JPH0827174A - 抗腫瘍性シクロヘキサンジアミン誘導体白金（ｉｖ）錯体 - Google Patents
抗腫瘍性シクロヘキサンジアミン誘導体白金（ｉｖ）錯体Info
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- JPH0827174A JPH0827174A JP6186790A JP18679094A JPH0827174A JP H0827174 A JPH0827174 A JP H0827174A JP 6186790 A JP6186790 A JP 6186790A JP 18679094 A JP18679094 A JP 18679094A JP H0827174 A JPH0827174 A JP H0827174A
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- Japan
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- platinum
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】より一層の抗腫瘍活性を有し、さらに簡便な経
口投与を志向した抗腫瘍性白金(IV)錯体を提供する。 【構成】一般式、（１）（式中、（２）は（３）で示さ
れる１、２−シクロアルカンジアミン、（４）で示され
る２−アミノメチルシクロヘキシルアミン、（５）で示
される１、１−ジアミノメチルシクロヘキサン、Ｏ−フ
ェニレンジアミン、エチレンジアミン又はプロピレンジ
アミンより選ばれる一種である。又、（６）は白金(IV)
にＯ、Ｏ−配位の５あるいは６員環を形成する配位子で
あり、Ｍは金属、Ｒ1 は脂肪族アルキル又は芳香族アル
キル、Ｒ2 はＭに帰属するアルキル基である。）で表さ
れるものとすることにより、脂溶性が高く、抗腫瘍作用
に優れる。
口投与を志向した抗腫瘍性白金(IV)錯体を提供する。 【構成】一般式、（１）（式中、（２）は（３）で示さ
れる１、２−シクロアルカンジアミン、（４）で示され
る２−アミノメチルシクロヘキシルアミン、（５）で示
される１、１−ジアミノメチルシクロヘキサン、Ｏ−フ
ェニレンジアミン、エチレンジアミン又はプロピレンジ
アミンより選ばれる一種である。又、（６）は白金(IV)
にＯ、Ｏ−配位の５あるいは６員環を形成する配位子で
あり、Ｍは金属、Ｒ1 は脂肪族アルキル又は芳香族アル
キル、Ｒ2 はＭに帰属するアルキル基である。）で表さ
れるものとすることにより、脂溶性が高く、抗腫瘍作用
に優れる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、制癌剤として用いられ
る抗腫瘍性シクロヘキサンジアミン誘導体白金(IV)錯体
に関する。
る抗腫瘍性シクロヘキサンジアミン誘導体白金(IV)錯体
に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、白金制癌剤薬剤としては、シスジ
クロロジアミン白金(II)錯体（一般名シスプラチン）や
カルボプラチンが卵巣癌、膀胱癌、肺癌、睾丸癌及び頭
頸部癌を中心に使用されている。
クロロジアミン白金(II)錯体（一般名シスプラチン）や
カルボプラチンが卵巣癌、膀胱癌、肺癌、睾丸癌及び頭
頸部癌を中心に使用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
白金制癌剤は、静注投与されており、患者への負担が大
きい一方、卵巣や睾丸以外の他の臓器の腫瘍（例えば脳
腫瘍等）にも活性のある白金制癌剤の開発が望まれてい
る。そこで、本発明はより一層の抗腫瘍活性を有し、更
に簡便な経口投与を志向した抗腫瘍性シクロヘキサンジ
アミン誘導体白金(IV)錯体の提供を目的とする。
白金制癌剤は、静注投与されており、患者への負担が大
きい一方、卵巣や睾丸以外の他の臓器の腫瘍（例えば脳
腫瘍等）にも活性のある白金制癌剤の開発が望まれてい
る。そこで、本発明はより一層の抗腫瘍活性を有し、更
に簡便な経口投与を志向した抗腫瘍性シクロヘキサンジ
アミン誘導体白金(IV)錯体の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】前記課題を解決するた
め、本発明の抗腫瘍性シクロヘキサンジアミン誘導体白
金(IV)錯体は、一般式、化１（式中、化２は化３で示さ
れる１、２−シクロアルカン（Ｃ5 〜Ｃ8 ）ジアミン
（立体構造はシス（Ｒ、Ｓ−）、トランス−ｄ（１Ｓ、
２Ｓ−）又はトランス−ｌ（１Ｒ、２Ｒ−）であ
る。）、化４で示される２−アミノメチルシクロヘキシ
ルアミン（立体構造はシス−ｌ（Ｒ、Ｒ−）、シス−ｄ
（Ｓ、Ｓ−）、トランス−ｌ（Ｒ、Ｓ−）又はトランス
−ｄ（Ｓ、Ｒ−）である。）、化５で示される１、１−
ジアミノメチルシクロヘキサン、Ｏ−フェニレンジアミ
ン、エチレンジアミン又はプロピレンジアミンより選ば
れる一種である。又、化６は白金(IV)にＯ、Ｏ−配位の
５あるいは６員環を形成する配位子でありＭは金属、Ｒ
1 は脂肪族アルキル又は芳香族アルキル、Ｒ2 はＭに帰
属するアルキル基である。）で表されることを特徴とす
る。前記配位子は化７で示されるオキサレート、化８で
示される１、１−シクロブタンジカルボキシレート、あ
るいは化９で示されるマロナート、化10で示されるグリ
コラート及び各々の誘導体より選ばれる１種であること
が好ましい。前記誘導体は、化11又は化12においてＲが
Ｃ1 〜Ｃ10の脂肪族環状アルキルを含む脂肪族アルキル
あるいは芳香族アルキルを表す。前記金属は、有機金属
化合物を形成する任意の金属であることが好ましい。前
記任意の金属としては、Ｆｅ、Ｔｉ、Ｓｉ、Ｃｕ、Ａ
ｇ、Ａｕ、Ｂｉ又はＺｎより選ばれる１種であることが
好ましい。
め、本発明の抗腫瘍性シクロヘキサンジアミン誘導体白
金(IV)錯体は、一般式、化１（式中、化２は化３で示さ
れる１、２−シクロアルカン（Ｃ5 〜Ｃ8 ）ジアミン
（立体構造はシス（Ｒ、Ｓ−）、トランス−ｄ（１Ｓ、
２Ｓ−）又はトランス−ｌ（１Ｒ、２Ｒ−）であ
る。）、化４で示される２−アミノメチルシクロヘキシ
ルアミン（立体構造はシス−ｌ（Ｒ、Ｒ−）、シス−ｄ
（Ｓ、Ｓ−）、トランス−ｌ（Ｒ、Ｓ−）又はトランス
−ｄ（Ｓ、Ｒ−）である。）、化５で示される１、１−
ジアミノメチルシクロヘキサン、Ｏ−フェニレンジアミ
ン、エチレンジアミン又はプロピレンジアミンより選ば
れる一種である。又、化６は白金(IV)にＯ、Ｏ−配位の
５あるいは６員環を形成する配位子でありＭは金属、Ｒ
1 は脂肪族アルキル又は芳香族アルキル、Ｒ2 はＭに帰
属するアルキル基である。）で表されることを特徴とす
る。前記配位子は化７で示されるオキサレート、化８で
示される１、１−シクロブタンジカルボキシレート、あ
るいは化９で示されるマロナート、化10で示されるグリ
コラート及び各々の誘導体より選ばれる１種であること
が好ましい。前記誘導体は、化11又は化12においてＲが
Ｃ1 〜Ｃ10の脂肪族環状アルキルを含む脂肪族アルキル
あるいは芳香族アルキルを表す。前記金属は、有機金属
化合物を形成する任意の金属であることが好ましい。前
記任意の金属としては、Ｆｅ、Ｔｉ、Ｓｉ、Ｃｕ、Ａ
ｇ、Ａｕ、Ｂｉ又はＺｎより選ばれる１種であることが
好ましい。
【０００５】
【作用】本発明の抗腫瘍性シクロヘキサンジアミン誘導
体白金(IV)錯体においては、脂溶性が高く、抗腫瘍作用
に優れている。
体白金(IV)錯体においては、脂溶性が高く、抗腫瘍作用
に優れている。
【０００６】
【実施例】以下、本発明の実施例について説明する。
【０００７】
【実施例１】Ｐｔ（ｏｘａｌａｔｏ）〔ＯＣＯＣ6 Ｈ4
ＯＳｉ（ＣＨ3 ）2 ｛Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝〕2 （ｌ−ｄａ
ｃｈ）化13の合成。先ず、Ｐｔ（ｏｘａｌａｔｏ）（Ｏ
Ｈ）2 （ｌ−ｄａｃｈ）化14 1.00ｇに（2.32mmol）に
Ｐ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）安息香酸無水
物2.17ｇ（9.28mmol）とジメチルホルムアミド20mlを加
えて70℃の温度で一昼夜反応させた。次いで溶媒留去
し、再結晶（メタノール−エーテル）によりＰｔ（ｏｘ
ａｌａｔｏ）〔ＯＣＯＣ6 Ｈ4 ＯＳｉ（ＣＨ3 ）2 ｛Ｃ
（ＣＨ3 ）3 ｝〕2 （ｌ−ｄａｃｈ）1.13ｇ（収率54
％）を得た。
ＯＳｉ（ＣＨ3 ）2 ｛Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝〕2 （ｌ−ｄａ
ｃｈ）化13の合成。先ず、Ｐｔ（ｏｘａｌａｔｏ）（Ｏ
Ｈ）2 （ｌ−ｄａｃｈ）化14 1.00ｇに（2.32mmol）に
Ｐ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）安息香酸無水
物2.17ｇ（9.28mmol）とジメチルホルムアミド20mlを加
えて70℃の温度で一昼夜反応させた。次いで溶媒留去
し、再結晶（メタノール−エーテル）によりＰｔ（ｏｘ
ａｌａｔｏ）〔ＯＣＯＣ6 Ｈ4 ＯＳｉ（ＣＨ3 ）2 ｛Ｃ
（ＣＨ3 ）3 ｝〕2 （ｌ−ｄａｃｈ）1.13ｇ（収率54
％）を得た。
【０００８】
【化13】
【０００９】
【化14】
【００１０】
【実施例２】Ｐｔ（ｏｘａｌａｔｏ）（ＯＣＯＣ6 Ｈ4
ＯＨ）2 （ｌ−ｄａｃｈ）の合成。先ず、実施例１で得
たＰｔ（ｏｘａｌａｔｏ）〔ＯＣＯＣ6 Ｈ4 ＯＳｉ（Ｃ
Ｈ 3 ）2 ｛Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝〕2 （ｌ−ｄａｃｈ）1.00
ｇ（1.11mmol）に水20mmolとＰ−トルエンスルホン酸１
水和物 211mg（1.11mmol）を加えて80℃の温度で３時間
反応させた。次いで、溶媒留去し、再結晶（メタノール
−エーテル）によりＰｔ（ｏｘａｌａｔｏ）〔ＯＣＯＣ
6 Ｈ4 ＯＨ）2 （ｌ−ｄａｃｈ）0.60ｇ（収率80％）を
得た。
ＯＨ）2 （ｌ−ｄａｃｈ）の合成。先ず、実施例１で得
たＰｔ（ｏｘａｌａｔｏ）〔ＯＣＯＣ6 Ｈ4 ＯＳｉ（Ｃ
Ｈ 3 ）2 ｛Ｃ（ＣＨ3 ）3 ｝〕2 （ｌ−ｄａｃｈ）1.00
ｇ（1.11mmol）に水20mmolとＰ−トルエンスルホン酸１
水和物 211mg（1.11mmol）を加えて80℃の温度で３時間
反応させた。次いで、溶媒留去し、再結晶（メタノール
−エーテル）によりＰｔ（ｏｘａｌａｔｏ）〔ＯＣＯＣ
6 Ｈ4 ＯＨ）2 （ｌ−ｄａｃｈ）0.60ｇ（収率80％）を
得た。
【００１１】
【実施例３】Ｐｔ（ｏｘａｌａｔｏ）〔ＯＣＯＣ6 Ｈ4
ＯＴｉ（Ｃ5 Ｈ5 ）2 Ｃｌ〕2 （ｌ−ｄａｃｈ）化15の
合成。先ず、実施例２で得たＰｔ（ｏｘａｌａｔｏ）
〔ＯＣＯＣ6 Ｈ4 ＯＨ）2 （ｌ−ｄａｃｈ）1.00ｇ（1.
81mmol）に水４mlと固体水酸化ナトリウム73mg（1.81mm
ol）を加えて均一になるまで撹拌した。次いで、塩化メ
チレン20mlを加え、直ちにチタノセンジクロリド 900mg
（3.62mmol）を加えて20分間反応させた。次に、有機層
を水洗し、溶媒留去すると、Ｐｔ（ｏｘａｌａｔｏ）
〔ＯＣＯＣ6 Ｈ4 ＯＴｉ（Ｃ5 Ｈ5 ）2 Ｃｌ〕2 （ｌ−
ｄａｃｈ）0.93ｇ（収率47％）を得た。
ＯＴｉ（Ｃ5 Ｈ5 ）2 Ｃｌ〕2 （ｌ−ｄａｃｈ）化15の
合成。先ず、実施例２で得たＰｔ（ｏｘａｌａｔｏ）
〔ＯＣＯＣ6 Ｈ4 ＯＨ）2 （ｌ−ｄａｃｈ）1.00ｇ（1.
81mmol）に水４mlと固体水酸化ナトリウム73mg（1.81mm
ol）を加えて均一になるまで撹拌した。次いで、塩化メ
チレン20mlを加え、直ちにチタノセンジクロリド 900mg
（3.62mmol）を加えて20分間反応させた。次に、有機層
を水洗し、溶媒留去すると、Ｐｔ（ｏｘａｌａｔｏ）
〔ＯＣＯＣ6 Ｈ4 ＯＴｉ（Ｃ5 Ｈ5 ）2 Ｃｌ〕2 （ｌ−
ｄａｃｈ）0.93ｇ（収率47％）を得た。
【００１２】
【化15】
【００１３】実施例１〜３で合成した化合物の分析デー
タを表１、表２に示す。
タを表１、表２に示す。
【００１４】
【表１】
【００１５】
【表２】
【００１３】各表において、化合物番号は、実施例１〜
３の化合物に対応する。
３の化合物に対応する。
【００１４】ここで、実施例１〜３で合成した化合物に
ついて、マウスの実験腫瘍、Ｌ1210に対する抗腫瘍性を
調べた。ＣＤＦ、マウスにＬ1210（移植細胞数はマウス
当り105 個）を腹腔内に移植した後、翌日より第１日
目、第５日目及び第９日目に、上記各化合物を薬剤とし
て表３に示す投与量で腹腔内に投与した。効果判定は、
平均生存期間Ｔ／Ｃ（％）（薬剤投与群の平均生存日数
／対照群の平均生存日数×100 ）でみた。Ｌ1210では平
均生存期間Ｔ／Ｃ 125％以上を有効とし、その結果を表
１に示す。一群は、６匹である。なお、表中のカッコ内
の数字は、一群中の治ゆしたマウス数を示す。
ついて、マウスの実験腫瘍、Ｌ1210に対する抗腫瘍性を
調べた。ＣＤＦ、マウスにＬ1210（移植細胞数はマウス
当り105 個）を腹腔内に移植した後、翌日より第１日
目、第５日目及び第９日目に、上記各化合物を薬剤とし
て表３に示す投与量で腹腔内に投与した。効果判定は、
平均生存期間Ｔ／Ｃ（％）（薬剤投与群の平均生存日数
／対照群の平均生存日数×100 ）でみた。Ｌ1210では平
均生存期間Ｔ／Ｃ 125％以上を有効とし、その結果を表
１に示す。一群は、６匹である。なお、表中のカッコ内
の数字は、一群中の治ゆしたマウス数を示す。
【００１５】
【表３】
【００１６】表３から、各化合物が抗腫瘍性を示すこと
が判る。
が判る。
【００１７】
【発明の効果】以上説明したように、本発明の抗腫瘍性
シクロヘキサンジアミン誘導体白金(IV)錯体によれば、
抗腫瘍作用に優れ、又脂溶性が高いので、脳腫瘍をはじ
めとする各種の臓器腫瘍の治療に大変有効である。
シクロヘキサンジアミン誘導体白金(IV)錯体によれば、
抗腫瘍作用に優れ、又脂溶性が高いので、脳腫瘍をはじ
めとする各種の臓器腫瘍の治療に大変有効である。
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式、化１（式中、化２は化３で示さ
れる１、２−シクロアルカン（Ｃ5 〜Ｃ8 ）ジアミン
（立体構造はシス（Ｒ、Ｓ−）、トランス−ｄ（１Ｓ、
２Ｓ−）又はトランス−ｌ（１Ｒ、２Ｒ−）であ
る。）、化４で示される２−アミノメチルシクロヘキシ
ルアミン（立体構造はシス−ｌ（Ｒ、Ｒ−）、シス−ｄ
（Ｓ、Ｓ−）、トランス−ｌ（Ｒ、Ｓ−）又はトランス
−ｄ（Ｓ、Ｒ−）である。）、化５で示される１、１−
ジアミノメチルシクロヘキサン、Ｏ−フェニレンジアミ
ン、エチレンジアミン又はプロピレンジアミンより選ば
れる一種である。又、化６は白金 (IV)にＯ、Ｏ−配位の５あるいは６員環を形成する配位
子であり、Ｍは金属、Ｒ1 は脂肪族アルキル又は芳香族
アルキル、Ｒ2 はＭに帰属するアルキル基である。）で
表されることを特徴とする抗腫瘍性シクロヘキサンジア
ミン誘導体白金(IV)錯体。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 - 【請求項２】 前記配位子が化７で示されるオキサレー
ト、化８で示される１、１−シクロブタンジカルボキシ
レート、あるいは化９で示されるマロナート、化10で示
されるグリコラート及び各々の誘導体より選ばれる１種
であることを特徴とする請求項１記載の抗腫瘍性シクロ
ヘキサンジアミン誘導体白金(IV)錯体。 【化７】 【化８】 【化９】 【化10】 - 【請求項３】 前記誘導体が、化11又は化12においてＲ
がＣ1 〜Ｃ10の脂肪族環状アルキルを含む脂肪族アルキ
ルあるいは芳香族アルキルで表されることを特徴とする
請求項２記載の抗腫瘍性シクロヘキサンジアミン誘導体
白金(IV)錯体。 【化11】 【化12】 - 【請求項４】 前記金属が、有機金属化合物を形成する
任意の金属であることを特徴とする請求項１、２又は３
記載の抗腫瘍性シクロヘキサンジアミン誘導体白金(IV)
錯体。 - 【請求項５】 前記任意の金属が、Ｆｅ、Ｔｉ、Ｓｉ、
Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｂｉ又はＺｎより選ばれる一種であ
ることを特徴とする請求項４記載の抗腫瘍性シクロヘキ
サンジアミン誘導体白金(IV)錯体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6186790A JPH0827174A (ja) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | 抗腫瘍性シクロヘキサンジアミン誘導体白金（ｉｖ）錯体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6186790A JPH0827174A (ja) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | 抗腫瘍性シクロヘキサンジアミン誘導体白金（ｉｖ）錯体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0827174A true JPH0827174A (ja) | 1996-01-30 |
Family
ID=16194639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6186790A Pending JPH0827174A (ja) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | 抗腫瘍性シクロヘキサンジアミン誘導体白金（ｉｖ）錯体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0827174A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8293274B2 (en) | 2005-04-06 | 2012-10-23 | Kabushiki Kaisha Sangi | Intestinal absorptive anti-tumor agent |
-
1994
- 1994-07-15 JP JP6186790A patent/JPH0827174A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8293274B2 (en) | 2005-04-06 | 2012-10-23 | Kabushiki Kaisha Sangi | Intestinal absorptive anti-tumor agent |
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