JPH0827076A

JPH0827076A - ツロブテロール及びその酸付加塩の製造法

Info

Publication number: JPH0827076A
Application number: JP19452594A
Authority: JP
Inventors: Katsufumi Ohara; 克文大原; Yasuhiro Fujioka; 靖弘藤岡; Mitsuo Kojima; 光男小島
Original assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-07-15
Filing date: 1994-07-15
Publication date: 1996-01-30

Abstract

(57)【要約】【目的】効率のよい、安価でかつ簡便な、ツロブテロ
ール及びその酸付加塩の製造法を提供する。【構成】式（Ｉ）：【化１】で表される２−クロロフェニルオキシランに、ｔ−ブチ
ルアミンを反応させることを特徴とする式（ＩＩ）：【化２】で表されるツロブテロール及びその薬理学的に受容な酸
の付加塩の製造法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、ツロブテロール及び
その酸付加塩の新規な製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ツロブテロール（ｏ−クロロ−α−（ｔ
−ブチルアミノメチル）ベンジルアルコール）は、選択
的にβ_２受容体に作用して、顕著な気管支拡張作用を示
し、その塩酸塩は持続性のある抗喘息剤として用いられ
ている。従来、ツロブテロールの合成法としては、ｏ−
クロロアセトフェノンを二酸化セレンで酸化して得られ
たｏ−クロロフェニルグリオキサールをｔ−ブチルアミ
ンの存在下で還元して製造する方法が知られてきた（特
公昭５２−８８１８号））。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このツロブテロール
は、さらに効率のよい、安価でかつ簡便な工業的製造法
の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段及びその作用】この発明者
等は、このような課題を解決するため鋭意研究の結果、
ツロブテロール及びその塩が非常に高収率で、かつ簡便
に製造されることを見出した。この発明によれば、式
（Ｉ）：

【０００５】

【化３】

【０００６】で表される２−クロロフェニルオキシラン
に、ｔ−ブチルアミンを反応させることを特徴とする式
（ＩＩ）：

【０００７】

【化４】

【０００８】で表されるツロブテロール及びその薬理学
的に受容な酸の付加塩の製造法が提供される。この発明
に用いられるｏ−クロロフェニルオキシランは、ｏ−ク
ロロベンズアルデヒドにトリメチルスルホニウムヨーダ
イドを反応させて容易に製造することができる。

【０００９】この発明の反応は、通常は適当な溶媒中で
行われる。このような溶媒としては、反応を阻害しない
ものであればいずれでもよく、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等の
ニトリル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用い
ることもできるし、また必要に応じて２種類以上を適当
な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用い
てもよい。

【００１０】この反応は、通常２０〜２００℃、好まし
くは３０〜１００℃で進行する。また加圧条件（２〜１
００気圧）下で有利に反応する場合もある。反応時間
は、通常３０分〜５０時間であるが、２〜２０時間の範
囲が好ましい。この反応は、式（Ｉ）化合物１モルに対
して、ｔ−ブチルアミンを１．０〜５．０モル用いるの
が好ましいが、場合によっては５．０〜１０．０モル用
いてもよい。

【００１１】このようにして得られるツロブテロール
（ＩＩ）は、自体公知の手段、例えばろ過、濃縮、滅圧
濃縮、溶媒抽出、転溶、液性転換、結晶化、再結晶、蒸
留、昇華、塩析、クロマトグフラフィーなどにより単離
精製することができる。ここに製造されるツロブテロー
ルは、ベンゼン環に隣接する不斉炭素原子により光学異
性体を生じるが、これらの異性体及びそれらの混合物も
この発明の化合物の範囲に含まれる。

【００１２】ついで、このツロブテロール（ＩＩ）に薬
理学的に受容な酸を作用させて酸付加塩を製造するが、
薬理学的に受容な酸とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、または
酢酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、シュウ酸、コハク
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸が用いられてもよく、なかでも塩酸がも
っとも好ましい。

【００１３】ここに得られたツロブテロール及びその酸
付加塩は、選択的β_２作動性の気管支拡張作用を有し、
気道閉塞性障害に基づく気管支喘息、急性又は慢性気管
支炎、肺気腫、珪肺症、塵肺症等に適用され、その際の
呼吸因難などの症状にすぐれた効果を示す。

【００１４】

【実施例】次に実施例を挙げてこの発明をさらに詳しく
説明するが、この発明は、これらの実施例に限定される
べきものではない。

【００１５】実施例１ｏ−クロロ−α−（ｔ−ブチルアミノメチル）ベンジル
アルコールの製造２−クロロフェニルオキシラン１０４．５ｇを９９．５
％エタノール５００ｍｌに溶解し、ｔ−ブチルアミン１
５６．０ｇを加え、撹拌下２４時間加熱還流した。放冷
後、エタノールを減圧留去し、残渣を酢酸エチル５０
０．０ｍｌに溶解し、１０％食塩水で洗浄した。この酢
酸エチル層を２Ｎ塩酸水溶液３００．０ｍｌで抽出し、
水層をｎ−ヘキサンで洗浄した。得られた水層に炭酸カ
リウムを加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し
た。１０％食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を滅圧留去した。得られた残渣をｎ−ヘ
キサンより再結晶してｏ−クロロ−α−（ｔ−ブチルア
ミノメチル）ベンジルアルコール１１０．０ｇ（収率７
１％）を得た。ｍ．ｐ．８９〜９１℃

【００１６】実施例２ｏ−クロロ−α−（ｔ−ブチルアミノメチル）ベンジル
アルコール塩酸塩の製造ｏ−クロロ−α−（ｔ−ブチルアミノメチル）ベンジル
アルコール１１０．０ｇをメタノール１００．０ｍｌに
溶解し、１０℃以下でｐＨ２になるまで乾燥塩酸ガスを
通じた。この溶液をジイソプロピルエーテル２．０ｌｉ
ｔ．中に撹拌下加え、一夜静置した。析出した結晶をろ
過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥し、ｏ−ク
ロロ−α−（ｔ−ブチルアミノメチル）ベンジルアルコ
ール塩酸塩１２０．０ｇ（収率９３％）を得た。ｍ．
ｐ．１５６〜１５８℃

【００１７】参考例トリメチルスルホニウムヨーダイドの製造ジメチルスルフィド１００．０ｇを９９．５％エタノー
ル１５０．０ｍｌに溶解し、撹拌下ヨウ化メチル２２
８．４ｇを加え、室温で３日間撹拌した。析出した結晶
をろ過し、９９．５％エタノールで洗浄後、滅圧乾燥
し、トリメチルスルホニウムヨーダイド２９５．６ｇ
（収率９０％）を得た。

【００１８】２−クロロフェニルオキシランの製造ｏ−クロロベンズアルデヒド１００．０ｇ、トリメチル
スルフォニウムヨーダイド１４５．０ｇ、テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムブロマイド２．５ｇ、塩化メチレン
４３０．０ｍｌを５０％水酸化ナトリウム水溶液４３
０．０ｇに加え撹拌下一夜加熱還流した。放冷後、反応
液に水８５０．０ｍｌ、塩化メチレン３００．０ｍｌを
加えて、塩化メチレン層を分取し、水洗後、溶媒を滅圧
留去し、２−クロロフェニルオキシラン１０４．５ｇ
（収率９５％）を得た。

【００１９】

【発明の効果】この発明では、２−クロロフェニルオキ
シラン（ｏ−クロロベンズアルデヒドから製造）を原料
として用いることにより、非常に簡便にかつ、高収率で
ツロブテロール及びその酸付加塩を製造することがで
き、従って安価なツロブテロール及びその酸付加塩を提
供することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】で表される２−クロロフェニルオキシランに、ｔ−ブチ
ルアミンを反応させることを特徴とする式（ＩＩ）：【化２】で表されるツロブテロール及びその薬理学的に受容な酸
付加塩の製造法。