JPH0827153A - アザクロマン誘導体及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は、例えば式［１Ａ］ 【化１】 で示されるアザクロマン誘導体及びその用途に関する。 【効果】本発明化合物はカリウムイオンチャンネル開口
作用を、又その中のいくつかの化合物はＮＯによる作用
も併せ持っており、新たな狭心症治療剤、心不全治療
剤、脳循環改善剤、降圧剤等の循環系薬剤、抗喘息剤、
子宮の平滑筋収縮に伴う障害の治療剤、膀胱、又は尿路
の平滑筋収縮に伴う障害による疾患、例えば頻尿、尿失
禁、排尿困難症等の治療剤、及びてんかん等の抗痙攣
剤、育毛剤等として期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規アザクロマン誘導体
及びその用途に関する。本発明化合物は平滑筋弛緩剤と
して有用であり、新たな狭心症治療剤、心不全治療薬、
脳循環改善剤、降圧剤等の循環系薬剤、抗喘息剤、子宮
の平滑筋収縮に伴う障害の治療剤、膀胱、又は尿路の平
滑筋収縮に伴う障害による疾患、例えば頻尿、尿失禁、
排尿困難症等の治療剤、及びてんかん等の抗痙攣剤、育
毛剤等として有用である。

【０００２】

【従来の技術】カリウムイオンチャンネルオープナー
（ＰＣＯ）作用による降圧薬、喘息治療薬として期待さ
れる下記式［２］

【０００３】

【化２】

【０００４】で示される化合物が知られている（特開昭
５８−６７６８３号；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．（１
９８６），８８，１０３−１１１；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃ．（１９８６），８９，３９５−４０５）。しか
し、この化合物は効果や持続性、バイオアベイラビリテ
ィー、副作用等の点で必ずしも十分なものではない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明はＰＣＯ作用、
又はＰＣＯ作用とＮＯ作用の両作用を有する新規クロマ
ン誘導体の創製を目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は（１）一般式
［１］

【０００７】

【化３】

【０００８】［式中、Ｒ¹ はＸ基（ここでＸはハロゲン
を示す）、又は−ＯＡ基（ここでＡは水素原子、ニトロ
基、炭素数１〜６個の低級アシル基、アリールアシル
基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル基、アリ
ールスルホニル基、炭素数１〜６個の低級アルキル基、
アリール基、アリールアルキル基、テトラヒドロピラニ
ル基、炭素数１〜６個の低級アルコキシカルボニル基、
アリールアルコキシカルボニル基、又はシリル基を示
す）、Ｒ² は水素原子を示すか或いは、Ｒ¹ とＲ² が一
緒になって１つの結合を形成する。Ｒ³ はＷ基（ここで
Ｗは直鎖、又は分枝鎖状の炭素数２〜６個の低級アルケ
ニル基を示す）、−Ｙ−Ｖｎ基（ここでＹは炭素数１〜
６個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜３個の低
級アルキル基で置換されていてもよい）、又は炭素数２
〜６個の低級アルケニレン基を示す。ＶはＸ基又は−Ｏ
Ａ基を示し、ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ基のど
の炭素原子に結合してもよい。又、Ｘ、Ａは前記と同じ
意味を示すが、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基は同
一か、或いはお互いに異なった基であってもよい。）、
又は−ＣＯ−Ｚ基（ここでＺは水素原子、炭素数１〜６
個の低級アルキル基、アリール基、水酸基又は炭素数１
〜６個の低級アルコキシ基を示す。）を示す。］で表わ
されるアザクロマン誘導体、又はその製薬上許容し得る
酸付加塩、に関する。

【０００９】更に具体的には、（２）Ｒ¹ がＸ基（ここ
でＸはハロゲンを示す）、又は−ＯＡ基（ここでＡは水
素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級アシル基、ア
リールアシル基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホ
ニル基、アリールスルホニル基、又はシリル基を示
す）、Ｒ² が水素原子を示すか或いは、Ｒ¹ とＲ² が一
緒になって１つの結合を形成し、Ｒ³ がＷ基（ここでＷ
は直鎖、又は分枝鎖状の炭素数２〜６個の低級アルケニ
ル基を示す）、−Ｙ−Ｖｎ基（ここでＹは炭素数１〜６
個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜３個の低級
アルキル基で置換されていてもよい）、又は炭素数２〜
６個の低級アルケニレン基を示す。ＶはＸ基又は−ＯＡ
基を示し、ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ基のどの
炭素原子に結合してもよい。又、Ｘ、Ａは前記と同じ意
味を示すが、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基は同一
か、或いはお互いに異なった基であってもよい。）又は
−ＣＯ−Ｚ基（ここでＺは水素原子、炭素数１〜６個の
低級アルキル基、アリール基、水酸基又は炭素数１〜６
個の低級アルコキシ基を示す。）である請求項１のアザ
クロマン誘導体、又はその製薬上許容し得る酸付加塩、
（３）Ｒ¹ が−ＯＡ基（ここでＡは水素原子、ニトロ
基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル基、又は
アリールスルホニル基を示す）、Ｒ² が水素原子を示す
か或いは、Ｒ¹ とＲ² が一緒になって１つの結合を形成
し、Ｒ³ が−Ｙ−Ｖｎ基（ここでＹが炭素数１〜６個の
（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜３個の低級アル
キル基で置換されていてもよい）、又は炭素数２〜６個
の低級アルケニレン基を示す。ＶがＸ基又は−ＯＡ基を
示し、ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ基のどの炭素
原子に結合してもよい。又、Ｘはハロゲンを示し、Ａは
前記と同じ意味を示すが、ｎが２以上の場合には、各々
のＶ基は同一か、或いはお互いに異なった基であっても
よい。）である請求項１のアザクロマン誘導体、又はそ
の製薬上許容し得る酸付加塩、（４）Ｒ¹ が水酸基、Ｒ
² が水素原子を示すか或いは、Ｒ¹ とＲ² が一緒になっ
て１つの結合を形成し、Ｒ³ が−Ｙ−Ｖｎ基（ここでＹ
がメチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレ
ン基、ブチレン基、ペンチレン基、又はヘキシレン基を
示す。Ｖが−ＯＡ基を示し、ｎは１〜３の整数であり、
Ｖ基はＹ基のどの炭素原子に結合してもよい。又、Ａが
水素原子、又はニトロ基を示すが、ｎが１の場合にはＡ
はニトロ基を示し、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基
は同一か、或いはお互いに異なった基であってもよい
が、少なくとも１つ以上のＶ基においてＡはニトロ基で
ある）である請求項１のアザクロマン誘導体、又はその
製薬上許容し得る酸付加塩、に関する。

【００１０】更に本発明は、上記アザクロマン誘導体又
はその製薬上許容し得る酸付加塩を含む平滑筋弛緩剤に
関する。

【００１１】本発明のアザクロマン誘導体又はその製薬
上許容し得る酸付加塩の具体的な化合物名を挙げると、
２，２−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−ニトロキシメチル−１−ピリジニル）−２Ｈ−
ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその製薬上許容し得
る酸付加塩、２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−４−（１−ニトロキシエチル）−１−
ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン又
はその製薬上許容し得る酸付加塩、２，２−ジメチル−
４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−（３−ニト
ロキシプロピル）−１−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ
［３，２−ｃ］ピリジン又はその製薬上許容し得る酸付
加塩、等である。

【００１２】上記一般式［１］において、炭素数１〜６
個の低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘ
キシル基等が挙げられる。アリール基としては、、例え
ばフェニル、ｏ、ｍ又はｐ−トリル、ｏ、ｍ又はｐ−メ
トキシフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニ
ル基、１又は２−ナフチル基等が挙げられる。炭素数１
〜６個の低級アシル基としては、例えばアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロ
イル基等のアルキルカルボニル基等が挙げられる。アリ
ールアシル基としては、例えばベンゾイル、ｏ、ｍ又は
ｐ−クロロベンゾイル基等の置換基を有していてもよい
ベンゾイル基等が挙げられる。炭素数１〜６個の低級ア
ルキルスルホニル基としては、例えばメタンスルホニ
ル、エタンスルホニル、２−ブタンスルホニル基等が挙
げられる。アリールスルホニル基としては、例えばベン
ゼンスルホニル、ｏ、ｍ又はｐ−トルエンスルホニル基
等の置換基を有していてもよいベンゼンスルホニル基等
が挙げられる。アリールアルキル基としては、例えばベ
ンジル、ｏ、ｍ又はｐ−メチルベンジル、ｏ、ｍ又はｐ
−メトキシベンジル、ｏ−クロロベンジル、２，４−ジ
クロロベンジル基等の置換基を有していてもよいベンジ
ル基等が挙げられる。シリル基としては、例えばトリメ
チルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジエチルイソプロ
ピルシリル基等の各種置換シリル誘導体等が挙げられ
る。炭素数１〜６個の（ポリ）メチレン基としては、メ
チレン、エチレン、トリメチレン、ブチレン、ペンチレ
ン、ヘキシレン基等が挙げられ、又、例えばプロピレ
ン、１又は２−メチルプロピレン等の炭素数１〜３個の
低級アルキル置換の（ポリ）メチレン基等も挙げられ
る。ここで言う炭素数１〜３個の低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル基等が挙げられる。炭素数２〜６個の低級アルケニル
基としては、ビニル、アリル、ホモアリル基等が挙げら
れる。ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が
挙げられる。炭素数１〜６個の低級アルコキシカルボニ
ル基としては、例えばエチルオキシカルボニル、イソプ
ロピルオキシカルボニル、アミルオキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。アリールアル
コキシカルボニル基としては、例えばベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ
−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ
ベンジルオキシカルボニル基等の置換基を有していても
よいベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。炭素
数１〜６個の低級アルコキシ基としては、例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基等が挙げられ
る。

【００１３】炭素数２〜６個の低級アルケニレン基は、
不飽和二重結合を有する炭素数が２〜６個の脂肪族炭化
水素中の２個の水素原子を除いた基であり、例えば、−
ＣＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨ−等が挙げられる。

【００１４】上記の置換基のうち好ましいものとして
は、例えばＲ¹ としてはＯＡ基（ここでＡは水素原子又
はニトロ基を示す）が、Ｒ² としては水素原子を示すか
或いは、Ｒ¹ とＲ² が一緒になって形成された１つの結
合が、Ｒ³ としては−Ｙ−Ｖｎ基が挙げられる。ここで
Ｙは炭素数１〜６個、好ましくは１〜３個の（ポリ）メ
チレン基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置
換されていてもよい）、又は炭素数２〜６個の低級アル
ケニレン基、ＶはＸ基又は−ＯＡ基を、Ｘはハロゲン
を、Ａは水素原子、又はニトロ基を、ｎの数は１〜３を
示す場合が好ましい。

【００１５】本発明の代表的な化合物としては、例えば
表１〜５に示した化合物１〜３９１等が挙げられる。な
お、表中の番号は化合物の番号を示す。

【００１６】

【表１】

【００１７】

【表２】

【００１８】

【表３】

【００１９】

【表４】

【００２０】

【表５】

【００２１】表中、Ｍｓはメタンスルホニルを、Ｂｚは
ベンゾイルを、Ａｃはアセチルを、ＴＢＳはｔ−ブチル
ジメチルシリルを示す。これらの化合物のうち好ましい
ものとしては、例えば化合物１〜３９１が、更に好まし
いものとしては、例えば化合物１〜２０、９３〜１１
２、１８５〜１９９、２５４〜２６８、３２３〜３３７
が、特に好ましいものとしては、例えば化合物１〜４、
１７〜２０、９３〜９６、１０９〜１１２、１８５〜１
８７、１９７〜１９９、２５４〜２５６、２６６〜２６
８、３２３〜３２５、３３５〜３３７が挙げられる。

【００２２】尚、本発明化合物の中には、クロマン環の
３位及び４位（場合により更に２−オキソ−１−ピリジ
ニル基上の置換基中に）に不斉炭素を有しているものが
あり、その場合には複数の異性体が存在する。本発明の
化合物は、純粋に単離された各光学活性体および、それ
らのラセミ体を包含する。又、３位および４位の立体配
座に基づくシス、又はトランス異性体も包含するが、好
ましい配位はトランス異性体である。

【００２３】更に、本発明の一般式［１］の化合物の塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等との無機酸塩や
酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスコル
ビン酸等との有機酸塩等の製薬上許容しうる酸付加塩、
更に水和物、又は各種の溶媒和物も本発明に包含され
る。

【００２４】本発明化合物は下記製造方法１〜６のいず
れかの方法によって製造することができるが、必ずしも
これらの製造方法のみに限定されるものではない。

【００２５】製造方法１

【００２６】

【化４】

【００２７】（ここでＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記と同じ意
味を示す。） 一般式［１］で表される本発明化合物は、エポキシアザ
クロマン［３］と４−置換−２−オキソピリジン誘導体
［４］を反応させることにより製造される。ここで使用
するエポキシアザクロマン［３］と４−置換−２−オキ
ソピリジン誘導体［４］は公知の方法によって得られ
る。

【００２８】エポキシアザクロマン［３］に対して４−
置換−２−オキソピリジン誘導体［４］を０．５〜１０
倍モル程度使用し、より好ましくは１〜３倍モル程度を
使用する。必要に応じて触媒を使用することが出来、触
媒を用いることにより良い結果を与える。触媒は塩基触
媒又は酸触媒のいずれでもよいが、塩基触媒を用いる方
が好ましい。塩基触媒としては、例えば水素化ナトリウ
ム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の
アルカリ金属炭酸塩等の無機塩基、ナトリウムメチラー
ト、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ
シド、３級アミン、好ましくは、トリエチルアミン等の
３級（炭素数１〜６）アルキルアミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン等の置換されていてもよいピリ
ジン誘導体等の有機塩基等が使用されるが、水素化ナト
リウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物が好
ましい。触媒は６−置換エポキシ誘導体［３］に対して
０．０１〜１００倍モル程度使用し、より好ましくは
０．１〜１０倍モル程度を使用する。反応は通常、有機
溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中
で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プ
ロトン性溶媒等が使用されるが、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒が
好ましい。反応温度は、特に限定されず、冷却、常温、
又は加熱下いずれでもよいが、好ましくは５〜４０度Ｃ
がよい。反応は０．５〜１００時間で行われ、より好ま
しくは１〜４８時間で行なわれる。

【００２９】一般式［１］で表される本発明化合物は、
抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単
離方法によって単離される。この反応の反応収率は、出
発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１０〜１
００％の範囲である。この方法による製造例としては実
施例１、１１等が挙げられる。この方法によって製造さ
れる化合物としては、例えば化合物１〜３９１等が挙げ
られる。

【００３０】製造方法２

【００３１】

【化５】

【００３２】（ここでＲ¹ 、Ｒ² は前記と同じ意味を示
す。Ｒ³¹はＷ基（ここでＷは前記と同じ意味を示す）、
−Ｙ−Ｖｎ基（ここでＹ、ｎは前記と同じ意味を示し、
ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を示し、Ｖ基はＹ基のどの炭素
原子に結合してもよい。又、Ｘは前記と同じ意味を示
し、Ａは水素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級ア
シル基、アリールアシル基、炭素数１〜６個の低級アル
キルスルホニル基、アリールスルホニル基、炭素数１〜
６個の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル
基、テトラヒドロピラニル基、炭素数１〜６個の低級ア
ルコキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル
基、又はシリル基を示すが、ｎが２以上の場合には、各
々のＶ基は同一か、或いはお互いに異なった基であって
もよい）、又は−ＣＯ−Ｚ基（ここでＺは炭素数１〜６
個の低級アルコキシ基を示す）。Ｒ³²は水素原子、又は
−Ｙ−Ｖｎ基（ここでＹ、ｎは前記と同じ意味を示し、
ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を示し、Ｖ基はＹ基のどの炭素
原子に結合してもよい。又、Ｘは前記と同じ意味を示
し、Ａは水素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級ア
シル基、アリールアシル基、炭素数１〜６個の低級アル
キルスルホニル基、アリールスルホニル基、炭素数１〜
６個の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル
基、テトラヒドロピラニル基、炭素数１〜６個の低級ア
ルコキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル
基、又はシリル基を示すが、ｎが１の場合にはＡは水素
原子を示し、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基は同一
か、或いはお互いに異なった基であってもよいが、少な
くとも１つ以上のＶ基におけるＡは水素原子である）、
又は−ＣＯ−Ｚ基（ここでＺは水酸基を示す）を示
す。）

【００３３】一般式［１］で表される本発明化合物のう
ち、一般式［６］で表される化合物は、製造方法１で得
られた一般式［１］で表される化合物のうちＲ³ がＲ³¹
に該当する一般式［５］で表される化合物、後記の製造
方法３で得られた一般式［８］で表される化合物のうち
Ｒ³ がＲ³¹に該当する一般式［５］で表される化合物、
後記の製造方法４で得られた一般式［１０］で表される
化合物のうちＲ³⁴がＲ³¹に該当する一般式［５］で表さ
れる化合物、又は製造方法６で得られた一般式［１２］
で表される化合物のうちＲ³⁶がＲ³¹に該当する一般式
［５］で表される化合物から、保護基を除去することに
より製造される。

【００３４】一般式［５］で表される化合物の脱保護反
応は酸触媒、又は塩基触媒、或いは４級アンモニウ塩等
によって行う。酸触媒としては、例えば硫酸、塩酸、酢
酸、臭化水素酸、フッ化水素等の無機酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸もしくは
スルホン酸基等の結合した酸性型樹脂等が使用される
が、塩酸が好ましい。これらの酸触媒は、一般式［５］
で表される化合物に対して０．０１〜１００倍モル程度
使用し、より好ましくは０．１〜１０倍モル程度を使用
する。塩基触媒としては、例えば水素化ナトリウム、水
素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩等の無機塩基、ナトリウムメチラート、カ
リウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、
３級アミン、好ましくは、トリエチルアミン等の３級
（炭素数１〜６）アルキルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン等の置換されていてもよいピリジン
誘導体等の有機塩基等が使用されるが、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩が好ましい。こ
れらの塩基触媒は、一般式［５］で表される化合物に対
して０．０１〜１００倍モル程度使用し、より好ましく
は０．１〜１０倍モル程度を使用する。４級アンモニウ
ム塩としては、例えばフッ化アンモニウム、フッ化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム等が挙げられる。これらの
４級アンモニウム塩は、一般式［５］で表される化合物
に対して０．０１〜１００倍モル程度使用し、より好ま
しくは０．１〜１０倍モル程度を使用する。反応は通
常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有
機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中から
試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度は、特
に限定されず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよい
が、好ましくは−５〜４０度Ｃがよい。反応は０．５〜
１００時間で行われ、より好ましくは１〜４８時間で行
なわれる。

【００３５】又、一般式［５］で表される化合物の脱保
護反応は還元反応によっても行うことができる。還元反
応は、金属水素化物を用いるか、又は水素ガスを用いた
接触還元で行われる。金属水素化物としては、例えば水
素化ほう素リチウム、水素化ほう素ナトリウム、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム等が挙げられる。これらの金属水素化物は、一般式
［５］で表される化合物に対して０．０１〜１００倍モ
ル程度使用し、より好ましくは０．１〜１０倍モル程度
を使用する。接触還元は触媒として、例えばパラジウム
炭素、ラネーニッケル等を一般式［５］で表される化合
物に対して０．０１〜３倍モル程度使用し、水素雰囲気
下、常圧、又は加圧下で行われる。反応は通常、有機溶
媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で
行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホ
ルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プロ
トン性溶媒等が挙げられ、これらの中から試薬に応じて
適宜選択して使用される。反応温度は、特に限定され
ず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよいが、好まし
くは−５〜４０度Ｃがよい。反応は０．５〜１００時間
で行われ、より好ましくは１〜４８時間で行なわれる。

【００３６】一般式［６］で表される本発明化合物は、
抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単
離方法によって単離される。この反応の反応収率は、出
発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１０〜１
００％の範囲である。この方法による製造例としては実
施例２、５、１２、１５等が挙げられる。この方法によ
って製造される化合物としては、例えば化合物２１〜３
２、１１３〜１２４、２００〜２０８、２６９〜２７
７、３３８〜３４６等が挙げられる。

【００３７】製造方法３

【００３８】

【化６】

【００３９】（ここでＲ³ は前記と同じ意味を示す。Ｒ
¹¹はＸ基、又はＯＡ基（ここでＡは水素原子、ニトロ
基、炭素数１〜６個の低級アシル基、アリールアシル
基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル基、アリ
ールスルホニル基、炭素数１〜６個の低級アルコキシカ
ルボニル基、又はアリールアルコキシカルボニル基を示
す）、Ｒ²¹は水素原子を示す。）

【００４０】一般式［１］で表される本発明化合物のう
ち、一般式［８］で表される化合物は、製造方法１で得
られた一般式［１］で表される化合物のうちＲ¹ が
Ｒ¹¹、Ｒ² がＲ²¹である一般式［７］で表される化合
物、製造方法２で得られた一般式［６］で表される化合
物のうちＲ¹ がＲ¹¹、Ｒ² がＲ²¹であり、Ｒ³²がＲ³ に
該当する一般式［７］で表される化合物、後記の製造方
法４で得られた一般式［１０］で表される化合物のうち
Ｒ¹ がＲ¹¹、Ｒ² がＲ²¹であり、Ｒ³⁴がＲ³ に該当する
一般式［７］で表される化合物、又は後記の製造方法５
で得られた一般式［１２］で表される化合物のうちＲ¹
がＲ¹¹、Ｒ² がＲ²¹であり、Ｒ³⁶がＲ³ に該当する一般
式［７］で表される化合物より製造される。

【００４１】即ち、一般式［７］で表される化合物の脱
離反応は、Ｒ¹¹のＸ基又はＯＡ基をＲ²¹の水素原子と共
に脱離させることにより行う。反応は酸触媒或いは塩基
触媒によって行う。酸触媒としては、例えば硫酸、塩
酸、酢酸、臭化水素酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、もしくはスル
ホン酸基等の結合した酸性型樹脂等が使用されるが、ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸が好ましい。塩基触媒
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、３級アミン、好
ましくは、トリエチルアミン等の３級（炭素数１〜６）
アルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン等の置換されていてもよいピリジン誘導体、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン等の環
状アミジン等の有機塩基等が使用されるが、水素化ナト
リウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、又
は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデ
セン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノ
ネン等の環状アミジンが好ましい。これらの触媒は化合
物［７］に対して０．０１〜１００倍モル程度使用し、
より好ましくは０．１〜１０倍モル程度を使用する。反
応は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれる
が、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中
から試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度
は、特に限定されず、冷却、常温、又は加熱下いずれで
もよいが、好ましくは５〜１５０度Ｃがよい。反応は
０．５〜１００時間で行われ、より好ましくは１〜４８
時間で行なわれる。

【００４２】又、一般式［７］で表される化合物のＲ¹¹
がＸ基である化合物、又はＯＡ基がスルホン酸エステル
である化合物は、一般式［１］で表される化合物のうち
Ｒ¹が水酸基である化合物のＲ¹ をハロゲン化又はスル
ホン酸エステル化することによっても製造できる。スル
ホニル化の反応試薬としては、例えばメタンスルホン酸
無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物、塩化メ
タンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ト
ルエンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル
等のハロゲン化スルホニル等が挙げられる。ハロゲン化
の反応試薬としては、例えばフッ化セシウム、塩化リチ
ウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、
臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等の金属ハロゲン化物、塩化メタンスルホ
ニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化アセチ
ル、塩化チオニル、塩化オキザリル等の酸ハロゲン化
物、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、四塩化炭素、四
臭化炭素等のハロゲン化アルキル、Ｎ−クロロコハク酸
イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、塩化アンモニウム
等のハロゲン化物、三塩化リン、三臭化リン、塩化リ
ン、臭化リン、オキシ塩化リン等のハロゲン化リン、ジ
オキサン−臭素錯体、臭化ピリジニウム過臭化物等のハ
ロゲン錯体等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式
［１］で表される化合物に対して０．１〜１０倍モル程
度使用し、より好ましくは０．５〜３倍モル程度を使用
する。必要に応じて塩基触媒を使用することができ、塩
基触媒を用いることにより良い結果を与える。塩基触媒
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、３級アミン、好
ましくは、トリエチルアミン等の３級（炭素数１〜６）
アルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン等の置換されていてもよいピリジン誘導体等の有機塩
基等が使用されるが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、又は有
機塩基が好ましい。塩基触媒は一般式［１］で表される
化合物に対して０．０１〜１００倍モル程度使用し、よ
り好ましくは０．１〜１０倍モル程度を使用する。反応
は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれる
が、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中
から試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度
は、特に限定されず、冷却、常温、又は加熱下いずれで
もよいが、好ましくは−５〜１５０度Ｃがよい。反応は
０．５〜１００時間で行われ、より好ましくは１〜４８
時間で行なわれる。

【００４３】一般式［８］で表される本発明化合物は、
抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単
離方法によって単離される。この反応の反応収率は、出
発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１０〜１
００％の範囲である。この方法による製造例としては実
施例３、４、１３、１４等が挙げられる。この方法によ
って製造される化合物としては、例えば化合物１７〜２
０、２９〜３２、４１〜４４、５３〜５６、６１〜６
４、７７〜８０、８９〜９２、１０９〜１１２、１２１
〜１２４、１３３〜１３６、１４５〜１４８、１５７〜
１６０、１６９〜１７２、１８１〜１８４、１９７〜１
９９、２０６〜２０８、２１５〜２１７、２２４〜２２
６、２３３〜２３５、２４２〜２４４、２５１〜２５
３、２６６〜２６８、２７５〜２７７、２８４〜２８
６、２９３〜２９５、３０２〜３０４、３１１〜３１
３、３２０〜３２２、３３５〜３３７、３４４〜３４
６、３５３〜３５５、３６２〜３６４、３７１〜３７
３、３８０〜３８２、３８９〜３９１等が挙げられる。

【００４４】製造方法４

【００４５】

【化７】

【００４６】（ここでＲ¹ 、Ｒ² は前記と同じ意味を示
す。Ｒ³³はＷ基（ここでＷは前記と同じ意味を示す）、
又は−Ｙ−Ｖｎ基（ここでＹ、ｎは前記と同じ意味を示
し、ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を示し、Ｖ基はＹ基のどの
炭素原子に結合してもよい。又、Ｘは前記と同じ意味を
示し、Ａは水素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級
アシル基、アリールアシル基、炭素数１〜６個の低級ア
ルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、炭素数１
〜６個の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキ
ル基、テトラヒドロピラニル基、炭素数１〜６個の低級
アルコキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニ
ル基、又はシリル基を示すが、ｎが１の場合にはＡは水
素原子を示し、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基は同
一か、或いはお互いに異なった基であってもよいが、少
なくとも１つ以上のＶ基におけるＡは水素原子であ
る）、Ｒ³⁴は−Ｙ−Ｖｎ基（ここでＹ、ｎは前記と同じ
意味を示し、ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を示し、Ｖ基はＹ
基のどの炭素原子に結合してもよい。又、Ｘは前記と同
じ意味を示し、Ａは水素原子、炭素数１〜６個の低級ア
シル基、アリールアシル基、炭素数１〜６個の低級アル
キルスルホニル基、アリールスルホニル基、炭素数１〜
６個の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル
基、テトラヒドロピラニル基、炭素数１〜６個の低級ア
ルコキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル
基、又はシリル基を示すが、ｎが１の場合にはＡは水素
原子以外の基を示し、ｎが２以上の場合には、各々のＶ
基は同一（但しＡ、が水素原子の場合を除く）か、或い
はお互いに異なった基であってもよい）を示す。）

【００４７】一般式［１］で表される本発明化合物のう
ち、一般式［１０］で表される化合物は、製造方法１で
得られた一般式［１］で表される化合物のうちＲ³ がＲ
³³に該当する一般式［９］で表される化合物、製造方法
２で得られた一般式［６］で表される化合物のうちＲ³²
がＲ³³に該当する一般式［９］で表される化合物、製造
方法３で得られた一般式［８］で表される化合物のうち
Ｒ³ がＲ³³に該当する一般式［９］で表される化合物、
又は後記の製造方法５で得られた一般式［１２］で表さ
れる化合物のうちＲ³⁶がＲ³³に該当する一般式［９］で
表される化合物より製造される。

【００４８】一般式［９］で表される化合物は、必要に
応じて、以下に示す試薬を用いることによって一般式
［１０］で表される種々の誘導体に導くことができる。
アルケンの酸化的開裂に用いられる反応試薬としては四
酸化オスミウム、過マンガン酸カリウム、オゾン等の酸
化剤等が挙げられる。エポキシ化の反応試薬としては、
例えば過酸化水素、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、ｔ−
ブチルヒドロペルオキシド、過安息香酸、ｍ−クロロ過
安息香酸、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、酢酸−過酸化水
素、トリフルオロ酢酸−過酸化水素等が挙げられる。ス
ルホニル化の反応試薬としては、例えばメタンスルホン
酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物等の酸無水物、塩化メタンス
ルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエン
スルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル等のハ
ロゲン化スルホン等が挙げられる。ハロゲン化の反応試
薬としては、例えばフッ化セシウム、塩化リチウム、塩
化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナト
リウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム等の金属ハロゲン化物、塩化メタンスルホニル、塩
化トリフルオロメタンスルホニル、塩化アセチル、塩化
チオニル、塩化オキザリル等の酸ハロゲン化物、塩素、
臭素、ヨウ素等のハロゲン、四塩化炭素、四臭化炭素等
のハロゲン化アルキル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド、塩化アンモニウム等のハロゲ
ン化物、三塩化リン、三臭化リン、塩化リン、臭化リ
ン、オキシ塩化リン等のハロゲン化リン、ジオキサン−
臭素錯体、臭化ピリジニウム過臭化物等のハロゲン錯体
等が挙げられる。アシル化の反応試薬としては、例えば
無水酢酸、無水プロピオン酸等の酸無水物及び塩化アセ
チル、塩化プロピオニル等の酸ハロゲン化物等が挙げら
れる。アルキル化の反応試薬としては、例えばよう化メ
チル、臭化エチル等のハロゲン化アルキル、塩化ベンジ
ル、臭化ベンジル、臭化−ｐ−メトキシベンジル等のハ
ロゲン化アリールアルキル、ジメチル硫酸、ジブチル硫
酸等のアルキル化剤等が挙げられる。テトラヒドロピラ
ニル化の反応試薬としては、例えばジヒドロピラン等が
挙げられる。アルコキシカルボニル化の反応試薬として
は、例えばジ−ｔ−ブチルジカルボネート、カルボベン
ゾキシクロライド等が挙げられる。シリル化の反応試薬
としては、例えばヘキサメチルジシラザン、塩化トリメ
チルシリル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、塩化ｔ−
ブチルジフェニルシリル、塩化ジエチルイソプロピルシ
リル等のシリル化剤等が挙げられる。これらの反応にお
いて、必要に応じて酸触媒又は塩基触媒を使用すると良
い結果を与える。酸触媒としては、例えば硫酸、塩酸、
酢酸、臭化水素酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸等の有機酸、もしくはスルホ
ン酸基等の結合した酸性型樹脂等が使用される。塩基触
媒としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム
等のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩
等の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブ
トキシド等のアルカリ金属アルコキシド、３級アミン、
好ましくは、トリエチルアミン等の３級（炭素数１〜
６）アルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の置換されていてもよいピリジン誘導体、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン等
の環状アミジン等の有機塩基等が使用されが、水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物、又は有機塩基が好ましい。これらの反
応試薬は一般式［９］で表される化合物に対して０．０
１〜１００倍モル程度使用し、より好ましくは０．１〜
１０倍モル程度を使用する。又、触媒は一般式［９］で
表される化合物に対して０．０１〜１００倍モル程度使
用し、より好ましくは０．１〜１０倍モル程度を使用す
る。反応は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行な
われるが、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素、メタノール、エタノール等のアルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これ
らの中から試薬に応じて適宜選択して使用される。反応
温度は、特に限定されず、冷却、常温、又は加熱下いず
れでもよいが、好ましくは−５〜１５０度Ｃがよい。反
応は０．５〜１００時間で行われ、より好ましくは１〜
４８時間で行なわれる。

【００４９】一般式［１０］で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１
０〜１００％の範囲である。この方法による製造例とし
ては実施例３、６、８、９、１３、１６、１７等が挙げ
られる。この方法によって製造される化合物としては、
例えば化合物１３〜１６、２５〜２８、３３〜９２、１
０５〜１０８、１１７〜１２０、１２５〜１８４、１９
４〜１９６、２０３〜２０５、２０９〜２５３、２６３
〜２６５、２７２〜２７４、２７８〜３２２、３３２〜
３３４、３４１〜３４３、３４７〜３９１等が挙げられ
る。

【００５０】製造方法５

【００５１】

【化８】

【００５２】（ここでＲ¹ 、Ｒ² 、は前記と同じ意味を
示す。Ｒ³⁵は−Ｙ−Ｖｎ基（ここでＹ、ｎは前記と同じ
意味を示し、ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を示し、Ｖ基はＹ
基のどの炭素原子に結合してもよい。又、Ｘは前記と同
じ意味を示し、Ａは水素原子、炭素数１〜６個の低級ア
シル基、アリールアシル基、炭素数１〜６個の低級アル
キルスルホニル基、アリールスルホニル基、炭素数１〜
６個の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル
基、テトラヒドロピラニル基、炭素数１〜６個の低級ア
ルコキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル
基、又はシリル基を示すが、ｎが１の場合にはＸがハロ
ゲンを示すか、或いはＡが水素原子、炭素数１〜６個の
低級アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基
のいずれかを示し、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基
は同一か、或いはお互いに異なった基であつてもよい
が、少なくとも１つ以上のＶ基におけるＸがハロゲンを
示すか、或いはＡが水素原子、炭素数１〜６個の低級ア
ルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基のいず
れかを示す）を示す。Ｒ³⁶は−Ｙ−Ｖｎ基（ここでＹ、
ｎは前記と同じ意味を示し、ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を
示し、Ｖ基はＹ基のどの炭素原子に結合してもよい。
又、Ｘは前記と同じ意味を示し、Ａは水素原子、ニトロ
基、炭素数１〜６個の低級アシル基、アリールアシル
基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル基、アリ
ールスルホニル基、炭素数１〜６個の低級アルキル基、
アリール基、アリールアルキル基、テトラヒドロピラニ
ル基、炭素数１〜６個の低級アルコキシカルボニル基、
アリールアルコキシカルボニル基、又はシリル基を示す
が、ｎが１の場合にはＡはニトロ基を示し、ｎが２以上
の場合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互いに異な
った基であってもよいが、少なくとも１つ以上のＶ基に
おけるＡはニトロ基である）を示す。）

【００５３】一般式［１］で表される本発明化合物のう
ち、一般式［１２］で表される化合物は、製造方法１で
得られた一般式［１］で表される化合物のうちＲ³ がＲ
³⁵に該当する一般式［１１］で表される化合物、製造方
法２で得られた一般式［６］で表される化合物のうちＲ
³²がＲ³⁵に該当する一般式［１１］で表される化合物、
製造方法３で得られた一般式［８］で表される化合物の
うちＲ³ がＲ³⁵に該当する一般式［１１］で表される化
合物、又は製造方法４で得られた一般式［１０］で表さ
れる化合物のうちＲ³⁴がＲ³⁵に該当する一般式［１１］
で表される化合物より製造される。

【００５４】一般式［１１］で表される化合物は、必要
に応じて、以下に示す試薬を用いることによって一般式
［１２］で表される種々の誘導体に導くことができる。
硝酸エステル化の反応試薬としては、例えば硫酸−硝酸
混合物、酢酸−硝酸混合物、スルホン酸−硝酸混合物等
の硝酸と他の酸の混合物、テトラフルオロほう酸ニトロ
ニウム等のニトロ化剤、硝酸テトラメチルアンモニウ
ム、硝酸テトラエチルアンモニウム、硝酸テトラｎ−ブ
チルアンモニウム、硝酸テトラベンジルアンモニウム等
の硝酸テトラアルキルアンモニウム、硝酸銀、硝酸ナト
リウム、硝酸銅等の硝酸の金属塩等が挙げられる。ヒド
ロキシル化の反応試薬としては、例えば水酸化銀等が挙
げられる。アシル化の反応試薬としては、例えば酢酸
銀、安息香酸銀等が挙げられる。スルホニル化の反応試
薬としては、例えばメタンスルホン酸銀、ベンゼンスル
ホン酸銀等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式
［１１］で表される化合物に対して０．１〜１０倍モル
程度使用し、より好ましくは０．５〜３倍モル程度を使
用する。反応は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で
行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール等のアルコ
ール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水
素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の極性非プロトン性溶媒等が使用される
が、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒が好まし
い。反応温度は、特に限定されず、冷却、常温、又は加
熱下いずれでもよいが、好ましくは−５〜１５０度Ｃが
よい。反応は０．５〜１００時間で行われ、より好まし
くは１〜４８時間で行なわれる。

【００５５】一般式［１２］で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１
０〜１００％の範囲である。この方法による製造例とし
ては実施例７、１０、１８等が挙げられる。この方法に
よって製造される化合物としては、例えば化合物１〜２
０、９３〜１１２、１８５〜１９９、２５４〜２６８、
３２３〜３３７等が挙げられる。

【００５６】製造方法６ 一般式［１］で表される本発明化合物の、製薬上許容し
得る酸付加塩は、製造方法１〜５で得られた一般式
［１］で表される化合物を酸で処理することにより製造
される。酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、アスコルビン酸等の有機酸等が挙げ
られる。これらの酸は、一般式［１］で表される化合物
に対して０．５〜２０倍モル程度使用し、より好ましく
は１〜１０倍モル程度を使用する。酸処理は通常、有機
溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中
で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プ
ロトン性溶媒等が使用されるが、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類が好ましい。反応温度は、特に限定
されず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよいが、好
ましくは−５〜４０度Ｃがよい。反応は０．５〜１００
時間で行われ、より好ましくは１〜４８時間で行なわれ
る。

【００５７】一般式［１］で表される本発明化合物の、
製薬上許容し得る酸付加塩は、抽出、再結晶、或いはク
ロマトグラフィー等の通常の単離方法によって単離され
る。この反応の反応収率は、出発物質、反応条件等によ
って異なるが、一般に１０〜１００％の範囲である。こ
の方法による製造例としては実施例７、１０、１８等が
挙げられる。この方法によって製造される化合物として
は、例えば化合物１〜３９１等の塩酸塩、メタンスルホ
ン酸塩等が挙げられる。

【００５８】本発明化合物を医薬品として用いる場合
は、通常、担体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤等の製薬
上許容し得る添加剤と混合し、錠剤（糖衣錠、フィルム
コート錠を含む）、カプセル剤、散剤、顆粒、注射剤、
点滴剤、坐剤、ハップ剤等の製剤形態で経口、又は非経
口に安全に哺乳動物に投与し得る。製剤中の本発明化合
物の割合は、０．０１−９９％であることが好ましい。
投与量は投与法により異なるが、通常０．００１−２０
ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ程度である。

【００５９】

【作用】次に本発明化合物の作用について説明する。 実験例 ＜方法＞雄性ＳＤ系ラットの胸部大動脈を摘出し幅３ｍ
ｍのリング標本を作成した。標本は内皮細胞を擦過にて
除去し、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を満たした
１０ｍｌのｏｒｇａｎ ｂａｔｈ中に１．０ｇの静止張
力をかけ懸垂した。栄養液は３７℃に保持し、９５％Ｏ
₂ −５％ＣＯ₂ で通気した。筋の等尺性張力はＦＤピッ
クアップで測定し、記録計で記録した。約１時間の平衡
時間の後、１０^-6Ｍフェニレフリンで惹起した持続的収
縮に対して、本発明化合物を累積的に投与し、その収縮
寛解作用を調べた（コントロール群）。又、グアニル酸
シクラーゼ阻害剤であるメチレンブルー（１０^-5Ｍ）
（メチレンブルー群）又はＡＴＰ感受性カリウムチャン
ネル阻害剤であるグリベンクラミド（１０^-5Ｍ）（グリ
ベンクラミド群）で２０分間前処置した後、１０^-6Ｍフ
ェニレフリンで収縮を惹起し、同様の実験を行った。本
発明化合物の収縮寛解作用は塩酸パパベリン１０^-4Ｍで
得られた最大弛緩を１００％として弛緩率で示した。本
発明化合物の効力はｐＤ₂ 値（５０％弛緩濃度のネガテ
ィブロガリズム）として表した。又、メチレンブルー群
及びグリベンクラミド群のコントロール群に対するｐＤ
₂ 値の差を求め、その差の比（メチレンブルー群の差／
グリベンクラミド群の差）を本発明化合物のＮＯ作用と
カリウムチャンネル開口作用（ＰＣＯ作用）の比として
表した。ＮＯ作用及びカリウムチャンネル開口作用の陽
性対照化合物としてそれぞれニトログリセリン及びクロ
マカリムを用い、同様の実験を行った。結果を表６に示
す。

【００６０】

【表６】

【００６１】即ち、本発明化合物の血管平滑筋に対する
収縮寛解作用はコントロール群で４．３４〜６．２０の
ｐＤ₂ 値を示した。又、クロマカリム及びニトログリセ
リンの血管平滑筋に対する収縮寛解作用はコントロール
群で平均値がそれぞれ６．４６及び７．５９のｐＤ₂ 値
を示し、ｐＤ₂ 値の差の比はそれぞれ０及び２０であっ
た。このことから本実験条件下においてｐＤ₂ 値の差の
比が０に近い値を示す化合物はカリウムチャンネル開口
作用が主作用、２０に近い値を示す化合物はＮＯ作用が
主作用と考えられる。化合物Ｎｏ．１７又は１９はメチ
レンブルー処置及びグリベンクラミド処置でｐＤ₂ 値が
共に減少した。このｐＤ₂ 値の差の比はそれぞれ１．０
及び３．６であり、その値が０と２０の間にあることか
ら、化合物Ｎｏ．１７又は１９の作用機序にはカリウム
チャンネル開口作用とＮＯ作用が関与していると考えら
れる。一方、化合物Ｎｏ．１１１はｐＤ₂ 値がメチレン
ブルー処置ではほとんど減少しなかったが、グリベンク
ラミド処置では減少した。化合物Ｎｏ．１１１のｐＤ₂
値の差の比は０．０５であり、その値が０に近いことか
ら化合物Ｎｏ．１１１の作用機序には主にカリウムチャ
ンネル開口作用が関与していると考えられる。更に、一
般に従来のＮＯ作用を示す化合物は特別な製剤工夫をし
ない化合物そのもので経口投与した場合、有効なものは
少なく、その機能を発揮することは難しい。例えば、ニ
トログリセリンはそのものを経口投与すると、肝臓等で
直ちに分解・代謝されるため、持続性に乏しいことは衆
知のことである。そのことより、ニトログリセリンは、
経口投与できず、舌下錠、貼付剤、注射剤などの製剤工
夫で使用されているが、経口剤で有効なＮＯ作用を示す
ものが渇望されている。本発明者らは、このような状況
を鑑みて経口投与でもＮＯ作用を示す、とりわけＮＯと
ＰＣＯ作用の両方を示す化合物を見いだすために鋭意検
討した結果、本発明化合物は経口投与した場合でも有効
な血中濃度を示すことを見い出した。

【００６２】以上から明らかなように本発明化合物はカ
リウムチャンネル開口作用を、又その中のいくつかの化
合物はＮＯによる作用も併せ持っており、平滑筋弛緩剤
として有用であり、新たな狭心症治療剤、心不全治療
剤、脳循環改善剤、降圧剤等の循環系薬剤、抗喘息剤、
子宮の平滑筋収縮に伴う障害の治療剤、膀胱、又は尿路
の平滑筋収縮に伴う障害による疾患、例えば頻尿、尿失
禁、排尿困難症等の治療剤、及びてんかん等の抗痙攣
剤、育毛剤等として有用である。

【００６３】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。

【００６４】実施例１（化合物Ｎｏ．８１） トランス−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−ピリジ
ニル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジンの製造 ３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン１０．２８ｇ
と１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル−１Ｈ−ピリジン２０．８３ｇ
の混合物に室温でエタノール８７ｍｌとピリジン３．５
２ｍｌを加え、還流下５時間反応させる。反応液を減圧
下濃縮した後、この得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール
＝５０／１）で単離精製し、トランス−３−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−１−ピリジニル）−２Ｈ−ピラノ
［３，２−ｃ］ピリジン９．４６ｇを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
０．１２（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），１．３
７（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｂ
ｒ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２
Ｈ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１
Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），
６．９１（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．３
４（ｄ，１Ｈ）

【００６５】実施例２（化合物Ｎｏ．２１） トランス−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４
−ヒドロキシメチル−１−ピリジニル）−２Ｈ−ピラノ
［３，２−ｃ］ピリジンの製造 実施例１で得たトランス−３−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−１−ピリジニル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピ
リジン４．１７ｇをメタノール４０ｍｌに溶解する。次
いで、この溶液に室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０
ｍｌを加え、５時間反応させる。反応液を減圧下濃縮
し、残渣にエーテル及び水を加え、２Ｎ塩酸で抽出を行
い、得られた水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和す
る。更にクロロホルムと２−プロパノールの混合溶媒
（３／１）で抽出を行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／
１）で単離精製し、トランス−３−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−４−ヒドロキシメチル−１−ピリジニ
ル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン２．５６ｇ
を得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ^-1：３１３０，１６５０，１５
６０，１２７０，９３０ｍｓ−ＦＡＢ：ｐｏｓｉｔｉｖ
ｅ：ｍ／ｚ；３０３［Ｍ＋Ｈ］⁺ ，２８５［Ｍ＋Ｈ−Ｈ
₂ Ｏ］⁺

【００６６】実施例３（化合物Ｎｏ．８５） トランス−３−メタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
−１−ピリジニル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリ
ジンの製造 アルゴン雰囲気下、実施例１で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル−１−ピリジニル）−２Ｈ−ピ
ラノ［３，２−ｃ］ピリジン５．４２ｇを塩化メチレン
２６ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．７９ｍｌを加
える。次いで、この溶液に０℃で塩化メタンスルホニル
１．５５ｍｌを滴下し、０℃で３０分間反応させる。反
応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物
の結晶としてトランス−３−メタンスルホニルオキシ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル−１−ピリジニル）−２Ｈ−ピラノ［３，
２−ｃ］ピリジン６．６２ｇを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
０．１１（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．４
４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），２．８８
（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），４．９５（ｄ，
１Ｈ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１
Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），
６．９０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．３
７（ｄ，１Ｈ）

【００６７】実施例４（化合物Ｎｏ．８９） ２，２−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−
ピリジニル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジンの
製造 アルゴン雰囲気下、実施例３で得た粗トランス−３−メ
タンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−ピリジニ
ル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン６．６２ｇ
をトルエン５２ｍｌに懸濁する。この溶液に室温で１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
３．８９ｍｌを加え、５０℃で３時間、６０℃で１時間
反応させる。反応液に水を加えて反応を停止した後、酢
酸エチルで抽出を行い、この有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その
後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：エーテル／メタノール＝１／０〜９／１）で単離
精製し、２，２−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−１−ピリジニル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピ
リジン４．９０ｇを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
０．１３（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），１．５
６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），４．６０
（ｄ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ
ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１
Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），
８．３０（ｄ，１Ｈ）

【００６８】実施例５（化合物Ｎｏ．２９） ２，２−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−ヒドロキシメチル−１−ピリジニル）−２Ｈ−
ピラノ［３，２−ｃ］ピリジンの製造 実施例４で得た２，２−ジメチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−１−ピリジニル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−
ｃ］ピリジン３．２６ｇをメタノール３２ｍｌに溶解す
る。次いで、この溶液に０℃で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶
液８ｍｌを加え、室温で１３時間反応させる。反応液を
減圧下濃縮し、残渣にエーテル及び水を加え、２Ｎ塩酸
で抽出を行い、得られた水層を水酸化ナトリウム水溶液
で中和する。更にクロロホルムと２−プロパノールの混
合溶媒（３／１）で抽出を行い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃
縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１
０／１）で単離精製し、２，２−ジメチル−４−（１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ヒドロキシメチル−１
−ピリジニル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン
２．２７ｇを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．８
０（ｂｒ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），５．７６
（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．６２
（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，
１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ）

【００６９】実施例６（化合物Ｎｏ．５３） ２，２−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−メタンスルホニルオキシメチル−１−ピリジニ
ル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジンの製造 アルゴン雰囲気下、実施例５で得た２，２−ジメチル−
４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ヒドロキシ
メチル−１−ピリジニル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−
ｃ］ピリジン２．８４ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解
し、トリエチルアミン２．７９ｍｌを加える。次いで、
この溶液に０℃で塩化メタンスルホニル１．１６ｍｌを
滴下し、０℃で１時間反応させる。反応液に５％炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、塩化メ
チレンで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物
をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化
メチレン／メタノール＝１０／１）で単離精製し、２，
２−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
４−メタンスルホニルオキシメチル−１−ピリジニル）
−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン１．０３ｇを得
る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），３．１
３（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｄ，２Ｈ），５．７４
（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．６５
（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，
１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ）

【００７０】実施例７（化合物Ｎｏ．１７） ２，２−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−ニトロキシメチル−１−ピリジニル）−２Ｈ−
ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例５で得た２，２−ジメチル−
４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ヒドロキシ
メチル−１−ピリジニル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−
ｃ］ピリジン５６９ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解
し、ニトロニウムテトラフルオロボレート（８５％）４
１３ｍｇを加え、室温で２時間反応させる。反応液に５
％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した
後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、
無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で単離精製
し、２，２−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−４−ニトロキシメチル−１−ピリジニル）−２
Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン２１０ｍｇを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），５．３
１（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ
ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１
Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），
８．３１（ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た２，２−ジメチル−４−（１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−４−ニトロキシメチル−１−ピリ
ジニル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン２１０
ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジ
オキサン溶液０．１９ｍｌを加え、室温で３０分間反応
させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として２，２
−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４
−ニトロキシメチル−１−ピリジニル）−２Ｈ−ピラノ
［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩２０６ｍｇを得る。

【００７１】実施例８ ２，２−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−ホルミル−１−ピリジニル）−２Ｈ−ピラノ
［３，２−ｃ］ピリジンの製造 実施例５で得た２，２−ジメチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−４−ヒドロキシメチル−１−ピリジ
ニル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン１．１４
ｇを塩化メチレン１１４ｍｌに溶解し、活性二酸化マン
ガン１１．４ｇを加え、室温で１．５時間反応させる。
その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で
単離精製し、２，２−ジメチル−４−（１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−４−ホルミル−１−ピリジニル）−２
Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン０．４０ｇを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
１．５８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），５．７
７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．７８
（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，
１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１
Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）

【００７２】実施例９（化合物Ｎｏ．１２３） ２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１−ピリジニル｝
−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジンの製造 アルゴン雰囲気下、実施例８で得た２，２−ジメチル−
４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ホルミル−
１−ピリジニル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン３９５ｍｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解し、こ
の溶液に０℃で０．９９Ｍメチルマグネシムブロマイド
テトラヒドフラン溶液２．１２ｍｌを加え、０℃で３０
分、室温で１．５時間反応させる。反応液に飽和食塩水
を加えて反応を停止した後、クロロホルムと２−プロパ
ノールの混合溶媒（３／１）で抽出を行い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液
を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノ
ール＝１０／１）で単離精製し、２，２−ジメチル−４
−｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−（１−ニトロ
キシエチル）−１−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，
２−ｃ］ピリジン３３１ｍｇを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
１．４４（ｄ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．６
３（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｂｒ，１Ｈ），４．６９
（ｑｄ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｄ
ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，
１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１
Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ）

【００７３】実施例１０（化合物Ｎｏ．１１１） ２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−（１−ニトロキシエチル）−１−ピリジニル｝
−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン及びその塩酸塩
の製造 アルゴン雰囲気下、実施例９で得た２，２−ジメチル−
４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ
［３，２−ｃ］ピリジン２３９ｍｇを塩化メチレン４ｍ
ｌに溶解し、ニトロニウムテトラフルオロボレート（８
５％）２８０ｍｇを加え、室温で３時間反応させる。反
応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で単離
精製し、２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−４−（１−ニトロキシエチル）−１−ピリ
ジニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン７８ｍ
ｇを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６
３（ｄ，３Ｈ），５．７４（ｑ，１Ｈ），５．７５
（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，
１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１
Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−４−（１−ニトロキシエチル）−
１−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン７７ｍｇをメタノール０．２７ｍｌに溶解し、室温で
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液０．０７ｍｌを加え、室温で
３０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶
として２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−４−（１−ニトロキシエチル）−１−ピリジ
ニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩８
８ｍｇを得る。

【００７４】実施例１１（化合物Ｎｏ．８３） トランス−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４
−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−
１−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジ
ンの製造 ３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン１０．２８ｇ
と１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−（３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシプロピル）−１Ｈ−ピリジン２
３．２７ｇの混合物に室温でエタノール８７ｍｌとピリ
ジン３．５２ｍｌを加え、還流下５時間反応させる。反
応液を減圧下濃縮した後、この得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／
メタノール＝５０／１）で単離精製し、トランス−３−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−（３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシプロピル）−１−ピリジニ
ル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン１０．４２
ｇを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
０．０６（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．３
７（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．７０−
１．８８（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），３．６
５（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｄ
ｄ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１
Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），
８．００（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ）

【００７５】実施例１２（化合物Ｎｏ．２３） トランス−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４
−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピリジニル｝−２
Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジンの製造 実施例１１で得たトランス−３−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシプロピル）−１−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ
［３，２−ｃ］ピリジン４．４５ｇをメタノール４０ｍ
ｌに溶解する。次いで、この溶液に室温で４Ｎ塩酸−ジ
オキサン溶液１０ｍｌを加え、５時間反応させる。反応
液を減圧下濃縮し、残渣にエーテル及び水を加え、２Ｎ
塩酸で抽出を行い、得られた水層を水酸化ナトリウム水
溶液で中和する。更にクロロホルムと２−プロパノール
の混合溶媒（３／１）で抽出を行い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧
下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール
＝１０／１）で単離精製し、トランス−３−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−１−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］
ピリジン２．７８ｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ^-1：３２６０，１６５０，１５
７０，１２９０，９３０ｍｓ−ＦＡＢ：ｐｏｓｉｔｉｖ
ｅ：ｍ／ｚ；３３１［Ｍ＋Ｈ］⁺ ，３１３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ
₂ Ｏ］⁺

【００７６】実施例１３（化合物Ｎｏ．８７） トランス−３−メタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
プロピル）−１−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２
−ｃ］ピリジンの製造 アルゴン雰囲気下、実施例１１で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−（３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシプロピル）−１−ピリジニル｝
−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン５．７８ｇを塩
化メチレン２６ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．７
９ｍｌを加える。次いで、この溶液に０℃で塩化メタン
スルホニル１．５５ｍｌを滴下し、０℃で３０分間反応
させる。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮
し、粗生成物の結晶としてトランス−３−メタンスルホ
ニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−（３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシプロピル）−１−ピリジニ
ル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン７．０４ｇ
を得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
０．０６（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．４
４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．７０−
１．８８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．８
７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），４．９４
（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．４８
（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，
１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１
Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ）

【００７７】実施例１４（化合物Ｎｏ．９１） ２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピ
ル）−１−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］
ピリジンの製造 アルゴン雰囲気下、実施例１３で得た粗トランス−３−
メタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−
（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−１
−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン
７．０４ｇをトルエン５２ｍｌに懸濁する。この溶液に
室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウ
ンデセン３．８９ｍｌを加え、６０℃で４時間反応させ
る。反応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチル
で抽出を行い、この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物
をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：エー
テル／メタノール＝１／０〜９／１）で単離精製し、
２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピ
ル）−１−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］
ピリジン５．３２ｇを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
０．０７（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．５
６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．７８−
１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），３．６
８（ｔ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ
ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１
Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），
８．２９（ｄ，１Ｈ）

【００７８】実施例１５（化合物Ｎｏ．３１） ２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピリジニ
ル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジンの製造 実施例４で得た２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロピル）−１−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ
［３，２−ｃ］ピリジン５．３２ｇをメタノール５０ｍ
ｌに溶解する。次いで、この溶液に室温で４Ｎ塩酸−ジ
オキサン溶液１２．５ｍｌを加え、５時間反応させる。
反応液を減圧下濃縮し、残渣にエーテル及び水を加え、
２Ｎ塩酸で抽出を行い、得られた水層を水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和する。更にクロロホルムと２−プロパノ
ールの混合溶媒（３／１）で抽出を行い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を
減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノ
ール＝１０／１）で単離精製し、２，２−ジメチル−４
−｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−（３−ヒドロ
キシプロピル）−１−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ
［３，２−ｃ］ピリジン３．６２ｇを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
１．５６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．８
３−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｂｒ，１Ｈ），
２．６１（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），５．７
３（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．４７
（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，
１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ）

【００７９】実施例１６（化合物Ｎｏ．５５） ２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−１
−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン
の製造 アルゴン雰囲気下、実施例１５で得た２，２−ジメチル
−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−１−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ
［３，２−ｃ］ピリジン６２５ｍｇを塩化メチレン１０
ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．５６ｍｌを加え
る。次いで、この溶液に０℃で塩化メタンスルホニル
０．２３ｍｌを滴下し、０℃で３０分間反応させる。反
応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停
止した後、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成
物の結晶として２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−４−（３−メタンスルホニルオキシ
プロピル）−１−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２
−ｃ］ピリジン８４０ｍｇを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），２．０
４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），
３．０５（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），５．９
６（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．４７
（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，
１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）

【００８０】実施例１７（化合物Ｎｏ．４３） ２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−（３−ブロモプロピル）−１−ピリジニル｝−
２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジンの製造 アルゴン雰囲気下、実施例１６で得た２，２−ジメチル
−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−（３−メ
タンスルホニルオキシプロピル）−１−ピリジニル｝−
２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン８３２ｍｇをテト
ラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、無水リチウムブロマ
イド３３０ｍｇを加え、加熱還流下３時間反応させる。
反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を
停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で単
離精製し、２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−４−（３−ブロモプロピル）−１−ピリ
ジニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン６２９
ｍｇを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），２．１
０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），
３．４６（ｔ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．１
３（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．７５
（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，
１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）

【００８１】実施例１８（化合物Ｎｏ．１９） ２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−（３−ニトロキシプロピル）−１−ピリジニ
ル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン及びその塩
酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例１７で得た２，２−ジメチル
−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−（３−ブ
ロモプロピル）−１−ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ
［３，２−ｃ］ピリジン６２９ｍｇをアセトニトリル１
７ｍｌに溶解し、無水硝酸銀１．０８ｍｇを加え、室温
で６２時間、次いで６０℃で３時間反応させる。反応液
に飽和食塩水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで
抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、
ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：エーテル／塩化
メチレン＝３／１〜０／１）で単離精製し、２，２−ジ
メチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−
（３−ニトロキシプロピル）−１−ピリジニル｝−２Ｈ
−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン３５９ｍｇを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：
１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），２．０
０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），
４．５２（ｔ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．１
１（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．７５
（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，
１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）上記の反応で得た２，２
−ジメチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４
−（３−ニトロキシプロピル）−１−ピリジニル｝−２
Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン３４９ｍｇをメタノ
ール２．３２ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサ
ン溶液０．２９ｍｌを加え、室温で３０分間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として２，２−ジ
メチル−４−｛１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−
（３−ニトロキシプロピル）−１−ピリジニル｝−２Ｈ
−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩３８８ｍｇを得
る。

【００８２】

【発明の効果】本発明の化合物は、ＰＣＯ作用を有し、
又、そのうちのいくつかはＮＯによる作用も併せ持って
おり、新たな循環系薬剤、抗痙攣剤等として有用であ
る。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［１］ 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はＸ基（ここでＸはハロゲンを示す）、又
   は−ＯＡ基（ここでＡは水素原子、ニトロ基、炭素数１
   〜６個の低級アシル基、アリールアシル基、炭素数１〜
   ６個の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
   基、炭素数１〜６個の低級アルキル基、アリール基、ア
   リールアルキル基、テトラヒドロピラニル基、炭素数１
   〜６個の低級アルコキシカルボニル基、アリールアルコ
   キシカルボニル基、又はシリル基を示す）、Ｒ² は水素
   原子を示すか或いは、Ｒ¹ とＲ² が一緒になって１つの
   結合を形成する。Ｒ³ はＷ基（ここでＷは直鎖、又は分
   枝鎖状の炭素数２〜６個の低級アルケニル基を示す）、
   −Ｙ−Ｖｎ基（ここでＹは炭素数１〜６個の（ポリ）メ
   チレン基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置
   換されていてもよい）、又は炭素数２〜６個の低級アル
   ケニレン基を示す。ＶはＸ基又は−ＯＡ基を示し、ｎは
   １〜３の整数であり、Ｖ基はＹ基のどの炭素原子に結合
   してもよい。又、Ｘ、Ａは前記と同じ意味を示すが、ｎ
   が２以上の場合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互
   いに異なった基であってもよい。）、又は−ＣＯ−Ｚ基
   （ここでＺは水素原子、炭素数１〜６個の低級アルキル
   基、アリール基、水酸基又は炭素数１〜６個の低級アル
   コキシ基を示す。）を示す。］で表わされるアザクロマ
   ン誘導体、又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹ がＸ基（ここでＸはハロゲンを示
   す）、又は−ＯＡ基（ここでＡは水素原子、ニトロ基、
   炭素数１〜６個の低級アシル基、アリールアシル基、炭
   素数１〜６個の低級アルキルスルホニル基、アリールス
   ルホニル基、又はシリル基を示す）、Ｒ² が水素原子を
   示すか或いは、Ｒ¹ とＲ² が一緒になって１つの結合を
   形成し、Ｒ³ がＷ基（ここでＷは直鎖、又は分枝鎖状の
   炭素数２〜６個の低級アルケニル基を示す）、−Ｙ−Ｖ
   ｎ基（ここでＹは炭素数１〜６個の（ポリ）メチレン基
   （但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置換されて
   いてもよい）、又は炭素数２〜６個の低級アルケニレン
   基を示す。ＶはＸ基又は−ＯＡ基を示し、ｎは１〜３の
   整数であり、Ｖ基はＹ基のどの炭素原子に結合してもよ
   い。又、Ｘ、Ａは前記と同じ意味を示すが、ｎが２以上
   の場合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互いに異な
   った基であってもよい。）又は−ＣＯ−Ｚ基（ここでＺ
   は水素原子、炭素数１〜６個の低級アルキル基、アリー
   ル基、水酸基又は炭素数１〜６個の低級アルコキシ基を
   示す。）である請求項１のアザクロマン誘導体、又はそ
   の製薬上許容し得る酸付加塩。
3. 【請求項３】Ｒ¹ が−ＯＡ基（ここでＡは水素原子、ニ
   トロ基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル基、
   又はアリールスルホニル基を示す）、Ｒ² が水素原子を
   示すか或いは、Ｒ¹ とＲ² が一緒になって１つの結合を
   形成し、Ｒ³ が−Ｙ−Ｖｎ基（ここでＹが炭素数１〜６
   個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜３個の低級
   アルキル基で置換されていてもよい）、又は炭素数２〜
   ６個の低級アルケニレン基を示す。ＶがＸ基又は−ＯＡ
   基を示し、ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ基のどの
   炭素原子に結合してもよい。又、Ｘはハロゲンを示し、
   Ａは前記と同じ意味を示すが、ｎが２以上の場合には、
   各々のＶ基は同一か、或いはお互いに異なった基であっ
   てもよい。）である請求項１のアザクロマン誘導体、又
   はその製薬上許容し得る酸付加塩。
4. 【請求項４】Ｒ¹ が水酸基、Ｒ² が水素原子を示すか或
   いは、Ｒ¹ とＲ² が一緒になって１つの結合を形成し、
   Ｒ³ が−Ｙ−Ｖｎ基（ここでＹがメチレン基、エチレン
   基、プロピレン基、トリメチレン基、ブチレン基、ペン
   チレン基、又はヘキシレン基を示す。Ｖが−ＯＡ基を示
   し、ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ基のどの炭素原
   子に結合してもよい。又、Ａが水素原子、又はニトロ基
   を示すが、ｎが１の場合にはＡはニトロ基を示し、ｎが
   ２以上の場合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互い
   に異なった基であってもよいが、少なくとも１つ以上の
   Ｖ基においてＡはニトロ基である）である請求項１のア
   ザクロマン誘導体、又はその製薬上許容し得る酸付加
   塩。
5. 【請求項５】２，２−ジメチル−４−（１，２−ジヒド
   ロ−２−オキソ−４−ニトロキシメチル−１−ピリジニ
   ル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその製
   薬上許容し得る酸付加塩。
6. 【請求項６】２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒド
   ロ−２−オキソ−４−（１−ニトロキシエチル）−１−
   ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン又
   はその製薬上許容し得る酸付加塩。
7. 【請求項７】２，２−ジメチル−４−｛１，２−ジヒド
   ロ−２−オキソ−４−（３−ニトロキシプロピル）−１
   −ピリジニル｝−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン
   又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
8. 【請求項８】請求項１〜７のいずれかに記載のアザクロ
   マン誘導体又はその製薬上許容し得る酸付加塩を含む平
   滑筋弛緩剤。