JPH08283401A - 新規なポリフェニレンエーテル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 胆汁酸吸着作用を有しコレステロール低下剤
として有用なカチオン樹脂の製造中間体を提供する。 【構成】 一般式 【化１】 （式中のＡはアルキル基、Ｘはハロゲン原子、ｐは３〜
５の整数、Ｘはハロゲン原子、ｎは１０〜１０，０００
の整数である）で示されるポリフェニレンエーテルは、
胆汁酸吸着作用を有しコレステロール低下剤として有用
であるカチオン樹脂の製造中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカチオン樹脂の製造中間
体として有用な新規なポリフェニレンエーテルに関する
ものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は顕著な胆
汁酸吸着作用を有する、一般式

【０００３】

【化２】

【０００４】〔式中のＲ^１，Ｒ^２，Ｒ^３は同じでも異な
っていてもよく、それぞれ炭素数１〜１２のアルキル
基、炭素数３〜１５のシクロアルキル基、炭素数４〜１
５のシクロアルキルアルキル基、炭素数９〜１５のアラ
ルキル基または水素原子（但し、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３の２
個以上が同時に水素原子であることはない）であるか、
またはＲ^１，Ｒ^２，Ｒ^３のいずれか１個が炭素数１〜１
２のアルキル基または水素原子であり、他の２個がそれ
らの結合する窒素原子と一緒になって、所望によりさら
に１つ以上のヘテロ原子を有してもよい飽和環を形成す
るか、またはＲ^１ないしＲ^３がそれらの結合する窒素原
子と一緒になって、所望によりさらに１つ以上ヘテロ原
子を有してもよい芳香族環を形成するものであり、Ａは
炭素数１〜３の低級アルキル基であり、ｐは３〜５の整
数であり、Ｙ⁻は薬理学的に許容される酸残基である〕
で示される構造単位および／または一般式

【０００５】

【化３】

【０００６】〔式中のＲ^４，Ｒ^５，Ｒ^６は同じでも異な
っていてもよく、それぞれ炭素数１〜１２のアルキル
基、炭素数３〜１５のシクロアルキル基、炭素数４〜１
５のシクロアルキルアルキル基、炭素数９〜１５のアラ
ルキル基または水素原子（但し、Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６の２
個以上が同時に水素原子であることはない）であるか、
またはＲ^４，Ｒ^５，Ｒ^６のいずれか１個が炭素数１〜１
２のアルキル基または水素原子であり、他の２個がそれ
らの結合する窒素原子と一緒になって、所望によりさら
に１つ以上のヘテロ原子を有してもよい飽和環を形成す
るか、またはＲ^４ないしＲ^６がそれらの結合する窒素原
子と一緒になって、所望によりさらに１つ以上ヘテロ原
子を有してもよい芳香族環を形成するものであり、Ａは
炭素数１〜３の低級アルキル基であり、ｐは３〜５の整
数であり、Ｙ⁻は薬理学的に許容される酸残基である〕
で示される構造単位と、一般式

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中のＲ^７，Ｒ^８は同じでも異なってい
てもよく、それぞれ炭素数１〜１２のアルキル基、炭素
数３〜１５のシクロアルキル基、炭素数４〜１５のシク
ロアルキルアルキル基または炭素数９〜１５のアラルキ
ル基であるか、またはそれらの結合する窒素原子と一緒
になって、所望によりさらに１つ以上のヘテロ原子を有
してもよい飽和環を形成するものであり、Ａは炭素数１
〜３の低級アルキル基であり、ｐは３〜５の整数であ
り、ｑは３〜２０の整数であり、Ｙ⁻は薬理学的に許容
される酸残基である）で示される構造単位によって構成
され、一般式（Ｉ）の構造単位および一般式（ＩＩ）の
構造単位の合計が９６モル％以下であり、一般式（ＩＩ
Ｉ）の構造単位が６０モル％以下であるカチオン樹脂の
製造中間体として有用な、一般式

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中のＸはハロゲン原子であり、ｎは１
０〜１０，０００の整数であり、Ａおよびｐは前記と同
じ意味をもつ）で示されるポリフェニレンエーテルに関
するものである。

【００１１】

【従来の技術】本発明の前記一般式（ＩＶ）で表される
ポリフェニレンエーテルは新規な化合物であり、化学技
術文献等に全く記載されていない。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、胆汁酸吸着
作用を示し、医薬品として有用であるカチオン樹脂の製
造中間体として有用なポリマーを提供することである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、胆汁酸吸
着作用を示し、医薬品として有用であるカチオン樹脂を
開発すべく鋭意研究を重ねた結果、前記一般式（ＩＶ）
で表されるポリフェニレンエーテルを中間体として容易
に製造できる前記のカチオン樹脂が、顕著な胆汁酸吸着
作用を示し、しかも極めて安定性に優れ、アミン部分の
分解によるアミン臭の発生がないという特徴を有し、医
薬品として有用であることを見出し本発明を成すに至っ
た。

【００１４】ここで、本発明において、炭素数１〜３の
低級アルキル基とはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基を示し、ハロゲン原子とは塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。

【００１５】本発明の前記一般式（ＩＶ）で表されるポ
リフェニレンエーテルは、例えば以下のようにして製造
することができる。即ち、一般式

【００１６】

【化６】

【００１７】（式中のＡおよびｐは前記と同じ意味をも
つ）で表されるフェノール誘導体をピリジン中塩化第一
銅の存在下にポリマー化し、一般式

【００１８】

【化７】

【００１９】（式中のＡ、ｐおよびｎは前記と同じ意味
をもつ）で表されるポリフェニレンエーテルを製造し、
次いで塩化チオニル、四臭化炭素・トリフェニルホスフ
ィン等のハロゲン化剤により、ハロゲン化することによ
り製造することができる。

【００２０】本発明の前記一般式（ＩＶ）で表されるポ
リフェニレンエーテルのうち、一般式

【００２１】

【化８】

【００２２】（式中のＡ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味
をもつ）で表されるポリフェニレンエーテルは、一般式

【００２３】

【化９】

【００２４】（式中のＡは前記と同じ意味をもつ）で表
されるフェノール誘導体をピリジン中塩化第一銅の存在
下にポリマー化することにより、一般式

【００２５】

【化１０】

【００２６】（式中のＡおよびｎは前記と同じ意味をも
つ）で表されるポリフェニレンエーテルを製造したの
ち、次いで、このポリフェニレンエーテルをボラン・Ｔ
ＨＦ錯体と反応させ、更に、水酸化ナトリウム水溶液お
よび過酸化水素水を反応させることにより、一般式

【００２７】

【化１１】

【００２８】（式中のＡおよびｎは前記と同じ意味をも
つ）で表されるポリフェニレンエーテルを製造し、次い
で塩化チオニル、四臭化炭素・トリフェニルホスフィン
等のハロゲン化剤により、ハロゲン化することによって
も製造することができる。

【００２９】また、本発明の前記一般式（ＩＶ）で表さ
れるポリフェニレンエーテルのうち、一般式

【００３０】

【化１２】

【００３１】（式中のＡおよびｎは前記と同じ意味をも
つ）で表されるポリフェニレンエーテルは、前記一般式
（ＩＸ）で表されるポリフェニレンエーテルをジルコノ
センクロリドハイドライド・ヨウ素により処理すること
によっても製造することができる。

【００３２】前記製造方法において、出発原料として使
用する一般式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）で表される化合物
は、公知の方法またはそれと類似の方法により容易に製
造することができる。

【００３３】本発明の一般式（ＩＶ）で表されるポリフ
ェニレンエーテルから、コレステロール低下剤として有
用な前記のカチオン樹脂を容易に製造することができ、
本発明の一般式（ＩＶ）で表されるポリフェニレンエー
テルは医薬品の製造原料として極めて有用である。例え
ば、本発明の一般式（ＩＶ）で表されるポリフェニレン
エーテルを有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド又はクロロホルムに溶解後、一般式

【００３４】

【化１３】

【００３５】（式中のＲ^７、Ｒ^８およびｑは前記と同じ
意味をもつ）で表されるジアミンを加え、水、０．１〜
０．２当量の無機塩、例えば、炭酸カリウムおよび層間
移動触媒、例えば、テトラプチルアンモニウムヨージド
の存在下、必要に応じ、γ−シクロデキストリンまたは
ポリビニルピロリドンの存在下、室温〜１００℃、好ま
しくは４０〜７０℃で数時間〜数日間反応させ架橋させ
た後、次いで一般式

【００３６】

【化１４】

【００３７】（式中のＲ^１，Ｒ^２およびＲ^３は前記と同
じ意味をもつ）で表されるアミンと室温〜１００℃、好
ましくは４０〜７０℃で数時間〜数日間反応させ、更に
必要に応じ、一般式

【００３８】

【化１５】

【００３９】（式中のＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６は前記と同
じ意味をもつ）で表されるアミンと室温〜１００℃、好
ましくは４０〜７０℃で数時間〜数日間反応させた後、
必要に応じ所望の酸で対イオン交換することにより医薬
品として有用であるカチオン樹脂を製造することができ
る。

【００４０】このようにして得られたカチオン樹詣は、
顕著な胆汁酸吸着作用を有し、しかも、ハムスターを用
いた血中コレステロール低下作用確認試験において、従
来よりコレステロール低下剤として用いられているコレ
スチラミンと同等あるいはそれ以上のコレステロール低
下作用を示し、しかも極めて安定でコレステロール低下
剤として極めて有用である。

【００４１】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例及び実施例によ
りさらに詳細に説明する。ただし、これは実施態様を示
したものであり、本発明はこれに限定されるものではな
い。

【００４２】参考例 １ ポリ−２−アリル−６−メチル−１，４−フェニレンエ
ーテル ベンゼン（５Ｌ）にピリジン（１６２ｍｌ）、塩化第一
銅（９．９ｇ）、硫酸マグネシウム（６０．２ｇ）及び
２−アリル−６−メチルフェノール（１４８．２１ｇ）
を加え、１０℃で一晩撹拌した後、メタノール：濃塩酸
＝５：１溶液で再沈させた。ポリマーをクロロホルム
（１Ｌ）に溶解した後、シリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、メタノールで再沈させ、遠心濾過によっ
て濾取後乾燥することにより目的物（１１０ｇ）を得
た。

【００４３】

【００４４】参考例 ２ ポリ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−
１，４−フェニレンエーテル ＴＨＦ（９００ｍｌ）にボラン・ＴＨＦ錯体（９００ｍ
ｌ，１Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加えた溶液に氷冷下、
メカニカルスターラーで撹拌しながらＴＨＦ（９００ｍ
ｌ）に溶解させたポリ−２−アリル−６−メチル−１，
４−フェニレンエーテル（９０ｇ）を滴下した。室温で
一晩撹拌した後、氷冷下２Ｎ−ＮａＯＨ（４１０ｍｌ）
及び３０％過酸化水素水（９３ｍｌ）を加え、さらに室
で一晩撹拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、遠心
分離した後硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液をセラ
イト濾過した後、ヘキサンによって再沈し、濾取、乾燥
することにより目的物（９０ｇ）を得た。

【００４５】

【００４６】実施例 １ ポリ−２−（３−ブロモプロピル）−６−メチル−１，
４−フェニレンエーテル ＴＨＦ（１．５Ｌ）にポリ−２−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−６−メチル−１，４−フェニレンエーテル（８
２．１ｇ）及び四臭化炭素（３３１．６ｇ）を加え、Ｔ
ＨＦ（５００ｍｌ）に溶解させたトリフェニルホスフィ
ン（１４４．３ｇ）を滴下した。室温で一晩撹拌した後
溶媒を留去し、メタノールで洗浄を繰り返し、濾取乾燥
することにより目的物（１０５．４ｇ）を得た。

【００４７】

【００４８】実施例 ２ ポリ−２−（３−クロロプロピル）−６−メチル−１，
４−フェニレンエーテル ＴＨＦ（２０ｍｌ）にポリ−２−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−６−メチル−１，４−フェニレンエーテル
（２．０ｇ）及びピリジン（４９３μｌ）を加え、さら
に氷冷下で塩化チオニル（９３３μｌ）を加えた。ＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えた後６０℃で
２時間撹拌した。反応溶液をメタノールで再沈し、濾取
乾燥することにより目的物（２．０１ｇ）を得た。

【００４９】

【００５０】実施例 ３ ポリ−２−（３−ヨードプロピル）−６−メチル−１，
４−フェニレンエーテル ジルコノセンクロリドハイドライド（５．２ｇ）のＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）懸濁液にポリ−２−アリル−６−メチル
−１，４−フェニレンエーテル（１．０ｇ）を加えた。
室温で１時間撹拌した後、ヨウ素（５．１ｇ）を加え、
室温で５０分、５０℃で１５分撹拌した。次いで、１Ｍ
−ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え３０分間撹拌後、クロロホ
ルム（５００ｍｌ）および１Ｍ−ＨＣｌ（３００ｍｌ）
で抽出した。次に、０．５Ｎ−チオ硫酸ナトリウム（５
００ｍｌ）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させた後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶
解させてヘキサンで再沈することにより目的物（１．４
５ｇ）を得た。

【００５１】

【００５２】参考例 ３ ２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチルフェノー
ル 氷冷下、ボラン・ＴＨＦ錯体（１００ｍｌ，１Ｍ ｓｏ
ｌｕｔｉｏｎ）に２−アリル−６−メチルフェノール
（２１ｇ）を滴下した。室温で３時間撹拌した後、氷冷
下で２Ｎ−ＮａＯＨ（５５ｍｌ）及び３０％過酸化水素
水（１２ｍｌ）を加え、室温でさらに一晩撹拌した。反
応溶液を２Ｎ−ＨＣｌで酸性にして、エーテル抽出した
のち飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。濾過して溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製し乾燥することにより目的物（１５ｇ）
を得た。

【００５３】

【００５４】参考例 ４ ポリ−２−（３，ヒドロキシプロピル）−６−メチル−
１，４−フェニレンエーテル ピリジン（４０ｍｌ）に塩化第一銅（１１９ｍｇ）、硫
酸マグネシウム（７２４ｍｇ）及び２−（３−ヒドロキ
シプロピル）−６−メチルフェノール（２．００ｇ）を
加え、室温で一晩撹拌した。反応液を蒸留水で再沈洗浄
し、ＴＨＦに溶解させて硫酸マグネシウムで乾燥後ヘキ
サン再沈させ、濾取乾燥することにより目的物（１．４
３ｇ）を得た。

【００５５】

【００５６】実施例 ４ ポリ−２−（３−ブロモプロピル）−６−メチル−１，
４−フェニレンエーテル ＴＨＦ（１０ｍｌ）にポリ−２−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−６−メチル−１，４−フェニレンエーテル
（０．５０ｇ）及び四臭化炭素（２．０２ｇ）を加え、
ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させたトリフェニルホスフィン
（８８０ｍｇ）を滴下した。室温で３時間撹拌した後溶
媒を留去し、メタノールで洗浄を繰り返し、濾取乾燥す
ることにより目的物（５０９ｍｇ）を得た。

【００５７】

【００５８】実施例 ５ ポリ−２−（３−クロロプロピル）−６−メチル−１，
４−フェニレンエーテル ＴＨＦ（５ｍｌ）にポリ−２−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−６−メチル−１，４−フェニレンエーテル（０．
５０ｇ）及びピリジン（１２３μｌ）を加え、さらに氷
冷下で塩化チオニル（２３４μｌ）を加えた。ＴＨＦ
（５ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えた後６０℃で２時
間撹拌した。反応溶液をメタノールで再沈し、濾取乾燥
することにより目的物（４２７ｍｇ）を得た。

【００５９】

【００６０】参考例 ５ クロロホルム（３３０ｍｌ）にポリ−２−（３−ブロモ
プロピル）−６−メチル−１，４−フェニレンエーテル
（３５ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，
８−ジアミノオクタン（２．３ｇ）、テトラブチルアン
モニウムヨージド（５．５ｇ）を加え、次いで水（１１
０ｍｌ）、無水炭酸カリウム（３．３ｇ）を加えた後、
６０℃で一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシ
ルアミン（５７ｇ）を加え、さらに６０℃で２日間撹拌
した。反応溶液を留去し、少量のメタノールで膨潤させ
た。次いで、２Ｎ−ＨＣｌを加えて撹拌、遠沈を３回繰
り返し濾取、乾燥することによりカチオン樹脂（３１
ｇ）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 野中 義功 長野県南安曇郡豊科町大字豊科4951−２ フレグランス花みずきＣ−202 (72)発明者 市原 光洋 長野県南安曇郡豊科町大字豊科5289−２ フレグランスハイブリッジ201 (72)発明者 草間 ▲寛▼ 長野県松本市寿台２−８−13 (72)発明者 佐藤 文康 長野県松本市筑摩２−12−３

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＡは炭素数１〜３の低級アルキル基であり、Ｘ
   はハロゲン原子であり、ｐは３〜５の整数であり、ｎは
   １０〜１０，０００の整数である）で示されるポリフェ
   ニレンエーテル。