JPH0236157A

JPH0236157A - 新規白金錯体および悪性腫瘍治療剤組成物

Info

Publication number: JPH0236157A
Application number: JP9594289A
Authority: JP
Inventors: Masaji Ono; 大野　雅二; Masato Mutou; 昌図武藤; Takeshi Namita; 波多　剛; Keiichi Matsunaga; 松永　慶一; Satoru Hanada; 花田　哲
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1988-04-15
Filing date: 1989-04-14
Publication date: 1990-02-06

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、新規白金錯体およびそれを有効成分とする悪
性腫瘍治療剤組成物に関する。

［従来の技術］悪性腫瘍の化学療法は、近年シスジアンミンジクロロブ
ラチナム（■）（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で飛躍
的な進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰはそれまで化学
療法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣癌などの性器
癌に著効を示したためである。しかしながら、ＣＤＤＰ
には腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨床
使用上の問題点となっている。

一方、特にＤ　Ｌ　Ｆ　（ｄｏｓｅ　ｌｉｍｉｔｉｎｇ
　ｆａｃｔｏｒ）となっている腎毒性を改善すべく、様
々な研究が重ねられ、シス−ジアンミン−１，１−シク
ロブタンジカルポキシレイトプラチナム（■）（以下、
ＣＢＤＣＡと略す）、シス−ジアンミン−〇。

０′−グリコレイトブラチナム（ｎ）などの第二財代白
金錯体が開発された（特開昭５６−１５４４９３号公報
等）。

［発明が解決しようとする課題］しかしながら、これらの化合物は腎毒性こそ弱いものの
、抗腫瘍活性がＣＤＤＰはど高（はない。

このため抗腫瘍作用が強（、かつ毒性が弱い白金錯体の
開発が望まれている。

本発明の目的は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱
いという両条件を満足する新規白金（Ｉ［）錯体を提供
することにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性腫
瘍治療剤を提供することにある。

［課題を解決するための手段］上記目的は、以下の本発明により達成される。

本発明は、下記−最大（Ａ）で表わされる新規白金錯体
および該白金錯体を有効成分とする悪性腫瘍治療剤組成
物を提供する。

〔式（Ａ）において、Ｒ１は炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数１〜１８の
アルケニル基または＋Ｚ＋Ｒ４で表わされる基（Ｚは−
ＣＨ＝ＣＨ−または炭素数１〜５のアルキレン基を示し
、Ｒ４はフェニル基、ヒドロキシフェニル基、炭素数７
〜１２のアルコキシフェニル基、ハロゲン化フェニル基
、ニトロフェニル基、炭素数８〜１３のアルコキシカル
ボニルフェニル基、炭素数１〜５のアルキル基で置換さ
れたシクロヘキシル基、または下記式で表わされる基を示す）を示し；Ｒ２は水素原子または炭素数１〜１８のアルキル基を示
し、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を
示すか、またはＲ２とＲ３が一体となって炭素数２〜７
のアルキレン基を示し；点線は単結合でも二重結合でも
よいことを示し；また、破線は共役系を示す）、１．２−ジアミノシクロヘキサンの立体配置はシス−ト
ランス−〇−もしくはトランス−ｄを示し、またＹは陰
イオンを示す〕本発明の化合物（Ａ）は、１，２−ジアミノシクロヘキ
サンと下記式（Ｂ）の３−アシルピラン−２，４−ジオ
ン誘導体（式（Ｂ）中のＲ１ＲおよびＲ３は前記と同じである）
を配位子とし、式（Ｂ）の部分は上記式（Ｂ）で表わさ
れる化合物から１モルのプロトンが外れてできた次式Ｘ
の形で配位している。

Ｒ３この配位子は下記式で示される共役系を意味する。

オンとしては、例えばＣＨＣＯＯ−１Ｃ３Ｈ７ＣＯＯ−
等の炭素数１〜１０の脂肪族カルボン酸イオン、ＮＯ３
−、ハロゲンイオン、または上記式Ｘ等が挙げられる。

本発明の化合物（Ａ）を製造する方法は、次の反応式（
イ）、（ロ）および（ハ）で表わすこと本発明の化合物
（Ａ）は、Ｘの内、Ｒ１がメチル基、２−テトラヒドロ
フリルエチル基、２−フリルエチル基、ｍ−ヒドロキシ
フェニルエチル基、ｐ−タロロフェニルエチル基、３，
４−メチレンジオキシフェニルエチル基のもの、Ｒ２が
メチル基のもの、Ｒ３が水素原子のものが特に好ましい
が、これに限定されるものではない。

本発明化合物（Ａ）のＹは、陰イオンであれば１価の陰
イオンでも２価以上の多価陰イオンでも良いが、１価の
陰イオンが好ましい。１価の陰イ（Ｃ）（Ｂ）（Ａ）′ （Ｄ）（Ｂ）（Ａ）′ （Ｅ）（Ｂ）（Ａ）′ （各式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および点線は前記と同じであ
る）上記（イ）および（ロ）の反応は、ＮａＯＨおよびＫＯ
Ｈのようなアルカリ金属水酸化物またはＢａ（ＯＨ）　
　およびＣａ　（ＯＨ）２のようなアルカリ土類金属水
酸化物の存在下に行うことかできるが、（イ）の反応に
はＮａＯＨおよびＫＯＨが好ましく用いられ、また（口
）の反応にはＢａ（ＯＨ）２が好ましく用いられる。（
イ）の反応におけるアルカリ金属水酸化物またはアルカ
リ土類金属水酸化物の使用量は、化合物（Ｂ）と前者で
はほぼ２当量、後者ではほぼ当量であることが好ましく
、また（口）の反応における使用量は化合物（Ｂ）とほ
ぼ当量であることが好ましい。

また式（Ａ）中のＹが、Ｘ以外の陰イオンである化合物
は、陰イオンＹに相当する酸性物質と化合物（Ａ）′と
を反応させることにより、または化合物（Ｃ）、（Ｄ）
または（Ｅ）と陰イオンＹに相当な酸性物質とを反応さ
せた後化合物（Ｂ）を反応させることにより、製造する
ことができる。

例えば陰イオンが一価の陰イオンの場合の化合物（Ａ）
の製造法は、下記反応式（ニ）、（ホ）、（へ）または
（ト）で表わすことができる。

（Ａ）（ただし、上記式にンのＹは、Ｘ以外の陰イオンを示す
）（ニ）の反応は平衡反応であり、生成する（Ｂ）を溶媒
により抽出することにより目的化合物（Ａ）を選択的に
得ることができる。上記式（ニ）の反応で用いられるＨ
Ｙとしては、例えばＣＨ３ＣＯ０ＨＳＣ３Ｈ７Ｃ００Ｈ
等の炭素数１〜１０の脂肪族カルボン酸、ＨＮＯ３また
はＨ−Ｈａｌ（ここでＨａｌはハロゲンを表わす）。

本発明の白金錯体の合成原料である化合物（Ｃ）、（Ｄ
）は公知の手法、例えばＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、６５，３１
５．（１９７Ｂ）に記載されている手法を応用して、下
記式（Ｆ）で示される化合物に硝酸銀または硫酸銀を作
用させることにより容易に得られる。

（Ｅ）で合成することができる。

（式中、Ｈａｌはハロゲンを表わす）この式（Ｆ）の化合物には、用いた１、２−ジアミノシ
クロへキサンの立体配位に従い、Ｐｔ（シス−ｄａｃｈ
）Ｈａｌ　　、Ｐｔ　　（）ランス−α−ｄａｃｈ）Ｈ
ａｌ　　、Ｐｔ　　（）ランス−ｄ−ｄａｃｈ）Ｈａｌ
２の３種の異性体が存在する。

（ｄａｃｈは１，２−ジアミノシクロヘキサンを示す。

）また化合物（Ｅ）は、Ｃａｎｃｅｙ　Ｔｒｅａｔｍｅｎ
ｔ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　Ｖｏｌ、６１＝ｐ、１５１９（１
９７７）に記載されているが、化合物（Ｃ）の水溶液を
強陰イオン交換樹脂に通ずることにより得られる。強陰
イオン交換樹脂としでは、“アンバーライトＩＲＡ−４
００“ダイヤ・イオン５Ａ−１０Ａ″などが挙げられる
。

本発明の白金錯体のもう一つの原料である化合物（Ｂ）
は、特開昭４９　５９７５、Ｃｈ　Ｑｍ　Ｉ　Ｓ　１ｒ
ｙＬｅｔ、ｔ、ｅｒｓ、１９８２．１５４３〜１５４Ｂ
に記載の次に示す方法（式中、ＲおよびＲ３は前記のと
おりであり、Ｒ５は炭素数１〜１６のアルキルもしくは
アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、炭
素数７〜１２のアルコキシフェニル基、ハロゲン化フェ
ニル基、ニトロフェニル基、炭素数８〜１３のアルコキ
シカルボニルフェニル基、炭素数１〜５のアルキル基で
置換されたシクロアルキル基、を示し、Ｒ６は炭素数１
〜１８のアルキル基を示す）本発明の白金錯体の有効量を含む治療剤を臨床において
投与する場合、経口または非経口経路により投与される
。その剤形は錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、
トローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これら
は医薬上許容される賦形剤（ｃｘｃｉｐｉｅｎｔ）を配
合して製造される。賦形剤としては次のようなものを例
示することができる。

乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール
、ばれいしょでんぷん、アミロペクチン、その他各種で
んぷん、セルローズ誘導体（例えばカルボキシメチルセ
ルローズ、ハイドロキシエチルセルローズ等）、ゼラチ
ン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコールカルシウム、ポリエチレングリコールワックス、アラビ
アゴム、タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ビーナツ
ツ油、ゴマ油等の植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤
、エタノール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅
菌水、グリセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、
等張剤、緩衝剤等、およびその他医薬上許容される賦形
剤。

本発明の治療剤は、本発明の白金錯体を０．００１〜８
５重量％、好ましくは０．００５〜６０重量％含有する
ことができる。

本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１日成人体重あたり０．００５〜２００ｍｇ、
好ましくは０．０１〜５０ｍｇである。

〔実　施　例コ以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１（Ｐｔ（トランス−α−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）〕　（〕３ーアセチルー６ーメチルチトラヒドロビ
ランー２４−ジオン）２　・Ｒ２０〔Ｐｔ　（トランス
−Ｑ−ｄ　ａ　ｃ　ｈ）　　（ＯＨ）　２　）水溶液１
　０　０ｍｌ　（４．　　２ｍｍｏｌ）に３−アセチル
−６−メチルチトラヒドロビランー２．４−ジオン１、
　　７２ｇ　（１０．　　１ｍｍｏｌ）を加え、室温で
６時間かくはんした後、反応溶液を４５〜５０°Ｃで濃
縮乾固した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、
４０〜４５℃で減圧乾燥し、淡黄色の錯体２、４０ｇを
得た。（収率８６％）この錯体の融点、元素分析値、ならびにＩＲおよびＮＭ
Ｒスペクトルデータを以下に示す。

融　　　　点　　　１８４〜１８８℃　（分解）元素分
析値　　Ｃ２。Ｈ３４Ｎ２０９ＰｔとしてＣ　　　　Ｈ
　　　　Ｎ　　　　Ｐｔ計算値（％”）　　３９．７０　　５．１５　　４．２
１　　２９．３１実測値（％）３９．３　　４．９　　
４．３　　２８．０Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）　
３４２０，３２００，３０８０．２９８０，２９４０。

２８Ｂ０．１７００．１６Ｂ０．１６２０．１５７０、
１３９０、１２９０，１２６０．１０Ｂ０．９７０，７
７０’Ｈ　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐａ
＋）　４．２０（ｍ，２Ｈ）、３、５５（Ｓ，６Ｈ）、
２．１−２．７（ｍ，　ｔｏｌｌ）、１．５−２．０（
ｍ、６１１）　　、０．５−２．８（ｍ、１ＯＨ）錯体を構成している３−アセチル−６−メチルチトラヒ
ドロピランー２，４−ジオンは、配位結合性のものと陰
イオン性のものが１：１の比で存在していることは下式
に記す如く、対応するプロトンのケミカルシフトが異な
る位置に等しい強度で認められることかられかる（　Ｉ
ＨＮＭＲ１４００Ｍｌｌｚ　、Ｄ　２０　）。

実施例２（Ｐｔ（）ランス−α−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）〕　（〕３−アセチルー６−メチルー２Ｈビラン−
２，４（３Ｈ）−ジオン）２　・Ｈ２０実施例１におい
て、３−アセチル−６−メチルチトラヒドロピランー２
，４−ジオンのかわりに、デヒドロ酢酸１．７１ｇ　（
１０，１ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍ１で溶かした溶
液を用い、淡黄色の錯体２．４０ｇを得た。（収率８６
％）この錯体の融点、元素分析値、ならびにＩＲおよび−Ｎ
−ＭＲスペクトルデータを以下に示す。

融　　　点　　　　１９１〜１９６℃（分解）元素分析
値　　　Ｃ２２ＨｓｏＮ　２０９　Ｐ　ｔとしてＣＨＮ
　　　　　Ｐｔ計算値（％）　　　３９．９４　４．５７　４．２３　
２９．４９実測値（％）　　　３９．２　４．４　４．
５　３０．２Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）（ａｍ−’）　３４２０
．３２００，３０８０，２９４０．２８Ｂ０゜１７３０
．１６９０．１６６０．１６００，１５５０゜１４７０
．１４００．１３８０，１３５０．Ｌ２８０゜ＬＬ６０
．１０１０１ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）　５．
９９（ｓ、ＬＨ）、５．３９（Ｓ、１ｌｌ）、３．４８
（ｓ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、３）１）、２．２５（ｓ
、３Ｈ）、２．０５（Ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ
）、０．５−２．６（ｍ、１ＯＨ）錯体を構成する３−アセチル−６−メチル−２Ｈ−ビラ
ン−２，４（３Ｈ）−ジオンは、配位結合性のものと陰
イオン性のものが１：１の比で存在していることは下式
に記す如く、対応するプロトンのケミカルシフトが異な
る位置に等しい強度で認められることかられかる（　Ｉ
ＮＭＲ１４００ＭＨｚ、Ｄ２０）。

実施例３（Ｐｔ（ｈランス−α−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）〕　（〕３−アセチルー６−メチルチトラヒドロピ
ランー２４−ジオン）（ＣＨ３Ｃ０Ｏ）・Ｈ２Ｏ実施例１で得られた（ＰｔＯランス−α−１゜２−ジア
ミノシクロヘキサン）〕　（〕３−アセチルー６−メチ
ルチトラヒドロピランー２４−ジオン）　２　　・Ｈ２
０５，５７ｇ　（８，６＋ｍｍｏｌ）を水１００ｍ１に
溶かし、酢酸１．　５６ｇ　（２５，８ｍｍｏ１）を加
え、室温で３時間かくはん後、反応液を分液ロートに移
し、生成する３−アセチル−６−メチルチトラヒドロピ
ランー２，４−ジオンを酢酸エチル毎回５０ｍ１を用い
、４回抽出した。残った水層をロータリーエバポレータ
で減圧下で水を留去し、さらに真空ポンプ減圧下で乾固
した。酢酸エチル１００ｍ１を加え、−１０℃冷却下で
生成物を粉末化すると共に洗浄した。次いで粉末を口過
、乾燥し錯体４．２５ｇを得た。

この錯体の融点、元素分析値、ならびにＩＲおよびＮＭ
Ｒスペクトルデータを以下に示す。

融　　　点　　　２３０℃（不融黒変）元素分析値　　
　Ｃｒｅ　Ｈ２８Ｎ　２０７Ｐ　ｔとしてＣＨＮ　　　
　Ｐｔ計算値（％）　　　３４．６０　５．０８　５．０４　
３５．１２実測値（％）　　　３４．６３　５．０１　
４．９７　３５．３Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）（ｃｍ’）　３４
００．２９２５，１７０２，１５６０．１４４０゜１４
２０．１３９０，１２５０，１０７５，１０６０゜６３
０．５２０ ’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）δ（ｐｐｍ）　４．５６（ｍ、１
ｌｌ）、２．６８−２．３１（ｍ、４Ｈ）　　、２．２
７（ｓ、３ｔｌ）、２．０８（２１（）、１．９３（ｓ
、３１１）、１．６０（ｄ、２ｌ−１）、１．３８−１
．３３（４１１）　　、１．２５−１．１７（ｍ、３１１）配位結合性の３−アセチル−６−メチル−テトラヒドロ
ピラン−２，４−ジオンが１分子存在し、酢酸イオンが
１分子導入されたことは、下式の’ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ　、　Ｄ２０）かられかる。

ｅ’１ｉＯＣＣＨ３（Ｌ、９３　ｆｓｌ　ｌ実施例４〔Ｐｔ　（トランス−Ｑ−１，２−ジアミノシクロヘキ
サン）〕　（〕３−アセチルー６−メチルー２Ｈピラン
−２，４（３Ｈ）−ジオン）（ＣＨ３ＣＯＯ）・Ｈ２Ｏ実施例２で得られた〔Ｐｔ　（トランス−α−１゜２−
ジアミノシクロヘキサン）〕　（〕３−アセチル６−メ
チルー２Ｈ−ピラン２．４　（３Ｈ）−ジオン）　　　
・Ｈ０２，３ｇ　（３，５ｍｍｏｌ）を４０ｍ１の水に
溶解し、分岐ロートに移し、次に酢酸０．　５２　ｇ　
（８，６０１［＋１０１）を加え、酢酸エチル２０ｍ１
で抽出した。さらに水層を毎回１０ｍ１の酢酸エチルで
２回抽出した。残った水層をロータリーエバポレータ減
圧下で水を留去した。さらに真空ポンプ減圧下で乾固し
、酢酸エチル５０ｍ１を加え、−１０℃冷却下で生成物
を粉末化すると共に洗浄した。次いで粉末を口過、乾燥
し、錯体１゜７ｇを得た。

融　　　点　　　２５０℃（不融黒変）元素分析値　　
　Ｃ１６Ｈ２６Ｎ　２０７Ｐ　ｔとしてＣＨＮ　　　　
Ｐｔ計算値（％’）　　　３４．７２　４．７４　５．０Ｂ
　　３５．２５実測値（％）　　　３４．４３　４．７
　５．２１　３Ｂ、４Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）（ｃｍ’）　３
４００，２９２５．１７２０．１Ｂ９５．１Ｂ５０゜１
６００、Ｌ５４０．１４６０．１４２０，１３９０゜１
３４０．１１６０，１０６０．１０２０．１０００゜９
７０．８２０．５４０１ＨＮＭＲ（Ｄ２０）δ（ｐｐｆｆｌ）　８．０１（ｓ
、ＬＨ）、２．５２−２．４８（２Ｈ）　　、２．４１
（ｓ、３ｔｌ）、２．０９−１．９７（５Ｈ）　　、１
．９２（ｓ、３ｔｌ）、１．６１−１．５９（２Ｈ）　
、ＩＪ４−１．２４（２Ｈ）　　、１．２１−１．１５（２Ｈ）配位結合性の３−アセチル−６−メチル−２Ｈ−ピラン
−２，４（３Ｈ）−ジオンが存在し、酢酸１モルが導入
されたことは、下記の１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ　ＳＤ　
２０　）かられかる。

。？０ＣＣＩ（３Ｌ　１．９２　（ｓ　）　１実施例５〔Ｐｔ　（トランス−α−１，２−ジアミノシクロヘキ
サン）〕　（３−アセチルー６−メチルテトラヒドロビ
ランー２，４−ジオン）　（Ｃ３Ｈ７Ｃ００）　　・Ｈ
２Ｏ（Ｐｔ（トランス−１２ｄａｃｈ）　　（ＯＨ２）３水
溶液１００ｍｌ　（４，２ｍｍｏｌ）に酪酸０．　３７
ｇ（４，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間か（は
んした後、３−アセチル−６−メチルチトラヒドロピラ
ンー２，４−ジオン０．７１ｇ　（４，２ｍｍ０１）を
加えて、さらに２日間か（はんした。析出した結晶を２
去し、Ｐ液を濃縮乾固した。得られた固体を酢酸エチル
で洗浄した後減圧乾燥し、淡黄色の錯体１．７０ｇを得
た。（収率６９％）この錯体の融点、元素分析値、なら
びにＩＲスペクトルデータを以下に示す。

融　　　　点　　　　２０１〜２０５℃　（分解）元素
分析値　　　Ｃ１８Ｈ３２Ｎ　２０７Ｐ　ｔとじてＣＨ
Ｎ　　　　Ｐｔ計算値（％）　　　３７．１　５．５３　４．８０　３
３．４実測値（％”）　　　３６．５　５．１　４．８
　３２．９Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ’）（ｃｍ−１）　３４３０
．３１９０，３０８０，２９３０，１８９０゜１５７０
．１３９０．１２６０．１０Ｂ０．９７０゜７７０．５
２０実施例６〔Ｐｔ　（トランス−〇、−１．２−ジアミノシクロヘ
キサン））（３−（３−（２−テトラヒドロフリル）プ
ロピオニル）−６−メチルチトラヒドロビランー２，４
−ジオン）２　・Ｈ２Ｏ（Ｐｔ（）’ランスーＱ　　ｄ
ａｃｈ）（ＯＨ）２　）水溶液１００ｍｌ　（４，２ｍ
ｍｏｌ）に３−　（３−（２−テトラヒドロフリル）プ
ロピオニル）−６−メチルチトラヒドロピランー２，４
−ジオン２，３０ｇ　（９，１＋ｎｍｏｌ）を加え、室
温で６時間かくはんした後、反応溶液を４５〜５０℃で
濃縮乾固した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後
、４５〜５０°Ｃで減圧乾燥し、白色の錯体２．　８０
ｇを得た。（収率８０％）この錯体の融点、元素分析値、ならびにＩＲおよびＮＭ
Ｒスペクトルデータを以下に示す。

融　　　点　　　１６６〜１６８°Ｃ（分解）元素分析
値　　　Ｃ３゜Ｈ５８Ｎ２０□１ＰｔとしてＣＨＮ　　
　　Ｐｔ計算値（％’）　　　４６．０９　　Ｂ、０４　３．３
８　２３．４０実Ａｔり値（％）　　　４５．７　５．
７　３．５　２４．ＯＩ　Ｒ（ＫＩ３ｒ）（ｃｍ−’）
　３４２０，３１５０．３０８０，２９４０，２８６０
゜１７１０．１６６０．１５Ｂ０．１４００，１３４０
゜１２６０．１０７０１ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０，４００ＭＩＩｚ）δ（ｐｐｍ
）　４．５７（ｍ、１ｔｌ）、４　、５０　（ｍ　、　
１ｌｌ）、３．９０（Ｉｌｌ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、
２１１）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、４１
１）、２．８７（ｄ、ＬＨ）、２．５２（ｆｆ１．２Ｈ
）、２．４２（ｄ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、ｌＩＤ、２
．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９３
（ｍ、４Ｈ）、１７８−１．８５（ｍ、４）ｌ）　、１．６３（ｍ、２１１）、１．５５（田、２Ｈ）、１．
３７（ｍ、２Ｈ）、１　、３９　（ｄ、　３１０．１．
３６（ｄ、３１）、１．２０（ｍ、２１（）実施例７Ｐｔ（）ランス−α−ｄａｃｈ）Ｓｏ４水溶液３０ｍ１
　（３，２ｍｍｏｌ）に３−　（３−（２−テトラヒド
ロフリル）プロピオニル）−６−メチルチトラヒドロピ
ランー２，４−ジオン１．６１ｇ　（６゜４　ｍｍｏｌ
）とＢ　ａ　（ＯＨ）　２水溶液１５０ｍ１（３゜２ｍ
ａ＋ｏｌ）を添加し、室温で２４時間かくはんした。

反応溶液を４５〜５０℃で濃縮した後、生成した固型物
（Ｂ　ａ　Ｓ　Ｏ４）を１０℃に冷却し、Ｐ去した。Ｐ
液を濃縮乾固した後、酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥し、
白色の錯体１．９ｇを得た。

この錯体のＩＲおよびＮＭＲスペクトル特性は実施例６
で得た錯体のスペクトルとほぼ一致した。

また元素分析値（％）は、Ｃ４５，８；Ｈ５゜８；Ｎ　
　３．１；Ｐｔ　　２２．９であった。

実施例８（Ｐｔ（トランス−Ｑ−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン’））（３−（３−（２−フリル）プロピオニル）−
６−メチル−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン）
２　・Ｈ２Ｏ〔Ｐｔ　（トランス−〇、　−ｄａｃｈ）　　（ＨＯ）
　２　）（ＮＯ３）２水溶液２５ｍ１　（５，３ｍｍｏ
ｌ）に３−（３−（２−フリル）プロピオニル）−６−
メチル−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン１゜３
０　ｇ　（５，２ｍｍｏｌ）をｌＮ−ＮａＯＨ水溶液１
０．７ｍｌとエタノール３０ｍ１に溶かした溶液を加え
、室温で２時間かくはんを行った。析出した結晶を１戸
数し水洗、酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥して白色
の錯体０．９１ｇを得た。（収率２１％）この錯体の融点、元素分析値およびＩＲスペクトルデー
タを以下に示す。

融　　　　点　　　　２０４〜２０７°Ｃ（分解）元素
分析値　　　Ｃ３゜Ｈ３６Ｎ２０、。ｐｔとしてＣＨＮ
　　　　Ｐｔ計算値（％）　　　４７．８２　４．５Ｌ　　３．４９
　２４．２７実測値（％）　　　４７．４　４．４　３
．５　２４．９Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）（ｃｍ’）　３４２０
．３１Ｂ０．３０９０，２９４０．２８６０゜１？３０
，１６８０．１Ｂ６０．１５５０．１４２０．１１８０
．１０１０．７４０実施例９（Ｐｔ（）ランス−α−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン））（３（３−（ｍ−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ニル）−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−
ジオン）２・Ｈ２Ｏ〔Ｐｔ　（トランス−〇、　　ｄａ
ｃｈ）　　（Ｈ２０）　２　）（ＮＯ３）２水溶液２０
ｍ１　（２，１ｍａ＋ｏｌ）に３−（３−（ｍ−ヒドロ
キシフェニル）プロピオニル）−６−メチル−２Ｈ−ピ
ラン−２，４（３Ｈ）−ジオン１．　２３ｇ　（４，５
ｍｍｏｌ）をメタノール６５ｍ１に溶かした溶液とｌＮ
−ＮａＯＨ水溶液４゜３ｍｌを加え、室温で２０時間か
くはんを行った。

反応溶液を３８ｇに濃縮後、水７５ｍ１中に滴下した。

アメ状物質が析出するので、上澄液を除去後、水１５０
ｍ１を添加し室温で２時間かくはんすると固化する。固
型物をＰ取扱、酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥して、淡黄
色の錯体１．２０ｇを得た。

（収率６５％）この錯体の融点、元素分析値およびＩＲスペクトルデー
タを以下に示す。

融　　　　点　　　　１７９〜１８２°Ｃ（分解）元素
分析値　　　Ｃ３６Ｈ４２Ｎ２０．１ＰｔとしてＣＨＮ
　　　　Ｐｔ計算値（％）　　　４９．４８　４．８４　３．２１　
２２．３３実測値（％”）　　　４９．８　４．７　３
．１　２１．８Ｉ　Ｒ＜ＫＢｒ）（ａｍ’）　３４００
，３２００．３１００，２９４ｑ、、２８８０゜１７０
０．１６Ｂ０．１５９０，１５５０，１４６０゜１４２
０．１２Ｂ０．１ｌＢ０．１０１０実施例１０［：Ｐｔ（シス−１，２−ジアミノシクロヘキサン）　
）　　（３−（３−（ｍ−ヒドロキシフェニル）プロピ
オニル）−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２゜４　（３Ｈ
）−ジオン）２　・Ｈ２０［Ｐｔ（ンスーｄａｃｈ）　　（Ｋ２０）２　〕　（Ｎ
Ｏ０）２水溶液２０ｍ１　（４，２ｍｍｏｌ）に水３０
ｍ１を加えた後、３（３−（ｍ−ヒドロキシフェニル）
プロピオニル）−６−メチル−２Ｈ−ビラン２、４　（
３Ｈ）−ジオン２．　３０ｇ　（８，４［１１１０ｏｆ
）をｌＮ−ＮａＯＨ水溶液８．６ｍｌと水５０ｍ１に溶
かした溶液を加え、室温で２時間かくはんを行った。析
出した結晶を１戸数し、水洗、酢酸エチルで洗浄後、減
圧乾燥して淡黄色の錯体１．８０ｇを得た。（収率４９
％）この錯体の融点、元素分析値、ならびにＩＲおよびＮＭ
Ｒスペクトルデータを以下に示す。

融　　　　点　　　１８６〜１９０℃　（分解）元素分
析値　　Ｃ３６Ｈ４゜Ｎ２０□１ＰｔとしてＣＨＮ　　
　　Ｐｔ計算値（％）　　４９．４８　４．８４　３．２１　２
２．３３実測値（％）　　４９．７　４．８　３．２　
２１９Ｉ　Ｒ（Ｋ１３ｒ）（ｃｍ−’）　３４００，３
２００．３１００．２９４０，２８６０゜Ｌ７３０．１
６９０．１６６０．１５９０，１５５０゜１４６０．１
４２０．１２５０，１１６０，１０１０．７８０ＩＨＮ
ＭＲ（ｄ６ −ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）　　９．１０（ｂｒ、２Ｈ）
　　、６．７−７．１（ｍ、２Ｈ）　、８．３−６．８（ｍ、６Ｈ）　　、５．８１（ｓ、ＬＨ
）、５．３２（ｓ、ＬＨ）、３．４８　（ｂｒ　、　６
Ｈ）　　、２．３−３．２（ｍ、１ＯＨ）、１．８２−２．０（ｍ、６Ｈ）、０．５−１．８（ｍ、８）１）実施例１１（Ｐｔ（トランス−α−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）　）　　（３−（３−（ｐ−クロロフェニル）プロ
ピオニル）−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ
）−ジオン）２　・Ｋ２０〔Ｐｔ　（トランス−（１−
ｄａｃｈ）　　（ＨＯ）　２　）（ＮＯ３）２水溶液１
５ｍｌ　（３，２ａ＋ｍｏｌ）に３−（３−（ｐ−クロ
ロフェニル）プロピオニル）６−メチル−２Ｈ−ビラン
−２，４（３Ｈ）−ジオン２．　１２　ｇ　（７，２ｍ
ｍｏｌ）をメタノール２００ｍ１に溶かした溶液を加え
た後、ｌＮ−ＮａＯＨ水溶液７．２ｍｌを加え、室温で
２０時間かくはんした。少量の沈でん物を１戸去後２５
ｇまで濃縮し、水３００ｍ１を加え室温で２時間かくは
んした。固型物を戸数後、酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥
して白色の錯体１．７５ｇを得た。（収率６０％）この
錯体の融点、元素分析値、およびＩＲスペクトルデータ
を以下に示す。

融　　　点　　１８８〜１９２°Ｃ（分解）元素分析値
　　Ｃ３６Ｈ４ｏＮ２０９Ｃ１゜ＰｔとしてＣＨＮ　　　　Ｐｔ計算値（％）　　４７．４８　４．４３　３．０８　２
１．４２実測値（％）　　４７．９　４．３　３．２　
２０．８Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）　３４２ｒｆ、
３Ｌ６０，３０８０，２９４０．２８６０゜１７３０．
１６９０．１Ｂ６０，１６１０．１５５０゜１５１０．
１４９０，１４２０，１０９０，１０１０．８３０実施
例１２（ＰｔＯランス−α−１，２−ジアミノシクロヘキサン
））（３−（３−（３，４−メチレンジオキシフェニル
）プロピオニル）−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２，４
（３Ｈ）−ジオン）２　・実施例１１において、３−　
（３−（ｐ−クロロフェニル）プロピオニル）−６−メ
チル−２Ｈ−ビラン−２，４（３Ｈ）−ジオンのかわり
に、３−　（３−（３，４−メチレンジオキシフェニル
）プロピオニル）−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２゜４
　（：３Ｈ）−ジオン２．　２１ｇ　（７，３ｍｍｏｌ
）を用い、白色の錯体２．２５ｇを得た。（収率７６％
）この錯体の融点、元素分析値、およびＩＲスペクトルデ
ータを以下に示す。

融　　　　点　　　１８６〜１８８°Ｃ（分解）元素分
析値　　Ｃ３８Ｈ４□Ｎ２０□３ＰｔとしてＣＨＮ　　
　Ｐｔ計算値（％）　　４９．０９　４．５５　３．０１　２
０．９８実測値（％”）　　４９．２　４．４　３．２
　２０．８Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）　３４２０，
３１８０，３０８０，２９４０．１７３０゜１６９０．
１６Ｂ０．１８１０，１５５０．１５００゜１４９０、
Ｌ４２０，１４００．１２４０，１０４０．９２０実施
例１３（Ｐｆ（トランス・α−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）〕　（〕３−アセチルテトラヒドロピラン２，４−
ジオン）２　・Ｈ２Ｏ３−アセチルテトラヒドロビラン−２，４−ジオン１．
　５６ｇ　（１０ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍ１ニ溶
解し、（Ｐｔ（トランス−（１−ｄａｃｈ）　　（ＯＨ
）２〕水溶液６０ｍ１　（４，０［１１［１１０１）を
水冷下でかくはんしながら加えた。２日間室温放置後、
反応液を４０°Ｃの水浴中で減圧下、濃縮・乾固した。

得られた固体にテトラヒドロフランを加え、粉末化し洗
浄した。口過後、室温減圧下で乾燥し、淡黄色の錯体２
．３０ｇを得た（収率９０％）。

融　　　　点　　　２００℃　（分解）元素分析値　　
Ｃ２０Ｈ３ＯＮ２０９　Ｐ　ｔとしてＣＨＮ　　　　Ｐ
ｔ計算値（％）　　３７．６８　４．７４　４．３９　３
０．６０実測値（％）　　３７．６９　４．６０　４．
４６　３０．９４１　Ｒ（ＫＬ３ｒ）（ｃｍ−１）　３
４００．３０Ｂ２，２９４０．２３６８，１６８ｇ。

１５７０．１３９０．１２７０．１１８７，１１０２゜
１０２３．９４２，９１５，８６６．７７５．７１９’
ＨＮＭＲ（Ｄ２０）δ（ｐｐｍ）　４．２９（ｔ、２１
１）、４．２４（ｔ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、２）１）
、２．５０−２．４７（ｍ、４Ｈ）　　、２．３２（ｓ
、３Ｈ）、２　、５７　（ｓ　、　３１１）、２．ｏ７
（ｄ、２Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ、２Ｈ）　　、
１．４０−ＬＪＬ（ｍ、２Ｈ）　　、１２３−１．１２（［Ｑ、２）１）実施例１４［（Ｐｔ（トランス−Ｑ−１，２−ジアミノシクロヘキ
サン）〕　（〕３−アセチルー６−メチルー２Ｈビラン
−２，４（３Ｈ）−ジオン）　　（ＮＯ）・Ｈ２Ｏ〔（Ｐｔ　（トランス−〇、　−ｄａｃｈ）　　（Ｈ２
Ｏ）　２）（ＮＯ３）２水溶液３０ｍ１　（６，３ｍａ
＋ｏｌ）にデヒドロ酢酸２．　１２ｇ　（１２，６ｍｍ
ｏｌ）をｌＮ−ＮａＯＨ水溶液１２．６ｍｌで溶かした
溶液を室温でかくはんしながら滴下した。２０時間反応
後、析出した結晶を２取した。水洗、酢酸エチル洗浄を
行った後、４０〜４５°Ｃで減圧乾燥して、白色粉末状
の錯体２．２８ｇを得た（収率６５％）。

この錯体の融点、元素分析値、ならびにＩＲスペクトル
データを以下に示す。

融　　　　点　　　１９５〜１９８°Ｃ（分解）元素分
析値　　Ｃ１４Ｈ２３Ｎ　３０　ｓ　Ｐ　ｔとしてＣＨ
Ｎ　　　　Ｐｔ計算値（％’）　　３０．２２　４．１７　７．５５　
３５０６実測値（％）　　３０．６　３．８　７．４　
　３２．８Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）　３４４０，
３２００．３１００，２９４０，２８６０゜１７６０．
１７３０，１７１０．１６６０．１５５０゜１４７０．
１４３０，１３８０．Ｌｉ２Ｏ，１０７０゜１０３０．
１０１０．８３０実施例１５ＣＤ　Ｆ　ｌ　７　’ｙ　ス（雄性、６週齢、１群６〜
１０匹使用）腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウ
ス白血病細胞Ｌ１２１０１０５個を移植した。

移植日を０８として１白目、５日日、９８目の計３回被
検薬を腹腔内投与した。本実験の比較薬としてはＣＤＤ
ＰＳＣＢＤＣＡを用いた。各薬剤は０．０５％“Ｔｗｅ
ｅｎ８０″溶液に溶解または懸濁して使用した。効果判
定は、以下の式により求められるＴ／（ｌ直、ならびに
３０日１における生存マウス数によって行った。

以下余白表（麿ｇＡｇ）（平均上標準偏差）（％）対照ＢＴ８．４±１．００／１０実施例１の化合物５±０゜５±１゜２±３゜０±３゜５±５゜７］０／６０／６０／６０／６０／６０／６実施例２の化合物８．７±０．５１３．８±３．６１９７±７．５１０．０±１．１６．３±２．　０２．８±１．６Ｏ／′６０／６１／６０／６０／６０／６ＤＤＰ２．５５．０７．５１５．２±１．９　　　　１８１　　　　０／６１８．
５±６．０　　　２２０　　　１／６１７．０±２．２
　　　２０２　　　０／６表Ｌ１２１０移植マウスに対する白金錯体の抗腫瘍作用化
合物用　　　量（ｍｇ／ｋｇ）生存日数（平均上標準偏差）Ｔ／Ｃ（％）生存マウス実施例３の化合物２±１０８±３．００±２．６０±６．４２±４．１７±１，５０±２．００／６０／６０／６２／６０／６０／６０／６ＤＤＰ２．５　　１２．０±３．０　　　１４３　　　０／６
５　　　　１４．３±２．９　　　１７０　　　０／６
７．５　　１５．５±２．１　　　１８５　　　０／６
表Ｌ１２１０移植マウスに対する白金錯体の抗腫瘍作用化
合物　用　量（ａｇ／ｋｇ）生存日数（平均上標準偏差）Ｔ／Ｃ（％）生存マウス実施例１４の化合物２±０．４３±０．８０±８．５０±６．２５±１．２０／６０／６２／６１／６０／６０／６ＤＤＰ２．５　　１０．５±１．８　　　１２５　　　０／６
５　　　　１５．５±１．４　　　１８５　　　０／６
７．５２２．３±３．９　　　２６６　　　１／６実施
例５の化合物８．８±１゜１０．２±１゜１１．８±１゜１６．３±５゜１４．２±５゜０／６０／６０／６０／６０／６ＤＤＰ２．５　　１３．０±３．１　　　　１５３　　　０／
６５　　　　　１８．２±０．４　　　２１４　　　０
／６７．５２０．２±４．８　　　２３８　　　０／６
ＢＤＣＡ３±０゜３±０゜１±１゜１±２゜１±３゜６±０゜０／１００／１００／１００／１００／１００／１０実施例１６本発明の白金錯体のマウスにおける急性毒性試験をＣＤ
ＤＰを対照として行った。Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（雄性
、５週齢、１群６匹使用）の腹腔内に被検薬を投与した
。被検薬は、０．０５％“Ｔｗｅｅｎ８０”溶液に溶解
または懸濁して用いた。投与後１４日口の死亡率からミ
ラー・タインター（Ｍｉｌｌｅｒ　Ｔａ１ｎｔｅｒ）法
によりＬ　Ｄ　ｓｏ値を算出した。

その結果を表４に示す。

［発明の効果］本発明の白金錯体は強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も
弱く、悪性腫瘍治療剤と１−で有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（Ａ）で表わされる新規白金錯体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）〔式（Ａ）において、Ｘは、▲数式、化学式、表等があります▼を表わし（こ
こで、Ｒ＾１は炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数１〜１８
のアルケニル基または（Ｚ）Ｒ＾４で表わされる基（Ｚ
は−ＣＨ＝ＣＨ−または炭素数１〜５のアルキレン基を
示し、Ｒ＾４はフェニル基、ヒドロキシフェニル基、炭
素数７〜１２のアルコキシフェニル基、ハロゲン化フェ
ニル基、ニトロフェニル基、炭素数８〜１３のアルコキ
シカルボニルフェニル基、炭素数１〜５のアルキル基で
置換されたシクロヘキシル基、または下記式で表わされ
る基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があり
ます▼ を示す）を示し；Ｒ＾２は水素原子または炭素数１〜１８のアルキル基を
示し、Ｒ＾３は水素原子または炭素数１〜３のアルキル
基を示すか、またはＲ＾２とＲ＾３が一体となって炭素
数２〜７のアルキレン基を示し；点線は単結合でも二重
結合でもよいことを示し；また、破線は共役系を示す）
、１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体配置はシス−、
トランス−ｌ−もしくはトランス−ｄ−を示し、またＹ
は陰イオンを示す〕
（２）Ｙが一価の陰イオンである請求項（１）記載の白
金錯体。
（３）Ｙが炭素数１〜１０の脂肪族カルボン酸イオン、
ＮＯ＿３イオン、ハロゲンイオンおよびＸ（Ｘは前記定
義に同じ）よりなる群から選ばれる陰イオンである請求
項（１）または（２）記載の白金錯体。
（４）請求項（１）記載の白金錯体を有効成分とする悪
性腫瘍治療剤組成物。