JPH082854B2 - ピルビン酸イオンの投与方法及びピルビン酸イオン前駆物質の合成方法 - Google Patents
ピルビン酸イオンの投与方法及びピルビン酸イオン前駆物質の合成方法Info
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- JPH082854B2 JPH082854B2 JP5518291A JP51829193A JPH082854B2 JP H082854 B2 JPH082854 B2 JP H082854B2 JP 5518291 A JP5518291 A JP 5518291A JP 51829193 A JP51829193 A JP 51829193A JP H082854 B2 JPH082854 B2 JP H082854B2
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Description
【発明の詳細な説明】 前駆物質の合成方法 発明の分野 本発明は全般に、哺乳類にピルビン酸イオン（pyruva
te）を投与する方法、及びピルビン酸イオンの非塩前駆
物質を合成する方法に係わる。
te）を投与する方法、及びピルビン酸イオンの非塩前駆
物質を合成する方法に係わる。
発明の背景 肥満症はアメリカ合衆国の成人のうちの25％を越える
人々が罹患する多因子疾患である。USAでは3,400万〜5,
000万人の成人が肥満しており、これらの成人のうちの
少なくとも500万人が肥満症のための医学的処置を受け
ていると推定される。肥満症の病因は、単純な過食から
重度のホルモン平衡異常まで様々であり得る。しかし、
大部分の肥満症は恐らく、エネルギーの摂取及び利用を
調節する多くの因子同士の複雑な関係に起因する。
人々が罹患する多因子疾患である。USAでは3,400万〜5,
000万人の成人が肥満しており、これらの成人のうちの
少なくとも500万人が肥満症のための医学的処置を受け
ていると推定される。肥満症の病因は、単純な過食から
重度のホルモン平衡異常まで様々であり得る。しかし、
大部分の肥満症は恐らく、エネルギーの摂取及び利用を
調節する多くの因子同士の複雑な関係に起因する。
目的論理には、肥満した人間は食料供給が制限される
時に生き残るための備えにおいより優れているとも言
え、なぜなら彼らはエネルギーをより効率的に利用し得
るからである。しかし、USAでは食料はほとんど無制限
に供給されるので、エネルギー利用のそのような効率性
が肥満症の原因になると考えられる。肥満症は、心血管
疾患、II型糖尿病、冠動脈疾患その他の慢性疾患に罹患
する危険の増大を伴う。例えば、USAでは肥満者のII型
糖尿病の診断例は600万を上回り、推定400万例が未診断
のままであると考えられる。
時に生き残るための備えにおいより優れているとも言
え、なぜなら彼らはエネルギーをより効率的に利用し得
るからである。しかし、USAでは食料はほとんど無制限
に供給されるので、エネルギー利用のそのような効率性
が肥満症の原因になると考えられる。肥満症は、心血管
疾患、II型糖尿病、冠動脈疾患その他の慢性疾患に罹患
する危険の増大を伴う。例えば、USAでは肥満者のII型
糖尿病の診断例は600万を上回り、推定400万例が未診断
のままであると考えられる。
肥満者人口が大きく、また関連する諸問題が存在する
ので、肥満症研究、及び肥満症の管理のための製品開発
の分野で探究が為されているが、問題は依然として存在
する。米国特許第4,351,835号には、哺乳類における体
脂肪の蓄積をピルビン酸イオンとジヒドロキシアセトン
（DHA）との混合物の経口投与によって防止する方法が
教示されている。
ので、肥満症研究、及び肥満症の管理のための製品開発
の分野で探究が為されているが、問題は依然として存在
する。米国特許第4,351,835号には、哺乳類における体
脂肪の蓄積をピルビン酸イオンとジヒドロキシアセトン
（DHA）との混合物の経口投与によって防止する方法が
教示されている。
後から為されたラットでの付加的研究において、通常
の食餌条件下でのピルビン酸イオン及びDHAの作用が調
べられた。この研究ではラットに対照食餌か、または炭
水化物の一部をピルビン酸イオンとDHAとの1:1混合物に
よって置き換えた実験食餌を与え、その際前記混合物は
総カロリー摂取量のうちの15％を提供した。実験食餌を
与えられたラットは照象食餌を与えられたラットよりも
体重増加が少なく、その熱発生及びエネルギー消費の速
度は大きかった。実験食餌は、タンパク質含量にも水分
含量にも大した影響を及ぼさずに体脂肪含量を32％低下
させた。
の食餌条件下でのピルビン酸イオン及びDHAの作用が調
べられた。この研究ではラットに対照食餌か、または炭
水化物の一部をピルビン酸イオンとDHAとの1:1混合物に
よって置き換えた実験食餌を与え、その際前記混合物は
総カロリー摂取量のうちの15％を提供した。実験食餌を
与えられたラットは照象食餌を与えられたラットよりも
体重増加が少なく、その熱発生及びエネルギー消費の速
度は大きかった。実験食餌は、タンパク質含量にも水分
含量にも大した影響を及ぼさずに体脂肪含量を32％低下
させた。
同様に、別の研究ではヒトのII型糖尿病患者に56gの
ピルビン酸イオン及びDHAを1:1混合物の形態で７日間投
与し、その間糖耐性及び回転率を測定した。空腹時血中
グルコース濃度及びグルコース負荷試験後の最高グルコ
ース濃度の低下が観察された。
ピルビン酸イオン及びDHAを1:1混合物の形態で７日間投
与し、その間糖耐性及び回転率を測定した。空腹時血中
グルコース濃度及びグルコース負荷試験後の最高グルコ
ース濃度の低下が観察された。
更に別の研究ではピルビン酸イオンとDHAとの相対的
有効性が評価された。この研究では肥満したZuckerラッ
トを、食餌の種類に従って４グループに分けた。１グル
ープの食餌を対照とし、その他の食餌はそれぞれ次の特
徴：（ａ）６％ピルビン酸イオン、（ｂ）６％DHA、及
び（ｃ）６％ピルビン酸イオン/DHA（1:1）のうちのた
だ一つを有する半精製ラット食餌とした。幾つかの生理
学的変量を測定した。この研究の結論は、食餌にDHAま
たはピルビン酸イオン/DHAを添加したこに起因する変化
は通常、ピルビン酸イオンのみの添加に起因する変化ほ
ど大きくないというものであった。実際、DHAまたはピ
ルビン酸イオン/DHAの添加に起因する変化はしばしば摂
食制限（feed restriction）にか、または組み合わせら
れたピルビン酸イオンに帰せられ得る。
有効性が評価された。この研究では肥満したZuckerラッ
トを、食餌の種類に従って４グループに分けた。１グル
ープの食餌を対照とし、その他の食餌はそれぞれ次の特
徴：（ａ）６％ピルビン酸イオン、（ｂ）６％DHA、及
び（ｃ）６％ピルビン酸イオン/DHA（1:1）のうちのた
だ一つを有する半精製ラット食餌とした。幾つかの生理
学的変量を測定した。この研究の結論は、食餌にDHAま
たはピルビン酸イオン/DHAを添加したこに起因する変化
は通常、ピルビン酸イオンのみの添加に起因する変化ほ
ど大きくないというものであった。実際、DHAまたはピ
ルビン酸イオン/DHAの添加に起因する変化はしばしば摂
食制限（feed restriction）にか、または組み合わせら
れたピルビン酸イオンに帰せられ得る。
最後に、米国特許第4,548,937号には、食餌にピルビ
ン酸イオンを添加することによって体重増加を最小限に
留める方法が開示されている。
ン酸イオンを添加することによって体重増加を最小限に
留める方法が開示されている。
上述の諸研究に基づき、実験データはピルビン酸イオ
ンがラットにおける代謝変量の変更に有効な化合物であ
ることを示した。ピルビン酸（pyruvic acid）としても
知られるピルビン酸イオンは身体の通常の代謝物であ
る。
ンがラットにおける代謝変量の変更に有効な化合物であ
ることを示した。ピルビン酸（pyruvic acid）としても
知られるピルビン酸イオンは身体の通常の代謝物であ
る。
有効量のピルビン酸イオンのヒトへの投与では、従来
ピルビン酸イオンは液化ピルビン酸の形態でか、または
ピルビン酸イオンの無機塩の形態で、例えばナトリウム
塩、カリウム塩またはカルシウム塩として供給するしか
なかった点に問題が存在する。上記塩に対する耐性は低
いが、該塩の器官感覚受容性も低い。そのうえ、ヒトで
は、最大の効果を得るための適正なピルビン酸イオン量
の実現に必要な量の上記塩は被投与者（recipient）の
電解質レベルを、典型的食餌に補助物質として添加され
る場合の安全かつ十分な推奨レベルの２〜６倍に高め
る。液体ピルビン酸に関しては、この液体は強い酸性で
あり、身体を文字通り焼く。酸性問題を稀釈によって解
決しようとすると、ヒトの身体が許容可能レベルのピル
ビン酸イオンを経口摂取（ingest）することは不可能と
なる。
ピルビン酸イオンは液化ピルビン酸の形態でか、または
ピルビン酸イオンの無機塩の形態で、例えばナトリウム
塩、カリウム塩またはカルシウム塩として供給するしか
なかった点に問題が存在する。上記塩に対する耐性は低
いが、該塩の器官感覚受容性も低い。そのうえ、ヒトで
は、最大の効果を得るための適正なピルビン酸イオン量
の実現に必要な量の上記塩は被投与者（recipient）の
電解質レベルを、典型的食餌に補助物質として添加され
る場合の安全かつ十分な推奨レベルの２〜６倍に高め
る。液体ピルビン酸に関しては、この液体は強い酸性で
あり、身体を文字通り焼く。酸性問題を稀釈によって解
決しようとすると、ヒトの身体が許容可能レベルのピル
ビン酸イオンを経口摂取（ingest）することは不可能と
なる。
このように、ヒトにピルビン酸イオンを投与する優れ
た方法の必要性が存在することは明らかである。また、
ピルビン酸イオンの加水分解可能な前駆物質でピルビン
酸塩の形態でないものを合成する優れた方法の必要性が
存在することも明らかである。
た方法の必要性が存在することは明らかである。また、
ピルビン酸イオンの加水分解可能な前駆物質でピルビン
酸塩の形態でないものを合成する優れた方法の必要性が
存在することも明らかである。
発明の開示 本明細書に、哺乳類にピルビン酸イオンを投与する方
法であって、ピルボアミドまたはピルビル−アミノ酸の
形態のピルビン酸イオン前駆物質を治療有効量で投与す
ることを含む方法を開示する。好ましくは、ピルビン酸
イオン前駆物質は哺乳類の食餌の２〜20重量％を構成す
る。
法であって、ピルボアミドまたはピルビル−アミノ酸の
形態のピルビン酸イオン前駆物質を治療有効量で投与す
ることを含む方法を開示する。好ましくは、ピルビン酸
イオン前駆物質は哺乳類の食餌の２〜20重量％を構成す
る。
本明細書には、空腹時血中グルコース負荷試験で測定
される哺乳類のインシュリン抵抗性を改善する方法も開
示してあり、この方法は空腹時血中グルコース負荷試験
実験前にピルビル−アミノ酸の形態のピルビン酸イオン
前駆物質を治療有効量で投与し、これによって空腹時血
中グルコース負荷試験での血中グルコースレベルの維持
に前記ピルビン酸イオン前駆物質を予め投与しなかった
場合に示されるレベルより低いレベルのインシュリンし
か必要とならないようにすることを含む。好ましくは、
ピルビン酸イオン前駆物質は哺乳類の食餌の２〜20重量
％を構成する。
される哺乳類のインシュリン抵抗性を改善する方法も開
示してあり、この方法は空腹時血中グルコース負荷試験
実験前にピルビル−アミノ酸の形態のピルビン酸イオン
前駆物質を治療有効量で投与し、これによって空腹時血
中グルコース負荷試験での血中グルコースレベルの維持
に前記ピルビン酸イオン前駆物質を予め投与しなかった
場合に示されるレベルより低いレベルのインシュリンし
か必要とならないようにすることを含む。好ましくは、
ピルビン酸イオン前駆物質は哺乳類の食餌の２〜20重量
％を構成する。
本明細書には、哺乳類における脂肪の蓄積を低減する
方法も開示してあり、この方法はピルビル−アミノ酸の
形態のピルビン酸イオン前駆物質を治療有効量で投与す
ることを含む。
方法も開示してあり、この方法はピルビル−アミノ酸の
形態のピルビン酸イオン前駆物質を治療有効量で投与す
ることを含む。
本明細書には、ピルビン酸イオン前駆物質のピルボア
ミド、ピルビル−グリシン、ピルビル−アラニン、ピル
ビル−バリン、ピルビル−ロイシン及びピルビル−イソ
ロイシンを合成する方法も開示してある。
ミド、ピルビル−グリシン、ピルビル−アラニン、ピル
ビル−バリン、ピルビル−ロイシン及びピルビル−イソ
ロイシンを合成する方法も開示してある。
本発明の一構成は、哺乳類にピルビン酸イオンを投与
する有効な方法を提供する。
する有効な方法を提供する。
本発明の別の構成は、塩形態以外のピルビン酸イオン
前駆物質を合成する比較的容易でかつコスト的に有効な
方法に認められる。
前駆物質を合成する比較的容易でかつコスト的に有効な
方法に認められる。
本発明の他の構成及び利点は、以下の説明、実施例、
及び添付した請求の範囲各項から明らかであろう。
及び添付した請求の範囲各項から明らかであろう。
図面の簡単な説明 第１図は、ピルビン酸塩の経口摂取、並びに本発明の
方法を用いたピルビン酸イオン類似体の経口摂取が毎日
の食物摂取に及ぼす影響を示すグラフである。
方法を用いたピルビン酸イオン類似体の経口摂取が毎日
の食物摂取に及ぼす影響を示すグラフである。
第２図は、ピルビン酸塩の経口摂取、並びに本発明の
方法を用いたピルビン酸イオン類似体の経口摂取が毎日
の体重に及ぼす影響を示すグラフである。
方法を用いたピルビン酸イオン類似体の経口摂取が毎日
の体重に及ぼす影響を示すグラフである。
第３図は、ピルビン酸塩及びピルビン酸イオン類似体
が体重増加、体水含量及び体脂肪含量に及ぼす影響を示
すグラフである。
が体重増加、体水含量及び体脂肪含量に及ぼす影響を示
すグラフである。
第４図は、様々なピルビン酸イオン前駆物質のガバー
ジュ後の所定期間にわたる体内ピルビン酸イオン濃度を
示すグラフである。
ジュ後の所定期間にわたる体内ピルビン酸イオン濃度を
示すグラフである。
第５図及び第６図は、ピルビン酸塩及びピルビン酸イ
オン類似体の経口摂取がグルコース負荷試験後の脂肪質
Zuckerラットのグルコースレベル及びインシュリンレベ
ルに及ぼす影響を示すグラフである。
オン類似体の経口摂取がグルコース負荷試験後の脂肪質
Zuckerラットのグルコースレベル及びインシュリンレベ
ルに及ぼす影響を示すグラフである。
発明の詳細な説明 本発明は、肥満した、または体重超過の哺乳類、及び
II型糖尿病に罹患した哺乳類によって用いられ得る食餌
補助物質に係わる。本発明はまたピルビン酸イオンの、
塩の形態でない前駆物質の合成にも係わる。
II型糖尿病に罹患した哺乳類によって用いられ得る食餌
補助物質に係わる。本発明はまたピルビン酸イオンの、
塩の形態でない前駆物質の合成にも係わる。
現時点ではピルビン酸イオンが肥満症、及びII型糖尿
病に関連する諸問題の処理に最も有効な化合物であると
理論上考えられるが、II型糖尿病や肥満症の臨床管理に
おいてヒトにピルビン酸イオンを用いることは、これま
で身体にピルビン酸イオンを供給する唯一の実際的手段
であったピルビン酸塩に関連する無機質負荷の増大によ
って制限されてきた。ピルビン酸イオンは液体酸として
も供給可能であるが、液体酸は強い酸性であるので稀釈
しなければならない。液体酸を許容可能となるように十
分稀釈した場合、十分なピルビン酸イオンを経口摂取す
るためにはあまりにも大量の液体を消費しなければなら
ない。
病に関連する諸問題の処理に最も有効な化合物であると
理論上考えられるが、II型糖尿病や肥満症の臨床管理に
おいてヒトにピルビン酸イオンを用いることは、これま
で身体にピルビン酸イオンを供給する唯一の実際的手段
であったピルビン酸塩に関連する無機質負荷の増大によ
って制限されてきた。ピルビン酸イオンは液体酸として
も供給可能であるが、液体酸は強い酸性であるので稀釈
しなければならない。液体酸を許容可能となるように十
分稀釈した場合、十分なピルビン酸イオンを経口摂取す
るためにはあまりにも大量の液体を消費しなければなら
ない。
表Ｉに、有効量（28g）のピルビン酸イオンをピルビ
ン酸塩の形態で供給することに関連する電解質レベルの
上昇を示す。塩は１種類のみ用いたり、複数種類を組み
合わせて用いたりした。
ン酸塩の形態で供給することに関連する電解質レベルの
上昇を示す。塩は１種類のみ用いたり、複数種類を組み
合わせて用いたりした。
表Ｉに見えるように、ピルビン酸塩がどのように経口
摂取されても電解質レベルはヒトにおいて推奨されるレ
ベルの２〜６倍に上昇する。
摂取されても電解質レベルはヒトにおいて推奨されるレ
ベルの２〜６倍に上昇する。
哺乳類にピルビン酸イオンを与え、もしくは哺乳類に
おいてピルビン酸イオンを発生させるべく、ピルビン酸
イオンの加水分解可能な前駆物質であるピルボアミドを
製造する新規な合成を実現した新規な方法を提案する。
以前のピルボアミド合成は、ピルボニトリルの加水分解
か、ランタシジンＡ（lantacidin A）の酸加水分解か、
またはラクトアミドの過マンガン酸塩酸化によってい
た。
おいてピルビン酸イオンを発生させるべく、ピルビン酸
イオンの加水分解可能な前駆物質であるピルボアミドを
製造する新規な合成を実現した新規な方法を提案する。
以前のピルボアミド合成は、ピルボニトリルの加水分解
か、ランタシジンＡ（lantacidin A）の酸加水分解か、
またはラクトアミドの過マンガン酸塩酸化によってい
た。
提案する新規な、本発明に関連するピルボアミドの合
成では、ピルビン酸ナトリウムと塩化チオニルまたは塩
化オキサリルとからの塩化ピルビルの用時生成を用い
た。生成した塩化ピルビルを温度０〜40℃において1,1,
1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（HMDS）と反応さ
せ、その後ジクロロメタン（DCM）、テトラヒドロフラ
ン（THF）またはジメチルホルムアミド（DMF）といった
適当な溶媒の存在下にメタノールで処理してピルボアミ
ドを生成させた。ピルボアミドの収率は50〜80％であっ
た。その後、塩化チオニルの替わりに塩化オキサリルを
用いれば収率が上昇し、かつ有色度のより低い副産物が
生成することを発見した。この発見によって、塩化ピル
ビル中間体を得る方法が改善された。
成では、ピルビン酸ナトリウムと塩化チオニルまたは塩
化オキサリルとからの塩化ピルビルの用時生成を用い
た。生成した塩化ピルビルを温度０〜40℃において1,1,
1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（HMDS）と反応さ
せ、その後ジクロロメタン（DCM）、テトラヒドロフラ
ン（THF）またはジメチルホルムアミド（DMF）といった
適当な溶媒の存在下にメタノールで処理してピルボアミ
ドを生成させた。ピルボアミドの収率は50〜80％であっ
た。その後、塩化チオニルの替わりに塩化オキサリルを
用いれば収率が上昇し、かつ有色度のより低い副産物が
生成することを発見した。この発見によって、塩化ピル
ビル中間体を得る方法が改善された。
ピルビン酸イオン類似体のピルボアミドとその新規な
合成とは有用なピルビン酸イオン源に関する問題を解決
したと考えられたが、なぜならこの特定の合成によっ
て、最終的にピルビン酸無機塩を経口摂取しなくともよ
くなったからである。むしろ驚いたことに、後から行な
ったラットでの研究において、用いた投与量ではラット
は明らかにピルボアミドに対する耐性を示さないことが
判明した。この特定の試験グループのラットは僅少量の
食物しか消費せず、またかなりの体重を失ったが、これ
は僅少量の食物しか消費しなかったためで、何等かの望
ましい理由からではないと考えられた。ラットがピルビ
ン酸イオンを含有する食餌を驚くほど嫌悪する理由は完
全には解明されず、更に研究及び試験を行なわなければ
ならなかった。
合成とは有用なピルビン酸イオン源に関する問題を解決
したと考えられたが、なぜならこの特定の合成によっ
て、最終的にピルビン酸無機塩を経口摂取しなくともよ
くなったからである。むしろ驚いたことに、後から行な
ったラットでの研究において、用いた投与量ではラット
は明らかにピルボアミドに対する耐性を示さないことが
判明した。この特定の試験グループのラットは僅少量の
食物しか消費せず、またかなりの体重を失ったが、これ
は僅少量の食物しか消費しなかったためで、何等かの望
ましい理由からではないと考えられた。ラットがピルビ
ン酸イオンを含有する食餌を驚くほど嫌悪する理由は完
全には解明されず、更に研究及び試験を行なわなければ
ならなかった。
ピルボアミドは好ましいピルビン酸イオン類似体でな
いことが最初に確認されたので、他のピルビン酸イオン
前駆物質を調べた。すると、加水分解可能でかつ塩でな
い別のピルビン酸イオン前駆物質を合成し得ることが判
明した。例えば、ベンジルエステル保護法を介してピル
ビル−グリシンを合成する優れた方法を発見した。通常
のピルビル−グリシン合成方法は、オキシ塩化リンまた
はｐ−トルエンスルホニルクロリドをピルビン酸と反応
させて塩化ピルビルを得ることを含む。通常の合成法を
用いて生成させたこの塩化ピルビルを、グリシンベンジ
ルエステルヒドロクロリドと反応させてピルビル−グリ
シンベンジルエステルを生成させるか、またはピリジン
中のグリシンと反応させてピルビル−グリシンを得る。
ピルビル−グリシンベンジルエステルの収率は約35％、
ピルビル−グリシンの収率は約12％であった。
いことが最初に確認されたので、他のピルビン酸イオン
前駆物質を調べた。すると、加水分解可能でかつ塩でな
い別のピルビン酸イオン前駆物質を合成し得ることが判
明した。例えば、ベンジルエステル保護法を介してピル
ビル−グリシンを合成する優れた方法を発見した。通常
のピルビル−グリシン合成方法は、オキシ塩化リンまた
はｐ−トルエンスルホニルクロリドをピルビン酸と反応
させて塩化ピルビルを得ることを含む。通常の合成法を
用いて生成させたこの塩化ピルビルを、グリシンベンジ
ルエステルヒドロクロリドと反応させてピルビル−グリ
シンベンジルエステルを生成させるか、またはピリジン
中のグリシンと反応させてピルビル−グリシンを得る。
ピルビル−グリシンベンジルエステルの収率は約35％、
ピルビル−グリシンの収率は約12％であった。
上記の優れた合成方法は、ピルビン酸ナトリウムを塩
化チオニルと、または好ましくは塩化オキサリルと反応
させて塩化ピルビルを得ることを含む。得られた塩化ピ
ルビルをグリシンベンジルエステルヒドロクロリドと反
応させ、それによってピルビル−グリシンベンジルエス
テルを約85％の収率で得る。このピルビル−グリシンベ
ンジルエステルを水素化分解して、ピルビル−グリシン
を約90％の収率で得る。この優れた方法を用いた場合の
最終的なピルビル−グリシン収率が通常の合成方法に関
連付けられる収率より実質的に高いことは容易に理解で
きる。この優れた方法を以下に説明する。
化チオニルと、または好ましくは塩化オキサリルと反応
させて塩化ピルビルを得ることを含む。得られた塩化ピ
ルビルをグリシンベンジルエステルヒドロクロリドと反
応させ、それによってピルビル−グリシンベンジルエス
テルを約85％の収率で得る。このピルビル−グリシンベ
ンジルエステルを水素化分解して、ピルビル−グリシン
を約90％の収率で得る。この優れた方法を用いた場合の
最終的なピルビル−グリシン収率が通常の合成方法に関
連付けられる収率より実質的に高いことは容易に理解で
きる。この優れた方法を以下に説明する。
この合成方法では好ましくは、ピルビン酸ナトリウム
の懸濁液に塩化チオニルまたは塩化オキサリルを添加し
て塩化ピルビルを得、これにグリシンベンジルエステル
ヒドロクロリドの懸濁液を添加する。得られたスラリー
をＮ−メチルモルホリン溶液の添加の間冷却してピルビ
ル−グリシンベンジルエステルを得る。ピルビル−グリ
シンベンジルエステルは、加温、水の添加、分離、洗
浄、脱水、蒸発、沈澱、濾過及び再脱水の後に得られ
る。このピルビル−グリシンベンジルエステルを溶媒及
びパラジウム−炭触媒と共に水素圧約60psiの水素圧力
容器に、水素が消費されるように装填し、その後濾過、
濃縮、沈澱、濾過及び脱水するとピルビル−グリシンが
得られる。
の懸濁液に塩化チオニルまたは塩化オキサリルを添加し
て塩化ピルビルを得、これにグリシンベンジルエステル
ヒドロクロリドの懸濁液を添加する。得られたスラリー
をＮ−メチルモルホリン溶液の添加の間冷却してピルビ
ル−グリシンベンジルエステルを得る。ピルビル−グリ
シンベンジルエステルは、加温、水の添加、分離、洗
浄、脱水、蒸発、沈澱、濾過及び再脱水の後に得られ
る。このピルビル−グリシンベンジルエステルを溶媒及
びパラジウム−炭触媒と共に水素圧約60psiの水素圧力
容器に、水素が消費されるように装填し、その後濾過、
濃縮、沈澱、濾過及び脱水するとピルビル−グリシンが
得られる。
更に好ましくは、ピルビン酸ナトリウムをジクロロメ
タン中に懸濁させた懸濁液を機械的に撹拌し、これに塩
化チオニルまたは塩化オキサリルを添加し、それによっ
てガスを発生させて塩化ピルビルを得る。塩化ピルビル
をグリシンベンジルエステル溶液の滴下の間冷却し、室
温に加温し、水を添加し、分離し、稀塩酸及びブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ジクロロメタン
を蒸発させ、沈澱を生起させ、濾過し、かつ再び脱水し
てピルビル−グリシンベンジルエステルを得る。得られ
たピルビル−グリシンベンジルエステルを酢酸エチル及
び４〜20％パラジウム−炭と共に水素圧約40〜150psiの
水素圧力容器に、水素が消費され、それによって加温、
濾過、濃縮、沈澱、濾過及び脱水後にピルビル−グリシ
ンが得られるように装填する。
タン中に懸濁させた懸濁液を機械的に撹拌し、これに塩
化チオニルまたは塩化オキサリルを添加し、それによっ
てガスを発生させて塩化ピルビルを得る。塩化ピルビル
をグリシンベンジルエステル溶液の滴下の間冷却し、室
温に加温し、水を添加し、分離し、稀塩酸及びブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ジクロロメタン
を蒸発させ、沈澱を生起させ、濾過し、かつ再び脱水し
てピルビル−グリシンベンジルエステルを得る。得られ
たピルビル−グリシンベンジルエステルを酢酸エチル及
び４〜20％パラジウム−炭と共に水素圧約40〜150psiの
水素圧力容器に、水素が消費され、それによって加温、
濾過、濃縮、沈澱、濾過及び脱水後にピルビル−グリシ
ンが得られるように装填する。
上記ピルビル−グリシンベンジルエステルを合成する
には、例えばグリシンベンジルエステルヒドロクロリド
（182g;0.9mol）をジクロロメタン（500ml）中に懸濁さ
せた懸濁液を撹拌し、これを室温においてＮ−メチルモ
ルホリン（220ml;2mol）に滴下し加える。約２時間後に
溶液を冷却し、沈澱した塩を溶液使用前に濾別して廃棄
する。更に、ピルビン酸ナトリウム（110g;1mol）をジ
クロロメタン（１）中に懸濁させた懸濁液を機械的に
撹拌し、これに塩化オキサリル（110ml;1mol）を一気に
添加する。約５時間後にガスの発生が終息する。淡黄色
のスラリーを、上述のように製造したグリシンベンジル
エステルヒドロクロリド溶液の滴下の間窒素雰囲気下に
保持して−20〜−30℃に冷却する。その後、スラリーを
室温に加温する。水（１）を添加する。下方の有機層
を分離し、稀塩酸（３×500ml）、ブライン（２×250m
l）で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで脱水する。次
にジクロロメタンを蒸発させ、最後に沈澱が始まったら
ヘプタンをゆっくり添加して生成率を高める。砂状の固
体を濾別し、乾燥して恒量とする。
には、例えばグリシンベンジルエステルヒドロクロリド
（182g;0.9mol）をジクロロメタン（500ml）中に懸濁さ
せた懸濁液を撹拌し、これを室温においてＮ−メチルモ
ルホリン（220ml;2mol）に滴下し加える。約２時間後に
溶液を冷却し、沈澱した塩を溶液使用前に濾別して廃棄
する。更に、ピルビン酸ナトリウム（110g;1mol）をジ
クロロメタン（１）中に懸濁させた懸濁液を機械的に
撹拌し、これに塩化オキサリル（110ml;1mol）を一気に
添加する。約５時間後にガスの発生が終息する。淡黄色
のスラリーを、上述のように製造したグリシンベンジル
エステルヒドロクロリド溶液の滴下の間窒素雰囲気下に
保持して−20〜−30℃に冷却する。その後、スラリーを
室温に加温する。水（１）を添加する。下方の有機層
を分離し、稀塩酸（３×500ml）、ブライン（２×250m
l）で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで脱水する。次
にジクロロメタンを蒸発させ、最後に沈澱が始まったら
ヘプタンをゆっくり添加して生成率を高める。砂状の固
体を濾別し、乾燥して恒量とする。
水素圧力容器に、ピルビル−グリシンベンジルエステ
ル（120g;0.51mol）と、酢酸エチル（480ml）と、４％
パラジウム−炭（12g;10重量％）とを装填する。水素圧
を約60psiに、温度を約40℃に調節し、反応物質を化学
量論量の水素が消費されるまで撹拌する。その後、溶液
を1.5μｍガラス繊維フィルターで濾過し、濃縮する。
生成物が沈澱し始めたら、再びヘプタンを添加して生成
率を高める。沈澱物を濾別及び乾燥して、ピルビル−グ
リシンである恒量の白色固体を得る。
ル（120g;0.51mol）と、酢酸エチル（480ml）と、４％
パラジウム−炭（12g;10重量％）とを装填する。水素圧
を約60psiに、温度を約40℃に調節し、反応物質を化学
量論量の水素が消費されるまで撹拌する。その後、溶液
を1.5μｍガラス繊維フィルターで濾過し、濃縮する。
生成物が沈澱し始めたら、再びヘプタンを添加して生成
率を高める。沈澱物を濾別及び乾燥して、ピルビル−グ
リシンである恒量の白色固体を得る。
本発明によるピルビル−アラニンまたはピルビル−グ
リシン合成方法は、ピルビン酸ナトリウムを塩化オキサ
リルと反応させて塩化ピルビルを得、次に塩化ピルビル
をアラニントリメチルシリルエステルヒドロクロリドの
懸濁液と反応させてピルビル−アラニントリメチルシリ
ルエステルを得、その後ピルビル−アラニントリメチル
シリルエステルを加水分解してピルビル−アラニンを得
る諸ステップを含む。上記方法で合成したピルビル−ア
ラニンはピルビン酸イオン前駆物質のピルビル−アミノ
酸として有用である。
リシン合成方法は、ピルビン酸ナトリウムを塩化オキサ
リルと反応させて塩化ピルビルを得、次に塩化ピルビル
をアラニントリメチルシリルエステルヒドロクロリドの
懸濁液と反応させてピルビル−アラニントリメチルシリ
ルエステルを得、その後ピルビル−アラニントリメチル
シリルエステルを加水分解してピルビル−アラニンを得
る諸ステップを含む。上記方法で合成したピルビル−ア
ラニンはピルビン酸イオン前駆物質のピルビル−アミノ
酸として有用である。
本発明によるピルビル−バリン合成方法は、ピルビン
酸ナトリウムを塩化オキサリルと反応させて塩化ピルビ
ルを得、次に塩化ピルビルをバリントリメチルシリルエ
ステルヒドロクロリドの懸濁液と反応させてピルビル−
バリントリメチルシリルエステルを得、その後ピルビル
−バリントリメチルシリルエステルを加水分解してピル
ビル−バリンを得る諸ステップを含む。上述の手順を経
て合成したピルビル−バリンはピルビン酸イオン前駆物
質のピルビル−アミノ酸として有用である。
酸ナトリウムを塩化オキサリルと反応させて塩化ピルビ
ルを得、次に塩化ピルビルをバリントリメチルシリルエ
ステルヒドロクロリドの懸濁液と反応させてピルビル−
バリントリメチルシリルエステルを得、その後ピルビル
−バリントリメチルシリルエステルを加水分解してピル
ビル−バリンを得る諸ステップを含む。上述の手順を経
て合成したピルビル−バリンはピルビン酸イオン前駆物
質のピルビル−アミノ酸として有用である。
本発明によるピルビル−ロイシン合成方法は、ピルビ
ン酸ナトリウムを塩化オキサリルと反応させて塩化ピル
ビルを得、次に塩化ピルビルをロイシントリメチルシリ
ルエステルヒドロクロリドの懸濁液と反応させてピルビ
ル−ロイシントリメチルシリルエステルを得、その後ピ
ルビル−ロイシントリメチルシリルエステルを加水分解
してピルビル−ロイシンを得る諸ステップを含む。上述
の手順を経て合成したピルビル−ロイシンはピルビン酸
イオン前駆物質のピルビル−アミノ酸として有用であ
る。
ン酸ナトリウムを塩化オキサリルと反応させて塩化ピル
ビルを得、次に塩化ピルビルをロイシントリメチルシリ
ルエステルヒドロクロリドの懸濁液と反応させてピルビ
ル−ロイシントリメチルシリルエステルを得、その後ピ
ルビル−ロイシントリメチルシリルエステルを加水分解
してピルビル−ロイシンを得る諸ステップを含む。上述
の手順を経て合成したピルビル−ロイシンはピルビン酸
イオン前駆物質のピルビル−アミノ酸として有用であ
る。
本発明によるピルビル−イソロイシン合成方法は、ピ
ルビン酸ナトリウムを塩化オキサリルと反応させて塩化
ピルビルを得、次に塩化ピルビルをイソロイシントリメ
チルシリルエステルヒドロクロリドの懸濁液と反応させ
てピルビル−イソロイシントリメチルシリルエステルを
得、その後ピルビル−イソロイシントリメチルシリルエ
ステルを加水分解してピルビル−イソロイシンヲ得る諸
ステップを含む。上記方法で合成したピルビル−イソロ
イシンはピルビン酸イオン前駆物質のピルビル−アミノ
酸として有用である。
ルビン酸ナトリウムを塩化オキサリルと反応させて塩化
ピルビルを得、次に塩化ピルビルをイソロイシントリメ
チルシリルエステルヒドロクロリドの懸濁液と反応させ
てピルビル−イソロイシントリメチルシリルエステルを
得、その後ピルビル−イソロイシントリメチルシリルエ
ステルを加水分解してピルビル−イソロイシンヲ得る諸
ステップを含む。上記方法で合成したピルビル−イソロ
イシンはピルビン酸イオン前駆物質のピルビル−アミノ
酸として有用である。
本発明によるピルビル−フェニルアラニン合成方法
は、ピルビン酸ナトリウムを塩化オキサリルと反応させ
て塩化ピルビルを得、次に塩化ピルビルをフェニルアラ
ニントリメチルシリルエステルヒドロクロリドの懸濁液
と反応させてピルビル−フェニルアラニントリメチルシ
リルエステルを得、その後ピルビル−フェニルアラニン
トリメチルシリルエステルを加水分解してピルビル−フ
ェニルアラニンを得る諸ステップを含む。上記方法で合
成したピルビル−フェニルアラニンはピルビン酸イオン
前駆物質のピルビル−アミノ酸として有用である。
は、ピルビン酸ナトリウムを塩化オキサリルと反応させ
て塩化ピルビルを得、次に塩化ピルビルをフェニルアラ
ニントリメチルシリルエステルヒドロクロリドの懸濁液
と反応させてピルビル−フェニルアラニントリメチルシ
リルエステルを得、その後ピルビル−フェニルアラニン
トリメチルシリルエステルを加水分解してピルビル−フ
ェニルアラニンを得る諸ステップを含む。上記方法で合
成したピルビル−フェニルアラニンはピルビン酸イオン
前駆物質のピルビル−アミノ酸として有用である。
ピルビン酸イオン前駆物質のピルボアミドの本発明に
よる合成方法は、ピルビン酸ナトリウム塩化チオニルま
たは塩化オキサリルと反応させて塩化ピルビルを得るこ
とにより塩化ピルビルを用意し、この塩化ピルビルを温
度０〜40℃において1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラ
ザンと反応させ、その後溶媒の存在下にメタノールで処
理してピルボアミドを生成させる諸ステップを含む。好
ましくは溶媒は、非限定的にジクロロメタン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミド
から成る溶媒群の中から選択する。
よる合成方法は、ピルビン酸ナトリウム塩化チオニルま
たは塩化オキサリルと反応させて塩化ピルビルを得るこ
とにより塩化ピルビルを用意し、この塩化ピルビルを温
度０〜40℃において1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラ
ザンと反応させ、その後溶媒の存在下にメタノールで処
理してピルボアミドを生成させる諸ステップを含む。好
ましくは溶媒は、非限定的にジクロロメタン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミド
から成る溶媒群の中から選択する。
例えばオキシ塩化リンや塩化チオニルを塩化オキサリ
ルによって置き換えた優れた合成方法で、他のピルビン
酸イオン類似体を合成した。他の類似体の合成のその他
のステップは、ピルビル−グリシンの合成のステップに
対応する。アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン
及びフェニルアラニンを含有する前駆物質のピルビル−
アミノ酸は当該アミノ酸のベンジルエステル塩酸塩を用
いて合成し得るが、前記塩酸塩に替えて各アミノ酸のト
リメチルシリルエステルを用いた方が好ましく合成でき
ることを発見した。
ルによって置き換えた優れた合成方法で、他のピルビン
酸イオン類似体を合成した。他の類似体の合成のその他
のステップは、ピルビル−グリシンの合成のステップに
対応する。アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン
及びフェニルアラニンを含有する前駆物質のピルビル−
アミノ酸は当該アミノ酸のベンジルエステル塩酸塩を用
いて合成し得るが、前記塩酸塩に替えて各アミノ酸のト
リメチルシリルエステルを用いた方が好ましく合成でき
ることを発見した。
次に、最も好ましいピルビル−グリシン合成方法を説
明する。この方法は安価な出発物質を用い、合成を１ス
テップで行ない、かつ本明細書に開示した他の方法に比
べて同等以上の生産レベルを示す。
明する。この方法は安価な出発物質を用い、合成を１ス
テップで行ない、かつ本明細書に開示した他の方法に比
べて同等以上の生産レベルを示す。
上記した最も好ましいピルビル−グリシン合成方法の
第一の例では、例えば２容フラスコ（撹拌機、凝縮
器、窒素）にグリシン（15g:0.2mol）、無水テトラヒド
ロフラン（400ml）及び塩化トリメチルシリル（22g;0.2
mol）を装填した。反応物質を還流下に４時間撹拌し
た。次に、溶液を冷却浴中で０℃に冷却した。別に、０
℃の塩化メチレン（400ml）中のピルビン酸ナトリウム
（22g;0.2mol）に、塩化オキサリル（26g;0.2mol）を塩
化メチレン（400ml）に溶解させた溶液を滴下し加え
た。得られたスラリーを窒素雰囲気下に25℃で２時間撹
拌した。沈澱した塩化ナトリウムを濾過によって除去
し、濾液を０℃において上記グリシントリメチルシリル
エステル溶液に添加した。濾過器を添加漏斗に取り替
え、酸化プロピレン（23g;0.4mol）を塩化メチレン（50
ml）に溶解させた溶液を０℃において滴下し加えた。得
られた反応混合物を、透明となるまで25℃で２時間にわ
たり撹拌した。メタノール（80ml）を直ちに添加し、溶
媒を蒸発させた。固体残留物（36g）を酢酸エチル／ヘ
プタンから再晶出させて、融点86〜87℃の黄褐色固体
（17g;59％）を得た。
第一の例では、例えば２容フラスコ（撹拌機、凝縮
器、窒素）にグリシン（15g:0.2mol）、無水テトラヒド
ロフラン（400ml）及び塩化トリメチルシリル（22g;0.2
mol）を装填した。反応物質を還流下に４時間撹拌し
た。次に、溶液を冷却浴中で０℃に冷却した。別に、０
℃の塩化メチレン（400ml）中のピルビン酸ナトリウム
（22g;0.2mol）に、塩化オキサリル（26g;0.2mol）を塩
化メチレン（400ml）に溶解させた溶液を滴下し加え
た。得られたスラリーを窒素雰囲気下に25℃で２時間撹
拌した。沈澱した塩化ナトリウムを濾過によって除去
し、濾液を０℃において上記グリシントリメチルシリル
エステル溶液に添加した。濾過器を添加漏斗に取り替
え、酸化プロピレン（23g;0.4mol）を塩化メチレン（50
ml）に溶解させた溶液を０℃において滴下し加えた。得
られた反応混合物を、透明となるまで25℃で２時間にわ
たり撹拌した。メタノール（80ml）を直ちに添加し、溶
媒を蒸発させた。固体残留物（36g）を酢酸エチル／ヘ
プタンから再晶出させて、融点86〜87℃の黄褐色固体
（17g;59％）を得た。
最も好ましいピリビル−グリシン合成方法の第二の例
では、例えば２容フラスコ（撹拌機、凝縮器、窒素）
にグリシン（15g;0.2mol）、無水ジオキサン（400ml）
及び塩化トリメチルシリル（22g;0.2mol）を装填した。
反応物質を還流下に４時間撹拌した。次に、溶液を氷浴
中で０℃に冷却した。別のフラスコ内で、０℃において
酢酸エチル（400ml）中のピルビン酸ナトリウム（22g;
0.2mol）に塩化オキサリル（26g;0.2mol）を添加した。
得られたスラリーを窒素雰囲気下に25℃で２時間撹拌し
た。沈澱した塩化ナトリウムを濾過によって除去し、濾
液を０℃において上記グリシントリメチルシリルエステ
ル溶液に添加した。凝縮器を添加漏斗に取り替え、酸化
プロピレン（23g;0.4mol）を酢酸エチル（50ml）に溶解
させた溶液を０℃において滴下し加えた。得られた反応
混合物を40℃で２時間、及び20℃で一晩撹拌した。メタ
ノール（80ml）を直ちに添加し、溶媒を蒸発させた。固
体残留物（34g）を酢酸エチル／ヘプタンから再晶出さ
せて、融点87℃の黄褐色固体（22g;76％）を得た。
では、例えば２容フラスコ（撹拌機、凝縮器、窒素）
にグリシン（15g;0.2mol）、無水ジオキサン（400ml）
及び塩化トリメチルシリル（22g;0.2mol）を装填した。
反応物質を還流下に４時間撹拌した。次に、溶液を氷浴
中で０℃に冷却した。別のフラスコ内で、０℃において
酢酸エチル（400ml）中のピルビン酸ナトリウム（22g;
0.2mol）に塩化オキサリル（26g;0.2mol）を添加した。
得られたスラリーを窒素雰囲気下に25℃で２時間撹拌し
た。沈澱した塩化ナトリウムを濾過によって除去し、濾
液を０℃において上記グリシントリメチルシリルエステ
ル溶液に添加した。凝縮器を添加漏斗に取り替え、酸化
プロピレン（23g;0.4mol）を酢酸エチル（50ml）に溶解
させた溶液を０℃において滴下し加えた。得られた反応
混合物を40℃で２時間、及び20℃で一晩撹拌した。メタ
ノール（80ml）を直ちに添加し、溶媒を蒸発させた。固
体残留物（34g）を酢酸エチル／ヘプタンから再晶出さ
せて、融点87℃の黄褐色固体（22g;76％）を得た。
ピルビル−グリシンを１ステップで合成する最も好ま
しい方法は、２容フラスコ（空気撹拌機、凝縮器、窒
素送入口）にグリシン（15g;0.2mol）、無水アセトニト
リル（ACN）（500ml）及び塩化トリメチルシリル（30.5
ml;0.24mol）を装填することを含む。反応物質を還流下
に３時間撹拌する。次に、透明だが濁りも見える（clea
r turbid）溶液を氷浴中で５℃に冷却し、直ちに酸化プ
ロピレン（100ml）を添加する。別のフラスコ内で、激
しくガス抜きしながら０℃においてACN（500ml）中のピ
ルビン酸ナトリウム（24.2g;0.22mol）に塩化オキサリ
ル（21ml;0.24mol）を添加する。溶液を窒素雰囲気下に
25℃で３時間撹拌する。スラリーを５℃に冷却し、これ
を５℃の上記トリメチルシリルエステル溶液に一気に添
加する。塩化ナトリウムの濾過による除去はこの段階で
は行なわない。スラリー５℃で約２時間撹拌し、その後
25℃に加温して一晩保持する。メタノール（80ml）を直
ちに添加し、塩を濾過によって除去し、かつ35℃より低
い温度において溶媒を蒸発させる。残留物（約74g）
を、酢酸エチル／ペンタン（1:1）を用いてシリカ層（2
00g）でフラッシュ濾過する。生成物を含有する画分を
濃縮して固体塊（26g;90％）とする。クロロホルム／ヘ
プタン（1:3;150ml）から再晶出させて、融点87℃の黄
褐色固体（21.9g;75％）を得る。ピルビル−グリシンの
再晶出は、凍結乾燥、噴霧乾燥またはマイクロ波真空乾
燥など任意の適当操作を用いて実現する。この１ステッ
プ合成には幾つかの利点が有り、（ａ）アミノ酸誘導体
のピルビル化の際に放出された酸の捕獲で僅かな熱しか
発生されず、従って反応をより良好に制御でき、また反
応の間僅かな冷却しか必要でなく、（ｂ）副産物（即ち
クロロプロパノール）を蒸発によって容易に除去し得、
即ち他の方法で行なわれる生成塩の水による排除（aque
ous elimination）を回避でき、かつ（ｃ）酸化プロピ
レンのコストは通常の有機塩基に比較して些少である。
しい方法は、２容フラスコ（空気撹拌機、凝縮器、窒
素送入口）にグリシン（15g;0.2mol）、無水アセトニト
リル（ACN）（500ml）及び塩化トリメチルシリル（30.5
ml;0.24mol）を装填することを含む。反応物質を還流下
に３時間撹拌する。次に、透明だが濁りも見える（clea
r turbid）溶液を氷浴中で５℃に冷却し、直ちに酸化プ
ロピレン（100ml）を添加する。別のフラスコ内で、激
しくガス抜きしながら０℃においてACN（500ml）中のピ
ルビン酸ナトリウム（24.2g;0.22mol）に塩化オキサリ
ル（21ml;0.24mol）を添加する。溶液を窒素雰囲気下に
25℃で３時間撹拌する。スラリーを５℃に冷却し、これ
を５℃の上記トリメチルシリルエステル溶液に一気に添
加する。塩化ナトリウムの濾過による除去はこの段階で
は行なわない。スラリー５℃で約２時間撹拌し、その後
25℃に加温して一晩保持する。メタノール（80ml）を直
ちに添加し、塩を濾過によって除去し、かつ35℃より低
い温度において溶媒を蒸発させる。残留物（約74g）
を、酢酸エチル／ペンタン（1:1）を用いてシリカ層（2
00g）でフラッシュ濾過する。生成物を含有する画分を
濃縮して固体塊（26g;90％）とする。クロロホルム／ヘ
プタン（1:3;150ml）から再晶出させて、融点87℃の黄
褐色固体（21.9g;75％）を得る。ピルビル−グリシンの
再晶出は、凍結乾燥、噴霧乾燥またはマイクロ波真空乾
燥など任意の適当操作を用いて実現する。この１ステッ
プ合成には幾つかの利点が有り、（ａ）アミノ酸誘導体
のピルビル化の際に放出された酸の捕獲で僅かな熱しか
発生されず、従って反応をより良好に制御でき、また反
応の間僅かな冷却しか必要でなく、（ｂ）副産物（即ち
クロロプロパノール）を蒸発によって容易に除去し得、
即ち他の方法で行なわれる生成塩の水による排除（aque
ous elimination）を回避でき、かつ（ｃ）酸化プロピ
レンのコストは通常の有機塩基に比較して些少である。
本発明は以下の実施例を参照することによってより良
く理解されようが、これらの実施例は説明のためのみ提
示してあり、本発明の請求の範囲を限定すると解釈され
るべきでない。
く理解されようが、これらの実施例は説明のためのみ提
示してあり、本発明の請求の範囲を限定すると解釈され
るべきでない。
実施例１−比較試験 ラットに食餌補助物質として投与した或るピルビン酸
イオン類似体即ちピルビル−グリシンの効力を測定する
べく、次の試験を計画した。
イオン類似体即ちピルビル−グリシンの効力を測定する
べく、次の試験を計画した。
８匹のラットを１グループとして複数の実験グループ
を形成した。試験期間が始まる前の１週間、ラットを個
別ケージに収容し、粉末状の対照食餌を与えてその環境
に順応させた。ラットが粉末状の食餌に馴染んだこと
は、体重の増加及び飼料の摂取が４日以上変わらずに続
くことによって確認した。第一のグループは、最少量の
食物を消費した実験グループに従い対飼養（pair−fe
d）した、タンパク質26％、脂質12.1％及び炭水化物62
％（総kcal）の食餌を与えるラットによって形成した。
対照グループに与えた以外の各食餌は６％のピルビン酸
イオン（カロリーに基づく）を含有することを特徴とし
た。実験グループ１のラットには、スクロースの替わり
に９％（重量に基づく）のピルビン酸カルシウムを含有
する対照食餌を与えた。実験グループ２のラットには、
スクロールの替わりに7.2％（重量に基づく）のピルボ
アミドを含有する対照食餌を与えた。実験グループ３の
ラットには、スクロースの替わりに12.2％（重量に基づ
く）のピルビル−グリシンを含有する対照食餌を与え
た。
を形成した。試験期間が始まる前の１週間、ラットを個
別ケージに収容し、粉末状の対照食餌を与えてその環境
に順応させた。ラットが粉末状の食餌に馴染んだこと
は、体重の増加及び飼料の摂取が４日以上変わらずに続
くことによって確認した。第一のグループは、最少量の
食物を消費した実験グループに従い対飼養（pair−fe
d）した、タンパク質26％、脂質12.1％及び炭水化物62
％（総kcal）の食餌を与えるラットによって形成した。
対照グループに与えた以外の各食餌は６％のピルビン酸
イオン（カロリーに基づく）を含有することを特徴とし
た。実験グループ１のラットには、スクロースの替わり
に９％（重量に基づく）のピルビン酸カルシウムを含有
する対照食餌を与えた。実験グループ２のラットには、
スクロールの替わりに7.2％（重量に基づく）のピルボ
アミドを含有する対照食餌を与えた。実験グループ３の
ラットには、スクロースの替わりに12.2％（重量に基づ
く）のピルビル−グリシンを含有する対照食餌を与え
た。
４グループのいずれの食物鉢も、原則として毎日１回
食餌で満たし直した。前日の食物消費とラットの体重と
を記録し、最少量を消費するグループに対しては動物を
対飼養した。ラットには当該ラット自身の食餌を８日間
与え続けた。次の表IIに、四つの試験グループそれぞれ
に関連する実際の成分を示す。
食餌で満たし直した。前日の食物消費とラットの体重と
を記録し、最少量を消費するグループに対しては動物を
対飼養した。ラットには当該ラット自身の食餌を８日間
与え続けた。次の表IIに、四つの試験グループそれぞれ
に関連する実際の成分を示す。
第１図から知見され得るように、対照グループ、ピル
ビン酸塩グループ及びピルビル−グリシングループの食
物摂取は総て多少とも類似し、特に４〜７日目の期間は
似ていた。しかし、先に検討したように、また第１図か
ら知見され得るように、ピルボアミドを用いる食餌処理
を施した場合の毎日の食物摂取はきわめて些少であっ
た。
ビン酸塩グループ及びピルビル−グリシングループの食
物摂取は総て多少とも類似し、特に４〜７日目の期間は
似ていた。しかし、先に検討したように、また第１図か
ら知見され得るように、ピルボアミドを用いる食餌処理
を施した場合の毎日の食物摂取はきわめて些少であっ
た。
第２図から知見され得るように、対照グループの体重
は約205グラムから約230グラムに増加した。一方、ピル
ビン酸塩を投与したグループは統計的にはるかに小さい
体重増加を示した。しかし、先に指摘したようにピルビ
ン酸の無機塩をヒトに用いることは、電解質レベルが高
くなるので排除される。この図からは、ピルビル−グリ
シンを投与した試験グループも対照グループに比較して
小さい体重増加を示したことが知見され得る。最後に、
ピルボアミドを投与した試験グループは急激な体重減少
を示した。しかし、これはピルボアミドグループのラッ
トが不十分な量の食物しか消費しなかったためであり、
体重減少の原因は当初、用いたレベルのピルボアミドに
対する耐性が低かったためと考えられた。
は約205グラムから約230グラムに増加した。一方、ピル
ビン酸塩を投与したグループは統計的にはるかに小さい
体重増加を示した。しかし、先に指摘したようにピルビ
ン酸の無機塩をヒトに用いることは、電解質レベルが高
くなるので排除される。この図からは、ピルビル−グリ
シンを投与した試験グループも対照グループに比較して
小さい体重増加を示したことが知見され得る。最後に、
ピルボアミドを投与した試験グループは急激な体重減少
を示した。しかし、これはピルボアミドグループのラッ
トが不十分な量の食物しか消費しなかったためであり、
体重減少の原因は当初、用いたレベルのピルボアミドに
対する耐性が低かったためと考えられた。
上述のような短期試験結果に基づき、ピルビル−グリ
シンはピルビン酸塩の代替物として優れた可能性を有す
ると判明し、なぜならピルビル−グリシンは生物学的活
性を示し、顕著な毒性を示さず、かつピルビン酸塩に関
連付けられる過剰な無機質負荷を化学的安定性は保ちつ
つ排除したからである。以前の研究において、ピルビル
−グリシンはカゼイン食餌中でピルビン酸の無機塩と同
様に安定（37℃で５日間での損失３％未満）であること
が判明しており、一方ピルボアミドはより不安定である
と考えられた（同じ条件下に損失73％）。加えて、ピル
ビル−グリシンは模滅減菌条件下にも安定であり（125
℃で８分間での損失５％未満）、一方ピルボアミドの損
失はより高い（同じ条件下に50％を越える損失）。
シンはピルビン酸塩の代替物として優れた可能性を有す
ると判明し、なぜならピルビル−グリシンは生物学的活
性を示し、顕著な毒性を示さず、かつピルビン酸塩に関
連付けられる過剰な無機質負荷を化学的安定性は保ちつ
つ排除したからである。以前の研究において、ピルビル
−グリシンはカゼイン食餌中でピルビン酸の無機塩と同
様に安定（37℃で５日間での損失３％未満）であること
が判明しており、一方ピルボアミドはより不安定である
と考えられた（同じ条件下に損失73％）。加えて、ピル
ビル−グリシンは模滅減菌条件下にも安定であり（125
℃で８分間での損失５％未満）、一方ピルボアミドの損
失はより高い（同じ条件下に50％を越える損失）。
実施例２−比較試験 比較試験においてピルビン酸塩及びピルビル−グリシ
ンがラットの飼料摂取及び体重増加に比較的長期にわた
って及ぼす影響を、対照グループ、並びに食餌補助物質
としてピルビン酸塩を投与したグループ及びピルビル−
グリシンを投与したグループについての試験を延長する
ことによって調べた。
ンがラットの飼料摂取及び体重増加に比較的長期にわた
って及ぼす影響を、対照グループ、並びに食餌補助物質
としてピルビン酸塩を投与したグループ及びピルビル−
グリシンを投与したグループについての試験を延長する
ことによって調べた。
試験の８日目が過ぎてから、３グループそれぞれを１
日当たり15gのより低いレベルで飼養した。この試験の
結果を表IIIに示す。
日当たり15gのより低いレベルで飼養した。この試験の
結果を表IIIに示す。
８日目から23日目まででは体重増加が、ピルビル−グ
リシングループが最少ではあるものの各グループ間では
るかに類似していた。ピルビル−グリシンを用いる食餌
処理を施したことによって、死体（carcass）重量が12
％低下し、腹膜後脂肪パッド重量が50％減少し、かつ最
も顕著な効果として、第３図に示したように総体脂肪率
が低下した。実際のところ僅か３週間後に、ピルビル−
グリシンを含有する処理食餌を与えたグループは他の実
験グループに比較して30％の体脂肪含量低下を示して
た。
リシングループが最少ではあるものの各グループ間では
るかに類似していた。ピルビル−グリシンを用いる食餌
処理を施したことによって、死体（carcass）重量が12
％低下し、腹膜後脂肪パッド重量が50％減少し、かつ最
も顕著な効果として、第３図に示したように総体脂肪率
が低下した。実際のところ僅か３週間後に、ピルビル−
グリシンを含有する処理食餌を与えたグループは他の実
験グループに比較して30％の体脂肪含量低下を示して
た。
以前に行なわれた実験から、ラットの食餌へのピルビ
ン酸イオン、またはDHAを伴ったピルビン酸イオンの添
加によって予測される体重増加が低減されることが判明
している。本実験において、食餌へのピルビン酸塩の添
加は体重増加に抑制的な影響を及ぼしたが、死体組成
（carcasscomposition）には影響しなかった。ピルビン
酸塩は死体組成に測定可能な影響を及ぼさなかったが、
ピルビル−グリシンは体脂肪含量の低下に劇的に影響し
た。この相違は、比較的短期間の飼養試験を実施した時
顕著となる。脂肪含量の劇的変化にもかかわらず、脂肪
無し体重（タンパク質）及び灰分のレベルに悪影響は無
かった。実際のところ、ピルビル−グリシン投与したラ
ットグループでは、タンパク質及び灰分の体重に基づく
パーセンテージは上昇した。
ン酸イオン、またはDHAを伴ったピルビン酸イオンの添
加によって予測される体重増加が低減されることが判明
している。本実験において、食餌へのピルビン酸塩の添
加は体重増加に抑制的な影響を及ぼしたが、死体組成
（carcasscomposition）には影響しなかった。ピルビン
酸塩は死体組成に測定可能な影響を及ぼさなかったが、
ピルビル−グリシンは体脂肪含量の低下に劇的に影響し
た。この相違は、比較的短期間の飼養試験を実施した時
顕著となる。脂肪含量の劇的変化にもかかわらず、脂肪
無し体重（タンパク質）及び灰分のレベルに悪影響は無
かった。実際のところ、ピルビル−グリシン投与したラ
ットグループでは、タンパク質及び灰分の体重に基づく
パーセンテージは上昇した。
ピルビル−グリシンの大きい影響についてどのような
理由を考え得るか、明らかではない。影響が大きいのは
おそらく、（１）グリシンの付加がピルビン酸イオンの
作用を相乗的に高めること、（２）ピルビル−グリシン
がグリシンからもピルビン酸イオンからも独立した代謝
作用を有すること、及び／または（３）ピルビン酸イオ
ンがグリシンとの結合により安定し、従って標的組織に
対してより高いレベルで放出されることの結果であろう
という理論が成り立つ。
理由を考え得るか、明らかではない。影響が大きいのは
おそらく、（１）グリシンの付加がピルビン酸イオンの
作用を相乗的に高めること、（２）ピルビル−グリシン
がグリシンからもピルビン酸イオンからも独立した代謝
作用を有すること、及び／または（３）ピルビン酸イオ
ンがグリシンとの結合により安定し、従って標的組織に
対してより高いレベルで放出されることの結果であろう
という理論が成り立つ。
塩でないピルビン酸イオン類似体の経口摂取が血中の
ピルビン酸イオンレベルに及ぼす実際の影響を評価する
付加的試験を行なった。第４図に、ピルビン酸イオン、
ピルビン酸イオン／グリシン混合物、ピルビル−グリシ
ン、ピルビル−アラニン、ピルビル−ロイシン及びピル
ボアミドを投与したラットに関して、所定期間にわたる
ピルビン酸イオンの濃度レベルを血液１リットル当たり
のミリモル数で示す。この試験によって、ピルビル−グ
リシンのピルビン酸イオン前駆物質としての有効性が確
認できると考えられた。
ピルビン酸イオンレベルに及ぼす実際の影響を評価する
付加的試験を行なった。第４図に、ピルビン酸イオン、
ピルビン酸イオン／グリシン混合物、ピルビル−グリシ
ン、ピルビル−アラニン、ピルビル−ロイシン及びピル
ボアミドを投与したラットに関して、所定期間にわたる
ピルビン酸イオンの濃度レベルを血液１リットル当たり
のミリモル数で示す。この試験によって、ピルビル−グ
リシンのピルビン酸イオン前駆物質としての有効性が確
認できると考えられた。
第４図から知見され得るように、ピルビン酸イオンの
投与は血液中のピルビン酸イオンの濃度を上昇させた。
同様に、未だ完全には解明されていない理由から、ピル
ビン酸イオンをグリシンと共に経口摂取させても血液中
のピルビン酸イオンの濃度は最終的に高くなった。従っ
て、ピルビル−グリシンが経口摂取され、かつ分解され
てピルビン酸イオン及びグリシンを生じ、それによって
ピルビン酸イオン及びグリシンが測定できるようになっ
た時、ピルビン酸イオンレベルの変化を見て多少とも驚
いた。即ち、ピルビル−グリシンはピルビン酸イオンを
さほど増加させず、かつグリシンをかなり増加させ、従
ってピルビル−グリシンは、おそらく有効なピルビン酸
イオン類似体のうちで最良ではないが許容可能な類似体
ではあることが明らかとなった。ピルビル−アラニン及
びピルビル−ロイシンを用いたその後の試験では、これ
ら２種のピルル−アミノ酸が実際上、より短期間でより
大量のピルビン酸イオンを身体に供給し得ることが判明
した。
投与は血液中のピルビン酸イオンの濃度を上昇させた。
同様に、未だ完全には解明されていない理由から、ピル
ビン酸イオンをグリシンと共に経口摂取させても血液中
のピルビン酸イオンの濃度は最終的に高くなった。従っ
て、ピルビル−グリシンが経口摂取され、かつ分解され
てピルビン酸イオン及びグリシンを生じ、それによって
ピルビン酸イオン及びグリシンが測定できるようになっ
た時、ピルビン酸イオンレベルの変化を見て多少とも驚
いた。即ち、ピルビル−グリシンはピルビン酸イオンを
さほど増加させず、かつグリシンをかなり増加させ、従
ってピルビル−グリシンは、おそらく有効なピルビン酸
イオン類似体のうちで最良ではないが許容可能な類似体
ではあることが明らかとなった。ピルビル−アラニン及
びピルビル−ロイシンを用いたその後の試験では、これ
ら２種のピルル−アミノ酸が実際上、より短期間でより
大量のピルビン酸イオンを身体に供給し得ることが判明
した。
次に、ピルボアミド投与後の血中ピルビン酸イオン濃
度のレベルについて試験した。驚くべきことに、ピルビ
ン酸イオン濃度は最も劇的に上昇した。第４図から知見
され得るように、１時間後のピルビン酸イオン濃度は他
の類似体を経口摂取させた場合と比較するとほぼ４倍の
高さであった。この事態に基づき、以前の試験でのピル
ボアミドに対する明らかな不耐性（intolerance）はピ
ルボアミドの経口摂取が一切嫌悪されることに起因する
のではなく、ピルボアミドがはるかに急速にピルビン酸
イオンに変換され、従って所望の結果を得るのに類似体
の総経口摂取量がより僅かしか必要でないためであると
いう理論が成り立った。即ち、今や、実際に経口摂取さ
れ得るピルボアミドの量の減少が問題の最良の解決をも
たらすと考えられる。
度のレベルについて試験した。驚くべきことに、ピルビ
ン酸イオン濃度は最も劇的に上昇した。第４図から知見
され得るように、１時間後のピルビン酸イオン濃度は他
の類似体を経口摂取させた場合と比較するとほぼ４倍の
高さであった。この事態に基づき、以前の試験でのピル
ボアミドに対する明らかな不耐性（intolerance）はピ
ルボアミドの経口摂取が一切嫌悪されることに起因する
のではなく、ピルボアミドがはるかに急速にピルビン酸
イオンに変換され、従って所望の結果を得るのに類似体
の総経口摂取量がより僅かしか必要でないためであると
いう理論が成り立った。即ち、今や、実際に経口摂取さ
れ得るピルボアミドの量の減少が問題の最良の解決をも
たらすと考えられる。
実施例３−比較試験 肥満症及びII型糖尿病に関する問題を有するラット
（脂肪質Zuckerラット）に投与した或るピルビン酸イオ
ン類似体即ちピルビル−グリシンの有効性を確認するべ
く、次の試験を計画した。上記ラットには、実施例１に
述べたのと同じ食餌を21日間与えた。上記ラットは血中
グルコースレベルの制御に困難を見出しており、従って
血中グルコースを正常に保つべく大量のインシュリンを
生成させなければならない。
（脂肪質Zuckerラット）に投与した或るピルビン酸イオ
ン類似体即ちピルビル−グリシンの有効性を確認するべ
く、次の試験を計画した。上記ラットには、実施例１に
述べたのと同じ食餌を21日間与えた。上記ラットは血中
グルコースレベルの制御に困難を見出しており、従って
血中グルコースを正常に保つべく大量のインシュリンを
生成させなければならない。
各食餌を21日間与えた後、ピルビン酸塩を投与したラ
ット及びピルビル−グリシンを投与したラットでは空腹
時インシュリンレベルが低下したが、空腹時血中グルコ
ースへの悪影響は認められなかった。この結果を第５図
及び第６図に示す。次に、これらのラットに、体重1kg
当たり1gのグルコースのガバージュによってグルコース
負荷試験を実施した。血中グルコースはいずれの処理グ
ループでも同様であったが、ピルビン酸塩を投与したグ
ループ、及び特にピルビル−グリシンを投与したグルー
プのインシュリンレベルは対照食餌を与えたグループの
ものより低かった。このことは、ピルビン酸塩及びピル
ビル−グリシンを投与した脂肪質zuckerラットにおいそ
のインシュリン耐性が低下したことを示唆している。
ット及びピルビル−グリシンを投与したラットでは空腹
時インシュリンレベルが低下したが、空腹時血中グルコ
ースへの悪影響は認められなかった。この結果を第５図
及び第６図に示す。次に、これらのラットに、体重1kg
当たり1gのグルコースのガバージュによってグルコース
負荷試験を実施した。血中グルコースはいずれの処理グ
ループでも同様であったが、ピルビン酸塩を投与したグ
ループ、及び特にピルビル−グリシンを投与したグルー
プのインシュリンレベルは対照食餌を与えたグループの
ものより低かった。このことは、ピルビン酸塩及びピル
ビル−グリシンを投与した脂肪質zuckerラットにおいそ
のインシュリン耐性が低下したことを示唆している。
本発明の食餌補助物質は、Ross Laboratories,Columb
us,Ohioによって販売されている栄養製品であるENSURE
（登録商標）のような安全栄養中にその時々の都合に応
じて、飲料に添加可能な食餌補助物質として用いたり、
錠剤の形態で消費され得る食餌補助物質として用いたり
することができる。その他の投与方法として、経小腸放
出系、非経口放出系、または他の経口放出系などが有
る。同様に、好ましい用量レベルは所望の結果に応じて
食餌の0.5重量％から20重量％まで様々となろう。
us,Ohioによって販売されている栄養製品であるENSURE
（登録商標）のような安全栄養中にその時々の都合に応
じて、飲料に添加可能な食餌補助物質として用いたり、
錠剤の形態で消費され得る食餌補助物質として用いたり
することができる。その他の投与方法として、経小腸放
出系、非経口放出系、または他の経口放出系などが有
る。同様に、好ましい用量レベルは所望の結果に応じて
食餌の0.5重量％から20重量％まで様々となろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シポロ，ケント・リー アメリカ合衆国、オハイオ・43081、ウエ スタービル、マーレーン・ドライブ・153 (72)発明者 ダーオン，マダツプ・クリシナ アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン ダレイン、ノース・ハンテイントン・ドラ イブ・1337 (72)発明者 フービオン，ジヨン・アンドレ アメリカ合衆国、イリノイ・60061、バー ノン・ヒルズ、ホブル・ブツシユ・レー ン・369 (72)発明者 ランデール，エドウイン・オービル アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、パドツク・コート・707 (56)参考文献 特開 昭62−42973（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−501347（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−504847（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−502274（ＪＰ，Ａ)
Claims (15)
- 【請求項１】ピルボアミド及びピルビル−アミノ酸化合
物の中から選択した少なくとも１種のピルビン酸イオン
前駆体を含む食餌補助物質。 - 【請求項２】ピルビル−アミノ酸化合物をピルビル−グ
リシル、ピルビル−アラニン、ピルビル−ロイシン、ピ
ルビル−バリン、ピルビル−イソロイシン及びピルビル
−フェニルアラニンの中から選択することを特徴とする
請求項１に記載の食餌補助物質。 - 【請求項３】ベンジルエステル保護法によってピルビル
−グリシンを合成することを特徴とする請求項２に記載
の食餌補助物質。 - 【請求項４】ピルビル−グリシンを合成する方法であっ
て、 （ａ） ピルビン酸ナトリウムを塩化チオニルまたは塩
化オキサリルと反応させて塩化ピルビルを得るステップ
と、 （ｂ） 塩化ピルビルをグリシンベンジルエステルヒド
ロクロリドの懸濁液と反応させてピルビル−グリシンベ
ンジルエステルを得るステップと、 （ｃ） ピルビル−グリシンベンジルエステルを水素化
分解してピルビル−グリシンを得るステップと を含む方法。 - 【請求項５】（ｉ）前記塩化チオニルまたは塩化オキサ
リルを機械的に撹拌したピルビン酸ナトリウムのジクロ
ロメタン溶液に添加し、それによってガスを発生させて
塩化ピルビルを得ること、（ii）グリシンベンジルエス
テルヒドロクロリドの前記溶液を、グリシンベンジルエ
ステルヒドロクロリド溶液のＮ−メチルモルホリンへの
添加によって得られるグリシンベンジルエステル溶液を
沈澱物が生じるように冷却し、生じた沈澱物を濾別して
廃棄することによって製造すること、 （iii）前記塩化ピルビルを前記グリシンベンジルエス
テル溶液の滴下の間冷却し、室温に加温し、水を添加
し、分解し、稀塩酸及びブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで脱水し、ジクロロメタンを蒸発させ、沈澱さ
せ、濾過し、かつ再び脱水してピルビル−グリシンベン
ジルエステルを得ること、及び（iv）得られたピルビル
−グリシンベンジルエステルを酢酸エチル及び20％パラ
ジウム−炭と共に水素圧約60psiの水素圧力容器に、水
素が消費され、それによって加温、濾過、濃縮、沈澱、
濾過及び脱水後にピンビル−グリシンが得られるように
装填することを特徴とする請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】ピルボアミドを合成する方法であって、 （ａ） ピルビン酸ナトリウムを塩化チオニルまたは塩
化オキサリルと反応させて塩化ピルビルを得るステッ
プ、及び（ｂ）塩化ピリビルを温度０〜40℃において1,
1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザンと反応させ、その
後溶媒の存在下にメタノールで処理してピルボアミドを
生成させるステップを含む方法。 - 【請求項７】前記溶媒を、ジクロロメタン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ジオキサン及びジメチルホ
ルムアミドを含む溶媒群の中から選択することを特徴と
する請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】ピルビル−アラニンを合成する方法であっ
て、 （ａ） ピルビン酸ナトリウムを塩化オキサリルと反応
させて塩化ピルビルを得るステップ、 （ｂ） 塩化ピルビルをアラニントリメチルシリルエス
テルの懸濁液と反応させてピルビル−アラニントリメチ
ルシリルエステルを得るステップ、及び （ｃ） ピルビル−アラニントリメチルシリルエステル
を加水分解してピルビル−アラニンを得るステップ を含む方法。 - 【請求項９】ピルビル−バリンを合成する方法であっ
て、 （ａ） ピルビン酸ナトリウムを塩化オキサリルと反応
させて塩化ピルビルを得るステップ、 （ｂ） 塩化ピルビルをバリントリメチルシリルエステ
ルの懸濁液と反応させてピルビル−バリントリメチルシ
リルエステルを得るステップ、及び （ｃ） ピルビル−バリントリメチルシリルエステルを
加水分解してピルビル−バリンを得るステップ を含む方法。 - 【請求項１０】ピルビル−ロイシンを合成する方法であ
って、 （ａ） ピルビン酸ナトリウムを塩化オキサリルと反応
させて塩化ピルビルを得るステップ、 （ｂ） 塩化ピルビルをロイシントリメチルシリルエス
テルの懸濁液と反応させてピルビル−ロイシントリメチ
ルシリルエステルを得るステップ、及び （ｃ） ピルビル−ロイシントリメチルシリルエステル
を加水分解してピルビル−ロイシンを得るステップ を含む方法。 - 【請求項１１】ピルビル−イソロイシンを合成する方法
であって、 （ａ） ピルビン酸ナトリウムを塩化オキサリルと反応
させて塩化ピルビルを得るステップ、 （ｂ） 塩化ピルビルをイソロイシントリメチルシリル
エステルの懸濁液と反応させてピルビル−イソロイシン
トリメチルシリルエステルを得るステップ、及び （ｃ） ピルビル−イソロイシントリメチルシリルエス
テルを加水分解してピルビル−イソロイシンを得るステ
ップ を含む方法。 - 【請求項１２】ピルビル−フェニルアラニンを合成する
方法であって、 （ａ） ピルビン酸ナトリウム塩化オキサリルと反応さ
せて塩化ピルビルを得るステップ、 （ｂ） 塩化ピルビルをフェニルアラニントリメチルシ
リルエステルの懸濁液と反応させてピルビル−フェニル
アラニントリメチルシリルエステルを得るステップ、及
び （ｃ） ピルビル−フェニルアラニントリメチルシリル
エステルを水素化分解してピルビル−フェニルアラニン
を得るステップ を含む方法。 - 【請求項１３】ピルビル−グリシンを合成する方法であ
って、 （ａ） グリシンと、無水テトラヒドロフランと、塩化
トリメチルシリルとを混合して第一の溶液を製造し、こ
の第一の溶液を撹拌し、その後０℃以下の温度に冷却す
るステップ、 （ｂ） ピルビン酸ナトリウムと、塩化オキサリルと、
塩化メチレンとを混合して第二の溶液を製造し、この第
二の溶液を０℃以下の温度において窒素雰囲気下に撹拌
し、沈澱した塩化ナトリウムを濾過により除去するステ
ップ、 （ｃ） 第二の溶液の濾液を第一の溶液と混合して反応
混合物を製造し、この反応混合物を透明になるまで撹拌
するステップ、及び （ｄ） 反応混合物にメタノールを添加するステップ を含む方法。 - 【請求項１４】ピルビル−グリシンを合成する方法であ
って、 （ａ） グリシンと、無水アセトニトリルと、塩化トリ
メチルシリルとを混合して第一の溶液を製造し、この第
一の溶液を撹拌し、その後約５℃の温度に調節するステ
ップ、 （ｂ） アセトニトリル中で塩化オキサリルとピルビン
酸ナトリウムとを混合して第二の溶液を製造し、この第
二の溶液を撹拌し、その後約５℃の温度に調節するステ
ップ、 （ｃ） 第一の溶液と第二の溶液とを混合してスラリー
を製造し、このスラリーを撹拌し、スラリーの温度を約
25℃に調節するステップ、及び （ｄ） スラリーにメタノールを添加し、かつスラリー
から塩を濾別するステップ を含む方法。 - 【請求項１５】前記塩を、酢酸エチル／ヘプタンを用い
てシリカ層で濾過し、その後ピルビン−グリシンを再結
晶させるステップ（ｅ）も含むことを特徴とする請求項
14に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US868,891 | 1992-04-16 | ||
| US07/868,891 US5256697A (en) | 1992-04-16 | 1992-04-16 | Method of administering pyruvate and methods of synthesizing pyruvate precursors |
| PCT/US1993/001134 WO1993021147A1 (en) | 1992-04-16 | 1993-02-09 | Method of administering pyruvate and methods of synthesizing pyruvate precursors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07501830A JPH07501830A (ja) | 1995-02-23 |
| JPH082854B2 true JPH082854B2 (ja) | 1996-01-17 |
Family
ID=25352516
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