重合体、エチレン−アクリル酸メチル共重合
体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリ塩化ビ
ニリデン、アルミニウム等の素材の単層シート又はこれ
らの２種以上の積層体が用いられる。さらに、アルミニ
ウム以外の素材の織布や不織布も支持体として用いられ
る。

【００２２】上記剥離紙としては、例えば、ポリエチレ
ンコート上質紙、ポリオレフィンコートグラシン紙、ポ
リエチレンテレフタレート（以下ＰＥＴという）フィル
ム、ポリプロピレンフィルムなどの片面をシリコン処理
したものが用いられる。

【００２３】

【実施例】以下、本発明の実施例を説明する。粘着剤Ａの調製 アクリル酸２−エチルヘキシル１５００ｇ、メタクリル
酸２−エチルヘキシル７５００ｇ、メタクリル酸ドデシ
ル１０００ｇ及び１、６−ヘキサングリコールジメタク
リレート１．２ｇを攪拌装置および冷却装置付き反応器
内に仕込み、さらに、酢酸エチル５０００ｇを加えて窒
素気流下で８０℃に昇温させ、過酸化ラウロイル８ｇを
シクロヘキサン８００ｇに溶解した溶液を少しずつ添加
しながら、６時間重合反応を行って、固形分濃度６２重
量％、重量平均分子量１．１７×１０⁶ のアクリル系粘
着剤〔以下アクリル系粘着剤Ａという〕の酢酸エチル溶
液を得た。上記アクリル系粘着剤Ａの酢酸エチル溶液
に、さらに酢酸エチルを加えて固形分濃度４０重量％
（溶液粘度３５７、０００ｃｐｓ）及び５５重量％（溶
液粘度７１５、０００ｃｐｓ）である２種類の粘着剤溶
液を得た。尚、上記溶液の粘度は、Ｂ型粘度計を使用し
て、２０℃、５０ｒｐｍの条件で測定された値である。

【００２４】粘着剤Ｂの調製 イソプレン−スチレン−イソプレン共重合体（シェル化
学社製「カリフレックス」）６００ｇ、水添ロジンエス
テル（シェル化学社製「エステルガムＨ」）２００ｇ及
び脂環族飽和炭化水素（荒川化学社製「アルコンＰ−１
００」）２００ｇを、ｎ−シクロヘキサン３０００ｇに
均一に混合し、粘着剤Ｂの溶液を得た。さらに、ｎ−シ
クロヘキサンを加えて固形分濃度２５重量％に調整し
た。

【００２５】上記粘着剤Ａ、粘着剤Ｂ、ニトログリセリ
ン及び酢酸エチルを混合して、表１に示した液状物を調
製した。

【００２６】

【表１】

【００２７】（実施例１、２、比較例１〜３）表２に示
した所定量の液状物、粘着剤及びその他添加剤を混合
し、均一になるまでボールミル台上で配合瓶を回転攪拌
し、膏体塗工液を得た。この膏体塗工液を、コンマコー
ターでＰＥＴフィルム剥離紙上に塗工し、６０℃で２０
分間乾燥を行った後、ＰＥＴ／ＥＶＡラミネートフィル
ム支持体上のＥＶＡ側に密着、転写し、ニトログリセリ
ン貼付剤を得た。尚、実施例２についてはボールミルに
代えて、ディゾルバーを使用して膏体塗工液を得た。

【００２８】上記実施例及び比較例で得られた膏体塗工
液及びニトログリセリン貼付剤につき、下記の評価を行
いその結果を表２に示した。 （１）溶解性 上記実施例及び比較例の膏体塗工液をボールミル又はデ
ィゾルバーで調製する際に、１５分毎に目視観察して均
一に溶解するまでの時間を測定した。 （２）塗工厚み コンマコーターのクリアランスを２００〜９００μｍに
変えてＰＥＴフィルム剥離紙上に膏体塗工液を塗工、乾
燥した後、クリアランスと膏体層の厚さとの相関関係を
図１に示した。クリアランスと膏体層の厚さとの相関関
係において、直線を示すものが膏体層の厚さの制御が容
易となるので好ましい。 （３）ニトログリセリンの揮散率 １０ｃｍ² に打ち抜いたニトログリセリン貼付剤をメタ
ノール３０ｍｌ中に２４時間浸漬してニトログリセリン
を抽出し、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）法
でニトログリセリンを測定した後、次式からニトログリ
セリンの揮散率を算出した。 揮散率（％）＝〔（膏体層中のニトログリセリン含有
量）／（ニトログリセリンの仕込み量）〕×１００ （４）ニトログリセリン貼付剤の外観 目視によりニトログリセリンのブリードの有無を観察し
た。

【００２９】

【表２】

【００３０】

【発明の効果】本発明のニトログリセリン貼付剤の製造
方法の構成は、上述の通りであり、アクリル系粘着剤を
使用することにより、膏体塗工液中に高濃度のニトログ
リセリンを含有させることができ、しかも高濃度ニトロ
グリセリンによって爆発の危険や粘着性の低下がなく、
かつ膏体層の厚さ制御が容易なニトログリセリン貼付剤
を提供する。

【図面の簡単な説明】

【図１】コンマコーターのクリアランスと膏体層の厚さ
の相関関係を示すグラフである。

フロントページの続き (72)発明者 中川 隆司 大阪府三島郡島本町百山２−１ 積水化学 工業株式会社内 (72)発明者 石田 力 愛知県岩倉市東町東市場屋敷208番地 (72)発明者 中野 充士 愛知県半田市新川町22番地１ (72)発明者 佐藤 誠 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株式 会社三和化学研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】有機溶媒にニトログリセリンを及び粘着剤
   を溶解し、ニトログリセリン濃度５〜３０重量％、粘着
   剤濃度５〜５０重量％、ニトログリセリン／粘着剤＝１
   ／１０〜１５／１０（重量比）である液状物を作製した
   後、該液状物に上記粘着剤を再度添加して、ニトログリ
   セリン及び粘着剤よりなる膏体成分の濃度が２５〜５０
   重量％、２０℃における粘度が１，５００〜２０，００
   ０ｃｐｓである膏体塗工液を調製し、該膏体塗工液を塗
   布、乾燥して膏体層を形成することを特徴とするニトロ
   グリセリン貼付剤の製造方法。