JPH08295662A - ケトニトリル誘導体及びヘキセノン誘導体の製造方法 - Google Patents
ケトニトリル誘導体及びヘキセノン誘導体の製造方法Info
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- JPH08295662A JPH08295662A JP7063549A JP6354995A JPH08295662A JP H08295662 A JPH08295662 A JP H08295662A JP 7063549 A JP7063549 A JP 7063549A JP 6354995 A JP6354995 A JP 6354995A JP H08295662 A JPH08295662 A JP H08295662A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 原料の光学純度を損なわずに、収率よく光学
的に純粋な（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体及
び（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミ
ノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導
体の工業的な製造方法の提供。 【構成】 （２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェ
ニルアラニンエステル誘導体とアセトニトリルとを、リ
チウム化合物あるいはマグネシウム化合物の存在下にて
反応させる（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体の
製造方法、及び誘導体を含有する反応液にベンジルマグ
ネシウムハライドまたはベンジルリチウムを加え、誘導
体とベンジルマグネシウムハライドまたはベンジルリチ
ウムとを反応させる該誘導体の製造方法。
的に純粋な（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体及
び（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミ
ノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導
体の工業的な製造方法の提供。 【構成】 （２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェ
ニルアラニンエステル誘導体とアセトニトリルとを、リ
チウム化合物あるいはマグネシウム化合物の存在下にて
反応させる（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体の
製造方法、及び誘導体を含有する反応液にベンジルマグ
ネシウムハライドまたはベンジルリチウムを加え、誘導
体とベンジルマグネシウムハライドまたはベンジルリチ
ウムとを反応させる該誘導体の製造方法。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の化合物は、レトロウイル
スプロテアーゼの阻害剤、特に後天性ヒト免疫不全症候
群（エイズ）ウイルス（ＨＩＶ）の増殖及び形質の発現
に関するＨＩＶプロテアーゼを阻害する一般式（７）
スプロテアーゼの阻害剤、特に後天性ヒト免疫不全症候
群（エイズ）ウイルス（ＨＩＶ）の増殖及び形質の発現
に関するＨＩＶプロテアーゼを阻害する一般式（７）
【０００２】 Ａ−Ｘ−Ｂ （７） （式中、Ｘは一般式（８）
【０００３】
【化９】
【０００４】で、Ｒ1 ’は水素原子、低級アルキル基、
Ｒ2 ’及びＲ3 ’は独立にアリールアルキル基、シクロ
アルキル基、アルキル基である。Ａ及びＢは、Ｒ6 ’−
Ｃ（Ｏ）−（ＮＨ）−ＣＨ（Ｒ5 ’））−（ＣＯ）−及
びＲ6 ’−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6 ’はＲ7 ’−ＮＨ−、
Ｒ7 ’−Ｎ（低級アルキル）−、Ｒ7 ’は（複素環）ア
ルキル、Ｒ5 ’は低級アルキルを示す。）
Ｒ2 ’及びＲ3 ’は独立にアリールアルキル基、シクロ
アルキル基、アルキル基である。Ａ及びＢは、Ｒ6 ’−
Ｃ（Ｏ）−（ＮＨ）−ＣＨ（Ｒ5 ’））−（ＣＯ）−及
びＲ6 ’−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6 ’はＲ7 ’−ＮＨ−、
Ｒ7 ’−Ｎ（低級アルキル）−、Ｒ7 ’は（複素環）ア
ルキル、Ｒ5 ’は低級アルキルを示す。）
【０００５】で表される化合物及び薬学的に許容される
その塩またはプロドラッグ（特開平４−３０８５７４号
公報及びJ.Org.Chem.,1994,59,pp4040-4041 ）の中間体
の製造方法に関する。
その塩またはプロドラッグ（特開平４−３０８５７４号
公報及びJ.Org.Chem.,1994,59,pp4040-4041 ）の中間体
の製造方法に関する。
【０００６】
【従来の技術】従来、下記（９）の反応スキーム
【０００７】
【化１０】
【０００８】（式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニ
ル基、また＊印は不斉炭素原子を示す。）
ル基、また＊印は不斉炭素原子を示す。）
【０００９】で表される様に、フェニルアラニンを炭酸
カリウムの存在下にベンジルクロリドと反応せしめて
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−フェニルアラニンベンジルエステ
ル（１０）とした後、これにアセトニトリルとナトリウ
ムアミドから調製したアセトニトリルのカルバニオンを
縮合せしめることで、本発明の一般式（２）で表される
化合物である（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリルが合成
でき、ついで、上記一般式（２）で表される化合物を分
離したのち、上記化合物を、テトラヒドロフラン中、ベ
ンジルマグネシウムクロリドと縮合せしめることで、一
般式（６）で表される化合物である（２Ｓ）−２−Ｎ，
Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニ
ル−４−ヘキセン−３−オンが合成できることが、知ら
れている（J.Org.Chem.,1994,59,pp4040-4041 参照）。
カリウムの存在下にベンジルクロリドと反応せしめて
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−フェニルアラニンベンジルエステ
ル（１０）とした後、これにアセトニトリルとナトリウ
ムアミドから調製したアセトニトリルのカルバニオンを
縮合せしめることで、本発明の一般式（２）で表される
化合物である（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリルが合成
でき、ついで、上記一般式（２）で表される化合物を分
離したのち、上記化合物を、テトラヒドロフラン中、ベ
ンジルマグネシウムクロリドと縮合せしめることで、一
般式（６）で表される化合物である（２Ｓ）−２−Ｎ，
Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニ
ル−４−ヘキセン−３−オンが合成できることが、知ら
れている（J.Org.Chem.,1994,59,pp4040-4041 参照）。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らの知見によ
ると、前述した文献記載の方法で（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペン
タンニトリル誘導体（２）を工業的にかつ経済的に多量
合成を行なう場合には以下に述べる反応操作となる。
ると、前述した文献記載の方法で（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペン
タンニトリル誘導体（２）を工業的にかつ経済的に多量
合成を行なう場合には以下に述べる反応操作となる。
【００１１】すなわち、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−フェニルアラニンエステル誘導体（１）をテト
ラヒドロフランとアセトニトリルの混合液に溶かし、−
４５℃に冷却する。別にナトリウムアミドをアセトニト
リルに加えて−４５℃冷却し、この溶液を、先に調製し
たフェニルアラニン誘導体（１）のテトラヒドロフラン
とアセトニトリルとの混合溶液に、−４５℃でゆっくり
滴下する。滴下終了後、反応溶液を２５％のクエン酸水
溶液で処理し、そこで得られた有機層を飽和食塩水で２
回洗浄し、続いてこの溶液にヘプタンを加えて更に５％
の食塩水で３回、次に１０％メタノール水で２回洗浄す
る。このような操作で得られた有機層を濃縮して、目的
とする（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−
フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体を得
る。
アミノ−フェニルアラニンエステル誘導体（１）をテト
ラヒドロフランとアセトニトリルの混合液に溶かし、−
４５℃に冷却する。別にナトリウムアミドをアセトニト
リルに加えて−４５℃冷却し、この溶液を、先に調製し
たフェニルアラニン誘導体（１）のテトラヒドロフラン
とアセトニトリルとの混合溶液に、−４５℃でゆっくり
滴下する。滴下終了後、反応溶液を２５％のクエン酸水
溶液で処理し、そこで得られた有機層を飽和食塩水で２
回洗浄し、続いてこの溶液にヘプタンを加えて更に５％
の食塩水で３回、次に１０％メタノール水で２回洗浄す
る。このような操作で得られた有機層を濃縮して、目的
とする（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−
フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体を得
る。
【００１２】しかしながら、本反応においては、反応終
了時における生成物の光学純度は出発原料の光学純度を
そのまま保持するが、反応液の後処理操作時に、部分的
にラセミ化することが明らかとなった。
了時における生成物の光学純度は出発原料の光学純度を
そのまま保持するが、反応液の後処理操作時に、部分的
にラセミ化することが明らかとなった。
【００１３】一般に、医薬品において、その分子にキラ
リテーが存在する場合、鏡像体の一方のみが生理作用を
示すことが多く、他方のものは生理作用を示さないばか
りでなく望ましくない生理作用を示す場合もある。従っ
て、使用に当たっては光学的に純粋であることが望まれ
る。その中間体も当然光学的に純粋であることが重要と
なる。
リテーが存在する場合、鏡像体の一方のみが生理作用を
示すことが多く、他方のものは生理作用を示さないばか
りでなく望ましくない生理作用を示す場合もある。従っ
て、使用に当たっては光学的に純粋であることが望まれ
る。その中間体も当然光学的に純粋であることが重要と
なる。
【００１４】すなわち、本発明の課題は、出発原料の光
学純度を損なうことなく、かつ収率良く光学的に純粋な
（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニ
ル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体（２）を工業
的に多量に合成する新規な製造方法を提供することであ
る。更に、次の目的化合物である（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル
−４−ヘキセン−３−オン誘導体（６）を経済的にかつ
多量に合成する新規な製造方法を提供することである。
学純度を損なうことなく、かつ収率良く光学的に純粋な
（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニ
ル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体（２）を工業
的に多量に合成する新規な製造方法を提供することであ
る。更に、次の目的化合物である（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル
−４−ヘキセン−３−オン誘導体（６）を経済的にかつ
多量に合成する新規な製造方法を提供することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは、光学的に純粋な（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタン
ニトリル誘導体（２）の工業的合成法を鋭意研究した結
果、アセトニトリルから調製するカルバニオンの発生剤
としてリチウム化合物及びマグネシウム化合物を用いる
と、出発原料の光学純度を損なうことなく、かつ収率良
く光学的に純粋な化合物（２）を製造できることを見い
出した。更に、本発明者らは、アセトニトリルとグリニ
ヤール試薬とからアセトニトリルのカルバニオンを調製
したのち、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェ
ニルアラニンベンジルエステル誘導体（１）と反応せし
めると、中間体として生成しているケトニトリル（２）
のエノラートを水で処理して単離することなく、続いて
ベンジルマグネシウムハライドあるいはベンジルリチウ
ムを反応させれば、一段階で、次の目的物である（２
Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ−
１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体
（６）が合成できることを見い出し、本発明を完成する
に至ったのである。
発明者らは、光学的に純粋な（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタン
ニトリル誘導体（２）の工業的合成法を鋭意研究した結
果、アセトニトリルから調製するカルバニオンの発生剤
としてリチウム化合物及びマグネシウム化合物を用いる
と、出発原料の光学純度を損なうことなく、かつ収率良
く光学的に純粋な化合物（２）を製造できることを見い
出した。更に、本発明者らは、アセトニトリルとグリニ
ヤール試薬とからアセトニトリルのカルバニオンを調製
したのち、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェ
ニルアラニンベンジルエステル誘導体（１）と反応せし
めると、中間体として生成しているケトニトリル（２）
のエノラートを水で処理して単離することなく、続いて
ベンジルマグネシウムハライドあるいはベンジルリチウ
ムを反応させれば、一段階で、次の目的物である（２
Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ−
１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体
（６）が合成できることを見い出し、本発明を完成する
に至ったのである。
【００１６】すなわち、本発明の要点は以下のとおりで
ある。 １．下記一般式（１）
ある。 １．下記一般式（１）
【００１７】
【化１１】
【００１８】（式中、Ｒ1 は低級アルキル基、ベンジル
基、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、＊印は不斉
炭素原子を意味する。）
基、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、＊印は不斉
炭素原子を意味する。）
【００１９】で表される（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−フェニルアラニンエステル誘導体とアセトニト
リルとを、リチウム化合物あるいはマグネシウム化合物
の存在下にて反応させることを特徴とする、下記一般式
（２）
アミノ−フェニルアラニンエステル誘導体とアセトニト
リルとを、リチウム化合物あるいはマグネシウム化合物
の存在下にて反応させることを特徴とする、下記一般式
（２）
【００２０】
【化１２】
【００２１】（式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニ
ル基、＊印は不斉炭素原子を意味する。）
ル基、＊印は不斉炭素原子を意味する。）
【００２２】で表される（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニト
リル誘導体の製造方法。
ジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニト
リル誘導体の製造方法。
【００２３】２．リチウム化合物が、下記一般式（３）
【００２４】
【化１３】
【００２５】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 は同じでも異なってい
てもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、フェニル基、ベンジル基から選ばれたものである。
但し、Ｒ2 とＲ3 の両方が共に水素原子ではなく、ま
た、両者が窒素原子と共に５員環あるいは６員環を形成
してもよい。）
てもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、フェニル基、ベンジル基から選ばれたものである。
但し、Ｒ2 とＲ3 の両方が共に水素原子ではなく、ま
た、両者が窒素原子と共に５員環あるいは６員環を形成
してもよい。）
【００２６】で表される有機リチウム化合物である前記
第１項記載の（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体
の製造方法。
第１項記載の（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体
の製造方法。
【００２７】３．マグネシウム化合物が、下記一般式
（４）
（４）
【００２８】
【化１４】
【００２９】（式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ4
は低級アルキル基、アラルキル基、フェニル基、ビニル
基から選ばれたものである。）
は低級アルキル基、アラルキル基、フェニル基、ビニル
基から選ばれたものである。）
【００３０】で表される有機マグネシウム化合物、ある
いは下記一般式（５）
いは下記一般式（５）
【００３１】
【化１５】 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ5 、Ｒ6 は同一
でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、フェニル基、ベンジル基から選ばれ
たものであり、但し、Ｒ5 とＲ6 の両方が共に水素原子
ではなく、また、両者が窒素原子と共に５員環あるいは
６員環を形成してもよい。）
でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、フェニル基、ベンジル基から選ばれ
たものであり、但し、Ｒ5 とＲ6 の両方が共に水素原子
ではなく、また、両者が窒素原子と共に５員環あるいは
６員環を形成してもよい。）
【００３２】で表される有機マグネシウム化合物である
前記第１項記載の（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘
導体の製造方法。
前記第１項記載の（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘
導体の製造方法。
【００３３】４．前記第１項記載の製造方法により得ら
れた（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フ
ェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体を含有す
る反応液に、ベンジルマグネシウムハライドあるいはベ
ンジルリチウムを加え、上記誘導体と上記ベンジルマグ
ネシウムハライドあるいはベンジルリチウムとを反応さ
せることを特徴とする下記一般式（６）
れた（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フ
ェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体を含有す
る反応液に、ベンジルマグネシウムハライドあるいはベ
ンジルリチウムを加え、上記誘導体と上記ベンジルマグ
ネシウムハライドあるいはベンジルリチウムとを反応さ
せることを特徴とする下記一般式（６）
【００３４】
【化１６】
【００３５】（式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニ
ル基、また＊印は不斉炭素原子を意味する。）
ル基、また＊印は不斉炭素原子を意味する。）
【００３６】で表される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘ
キセン−３−オン誘導体の製造方法。
ジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘ
キセン−３−オン誘導体の製造方法。
【００３７】５．下記一般式（１）
【００３８】
【化１７】
【００３９】（式中、Ｒ1 は低級アルキル基、ベンジル
基、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、＊印は不斉
炭素原子を意味する。）
基、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、＊印は不斉
炭素原子を意味する。）
【００４０】で表される（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−フェニルアラニンエステル誘導体とアセトニト
リルとを、ベンジルマグネシウムハライドあるいはベン
ジルリチウムの存在下にて反応させることを特徴とす
る、下記一般式（６）
アミノ−フェニルアラニンエステル誘導体とアセトニト
リルとを、ベンジルマグネシウムハライドあるいはベン
ジルリチウムの存在下にて反応させることを特徴とす
る、下記一般式（６）
【００４１】
【化１８】
【００４２】（式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニ
ル基、また＊印は不斉炭素原子を意味する。）
ル基、また＊印は不斉炭素原子を意味する。）
【００４３】で表される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘ
キセン−３−オン誘導体の製造方法。
ジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘ
キセン−３−オン誘導体の製造方法。
【００４４】以下、本発明を詳細に説明する。先ず、マ
グネシウム化合物をアセトニトリルのカルバニオン発生
剤として用いる場合について説明する。
グネシウム化合物をアセトニトリルのカルバニオン発生
剤として用いる場合について説明する。
【００４５】マグネシウム化合物をアセトニトリルのカ
ルバニオン発生剤として用いる場合の代表的な例として
は、以下のとおりである。すなわち、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体
（１）とアセトニトリルとをテトラヒドロフランに溶か
し、この溶液を別に調製した有機マグネシウム試薬のテ
トラヒドロフラン溶液の中に０℃〜２５℃で滴下する。
滴下終了後、更に室温で１〜５時間撹拌した後、クエン
酸水溶液に注ぎ込み、トルエンとヘプタンの２対１の混
合溶媒を用いて抽出し、有機層をメタノール水及び水で
洗浄する。洗浄液を濃縮し、目的物のケトニトリル誘導
体（２）を得る。
ルバニオン発生剤として用いる場合の代表的な例として
は、以下のとおりである。すなわち、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体
（１）とアセトニトリルとをテトラヒドロフランに溶か
し、この溶液を別に調製した有機マグネシウム試薬のテ
トラヒドロフラン溶液の中に０℃〜２５℃で滴下する。
滴下終了後、更に室温で１〜５時間撹拌した後、クエン
酸水溶液に注ぎ込み、トルエンとヘプタンの２対１の混
合溶媒を用いて抽出し、有機層をメタノール水及び水で
洗浄する。洗浄液を濃縮し、目的物のケトニトリル誘導
体（２）を得る。
【００４６】本発明のマグネシウム化合物を用いる場合
の縮合反応においては、フェニルアラニンエステル誘導
体（１）に対する各々の試薬の使用量は、通常、アセト
ニトリルは１〜１．５等量、好ましくは１．０５〜１．
３等量を、また、カルバニオン発生剤としての有機マグ
ネシウム試薬は２〜５当量、好ましくは２．５〜２．７
当量を用いる。
の縮合反応においては、フェニルアラニンエステル誘導
体（１）に対する各々の試薬の使用量は、通常、アセト
ニトリルは１〜１．５等量、好ましくは１．０５〜１．
３等量を、また、カルバニオン発生剤としての有機マグ
ネシウム試薬は２〜５当量、好ましくは２．５〜２．７
当量を用いる。
【００４７】また、縮合反応における温度は−４０℃〜
４０℃、好ましくは−２０℃〜３０℃であり、また、反
応時間は１〜２４時間、好ましくは２〜４時間である。
また、反応終了後の溶媒濃縮時の温度は１０℃〜６０
℃、好ましくは１０℃〜５０℃、また、濃縮に必要とす
る時間は１〜８時間、好ましくは１〜２時間がよい。
４０℃、好ましくは−２０℃〜３０℃であり、また、反
応時間は１〜２４時間、好ましくは２〜４時間である。
また、反応終了後の溶媒濃縮時の温度は１０℃〜６０
℃、好ましくは１０℃〜５０℃、また、濃縮に必要とす
る時間は１〜８時間、好ましくは１〜２時間がよい。
【００４８】更に、縮合反応における反応溶媒について
は、有機マグネシウムを用いた反応の場合には、通常グ
リニヤール反応で用いられているエーテル系の溶媒が好
ましく、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキ
シエタン、ジグライム、ジイソプロピルエーテル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルメチルエーテルが好ましい。
は、有機マグネシウムを用いた反応の場合には、通常グ
リニヤール反応で用いられているエーテル系の溶媒が好
ましく、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキ
シエタン、ジグライム、ジイソプロピルエーテル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルメチルエーテルが好ましい。
【００４９】本反応におけるカルバニオン発生剤として
利用できる好ましい有機マグネシウム化合物は、下記一
般式（４）
利用できる好ましい有機マグネシウム化合物は、下記一
般式（４）
【００５０】
【化１９】
【００５１】（式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ4
は低級アルキル基、アラルキル基、フェニル基、ビニル
基から選ばれたものである。）
は低級アルキル基、アラルキル基、フェニル基、ビニル
基から選ばれたものである。）
【００５２】で表される有機マグネシウム化合物であ
り、その代表的なものを例示すると、メチルマグネシウ
ムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグ
ネシウムヨージド、エチルマグネシウムブロミド、エチ
ルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムヨージ
ド、ビニルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウム
ブロミド、ブチルマグネシウムブロミド、ヘキシルマグ
ネシウムブロミド、プロピルマグネシウムブロミド、プ
ロピルマグネシウムクロリド、シクロヘキシルマグネシ
ウムクロリド、シクロヘキシルマグネシウムブロミド、
シクロペンチルマグネシウムブロミド、シクロペンチル
マグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミ
ド、フェニルマグネシウムクロリド、ベンジルマグネシ
ウムクロリド、ベンジルマグネシウムブロミドを挙げる
ことができる。
り、その代表的なものを例示すると、メチルマグネシウ
ムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグ
ネシウムヨージド、エチルマグネシウムブロミド、エチ
ルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムヨージ
ド、ビニルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウム
ブロミド、ブチルマグネシウムブロミド、ヘキシルマグ
ネシウムブロミド、プロピルマグネシウムブロミド、プ
ロピルマグネシウムクロリド、シクロヘキシルマグネシ
ウムクロリド、シクロヘキシルマグネシウムブロミド、
シクロペンチルマグネシウムブロミド、シクロペンチル
マグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミ
ド、フェニルマグネシウムクロリド、ベンジルマグネシ
ウムクロリド、ベンジルマグネシウムブロミドを挙げる
ことができる。
【００５３】また、このようなグリニヤール試薬の他
に、一般式（１０）
に、一般式（１０）
【００５４】
【化２０】
【００５５】（式中、Ｒ7 、Ｒ8 は低級アルキル基、ベ
ンジル基、フェニル基を意味し、Ｒ7とＲ8 は同じでも
異なっていてもよく、両者が隣接して５或は６環を形成
していてもよい。）
ンジル基、フェニル基を意味し、Ｒ7とＲ8 は同じでも
異なっていてもよく、両者が隣接して５或は６環を形成
していてもよい。）
【００５６】で表される有機マグネシウム化合物も好ま
しく使用することができる。
しく使用することができる。
【００５７】また、その他、一般式（５）
【００５８】
【化２１】
【００５９】（式中、Ｒ5 とＲ6 は低級アルキル基、低
級アルケニル基、ベンジル基、フェニル基を意味し、Ｒ
5 とＲ6 は同一でも異なっていも良く、両者が隣接して
環を形成してもよい。）
級アルケニル基、ベンジル基、フェニル基を意味し、Ｒ
5 とＲ6 は同一でも異なっていも良く、両者が隣接して
環を形成してもよい。）
【００６０】で表される有機マグネシウムも本反応に好
ましく使用できる。具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノマグネシウムクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノマグ
ネシウムブロミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノマグネシウ
ムクロリド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノマグネシウムブロ
ミド、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノマグネシウムクロリ
ド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノマグネシウムク
ロリド、ピペリジノマグネシウムクロリド、ピペリジノ
マグネシウムブロミド、ピロリジノマグネシウムクロリ
ド、ピロリジノマグネシウムブロミド等が挙げられる。
ましく使用できる。具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノマグネシウムクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノマグ
ネシウムブロミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノマグネシウ
ムクロリド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノマグネシウムブロ
ミド、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノマグネシウムクロリ
ド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノマグネシウムク
ロリド、ピペリジノマグネシウムクロリド、ピペリジノ
マグネシウムブロミド、ピロリジノマグネシウムクロリ
ド、ピロリジノマグネシウムブロミド等が挙げられる。
【００６１】次に、有機リチウム化合物をカルバニオン
発生剤として用いる場合について説明する。本反応に使
用できる試薬は、グリニヤール試薬と同様に、例えばブ
チルリチウム、ビニルリチウム、プロピルリチウム等の
他、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノリチウム、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルアミノリチウム、Ｎ−イソプロピルアミノリチ
ウム、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノリチウム、Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−アミノリチウム、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノリチウム等も、好ましく使用できる。また、有
機リチウム試薬を用いる場合の溶媒としては、トルエ
ン、ヘプタン等に代表される炭化水素系及び有機マグネ
シウム試薬で用いるエーテル系の溶媒、あるいは両者の
混合系でよい。
発生剤として用いる場合について説明する。本反応に使
用できる試薬は、グリニヤール試薬と同様に、例えばブ
チルリチウム、ビニルリチウム、プロピルリチウム等の
他、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノリチウム、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルアミノリチウム、Ｎ−イソプロピルアミノリチ
ウム、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノリチウム、Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−アミノリチウム、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノリチウム等も、好ましく使用できる。また、有
機リチウム試薬を用いる場合の溶媒としては、トルエ
ン、ヘプタン等に代表される炭化水素系及び有機マグネ
シウム試薬で用いるエーテル系の溶媒、あるいは両者の
混合系でよい。
【００６２】また、フェニルアラニンエステル誘導体
（１）に対する各々の試薬の使用量、縮合反応の温度及
び時間、並びに反応終了後の溶媒濃縮温度及び時間につ
いては、前述したマグネシウム化合物をアセトニトリル
のカルバニオン発生剤として用いる場合と、ほぼ同様で
ある。
（１）に対する各々の試薬の使用量、縮合反応の温度及
び時間、並びに反応終了後の溶媒濃縮温度及び時間につ
いては、前述したマグネシウム化合物をアセトニトリル
のカルバニオン発生剤として用いる場合と、ほぼ同様で
ある。
【００６３】さらに、本発明は、（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペン
タンニトリル誘導体（２）からベンジルマグネシウムハ
ライドの存在下にて（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセ
ン−３−オン誘導体（６）を製造する方法、並びに、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルアラニ
ンエステル誘導体（１）とアセトニトリルとを、ベンジ
ルマグネシウムハライドあるいはベンジルリチウムの存
在下にて反応させて、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキ
セン−３−オン誘導体（６）を製造する方法をも提供す
る。
−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペン
タンニトリル誘導体（２）からベンジルマグネシウムハ
ライドの存在下にて（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセ
ン−３−オン誘導体（６）を製造する方法、並びに、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルアラニ
ンエステル誘導体（１）とアセトニトリルとを、ベンジ
ルマグネシウムハライドあるいはベンジルリチウムの存
在下にて反応させて、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキ
セン−３−オン誘導体（６）を製造する方法をも提供す
る。
【００６４】特に、有機マグネシウムのなかでもグリニ
ヤール試薬をカルバニオン発生剤に用いる場合は、アセ
トニトリルとグリニヤール試薬からアセトニトリルのカ
ルバニオンを調製したのち、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体（１）と
反応せしめると、ケトニトリル（２）のエノラートが中
間体として生成しているから、これを水で処理して単離
することなく、続いてベンジルマグネシウムハライドあ
るいはベンジルリチウムを反応させることによって、次
の目的物である（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−
ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体（６）が、
一段階で合成できる長所がある。
ヤール試薬をカルバニオン発生剤に用いる場合は、アセ
トニトリルとグリニヤール試薬からアセトニトリルのカ
ルバニオンを調製したのち、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体（１）と
反応せしめると、ケトニトリル（２）のエノラートが中
間体として生成しているから、これを水で処理して単離
することなく、続いてベンジルマグネシウムハライドあ
るいはベンジルリチウムを反応させることによって、次
の目的物である（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−
ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体（６）が、
一段階で合成できる長所がある。
【００６５】
【実施例】以下、本発明を比較例及び実施例を用いて更
に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定さ
れるものではない。
に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定さ
れるものではない。
【００６６】１．生成物の化学純度の測定は以下に述べ
る条件で行なった。 使用分析機器： Hitachi Ｌ−６０００ Pump カラム： ShodexＣ１８−５Ｂ ４．６×２５０ｍｍ 移動相： アセトニトリル／水＝９／１ 流速 ： １．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出： ２５４ｎｍ（ＵＶ）
る条件で行なった。 使用分析機器： Hitachi Ｌ−６０００ Pump カラム： ShodexＣ１８−５Ｂ ４．６×２５０ｍｍ 移動相： アセトニトリル／水＝９／１ 流速 ： １．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出： ２５４ｎｍ（ＵＶ）
【００６７】２．生成物の光学純度の測定は以下に述べ
る条件で行なった。 使用分析機器： ShimadzuＬＣ−９Ａ Pump カラム ： Chiralcel ＯＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ 移動相 ： ヘキサン／イソプロピルアルコール＝７／
３ 流速 ： ０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出： ２５０ｎｍ（ＵＶ）
る条件で行なった。 使用分析機器： ShimadzuＬＣ−９Ａ Pump カラム ： Chiralcel ＯＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ 移動相 ： ヘキサン／イソプロピルアルコール＝７／
３ 流速 ： ０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出： ２５０ｎｍ（ＵＶ）
【００６８】３．反応のモニタリングは化学純度の測定
条件を用いて行った。 ４．生成物は文献記載の方法（Timothy L. Stuk et al
J. Org. Chem. 1994, 59, 4040-4041 ）で標準品を合成
し、ＨＰＬＣ及び１Ｈ ＮＭＲから同定した。
条件を用いて行った。 ４．生成物は文献記載の方法（Timothy L. Stuk et al
J. Org. Chem. 1994, 59, 4040-4041 ）で標準品を合成
し、ＨＰＬＣ及び１Ｈ ＮＭＲから同定した。
【００６９】
【比較例１】ナトリウムアミド（８０．２ｇ、２．０６
ｍｏｌ）をトルエン（１０２０ｍｌ）に懸濁し、これに
７℃〜−２０℃で（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−フェニルアラニンベンジルエステル（３４０ｇ、７８
１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（４２．７ｇ、１．０４
ｍｏｌ）のトルエン（５５０ｍｌ）溶液を１時間で滴下
した。これを１５〜２５℃で６時間攪拌した後、反応液
を４Ｎ−塩酸の４０％メタノール水（１０００ｍｌ）に
注いだ。有機層を３０％メタノール水（２２５０ｍｌ）
で２回、水（１５００ｍｌ）で２回、３０％テトラヒド
ロフラン水で１回洗浄した。この時点での生成物（４
Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−
３−オキソ−ペンタンニトリルの光学純度は９５．６％
ｅ．ｅ．であったが、このものを室温で一晩放置した後
の光学純度は９３．１８％ｅ．ｅ．となった。更に、こ
の溶液を減圧下に４０〜５０℃で濃縮したところ光学純
度は更に低下して７４．１％ｅ．ｅ．となった。
ｍｏｌ）をトルエン（１０２０ｍｌ）に懸濁し、これに
７℃〜−２０℃で（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−フェニルアラニンベンジルエステル（３４０ｇ、７８
１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（４２．７ｇ、１．０４
ｍｏｌ）のトルエン（５５０ｍｌ）溶液を１時間で滴下
した。これを１５〜２５℃で６時間攪拌した後、反応液
を４Ｎ−塩酸の４０％メタノール水（１０００ｍｌ）に
注いだ。有機層を３０％メタノール水（２２５０ｍｌ）
で２回、水（１５００ｍｌ）で２回、３０％テトラヒド
ロフラン水で１回洗浄した。この時点での生成物（４
Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−
３−オキソ−ペンタンニトリルの光学純度は９５．６％
ｅ．ｅ．であったが、このものを室温で一晩放置した後
の光学純度は９３．１８％ｅ．ｅ．となった。更に、こ
の溶液を減圧下に４０〜５０℃で濃縮したところ光学純
度は更に低下して７４．１％ｅ．ｅ．となった。
【００７０】
【比較例２】ナトリウムアミド（６．９４ｇ、１７８ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルアラニ
ンベンジルエステル（２９．８ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）
とアセトニトリル（３．６５ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）の
混合液をを０℃以下で滴下した。滴下後０℃以下で２時
間攪拌し、反応液を４Ｎ−硫酸（１００ｍｌ）に注いで
中和し、これをトルエン対ヘプタン( １５０ｍｌ対７５
ｍｌ）にて抽出し、４０％メタノール水溶液、水にて洗
浄した。この段階で、ケトニトリルの光学純度はは９
９．０ｅ．ｅ．％であった。このものを３０℃にて９０
時間放置すると９４．９％ｅ．ｅ．にまでラセミ化し
た。更に1 日放置すると９１．７％ｅ．ｅ．にラセミ化
した。
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルアラニ
ンベンジルエステル（２９．８ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）
とアセトニトリル（３．６５ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）の
混合液をを０℃以下で滴下した。滴下後０℃以下で２時
間攪拌し、反応液を４Ｎ−硫酸（１００ｍｌ）に注いで
中和し、これをトルエン対ヘプタン( １５０ｍｌ対７５
ｍｌ）にて抽出し、４０％メタノール水溶液、水にて洗
浄した。この段階で、ケトニトリルの光学純度はは９
９．０ｅ．ｅ．％であった。このものを３０℃にて９０
時間放置すると９４．９％ｅ．ｅ．にまでラセミ化し
た。更に1 日放置すると９１．７％ｅ．ｅ．にラセミ化
した。
【００７１】
【実施例１】リチウムジエチルアミド（９４ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を１０℃以下
に冷却しておき、この中に（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−フェニルアラニンベンジルエステル（１８．
５ｇ、４２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３．３８ｇ、
８２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍ
ｌ）を滴下した。滴下後、９〜５℃で３０分攪拌してか
ら２Ｎの塩酸水（２００ｍｌ）に注ぎ込み、トルエン
（３００ｍｌ）で抽出した。分液の後に有機層を、水
（５０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）、水（５０ｍｌ）の順で洗浄した。この時点で生成
物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。トルエン溶
液を６０℃以下、１５〜５ｍｍＨｇの減圧下で７時間か
けて濃縮した。この時点での光学純度は９８％ｅ．ｅ．
であった。このものをブタノール（２０ｍｌ）で再結晶
して９．２６ｇの（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリルを
得た。この化合物の光学純度は９８％ｅ．ｅ．、収率は
５９．３％であった。
のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を１０℃以下
に冷却しておき、この中に（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−フェニルアラニンベンジルエステル（１８．
５ｇ、４２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３．３８ｇ、
８２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍ
ｌ）を滴下した。滴下後、９〜５℃で３０分攪拌してか
ら２Ｎの塩酸水（２００ｍｌ）に注ぎ込み、トルエン
（３００ｍｌ）で抽出した。分液の後に有機層を、水
（５０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）、水（５０ｍｌ）の順で洗浄した。この時点で生成
物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。トルエン溶
液を６０℃以下、１５〜５ｍｍＨｇの減圧下で７時間か
けて濃縮した。この時点での光学純度は９８％ｅ．ｅ．
であった。このものをブタノール（２０ｍｌ）で再結晶
して９．２６ｇの（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリルを
得た。この化合物の光学純度は９８％ｅ．ｅ．、収率は
５９．３％であった。
【００７２】
【実施例２】リチウム（１８．８ｇ、２．６８ｍｏ
ｌ）、ジエチルアミン（７９４ｇ、１０．８７ｍｏ
ｌ）、ミルセン（純度７８％、正味３６４ｇ、２．６７
ｍｏｌ）から調製したリチウムジエチルアミドを（２
Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルアラニンベ
ンジルエステル（５００ｇ、１．１５ｍｏｌ）とアセト
ニトリル（６１．３ｇ、１．４９ｍｏｌ）のトルエン
（１６７０ｍｌ）−ヘプタン（８３３ｍｌ）の混合液
に、１０℃以下で滴下した。滴下後３０分攪拌し、４Ｎ
−硫酸水溶液（３３００ｍｌ）に注ぎ込んだ。トルエン
層は４０％メタノール（２５００ｍｌ）で２回、水（２
０００ｍｌ）で１回洗浄した後、ブタノール（１１００
ｍｌ）で再結晶し、３４１ｇの目的物（４Ｓ）−４−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ
−ペンタンニトリルを得た。収率は８０．２％であっ
た。なお、このものの光学純度は１００％ｅ．ｅ．であ
った。
ｌ）、ジエチルアミン（７９４ｇ、１０．８７ｍｏ
ｌ）、ミルセン（純度７８％、正味３６４ｇ、２．６７
ｍｏｌ）から調製したリチウムジエチルアミドを（２
Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルアラニンベ
ンジルエステル（５００ｇ、１．１５ｍｏｌ）とアセト
ニトリル（６１．３ｇ、１．４９ｍｏｌ）のトルエン
（１６７０ｍｌ）−ヘプタン（８３３ｍｌ）の混合液
に、１０℃以下で滴下した。滴下後３０分攪拌し、４Ｎ
−硫酸水溶液（３３００ｍｌ）に注ぎ込んだ。トルエン
層は４０％メタノール（２５００ｍｌ）で２回、水（２
０００ｍｌ）で１回洗浄した後、ブタノール（１１００
ｍｌ）で再結晶し、３４１ｇの目的物（４Ｓ）−４−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ
−ペンタンニトリルを得た。収率は８０．２％であっ
た。なお、このものの光学純度は１００％ｅ．ｅ．であ
った。
【００７３】
【実施例３】（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フ
ェニルアラニンベンジルエステル（５０ｇ、１１５ｍｍ
ｏｌ）とアセトニトリル（６．１２ｇ、１４９ｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ）を、０℃にてｔ
ｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（４２０ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）中に滴下
した。滴下後室温に戻して、更に３時間攪拌し、反応液
を１１％クエン酸水溶液に注いだ。有機層をトルエン
（４００ｍｌ）／ヘプタン（２００ｍｌ）にて抽出し、
分液後、有機層を４０％メタノール水溶液で２回、更
に、水（２００ｍｌ）で２回洗浄し、濃縮した。この時
点の生成物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。濃
縮物をブタノール（１００ｍｌ）から再結晶して３７．
７ｇの目的物（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリルを得
た。この化合物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．、収率は
８８．９％であった。
ェニルアラニンベンジルエステル（５０ｇ、１１５ｍｍ
ｏｌ）とアセトニトリル（６．１２ｇ、１４９ｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ）を、０℃にてｔ
ｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（４２０ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）中に滴下
した。滴下後室温に戻して、更に３時間攪拌し、反応液
を１１％クエン酸水溶液に注いだ。有機層をトルエン
（４００ｍｌ）／ヘプタン（２００ｍｌ）にて抽出し、
分液後、有機層を４０％メタノール水溶液で２回、更
に、水（２００ｍｌ）で２回洗浄し、濃縮した。この時
点の生成物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。濃
縮物をブタノール（１００ｍｌ）から再結晶して３７．
７ｇの目的物（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリルを得
た。この化合物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．、収率は
８８．９％であった。
【００７４】
【実施例４】（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フ
ェニルアラニンベンジルエステル（１６ｇ、３６．７ｍ
ｍｏｌ）とアセトニトリル（１．９６ｇ、４７．８ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ）を、−１
０℃以下で、ベンジルマグネシウムクロリド（１６１．
７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）
に滴下した。これを−１５℃で１．５時間攪拌し、８％
クエン酸水溶液（３３６ｇ）に注いで、トルエン（４０
０ｍｌ）とヘプタン（２００ｍｌ）で抽出し、有機層を
２０％メタノール水溶液（１００ｍｌ）で２回、水（１
００ｍｌ）で２回洗浄後、濃縮した。この時点の生成物
の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。濃縮物をブタ
ノール（４３ｍｌ）で再結晶することにより（１０．７
ｇ）の目的物（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３
−オンを得た。この化合物の光学純度は１００％ｅ．
ｅ．、収率は７９．１％であった。
ェニルアラニンベンジルエステル（１６ｇ、３６．７ｍ
ｍｏｌ）とアセトニトリル（１．９６ｇ、４７．８ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ）を、−１
０℃以下で、ベンジルマグネシウムクロリド（１６１．
７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）
に滴下した。これを−１５℃で１．５時間攪拌し、８％
クエン酸水溶液（３３６ｇ）に注いで、トルエン（４０
０ｍｌ）とヘプタン（２００ｍｌ）で抽出し、有機層を
２０％メタノール水溶液（１００ｍｌ）で２回、水（１
００ｍｌ）で２回洗浄後、濃縮した。この時点の生成物
の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。濃縮物をブタ
ノール（４３ｍｌ）で再結晶することにより（１０．７
ｇ）の目的物（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３
−オンを得た。この化合物の光学純度は１００％ｅ．
ｅ．、収率は７９．１％であった。
【００７５】
【実施例５】（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フ
ェニルアラニンベンジルエステル（５０ｇ、１１５ｍｍ
ｏｌ）とアセトニトリル（４．９５ｇ、１２１ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）をベンジ
ルマグネシウムクロリド（９１７ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（３００ｍｌ）の中に−１０℃〜−１５
℃で滴下した。同温度で２．５時間攪拌した後、更に５
℃で１５時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下に
回収した後、トルエン（２５０ｍｌ）を加えて、２２％
クエン酸水溶液に注いだ。水（２５０ｍｌ）で３回洗浄
後、有機層を濃縮し、エタノール（１６５ｍｌ）から再
結晶して３４ｇの目的物（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘ
キセン−３−オンを得た。この化合物の光学純度は１０
０％ｅ．ｅ．、収率は５８％であった。
ェニルアラニンベンジルエステル（５０ｇ、１１５ｍｍ
ｏｌ）とアセトニトリル（４．９５ｇ、１２１ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）をベンジ
ルマグネシウムクロリド（９１７ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（３００ｍｌ）の中に−１０℃〜−１５
℃で滴下した。同温度で２．５時間攪拌した後、更に５
℃で１５時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下に
回収した後、トルエン（２５０ｍｌ）を加えて、２２％
クエン酸水溶液に注いだ。水（２５０ｍｌ）で３回洗浄
後、有機層を濃縮し、エタノール（１６５ｍｌ）から再
結晶して３４ｇの目的物（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘ
キセン−３−オンを得た。この化合物の光学純度は１０
０％ｅ．ｅ．、収率は５８％であった。
【００７６】
【発明の効果】本発明の製造方法によって、部分的にラ
セミ化することなく、光学的に純粋な（４Ｓ）−４−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ
−ペンタンニトリル誘導体（２）及び（２Ｓ）−２−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフ
ェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体（６）を、収率
良く工業的に製造することができる。
セミ化することなく、光学的に純粋な（４Ｓ）−４−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ
−ペンタンニトリル誘導体（２）及び（２Ｓ）−２−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフ
ェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体（６）を、収率
良く工業的に製造することができる。
【００７７】また、有機マグネシウムのなかでもグリニ
ヤール試薬をカルバニオン発生剤に用いる場合は、アセ
トニトリルとグリニヤール試薬からアセトニトリルのカ
ルバニオンを調製したのち、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体（１）と
反応せしめると、中間体として生成しているケトニトリ
ル（２）のエノラートを水で処理して単離することな
く、続いてベンジルマグネシウムハライドあるいはベン
ジルリチウムを反応させることによって、（２Ｓ）−
２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセン
−３−オン誘導体（６）を、一段階で製造することがで
きる。
ヤール試薬をカルバニオン発生剤に用いる場合は、アセ
トニトリルとグリニヤール試薬からアセトニトリルのカ
ルバニオンを調製したのち、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体（１）と
反応せしめると、中間体として生成しているケトニトリ
ル（２）のエノラートを水で処理して単離することな
く、続いてベンジルマグネシウムハライドあるいはベン
ジルリチウムを反応させることによって、（２Ｓ）−
２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセン
−３−オン誘導体（６）を、一段階で製造することがで
きる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年１２月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 （式中、Ｒ１は低級アルキル基、ベンジル基、Ｂｎはベ
ンジル基、Ｐｈはフェニル基、＊印は不斉炭素原子を意
味する。）で表される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体とアセトニ
トリルとを、リチウム化合物あるいはマグネシウム化合
物の存在下にて反応させることを特徴とする、下記一般
式（２）
ンジル基、Ｐｈはフェニル基、＊印は不斉炭素原子を意
味する。）で表される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体とアセトニ
トリルとを、リチウム化合物あるいはマグネシウム化合
物の存在下にて反応させることを特徴とする、下記一般
式（２）
【化２】 （式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、また＊
印は不斉炭素原子を意味する。）で表される（４Ｓ）−
４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オ
キソ−ペンタンニトリル誘導体の製造方法。
印は不斉炭素原子を意味する。）で表される（４Ｓ）−
４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オ
キソ−ペンタンニトリル誘導体の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正内容】
【化７】 （式中、Ｒ１は低級アルキル基、ベンジル基、Ｂｎはベ
ンジル基、Ｐｈはフェニル基、＊印は不斉炭素原子を意
味する。）で表される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体とアセトニ
トリルとを、ベンジルマグネシウムハライドあるいはベ
ンジルリチウムの存在下にて反応させることを特徴とす
る、下記一般式（６）
ンジル基、Ｐｈはフェニル基、＊印は不斉炭素原子を意
味する。）で表される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体とアセトニ
トリルとを、ベンジルマグネシウムハライドあるいはベ
ンジルリチウムの存在下にて反応させることを特徴とす
る、下記一般式（６）
【化８】 （式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、また＊
印は不斉炭素原子を意味する。）で表される（２Ｓ）−
２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−
ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体の製造方
法。
印は不斉炭素原子を意味する。）で表される（２Ｓ）−
２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−
ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体の製造方
法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】すなわち、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体（１）を
テトラヒドロフランとアセトニトリルの混合液に溶か
し、−４５℃に冷却する。別にアセトニトリルをナトリ
ウムアミドサスペンジョンに−４５℃で加えて、この溶
液を、先に調製したフェニルアラニン誘導体（１）のテ
トラヒドロフランとアセトニトリルとの混合溶液に、−
４５℃でゆっくり滴下する。滴下終了後、反応溶液を２
５％のクエン酸水溶液で処理し、そこで得られた有機層
を飽和食塩水で２回洗浄し、続いてこの溶液にヘプタン
を加えて更に５％の食塩水で３回、次に１０％メタノー
ル水で２回洗浄する。このような操作で得られた有機層
を濃縮して、目的とする（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニト
リル誘導体を得る。
ジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体（１）を
テトラヒドロフランとアセトニトリルの混合液に溶か
し、−４５℃に冷却する。別にアセトニトリルをナトリ
ウムアミドサスペンジョンに−４５℃で加えて、この溶
液を、先に調製したフェニルアラニン誘導体（１）のテ
トラヒドロフランとアセトニトリルとの混合溶液に、−
４５℃でゆっくり滴下する。滴下終了後、反応溶液を２
５％のクエン酸水溶液で処理し、そこで得られた有機層
を飽和食塩水で２回洗浄し、続いてこの溶液にヘプタン
を加えて更に５％の食塩水で３回、次に１０％メタノー
ル水で２回洗浄する。このような操作で得られた有機層
を濃縮して、目的とする（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニト
リル誘導体を得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは、光学的に純粋な（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタン
ニトリル誘導体（２）の工業的合成法を鋭意研究した結
果、アセトニトリルから調製するカルバニオンの発生剤
としてリチウム化合物及びマグネシウム化合物を用いる
と、出発原料の光学純度を損なうことなく、かつ収率良
く光学的に純粋な化合物（２）を製造できることを見い
出した。更に、本発明者らは、アセトニトリルとグリニ
ヤール試薬とからアセトニトリルのカルバニオンを調製
したのち、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
フェニルアラニンベンジルエステル誘導体（１）と反応
せしめると、中間体として生成しているケトニトリル
（２）のエノラートを水で処理して単離することなく、
続いてベンジルマグネシウムハライドあるいはベンジル
リチウムを反応させれば、一段階で、次の目的物である
（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ
−１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体
（６）が合成できることを見い出し、本発明を完成する
に至ったのである。
発明者らは、光学的に純粋な（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタン
ニトリル誘導体（２）の工業的合成法を鋭意研究した結
果、アセトニトリルから調製するカルバニオンの発生剤
としてリチウム化合物及びマグネシウム化合物を用いる
と、出発原料の光学純度を損なうことなく、かつ収率良
く光学的に純粋な化合物（２）を製造できることを見い
出した。更に、本発明者らは、アセトニトリルとグリニ
ヤール試薬とからアセトニトリルのカルバニオンを調製
したのち、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
フェニルアラニンベンジルエステル誘導体（１）と反応
せしめると、中間体として生成しているケトニトリル
（２）のエノラートを水で処理して単離することなく、
続いてベンジルマグネシウムハライドあるいはベンジル
リチウムを反応させれば、一段階で、次の目的物である
（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ
−１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体
（６）が合成できることを見い出し、本発明を完成する
に至ったのである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】で表される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体とアセト
ニトリルとを、リチウム化合物あるいはマグネシウム化
合物の存在下にて反応させることを特徴とする、下記一
般式（２）
ジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体とアセト
ニトリルとを、リチウム化合物あるいはマグネシウム化
合物の存在下にて反応させることを特徴とする、下記一
般式（２）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４０】で表される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体とアセト
ニトリルとを、ベンジルマグネシウムハライドあるいは
ベンジルリチウムの存在下にて反応させることを特徴と
する、下記一般式（６）
ジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体とアセト
ニトリルとを、ベンジルマグネシウムハライドあるいは
ベンジルリチウムの存在下にて反応させることを特徴と
する、下記一般式（６）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４５】マグネシウム化合物をアセトニトリルのカ
ルバニオン発生剤として用いる場合の代表的な例として
は、以下のとおりである。すなわち、（２Ｓ）−２−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルアラニンエステル
誘導体（１）とアセトニトリルとをテトラヒドロフラン
に溶かし、この溶液を別に調製した有機マグネシウム試
薬のテトラヒドロフラン溶液の中に０℃〜２５℃で滴下
する。又は、逆に、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−フェニルアラニンエステル誘導体のアセトニト
リルとテトラヒドロフラン溶液に有機マグネシウム試薬
のテトラヒドロフラン溶液を０℃〜２５℃で滴下するこ
ともできる。滴下終了後、更に室温で１〜５時間撹拌し
た後、クエン酸水溶液に注ぎ込み、トルエンとヘプタン
の２対１の混合溶媒を用いて抽出し、有機層をメタノー
ル水及び水で洗浄する。洗浄液を濃縮し、目的物のケト
ニトリル誘導体（２）を得る。
ルバニオン発生剤として用いる場合の代表的な例として
は、以下のとおりである。すなわち、（２Ｓ）−２−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルアラニンエステル
誘導体（１）とアセトニトリルとをテトラヒドロフラン
に溶かし、この溶液を別に調製した有機マグネシウム試
薬のテトラヒドロフラン溶液の中に０℃〜２５℃で滴下
する。又は、逆に、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−フェニルアラニンエステル誘導体のアセトニト
リルとテトラヒドロフラン溶液に有機マグネシウム試薬
のテトラヒドロフラン溶液を０℃〜２５℃で滴下するこ
ともできる。滴下終了後、更に室温で１〜５時間撹拌し
た後、クエン酸水溶液に注ぎ込み、トルエンとヘプタン
の２対１の混合溶媒を用いて抽出し、有機層をメタノー
ル水及び水で洗浄する。洗浄液を濃縮し、目的物のケト
ニトリル誘導体（２）を得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５２】で表される有機マグネシウム化合物であ
り、その代表的なものを例示すると、メチルマグネシウ
ムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグ
ネシウムヨージド、エチルマグネシウムブロミド、エチ
ルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムヨージ
ド、ビニルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウム
ブロミド、ブチルマグネシウムブロミド、ｔ−ブチルマ
グネシウムクロリド、ヘキシルマグネシウムブロミド、
プロピルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウム
クロリド、シクロヘキシルマグネシウムクロリド、シク
ロヘキシルマグネシウムブロミド、シクロペンチルマグ
ネシウムブロミド、シクロペンチルマグネシウムクロリ
ド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシ
ウムクロリド、ベンジルマグネシウムクロリド、ベンジ
ルマグネシウムブロミドを挙げることができる。
り、その代表的なものを例示すると、メチルマグネシウ
ムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグ
ネシウムヨージド、エチルマグネシウムブロミド、エチ
ルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムヨージ
ド、ビニルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウム
ブロミド、ブチルマグネシウムブロミド、ｔ−ブチルマ
グネシウムクロリド、ヘキシルマグネシウムブロミド、
プロピルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウム
クロリド、シクロヘキシルマグネシウムクロリド、シク
ロヘキシルマグネシウムブロミド、シクロペンチルマグ
ネシウムブロミド、シクロペンチルマグネシウムクロリ
ド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシ
ウムクロリド、ベンジルマグネシウムクロリド、ベンジ
ルマグネシウムブロミドを挙げることができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６３】さらに、本発明は、（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペン
タンニトリル誘導体（２）からベンジルマグネシウムハ
ライドの存在下にて（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセ
ン−３−オン誘導体（６）を製造する方法、並びに、
（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルア
ラニンエステル誘導体（１）とアセトニトリルとを、ベ
ンジルマグネシウムハライドあるいはベンジルリチウム
の存在下にて反応させて、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−
ヘキセン−３−オン誘導体（６）を製造する方法をも提
供する。
−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペン
タンニトリル誘導体（２）からベンジルマグネシウムハ
ライドの存在下にて（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセ
ン−３−オン誘導体（６）を製造する方法、並びに、
（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルア
ラニンエステル誘導体（１）とアセトニトリルとを、ベ
ンジルマグネシウムハライドあるいはベンジルリチウム
の存在下にて反応させて、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−
ヘキセン−３−オン誘導体（６）を製造する方法をも提
供する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６４】特に、有機マグネシウムのなかでもグリニ
ヤール試薬をカルバニオン発生剤に用いる場合は、アセ
トニトリルとグリニヤール試薬からアセトニトリルのカ
ルバニオンを調製したのち、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体
（１）と反応せしめると、ケトニトリル（２）のエノラ
ートが中間体として生成しているから、これを水で処理
して単離することなく、続いてベンジルマグネシウムハ
ライドあるいはベンジルリチウムを反応させることによ
って、次の目的物である（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−
１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体
（６）が、一段階で合成できる長所がある。
ヤール試薬をカルバニオン発生剤に用いる場合は、アセ
トニトリルとグリニヤール試薬からアセトニトリルのカ
ルバニオンを調製したのち、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体
（１）と反応せしめると、ケトニトリル（２）のエノラ
ートが中間体として生成しているから、これを水で処理
して単離することなく、続いてベンジルマグネシウムハ
ライドあるいはベンジルリチウムを反応させることによ
って、次の目的物である（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−
１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体
（６）が、一段階で合成できる長所がある。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６９】
【比較例１】ナトリウムアミド（８０．２ｇ、２．０６
ｍｏｌ）をトルエン（１０２０ｍｌ）に懸濁し、これに
７℃〜−２０℃で（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−フェニルアラニンベンジルエステル（３４０ｇ、
７８１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（４２．７ｇ、１．
０４ｍｏｌ）のトルエン（５５０ｍｌ）溶液を１時間で
滴下した。これを１５〜２５℃で６時間攪拌した後、反
応液を４Ｎ−塩酸の４０％メタノール水（１０００ｍ
ｌ）に注いだ。有機層を３０％メタノール水（２２５０
ｍｌ）で２回、水（１５００ｍｌ）で２回、３０％テト
ラヒドロフラン水で１回洗浄した。この時点での生成物
（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニ
ル−３−オキソ−ペンタンニトリルの光学純度は９５．
６％ｅ．ｅ．であったが、このものを室温で一晩放置し
た後の光学純度は９３．１８％ｅ．ｅ．となった。更
に、この溶液を減圧下に４０〜５０℃で濃縮したところ
光学純度は更に低下して７４．１％ｅ．ｅ．となった。
ｍｏｌ）をトルエン（１０２０ｍｌ）に懸濁し、これに
７℃〜−２０℃で（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−フェニルアラニンベンジルエステル（３４０ｇ、
７８１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（４２．７ｇ、１．
０４ｍｏｌ）のトルエン（５５０ｍｌ）溶液を１時間で
滴下した。これを１５〜２５℃で６時間攪拌した後、反
応液を４Ｎ−塩酸の４０％メタノール水（１０００ｍ
ｌ）に注いだ。有機層を３０％メタノール水（２２５０
ｍｌ）で２回、水（１５００ｍｌ）で２回、３０％テト
ラヒドロフラン水で１回洗浄した。この時点での生成物
（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニ
ル−３−オキソ−ペンタンニトリルの光学純度は９５．
６％ｅ．ｅ．であったが、このものを室温で一晩放置し
た後の光学純度は９３．１８％ｅ．ｅ．となった。更
に、この溶液を減圧下に４０〜５０℃で濃縮したところ
光学純度は更に低下して７４．１％ｅ．ｅ．となった。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７０】
【比較例２】ナトリウムアミド（６．９４ｇ、１７８ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、
（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（２９．８ｇ、６８．４ｍｍｏ
ｌ）とアセトニトリル（３．６５ｇ、８９．０ｍｍｏ
ｌ）の混合液をを０℃以下で滴下した。滴下後０℃以下
で２時間攪拌し、反応液を４Ｎ−硫酸（１００ｍｌ）に
注いで中和し、これをトルエン対ヘプタン（１５０ｍｌ
対７５ｍｌ）にて抽出し、４０％メタノール水溶液、水
にて洗浄した。この段階で、ケトニトリルの光学純度は
は９９．０ｅ．ｅ．％であった。このものを３０℃にて
９０時間放置すると９４．９％ｅ．ｅ．にまでラセミ化
した。更に１日放置すると９１．７％ｅ．ｅ．にラセミ
化した。
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、
（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（２９．８ｇ、６８．４ｍｍｏ
ｌ）とアセトニトリル（３．６５ｇ、８９．０ｍｍｏ
ｌ）の混合液をを０℃以下で滴下した。滴下後０℃以下
で２時間攪拌し、反応液を４Ｎ−硫酸（１００ｍｌ）に
注いで中和し、これをトルエン対ヘプタン（１５０ｍｌ
対７５ｍｌ）にて抽出し、４０％メタノール水溶液、水
にて洗浄した。この段階で、ケトニトリルの光学純度は
は９９．０ｅ．ｅ．％であった。このものを３０℃にて
９０時間放置すると９４．９％ｅ．ｅ．にまでラセミ化
した。更に１日放置すると９１．７％ｅ．ｅ．にラセミ
化した。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７１】
【実施例１】リチウムジエチルアミド（９４ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を１０℃以下
に冷却しておき、この中に（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−フェニルアラニンベンジルエステル（１
８．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３．３８
ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５
０ｍｌ）を滴下した。滴下後、９〜５℃で３０分攪拌し
てから２Ｎの塩酸水（２００ｍｌ）に注ぎ込み、トルエ
ン（３００ｍｌ）で抽出した。分液の後に有機層を、水
（５０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）、水（５０ｍｌ）の順で洗浄した。この時点で生成
物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。トルエン溶
液を６０℃以下、１５〜５ｍｍＨｇの減圧下で７時間か
けて濃縮した。この時点での光学純度は９８％ｅ．ｅ．
であった。このものをブタノール（２０ｍｌ）で再結晶
して９．２６ｇの（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリルを
得た。この化合物の光学純度は９８％ｅ．ｅ．、収率は
５９．３％であった。
のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を１０℃以下
に冷却しておき、この中に（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−フェニルアラニンベンジルエステル（１
８．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３．３８
ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５
０ｍｌ）を滴下した。滴下後、９〜５℃で３０分攪拌し
てから２Ｎの塩酸水（２００ｍｌ）に注ぎ込み、トルエ
ン（３００ｍｌ）で抽出した。分液の後に有機層を、水
（５０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）、水（５０ｍｌ）の順で洗浄した。この時点で生成
物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。トルエン溶
液を６０℃以下、１５〜５ｍｍＨｇの減圧下で７時間か
けて濃縮した。この時点での光学純度は９８％ｅ．ｅ．
であった。このものをブタノール（２０ｍｌ）で再結晶
して９．２６ｇの（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリルを
得た。この化合物の光学純度は９８％ｅ．ｅ．、収率は
５９．３％であった。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７２】
【実施例２】リチウム（１８．８ｇ、２．６８ｍｏ
ｌ）、ジエチルアミン（７９４ｇ、１０．８７ｍｏ
ｌ）、ミルセン（純度７８％、正味３６４ｇ、２．６７
ｍｏｌ）から調製したリチウムジエチルアミドを（２
Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルアラニ
ンベンジルエステル（５００ｇ、１．１５ｍｏｌ）とア
セトニトリル（６１．３ｇ、１．４９ｍｏｌ）のトルエ
ン（１６７０ｍｌ）−ヘプタン（８３３ｍｌ）の混合液
に、１０℃以下で滴下した。滴下後３０分攪拌し、４Ｎ
−硫酸水溶液（３３００ｍｌ）に注ぎ込んだ。トルエン
層は４０％メタノール（２５００ｍｌ）で２回、水（２
０００ｍｌ）で１回洗浄した後、ブタノール（１１００
ｍｌ）で再結晶し、３４１ｇの目的物（４Ｓ）−４−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ
−ペンタンニトリルを得た。収率は８０．２％であっ
た。なお、このものの光学純度は１００％ｅ．ｅ．であ
った。
ｌ）、ジエチルアミン（７９４ｇ、１０．８７ｍｏ
ｌ）、ミルセン（純度７８％、正味３６４ｇ、２．６７
ｍｏｌ）から調製したリチウムジエチルアミドを（２
Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルアラニ
ンベンジルエステル（５００ｇ、１．１５ｍｏｌ）とア
セトニトリル（６１．３ｇ、１．４９ｍｏｌ）のトルエ
ン（１６７０ｍｌ）−ヘプタン（８３３ｍｌ）の混合液
に、１０℃以下で滴下した。滴下後３０分攪拌し、４Ｎ
−硫酸水溶液（３３００ｍｌ）に注ぎ込んだ。トルエン
層は４０％メタノール（２５００ｍｌ）で２回、水（２
０００ｍｌ）で１回洗浄した後、ブタノール（１１００
ｍｌ）で再結晶し、３４１ｇの目的物（４Ｓ）−４−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ
−ペンタンニトリルを得た。収率は８０．２％であっ
た。なお、このものの光学純度は１００％ｅ．ｅ．であ
った。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７３】
【実施例３】（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−フェニルアラニンベンジルエステル（５０ｇ、１１５
ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（６．１２ｇ、１４９ｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ）を、０℃に
てｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（４２０ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）中に滴
下した。滴下後室温に戻して、更に３時間攪拌し、反応
液を１１％クエン酸水溶液に注いだ。有機層をトルエン
（４００ｍｌ）／ヘプタン（２００ｍｌ）にて抽出し、
分液後、有機層を４０％メタノール水溶液で２回、更
に、水（２００ｍｌ）で２回洗浄し、濃縮した。この時
点の生成物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。濃
縮物をブタノール（１００ｍｌ）から再結晶して３７．
７ｇの目的物（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリルを得
た。この化合物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．、収率は
８８．９％であった。
−フェニルアラニンベンジルエステル（５０ｇ、１１５
ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（６．１２ｇ、１４９ｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ）を、０℃に
てｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（４２０ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）中に滴
下した。滴下後室温に戻して、更に３時間攪拌し、反応
液を１１％クエン酸水溶液に注いだ。有機層をトルエン
（４００ｍｌ）／ヘプタン（２００ｍｌ）にて抽出し、
分液後、有機層を４０％メタノール水溶液で２回、更
に、水（２００ｍｌ）で２回洗浄し、濃縮した。この時
点の生成物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。濃
縮物をブタノール（１００ｍｌ）から再結晶して３７．
７ｇの目的物（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリルを得
た。この化合物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．、収率は
８８．９％であった。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７４】
【実施例４】（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−フェニルアラニンベンジルエステル（１６ｇ、３６．
７ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１．９６ｇ、４７．８
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ）を、
−１０℃以下で、ベンジルマグネシウムクロリド（１６
１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍ
ｌ）に滴下した。これを−１５℃で１．５時間攪拌し、
８％クエン酸水溶液（３３６ｇ）に注いで、トルエン
（４００ｍｌ）とヘプタン（２００ｍｌ）で抽出し、有
機層を２０％メタノール水溶液（１００ｍｌ）で２回、
水（１００ｍｌ）で２回洗浄後、濃縮した。この時点の
生成物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。濃縮物
をブタノール（４３ｍｌ）で再結晶することにより（１
０．７ｇ）の目的物（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−５−フェニル−３−オクソペンタンニトリルを
得た。この化合物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．、収率
は７９．１％であった。
−フェニルアラニンベンジルエステル（１６ｇ、３６．
７ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１．９６ｇ、４７．８
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ）を、
−１０℃以下で、ベンジルマグネシウムクロリド（１６
１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍ
ｌ）に滴下した。これを−１５℃で１．５時間攪拌し、
８％クエン酸水溶液（３３６ｇ）に注いで、トルエン
（４００ｍｌ）とヘプタン（２００ｍｌ）で抽出し、有
機層を２０％メタノール水溶液（１００ｍｌ）で２回、
水（１００ｍｌ）で２回洗浄後、濃縮した。この時点の
生成物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。濃縮物
をブタノール（４３ｍｌ）で再結晶することにより（１
０．７ｇ）の目的物（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−５−フェニル−３−オクソペンタンニトリルを
得た。この化合物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．、収率
は７９．１％であった。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７５】
【実施例５】（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−フェニルアラニンベンジルエステル（５０ｇ、１１５
ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（４．９５ｇ、１２１ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）をベン
ジルマグネシウムクロリド（９１７ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン溶液（３００ｍｌ）の中に−１０℃〜−１
５℃で滴下した。同温度で２．５時間攪拌した後、更に
５℃で１５時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下
に回収した後、トルエン（２５０ｍｌ）を加えて、２２
％クエン酸水溶液に注いだ。水（２５０ｍｌ）で３回洗
浄後、有機層を濃縮し、エタノール（１６５ｍｌ）から
再結晶して３４ｇの目的物（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−
ヘキセン−３−オンを得た。この化合物の光学純度は１
００％ｅ．ｅ．、収率は５８％であった。
−フェニルアラニンベンジルエステル（５０ｇ、１１５
ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（４．９５ｇ、１２１ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）をベン
ジルマグネシウムクロリド（９１７ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン溶液（３００ｍｌ）の中に−１０℃〜−１
５℃で滴下した。同温度で２．５時間攪拌した後、更に
５℃で１５時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下
に回収した後、トルエン（２５０ｍｌ）を加えて、２２
％クエン酸水溶液に注いだ。水（２５０ｍｌ）で３回洗
浄後、有機層を濃縮し、エタノール（１６５ｍｌ）から
再結晶して３４ｇの目的物（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−
ヘキセン−３−オンを得た。この化合物の光学純度は１
００％ｅ．ｅ．、収率は５８％であった。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７７】また、有機マグネシウムのなかでもグリニ
ヤール試薬をカルバニオン発生剤に用いる場合は、アセ
トニトリルとグリニヤール試薬からアセトニトリルのカ
ルバニオンを調製したのち、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体
（１）と反応せしめると、中間体として生成しているケ
トニトリル（２）のエノラートを水で処理して単離する
ことなく、続いてベンジルマグネシウムハライドあるい
はベンジルリチウムを反応させることによって、（２
Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘ
キセン−３−オン誘導体（６）を、一段階で製造するこ
とができる。
ヤール試薬をカルバニオン発生剤に用いる場合は、アセ
トニトリルとグリニヤール試薬からアセトニトリルのカ
ルバニオンを調製したのち、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体
（１）と反応せしめると、中間体として生成しているケ
トニトリル（２）のエノラートを水で処理して単離する
ことなく、続いてベンジルマグネシウムハライドあるい
はベンジルリチウムを反応させることによって、（２
Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘ
キセン−３−オン誘導体（６）を、一段階で製造するこ
とができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 竹沢 敏之 静岡県磐田郡豊田町海老塚１ 高砂香料工 業株式会社磐田工場内 (72)発明者 渡辺 誠司 静岡県磐田郡豊田町海老塚１ 高砂香料工 業株式会社磐田工場内
Claims (5)
- 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基、ベンジル基、Ｂｎはベ
ンジル基、Ｐｈはフェニル基、＊印は不斉炭素原子を意
味する。）で表される（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−フェニルアラニンエステル誘導体とアセトニトリ
ルとを、リチウム化合物あるいはマグネシウム化合物の
存在下にて反応させることを特徴とする、下記一般式
（２） 【化２】 （式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、また＊
印は不斉炭素原子を意味する。）で表される（４Ｓ）−
４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オ
キソ−ペンタンニトリル誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 リチウム化合物が、下記一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 は同じでも異なっていてもよく、水
素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル
基、ベンジル基から選ばれたものである。但し、Ｒ2 と
Ｒ3 の両方が共に水素原子ではなく、また、両者が窒素
原子と共に５員環あるいは６員環を形成してもよい。）
で表される有機リチウム化合物である請求項１記載の
（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニ
ル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 マグネシウム化合物が、下記一般式
（４） 【化４】 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ4 は低級アルキ
ル基、アラルキル基、フェニル基、ビニル基から選ばれ
たものである。）で表される有機マグネシウム化合物、
あるいは下記一般式（５） 【化５】 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ5 、Ｒ6 は同一
でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、フェニル基、ベンジル基から選ばれ
たものであり、但し、Ｒ5 とＲ6 の両方が共に水素原子
ではなく、また、両者が窒素原子と共に５員環あるいは
６員環を形成してもよい。）で表される有機マグネシウ
ム化合物である請求項１記載の（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−
ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタ
ンニトリル誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１記載の製造方法により得られた
（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニ
ル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体を含有する反
応液に、ベンジルマグネシウムハライドあるいはベンジ
ルリチウムを加え、上記誘導体と上記ベンジルマグネシ
ウムハライドあるいはベンジルリチウムとを反応させる
ことを特徴とする下記一般式（６） 【化６】 （式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、また＊
印は不斉炭素原子を意味する。）で表される（２Ｓ）−
２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−
ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体の製造方
法。 - 【請求項５】 下記一般式（１） 【化７】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基、ベンジル基、Ｂｎはベ
ンジル基、Ｐｈはフェニル基、＊印は不斉炭素原子を意
味する。）で表される（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−フェニルアラニンエステル誘導体とアセトニトリ
ルとを、ベンジルマグネシウムハライドあるいはベンジ
ルリチウムの存在下にて反応させることを特徴とする、
下記一般式（６） 【化８】 （式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、また＊
印は不斉炭素原子を意味する。）で表される（２Ｓ）−
２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−
ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体の製造方
法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06354995A JP3338227B2 (ja) | 1995-02-28 | 1995-02-28 | ケトニトリル誘導体及びヘキセノン誘導体の製造方法 |
| DE69613256T DE69613256T2 (de) | 1995-02-28 | 1996-01-22 | Verfahren zur Herstellung von Ketonitril-Derivaten und Hexenon-Derivaten |
| EP96300403A EP0729941B1 (en) | 1995-02-28 | 1996-01-22 | Process for producing keto nitrile derivative and hexenone derivative |
| US08/590,177 US5688985A (en) | 1995-02-28 | 1996-01-23 | Process for producing keto nitrile derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06354995A JP3338227B2 (ja) | 1995-02-28 | 1995-02-28 | ケトニトリル誘導体及びヘキセノン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08295662A true JPH08295662A (ja) | 1996-11-12 |
| JP3338227B2 JP3338227B2 (ja) | 2002-10-28 |
Family
ID=13232430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06354995A Expired - Fee Related JP3338227B2 (ja) | 1995-02-28 | 1995-02-28 | ケトニトリル誘導体及びヘキセノン誘導体の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5688985A (ja) |
| EP (1) | EP0729941B1 (ja) |
| JP (1) | JP3338227B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US8316660B2 (en) * | 2005-11-16 | 2012-11-27 | Technologies Holdings Corp. | Defrost bypass dehumidifier |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE20010533A1 (en) * | 1990-11-20 | 2003-03-05 | Abbott Lab | Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds |
| US5491253A (en) | 1993-10-22 | 1996-02-13 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane |
-
1995
- 1995-02-28 JP JP06354995A patent/JP3338227B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-22 DE DE69613256T patent/DE69613256T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-22 EP EP96300403A patent/EP0729941B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-23 US US08/590,177 patent/US5688985A/en not_active Expired - Fee Related
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| DE69613256T2 (de) | 2001-11-15 |
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| EP0729941B1 (en) | 2001-06-13 |
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| US5688985A (en) | 1997-11-18 |
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