JPS61500612A - 生物接着性組成物およびそれにより治療する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生物接着性組成物および それにより治療する方法 関連出願に対するクロス・リファレンス本出願は／り♂３年／り月／１１を日に 提出された同時係属出願第！；ｊｆｉ、２り５号の一部継続出願である。

技術分野 本発明は皮膚および粘膜の治療用組成物を意図し、殊に生物接着剤（ｂｉｏａｄ ｈｅｓｌｖｅ　）　を含む制御放出性組成物および治療の方法を意図する。

背　景　技　術 活性薬剤の制御放出、すなわち一定期間にわたる活性薬剤の放出、は過去２０〜 ３０年にわたる顕著な研究努力源であった。活性薬剤の制御放出を利用する典型 的な系は米国特許第３　、２’ｌ−２、０３／号おヨヒ第３．ｏ＜ｔｉ、、２ｒ り号に示された薬物含有マイクロカブセルである。米国特許第３．ｊりＯ１／／ り号、第３．乙３り、ｊ♂３号および第弘、０／２，２２／号によシ示された溶 解または分散された活性薬剤例えば殺虫剤を含有する実質的に不活性な可塑性マ トリックスはなお池の種類の制御放出系の例である。

水の存在で皮膚および（または）粘′１ｘＶｃ付着するいくらかの物質はそれ自 体あるいは７種またはよシ多くの活性薬剤とともに種々の病理的状態の治療に使 用された。

そのような物質の典型は一般にスフ２ルフアートとして知られ、マリオン・ラゲ ラトリーズ社（ＭａｒｉｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　、　Ｉｎｃ　ｌにａｎ ｓａｓ　Ｃ１ｔｙ、　ＭＯ）　から商標力２７二−）　（ＣＡＲＡＦＡＴε（登 録商標）〕で入手できる硫酸化スクロースと水酸化アルミニウムとの複合物であ る。スフ２ルフアートは十二指腸潰瘍の治療に単独または制酸剤とともに使用さ れる。口腔中に使用するために設計された池の付着性物質はコルゲート・ノ９− モリプ社ホイト・ラゲラトリーズ・ディビジョン（＋ｏｙｔＬａｂｏｒａｔｏｒ ｉｅｓ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｏｌｇａｔｅ　−Ｐａｌｍｏｌ　ｉｖｅ　 Ｃｏ、。

Ｎｅｅｄｈａｍ　Ｍ　Ａ　−）　から商陳オラペーｘ（０ＲＡＢＡＳＥ（登録商 標）〕のもとて入手できる可塑化炭化水素ｒル中のゼラチン、ベクチ／およびナ トリウムカルボキシメチルセルロースの組合せである。部分中和Ｉリメタクリル 酸メチルエステルを基にした粘膜付着性軟膏が最近グレ〆テヤー（Ｂｒｅｍｅｃ ｈｅｒ　）池、アルッナイミッテル・７オルシユ／グ（Ａｒｚｎｅｉｍ、　−Ｆ ｏｒｓｃｈ、　／　Ｄｒｕｇ　Ｒｅ５−　）　＋３３、！り／（／り１３）によ り報告された。その軟膏はチキントロピー効果のない擬似型性品質、良好な粘膜 付着性を示し、局所刺激を示さないことが報告された。

徐放性圧縮錠剤は米国特許第Ｊ　、Ｏｔｊ　、　／１１ｔ３号に記載されている 。その錠剤は薬剤および水性流体中体温で速やかに水和し、膨潤する親水性ガム を含むと報告されている。若干の天然産ガムおよび合成ガムが有用であるといわ れる。開示された殊に有用なガムにはヒドロキシグロピルメチルセルロースエー テル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルざキシポリメチレンとして 記載された物質およびそれらの混合物が含まれる。

遅延放出性薬剤もまた米国特許第３．０７４１．♂ｊ２号に開示される。この特 許の組成物は薬剤成分および高分子中ヤリャーを含むと開示される。その高分子 中ヤリャーは０．７３−．２重量％のポリアルケニルポリエーテルを架橋剤とし てアクリル酸またはその等価物との重合にょシ製造された米国特許第２，７２１ ，０１３号の重合体であると開示されでいる。

重合は炭化水素希釈剤中、遊離基触媒で行なわれると報告される。米国特許第３ ，０７≠、ざ５２号に殊に関係がある重合体は酸形態であるといわれ、米国特許 第、２．！ＰＯり、７６２号に一層詳細に記載され、その特許はさらにその重合 体が水蒸気の作用にょシ凝集されると記載する。その特に記載された重合体はビ ー・エフ・グツドリッチ・ケミカル社（Ｂ、　Ｆ、　Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅ ｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ　）によシカルぎポール［：　ＣＡＲＢＯｐｅＬ（登 録商標）〕り３≠として販売される物質であることが記載されている。

米国特許第３，３３０，７２７号には薬剤と混合された塩基性の製剤に許容され るカルシウムまたはマグネシウム塩、例えば酸化マグネシウム、酸化カルシウム またハ水際化カルシウムおよび架橋アクリル酸重合体を含有する錠剤が開示され る。これらの錠剤に利用される架橋重合体は米国特許第２，７２ｇ、０３３号に 記載されているといわれ、重合体の約０．７タル約２重量％の共重合したポリア ルケニルポリエーテルで架橋されたアクリル酸を含む。

典型的なポリアルケニルポリエーテルはポリアリルスクロースまたはポリアリル （ンタエリトリトールと開示され、それは望ましくは分子当シ平均少くとも３個 のアリル基を含み、アリル基はエーテル結合によシ結合されているといわれる。

典型的な架橋重合体はまたカルがボール（登録商標）り３１ＩＬであるといわれ る。

米国特許第弘、３２７．７２ｊ号には（ａ）水性および生物液体に不溶ないし非 常に可溶性である薬剤（例えば薬物）、および（ｂ）流体膨潤性とドログルの層 を囲う区画を囲繞する半透性壁を含む浸透性装置が開示される。中性、陰イオン 性および陽イオン性物質を含む多数のヒドロダルが開示されている。ヒドロゲル は水性流体を吸収して膨潤することによシこの装置中で機能し、それにょシ薬剤 の溶液または゛懸濁液に力を及ぼし、それにより薬剤は半透性壁を通して分与さ れるといわれる。

重合体を不溶性にするに足る架橋されたエチレングリコールメタクリラートまた は類似の単量体の重合体の中性ヒドロゲルを基にした制御放出系は米国特許第３ ．３３１．夕！乙号に開示される。その特許の実施例♂には、またメタクリル酸 と無水マレイン酸とを共重合し線状非架橋重合体であると思われるものを形成す ることにより製造された酸含有ヒドロゲルが開示される。そのヒドロダル供給系 からの薬物濃度はすぐに最大値に達し、次いで平らな対数典線に従って減少する と報告された。

薬剤調合フィルムは米国特許第３，６≠／、、２３７号に開示される。その特許 のフィルムは低級アルコ中シ低級アルキルアクリラートおよびメタクリラート、 並びにＯ〜弘０チの親水性アクリル単量体を架橋剤の存在下に重合することによ り製造されることが開示される。ヒドロキシアルキルアクリラートおよびメタク リラート、α、β−不飽和有機酸および重合性エチレン性不飽和アミン含有単量 体を含む種々の単量体が０−１ＡＯチのコモノマーに有用であると開示される。

ヨーロッ／ｆ特許庁公表隆Ａ１００グ３３／り号には薬剤活性物質を吸収し、継 続的に放出できる共重合体が開示される。有用な共重合体が約３０〜♂０％のア クリル酸またはメタクリル酸アルキルモノエステル、約ｊ〜乙ｇチのアクリル酸 またはメタクリル酸および約２〜約／！チの三官能ま−たは二官能性アクリル酸 またはメタクリル酸エステルを含むことが開示される。典型的な二官能性エステ ル架ｍ剤ｕエテレ／およびポリエチレングリコールゾアクリラートである。トリ メチロールグロノ４／トリメタクリラートおよびトリメチロールグロ／ぐントリ メタクリラートは二官能性エステルの典型例である。

米国特許第弘、２２乙、、ｒｌｌｔｇ号には薬剤を口腔または鼻腔の粘膜に付着 させる組成物が開示される。開示されたその組成物は（ａｌセルロースエーテル 約、ｔＯ〜約り５重量％、および（ｂｌアクリル酸またはその薬剤に許容される 壕のホモポリマーまたは共重合体約夕Ｏ〜約ｊ重量％を含み薬剤有効量の薬物を 分散した水に膨潤性で粘膜接着性重合体マトリックスを含有する。

その特許には、接着性組成物の一方の物質を単独で製剤の製造に使用すると生ず る製剤は、口腔または鼻腔の粘膜に付着しないかまたはそれが付着したときでも 唾液または池の分泌液によシ比較的速やかに崩壊、分散または溶解されるので、 徐放性薬剤として適当でないと述べられている。高分子マトリックスを形成する ２つの重合体の特定割合が、その特許に開示された徐放性薬剤に対して粘膜の白 化を起さず、制御速度で薬物を放出するために本質的に必要であると報告されて いる。さらに、そ０組成物のポリアクリル酸または塩の部分が約５０重量％より 多く存在するときには薬剤が粘膜を刺激し、粘膜の白化εよびその上の著しい水 痘の発生を生ずることが報告されている。

米国特許第≠、２２乙、１ｒ４ｔ♂号の薬剤のポリアクリル酸または環部分はま た水溶性または水膨潤性であると記載されるが、しかし、さらに水中０．２重量 ％０濃度で所望の特定範囲の粘度を有すると記載される。従って、その重合体が 真に水に可溶性でないとしても、それは少くとも所望の粘度が得られる十分な程 度に分散性である。それに開示された典型的なアクリル酸重合体はピー・エフ・ グツドリッチ・ケミカル社から商標力ルデポール（登録商標）９３≠のもとて入 手できる軽く架橋したアクリル酸−アリルスクロース共重合体であり、それは水 中で高粘度グル状分散物を形成するといわれる。

発明の詳細な説明 本発明は制御放出性組成物およびその組成物を使用する方法を意図する。組成物 は生物接着剤および有効量の治療剤を含む。生物接着剤は水膨潤性の、しかし水 不溶性の繊維状の架橋したカルゲキシ官能性重合体を含む。

その重合体は（、）少くとも約♂０チが少くとも７個のカルビキシル官能性を含 む複数の繰返しｍ位および（ｂ）約Ｏ，ＯＳ〜約／、ｊチの実質的にポリアルケ ニルポリエーテルを含′ｆない架橋剤を含み、前記百分率はそれぞれ未重合繰返 し単位および架橋剤の重量を基準にする。典型的な実施において組成物中の生物 接着剤と治療剤との重量比は約２００．０００　：　／〜約７”、１００である 。

治療剤は心血管状態を治療する薬剤、内部状態を治療する薬剤、精神の健全状態 を治療する薬剤、抗生物質治療剤、化学療法剤、抗炎症剤、高分子量タン・ぐり 質または？リイグチド治療剤などのような薬剤であることができる。治療剤はま た美容剤例えば日焼ｉ止め、皮膚軟化剤、アクネ治療剤などであることができる 。治療剤はまた栄養剤であることができる。

本発明の組成物は種々の物理的形態で提供することができる。例えば生物接着剤 と治療剤との乾燥形態で、半固体として、または液体懸濁液として均質な混合物 であることができる。組成物はまた三次元構造、例えばカブセル、カブ世ル集合 体、フィルムまたは積層物として提供することができる。三次元構造物として提 供されるとき治療剤は薬剤不活性マトリックス中に含まれ、構造物は生物接着剤 が配置される少くとも一つの表面を規定する。

制御放出性組成物は生物接着剤を膨潤させる十分な水の存在下に皮膚または粘液 膜（粘膜）に付着する。

制御放出治療法もまた意図される。この方法によれば、本発明の制御放出性組成 物が提供される。治療すべき皮膚または粘膜の領域はその組成物に接触され、接 触は生体接着剤を膨潤させる十分な水の存在下に行なわれる。

組成物は接触した領域に付着し、治療剤を制御された速度で放出し、治療剤を少 くとも接触領域の近くで吸収させる。

接触段階は組成物を液体形状で、治療すべき領域、例えば眼の前角膜ポケット（ ｐｅｒｃｏｒｎｅａｌ　ｐｏｃｋｅｔ　）に滴注することによシ行なうことがで 、きる。組成物と治療領域との間の接触はまた組成物の憾下により行なうことが でき、それにより組成物は胃腸管の粘膜に接触する。本発明の組成物はまた、口 腔、鼻腔、膣腔および肛門腔に挿入してその中の粘膜に接触させることができる 。

図面の簡単な説明 本開示の＝部を形成する図面において、第１図は生物接着剤の付着力の測定に用 いた変形した市場で入手できる表面張力計の線図的側面図であり、第２図は生物 接着剤および放射性標識を含むゼラチンカプセルを胃内に外科移植した実験ラッ トの小腸中に残存する生物接着剤の相対量を示す棒グラフであシ、第３面はフィ ルムとして本発明の組成物の拡大線図部分断面図であり、 第≠図は積層物として本発明の組成物の拡大線図部分断面図であり、 第５図は本発明の複数のカプセル組成物の集合体の拡大線図部分斜視図であシ、 第乙図は第５図の６−６面にそってとったカプセル形態の本発明の組成物の拡大 線図断面図であり、第７図はフィルムとして本発明の組成物の池の拡大線図部分 断面図であシ、 第ｇ図は積層物として本発明の組成物の池の拡大線図部分断面図であシ、 第り図は本発明の生物接着剤−フルラミンビーズ徐放性組成物（◇）、生物接着 剤を含まない対照アルブミンビーズ徐放性組成物（閣）、および対照生物接着剤 不含非徐放性組成物（ロ）から分配された実験ラットの血漿中の３０時間にわた るクロロチアジドの生体内濃度を治療剤としてマイクログラム／ミリリットル（ μ９／ｌ）で示すグラフであシ、各データ点における水平線で終る垂直線は平均 の標準誤差として示す誤差パーである。

第１Ｏ図はＡｊ６グラム／立方センチメートル（Ｖｃｃ）ノ密度を有する０、　 ３重量％の３，１／−−・ジヒドロキシ−／、！−へ中サジエンと共重合したア クリル酸の生物接着性重合体又応生成物を分離する力（ダインｘ　／　０−２／ 　ｃｒＩＬ勺ｔ”声値に対して示すグラフであシ、 第１／図はラットの胃中に残留する試験放射性標識物質の百分率を時間に対して 示す半対数グロットである。

閉円（・）は５１Ｃ，−標識ポリ（アクリル酸１０．３重量％３．≠−ノヒドロ キシーへｊ−へキサジエン＞；密Ｖ＝／、ｔＡ１’／ｃｃ　；　ｙ＝２０．２ｊ −０，０２７Ｘ　（ｒ＝−〇、タタ３７）を示す。逆三角（）は　Ｃ「−標識ポ リ（メタクリル酸１０．３重量％ジビニルベンゼン）；密度＝４３１＝　、！ｉ ’／ｃｃ　；　ｙ＝２．１３ｇ−０，０７４１！；　Ｘ　（γ＝−〇、７１３； ０　）を示す。開口角（ロ）はアノパーライト（ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標 ）　〕２００樹脂ビーズ；密度＝／、３ｒ３９／ｃｃ　；　ｙ＝２．７３０−０ ．２２＆Ｘ（ｒ＝−〇、り９乙Ｏ）を示す。開田（０）は５１Ｃｒ−標準塩水（ ｎｏｒｍａｌ　５ａｌｉｎｅ　）；　ｙ　＝　／、６　／乙−０，０／！ｒＸｃ ｒ＝Ｏ１り５ｉ’７／）を示す。

本発明はいくらかの利点および利益を与える。これらの利点の中で長時間にわた り皮膚または粘膜に対し治療剤の改良された制御放出を与えることが顕著である 。

本発明の他の利点はその組成物がそれらの接触する皮膚または粘膜に対し著しく 刺激しないことである。

本発明の顕著な利益の７つはその治療剤が室温で固体である実質的に任意の薬剤 または美容剤であることができることである。

本発明のなお池の利益はその組成物を比較的容易に製造できることである。

本発明のなお他の利益および利点は以下の詳細な説明、実施例および請求の範囲 から当業者に明らかであろう。

発明の詳細な説明 本発明は制御放出性組成物およびその使用法に関する。

組成物自体は有効量の治療剤および生物接着剤を包含する。

組成物は生物接着剤を膨潤する十分な量の水の存在下に組成物が付着する動物の 体の皮膚および粘液膜（粘膜）、例えば人の皮膚および粘膜上に使用するために 設計される。粘膜または皮膚にそのように付着した組成物は比較的長時間の間接 触した体領域に治療剤を徐々に放出し、少くとも接触した体領域の近くで治療剤 を収着（吸収または吸着）させる。そのような時間は開示した生物接着剤を含ま ない類似の組成物に対する放出の時間よシ長い。

本発明の組成物は治療剤単独に関連する毒性を除いて、それらを配置した動物に 対し実質的に無毒性である。従って、皮膚または粘膜に付着したときに組成物は 生物接着剤による明らかな白化または水痘を生じない。さらに、動物における本 発明の使用から悪い免疫効果が認められなかった。

有用な治療剤は一般に薬剤および美容剤の種類から選ばれる。室温で固体である これら２種類の物質の事実上任意の薬剤を本発明の組成物または方法に使用する ことができる。室温で液体である治療剤、例えばニトログリ七り／はこの組成物 中ＩＣ使用できるが、しかしその配合中に存在する困難性のために好ましく・な い。

典型的な薬剤には心血管状態を治療する薬剤例えばクロロチア゛ゾ゛トて利尿ｇ ）、プロ！ラノロル（抗高血圧薬）、１：Ｐ？う７ｙ（末梢血管拡張薬）、イン ンルビドまタハニトログリセリン（冠状血管拡張薬）、メトノロロール（ベータ 遮断薬）、グロ力インアミド（抗不整脈薬）、クロフィブラート（コレステロー ル低下薬）またはクマジン（抗凝固Ｉｍ）；内部状態を治療する薬剤例えば複合 エストロジエ／（ホルモン）、トルブタミド（［Ｉ尿病薬）、レボチロキシン（ 甲状線状態）、ブａ−ナンテリン（鎮！薬）、シメチジン（制酸薬）、フェニル クロ・ぐノールアミン（抗肥満薬）、アトロビンまたはノフエノキサシート（下 痢止剤）、ドク七−ト（緩下剤）またはクロクロルベラジン（制吐薬）；精神健 全状態を治療する薬剤例えばへロペリドールまたはクロルグロマ・シン（トラン キライブ）、ド中セビン（精神１１Ｊ　ｆｌ＆薬）、フェントイ７Ｃ抗ｇｌ’ｌ ！薬）、しざド・ぐ（・ダーキンン７泊Ｗｍ）、ペンソノアセビン（抗不安薬） またはフェノノ４ルビタル（鎮静ａ５）；抗炎症薬例えばフルオロメトロ／、ア セタミノ７工ン、７エナセチ／、アスピリン、ヒドロコルチゾ／またはグレゾソ ン；抗ヒスタミン薬例えば・シアニンヒトラミｙｍｍ塩まタハデキスクロルフェ ニラミンマレイン酸塩；　抗生物質例えばスル７アニルアミド、スルファメチゾ ール、テトラサイクリン塩酸塩、（ニジリンおよびその誘導体、セファロスフリ ン誘導体またはエリスロマイシン；　化学ｍ法薬例えばスルファチアゾール、ド キノルビンン、シスグラチンまたはニトロ７ラゾン；局所麻酔薬例えばべ／シカ イン：強心薬例えばソイタリスまたはジがキシン；鎮咳薬および去痰薬例えばコ ディンリン酸塩、デキストロメトルファンまたはイソグロテレノール塩酸塩；経 口防腐薬例えばクロルヘキシシフｊ［塩またはへキシルレソルシノール；酵素例 えばりゾチーム塩酸塩またはデキストロナーゼ；避妊薬例えばニストロダン；眼 治療剤例えばチモロールまたはｒンタマイシンなどが含まれる。さらに薬物治療 剤はまた完全夕／／クク例えば足および口疾患に対するワクチン中の活性成分と して有用であると米国特許第≠、／弘０，７６３号に記載された足および口疾患 ウィルスのｖＰ３　キャグシツドタン・やり（また池の命名系においてｖＰ　お よび■Ｐエキｈｒ ヤグシツドタｙ〕ぐりとして知られる）インシュリンまたハインターフェロン； Ｉリイグチド治療剤例えば二ンドルフィン、人１９長ホルモンまたはウシ成長ホ ルモン、あるいはサトクリフエ（５ｕｔｃｌｉｆｆｅ　）池、サイエンス（５ｃ ｉｅｎｃｅ　）　＊　２　／り、６乙０〜乙６乙（／りど３）に記載されたポリ ベグチド結合タン・ぐり質中ヤリャーの一層低分子量のポリベグチドまたは複合 体を含むことができる。典型的な化粧薬には日焼は止め、例えばＰ−シフメチル アミノ安息香酸またはＰ−アミ７安息香酸グリセリル、皮膚軟化剤例えば尿素、 角質溶解薬例えばサリチル酸；アクネ治療薬例えば過酸化ベンゾイルまたは硫黄 ；香料などが含まれる。栄養剤例えばそれぞれり〆フラビンおよび鉄のようなビ タミンおよび（または）ミネラルもまたこ＼に有用な治療剤に含むことができる 。

治療剤は単独または上記薬剤の２種またはよシ多くの混合物として使用できる。

７種またはよシ多くの補助剤もまた治療剤とともに含まれることができ、そのよ うに使用されるとき補助剤は用語をこ＼に用いたように「治療剤」の用語の意味 に含まれる。典型的な有用な補助剤は中レート化剤、例えばカルシウムイオンを 結合し薬剤が粘膜を通って血液流中へ進ムのを助けるエチレンジアミン西酢酸（ εＤＴＡ）である。補助剤の池の例示群は第四級窒素含有化合物例えば塩化ペン デルコニウムであり、それもまた薬剤が粘膜を通って血液流中へ進むのを助ける 。

治療剤は本発明の組成物中に、本発明の組成物が投与される所望の時間、状態を 予防し、治癒しおよび（または）処置する十分な量で存在し、そのような量はこ −に「有効量」として示される。殊に薬剤技術によく知られるように、薬剤の有 効量は使用される個々の薬剤、治療される状態および薬剤を含む組成物が体から 排出される速さで変動し、また使用される動物および動物の体重によシ変動する 。従って、治療剤の有効量は各薬剤に対して規定することができない。従って、 薬剤の有効量は本発明の組成物中に必要な治療剤の活性を処理した動物の体中ま たは体上に所望の時間与える十分な量の治療剤を与える量であり、典型的には通 常使用される量より少ない。

特定状態の治療に適する血液流中の個々の治療剤の量が美容に使用される治療剤 の適当量のように一般に知られている限シ、そのような治療剤の範囲を含む本発 明の一連の制御放出性組成物を配合して本発明の個々の組成物に対する前記治療 剤の有効量を決定することは比較的容易な研究室の仕事である。すべての治療剤 に対する有効量を述べることはできなりけれども、本発明の典型的な組成物は投 与される用量当シ約／ミクログラム〜約／グラムの治療剤を含むことができる。

より好ましくは本発明の組成物は用量当り約／ミクログ２ム〜約２タ０ミリグラ ムを含有することができる。

本発明の組成物の第２の主成分は生物接着剤である。

この生物接着剤は水膨潤性の、しかし水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能性重 合体を含む。重合体は、それぞれ未重合繰返し単位および架橋剤の重量を基にし た百分率で、（ａ）少くとも約ｇＯチが少くとも７個のカルピキシル官能性を含 む複数の繰返し単位、およびｆｂ）約Ｏ，ＯＳ〜約／、ｊ％のポリアルケニルポ リエーテルを実質的に含まない架橋剤を含む。より好ましい実施において、少く とも約り０％の繰返し単位が少くとも１個のカルざキシル官能性を含み、なお一 層好ましい実施において少くとも７６％のこれらの繰返し単位が少くとも７個の カル〆キシル官能性を含む。最も好ましくは生物接着剤はカルゲキクル官能性単 量体および架橋剤のみの重合の反応生成物である。またよシ好ましい実施におい て生物接着剤は重合した架橋剤的０．　／〜約／重量％を含む。

生物接着剤は広く生または新殺生物表面、例えば粘膜または皮膚組織に付着する 物質と規定することができる。

有用な生物接着剤を規定するために用いた用語の生物接着肘は接着剤によシ接着 された２層の新たに切除したウサギの腎組織の分離に要する力を測定する実施例 −に記載される手順により試験される。この手順を用いると生物接着剤は実施例 ２の手順に従って２つの接着したウサギの腎組織の新切除片の分離に少くとも約 ２タダイン／ｄの力を要する物質と規定することができる。新切除ウサギ組織の 分離に要する力の上限は現在知られていないが、しかし少くとも約２，０００ダ イン／ｄであると思われる。

比較のため、アノパーライト（登録商ＩＭ）、２００交換樹脂トシてローム・ア ンド・ノ・−ス社（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　ＨａａｓＣｏｍｐａｎｙ、　Ｐｈ１ｌｌ ａｄｅｌｐｈｉａ、　ＰＡ　）　により販売される陽イオン交換樹脂のような非 生物接着性架橋、膨潤性重合体は切除組織の分離にほとんど力を要しないけれど も、ホモポリ（メタクリル酸２−ヒトＣＩ中ジエチル）は分離に約２タダイン／ ｄの力を必要とする。

前記のように生物接着剤の少くともｒＯチの繰返し単位は少くとも７個のカルゲ キフル官能性を含有する。こｎらの繰返し単位を与える典型的な単量体はエチレ レ性不飽和であり、アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、マレイン酸、重合中 または重合後に酸形態に加水分解できる無水マレイン酸、イタコン酸、クロトン 酸すどが含まれる。これらの酸のそれぞれは単独または池のそのような酸との、 あるいは製剤または美容に許容されるこれらの酸の７種またはより多くの塩との 組合せで使用することができる。アクリル酸は生物接着性重合体の繰返し単位を 与える殊に好ましい単量体である。

本発明の生物接着性重合体は該技術に知られるように架橋剤により架橋される。

架橋剤は実質的にポリアルケニルポリエーテルを含まず、殊にカルがポール（登 録商標）り３μ中に存在すると報告されるような分子光シ平または？リアリルペ ンタエリトリトールのようなポリアルケニルポリエーテルを含まない。典型的な 有用な架橋剤ハノビニルベンゼン、Ｎ、Ｎ−ノアリルアクリルアミド、３．４ｔ −ノヒドロ’？ｚ−へよ−へ中サジエン、２Ｊ−ツメチル−／、！−へ千サジエ フなどである。

生物接着剤の架橋の量は若干重要である。Ｏ，ＯＳ重量％未溝の適当な架橋剤が 存在するときには生物接着剤は水溶性または水分散性になり、それにより本発明 に重要であるその所望の水不溶性、水膨潤性、繊維状特性を失う傾向がある。約 ／チより多くの架橋剤が存在するときには生物接着剤の水膨潤性が明らか（低下 し始める。約Ａｊチよシ高い架橋剤水準で水膨潤性は生物接着剤にその所望の機 能的特性を失わせるほど十分に低下する。

カルざキク官能性繰返し単位および架橋剤の上記の量は生物接着剤を規定するた めに使用されるが、しかし、特にこれらの前の生物接着剤が重合される反応混合 物中の未重合単量体の割合を示す。重合した生物接着剤の分析が非常に困難であ るのでこれらの重合前の量が使用される。その量は重合前の単量体を示すけれど も生物接着剤が実質的に重合形態中にこれらの単量体と同様の量を含むと思われ る。

本発明に有用な生物接着性重合体は従って、少くともざ０重量％のモノエチレン 性不飽和カルメキク官能性単量体と約Ｏ，ＯＳ〜約／、５重量％リポリアルケニ ルポリエーテルを含まない架橋剤との共重合の反応生成物と規定することができ る。単量体の１００重量％を構成するために存在できる残シの単量体は次に論議 される。

上記２成分に加えて、生物接着性重合体はまた重合したモノエチレン性不飽邪繰 返し単位例えば、上記酸の７種またはより多くのＣ工〜Ｃ６アル中ルエステル例 、ｔばアクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ブチルおよびクロトン酸メチル；２〜 ３個の炭素原子を含み分子当シ平均／〜約≠個のオキ７アル午レン基を含む上記 酸のとドロ牛ジアルキレン官能性エステル例えばメタクリル酸ヒドロキシエチル 、アクリル酸ヒドロキシグロビルおよびモノアクリル酸テトラエチレングリコー ル；メタクリルアミド、アクリルアミドおよびそれらのＣエルＣ４モノ−および ジ−アルキル誘導体、例えばＮ−メチルアクナルアミド、Ｎ−ブチルメタクリル アミド、およびＮ、Ｎ−ジメチルアクリルアミド；スチレン：など上記カルテ午 シル官能性含有単量体および架橋剤と共重合できると該技術に知られているよう なものを含むことができる。生物接着性重合体は最も好ましくはモノエチレン性 不飽和カルメキシ官能性単量体および架橋剤のみから製造される。

本発明に有用な生物接着剤は普通の遊離基重合法によシ開始剤例えば過酸化ベン ゾイル、アゾビスブチロニトリルなどを用いて製造することができ、水性媒質中 で重合され、水蒸気の作用によシ凝集しない。有用な生物接着剤の典型的な製造 が後に与えられ、また米国特許第ｊ、２０２，６７７号中に見出すことができ、 その開示は参照によりこ＼に加入される。

米国特許第３．．２０２．３７７号に記載された重合体はそれに下痢状態の治療 に有用であると報告されている。その特許の開示はその重合体を膨張性側通薬ま たは脱水剤として使用することを指向し、生物接着剤としてではない。

本発明に有用な生物接着剤は繊維状または粒状、で、水中で膨潤性であるがしか し水に水溶性である。従って、本発明に有用な生物接着剤はカルボポール（登録 商９１）り３１１を用いる米国特許第３．０７弘、♂ｊ２号、第３，３３０，７ ２り号および第≠、２２１．．♂ｌＩｔ♂号の重合体と区別することができる。

その重合体は前記のように付着性を与えるが、しかし水溶性であってそれをあま り望ましくはしない。従って本発明の生物接着剤から除外される。従って、カル ざポール（−登録商Ｎ）２３≠は米国特許第≠、２２１ｓ、♂≠ｒ号に、水中０ ．２重量−の濃度で測定できる粘度を与える十分な水溶性であるといわれる。

対照的に実施例に示されるように、本発明に有用な生物接着剤は水溶液中で製造 さｎ１重合後それから分離される。

さらに、米国特許第３，０７≠、♂５２号、第３．３３０　、７．？！Ｐ号およ び第４１，２２乙、♂弘♂号の重合体はポリアルケニルポリエーテル、例えばス クロースのトリアリルエーテルまたは４ンタエリトリトールのトリアリルエーテ ルにより架橋される。本発明の生物接着剤はそのような架橋、殊に分子当り平均 少くとも約３個のアリル基を有する薬剤による架橋を実質的に含まない。

そｎにもかかわらず、本発明の繊維状の生物接着性重合体は水中で膨潤性であり ；すなわち重合体粒子が水を収着（吸着または吸収）し、それによシ水の存在下 にサイズが大きくなる。膨潤に使用される水は本発明の組成物とともに与えるこ とができ、あるいは処置した動物の体により、例えば胃液または唾液のような粘 膜分泌液によシ与えられることができる。

生物接着剤粒子の大きさは本発明の組成物に対する若干の効果を有する。生物接 着剤粒子は組成物が甚だしい困難を伴なわないで投与できないほど大きくてはな らないことは明らかである。例えば、組成物が啄下されるならば生物接着剤粒子 は次に摂取される食物または液体の通過を妨害しないで組成物が胃へ通過できる 大きさであるべきである。同様に、組成物が眼に使用されるときには微粉砕した 生物接着剤粒子、例えば１００メツシユふるい網（ｕｓ漂準ふるい列）を通過す る大きさで使用され、処置した動物の視覚減損が最小にされる。

典型的には最大で、有用な生物接着剤はＩＯメツシュ（ＵＳ標準ふるい列）、す なわち、２０００ミクａン孔、を通過する大きさにされる。好ましくは生物接着 剤粒子は３０メツシユふるい網（ＵＳｆｆ準ふるい列）を通過する大きさにされ る。比較的小さいサイズを有する粒子は比較的大きいサイズを有する粒子よシも 速やかに舒潤し、従って比較的小さいサイズが粒子に好ましい。前記および実施 例２ＶＣおける生物接着性の測定は３０メツシユふるい網を通シ≠Ｏメツクユふ るい網（ＵＳａｌ準ふるい列）上に保持される大きさの生物接着剤を用いて行な われる。

生物接着性が生物接着剤の分子量の関数であると認められなかった。従って、生 物接着剤は後記の接着試験におけるその接着性が少くとも約ｊＯダイン／ｃ１！ である限り実質的に任意の分子量であることができる。

前記のように生物接着剤は水性媒質中で重合される。

好ましい実施において、水性媒質はアルカリ土類金属塩例えば硫酸マグネシウム の飽和溶液である。アルカリ土類金属塩は少くとも２つの機能に役立つ。第１に それが重合媒質の密度を増加し重合した生物接着剤が水性媒質の表面上に浮かび それから容易に除去することができる。

第２に儲酸マグネシウムの使用は殊に水性媒質中の生物接着剤の膨潤を低下して 重合および回収を容易にする。

生物接着剤は典型的に重合体の数回の水洗浄後約θ、夕〜約／チのアルカリ土類 金属イオンを含有する。

商業的に入手できる殊に好ましい生物接着剤はニー・エッチ・ロピンス社（Ａ、 　Ｈ，Ｒｏｂｉｎｓ　、　Ｃｏ、、　ＲｉｃｈｍｏｎｄＶＡ）により商標Ｉすｙ ｙｈｙイル（ＰＯＬＹＣＡＦｉ８０ＰＨＩＬ　）のもとで販売される物質である 。

本発明の有用な生物接着性重合体をその密度に関して試験すると、それは典型的 には約／、３０〜７．７０グラム／立方センナメートル（Ｊ’／ｃｃ）　である 。架橋率は次表に示すように例示合成重合体の生じた密度に僅かの影響を有する ことが認めらｎた。その表には種々の出発単量体について詔められた密度に対す る多少大きい影響もまた示される。

有用な生物接着剤の密度 メタクリル酸　ジビニルベンゼン　０．３　／、３１゜１％−（Ｊ＝全重合体単 量体を基にした架橋剤の重量％。

２　各重合体の密度は２ｙｄ比重びん中２ｊ℃で測定した。密度既知のベンゼン （０，♂ハリ／　ＣＣ）を媒質に用いた。

３　ＪＦ／ｃｃ＝ダラム毎立方センナメートル。

生物接着剤と治療剤との重量比は非常に広範囲であることができる。典型的Ｖζ は生物接着剤と治療剤との重量比とは約２００，０００：　／〜約ｉ’、ｉｏｏ である。しかし好ましい実施では生物接着剤と治療剤との重量比は約／：ｌＯ〜 約１０：／である。これらの重量比は乾燥成分を用いて決定される。

治療剤および生物接着剤に加えて、本発明の組成物はｔだ製剤または美容に許容 される希釈剤および（または）薬剤不活性マトリックスとして存在する７種また はより多くの物質を含むことができる。例えば・誉Ｊｆ３−＋、生物接着剤は治 療剤および適当な希釈剤を含む丸薬の表面を被覆して丸剤を形成し１、それによ ｐ本発明の組成物を形成することができる。薬剤不活性マトリックスを含む典型 的な組成物は以下に論議される。さらに、７種またはよシ多くの潤滑剤、可里剤 、結合剤、賦形剤、着色剤、味覚および（または）奥制御剤などもまた存在する ことができる。

用語の「製剤に許容される」、「美容に許容される」、「生理上許容される」お よび「薬剤不活性」は、そのように記載される物質が悪い影響、例えば毒性、水 痘、あるいは粘膜または皮膚組織の白化を生ずることなく大または池の哨乳動物 中にまたはその上に治療のために使用できること、およびこれらの物質がそれ自 体、用語がこ＼に用いられているような治療剤または生物接着剤でないことを意 味するために使用される。

本発明の組成物は生物接着剤と治療剤との均質な混合物を含むことができる。均 質な混合物は、例えば乾燥固体の混合物、あるいは製剤または美容に許容される （生理上許容される）キャリヤー中に溶解または懸濁された治療剤の生物接着剤 の懸濁粒子もまた含む混合物であることができる。「均質な混合物」の用語は組 成物の成分が実質的に均一に混合されこれらの成分がどれも局在していない意味 に使用される。使用直前の少量のかくはんが、使用するとき密接な混合状態を達 成するために本発明の若干の液状組成物に必要であるかもしれない。

乾燥組成物成分の均質な混合物の例は４ｔｏメツシユふるい網を通り乙Ｏメツシ ュふるい網（ｔＪｓｌ！準ふるい列）上に保持される十分な大きさを有する微粉 砕生物接着剤粒子から形成され、治療剤例えばクロロチアジドの類似またはより 小さい粒子と混合された配合混合物である。

（以下、上記のように粒子が７つの網を通シ他の網上に保持される大きさである とき、通過ふるいメツシュのサイズを初めに、次に斜線「／」、次に保持スクリ ーンメツシュのサイズが書かれる。従って上記通過および保持スクリーンメツシ ュサイズは「μ０／ｌ、　ＯＪと書かれる。）混合物は錠剤形態で、またはゼラ チンカプセル内で治療に提供され、治療のため摂取することができる。

池の態様において、生物接着剤は治療剤を含む水性媒質中で膨潤され、膨潤した 生物接着剤粒子中またはその上に治療が収着（吸収または吸着）される。乾燥後 そのように製造された組成物が前記のように治療に提供される。用語の「乾燥」 は生物接着剤に関連して、生物接着剤がゴム手袋内の指で触れたときに付着せず 、実質的に未膨潤であることを意味するために使用される。

生物接着剤はまた直腸または膣に投与する座薬とともに用いることができる。そ のような態様では生物接着剤は治療剤含有座剤の表面上に被覆することができ、 またはその中に分散させることができる。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸および生物接着剤の水性分散物は組成物が生物 接着剤および治療剤を美容に許容される水性キャリヤー中に均質に混合した形態 で含む本発明の／態様の例である。

池の例示態様において治療剤および生物接着剤は製剤に許容される水性キャリヤ ー中尺均質に混合され眼に使用することができる。このときわずかに溶解性の抗 炎症剤フルオロメトロンのような治療剤が製剤に許容される水性キャリヤー中の 飽和溶質として与えられる。ｌ／ＬＯ／乙０メツシュふるい網サイズに、より好 ましくは１００メツシユふるい網（ＵＳｉ準ふるい列）を通過するように粉砕さ れた生物接着剤を飽和フルオロメトロン溶液に加えて本発明の組成物を形成させ る。そのように製造した組成物は次いで眼の前角膜ポケットに滴注して結膜表面 に接触させ、それによシその粘膜に対する制御放出性治療組成物の接触を与える ことができる。

生物接着剤は上記組成物の用量速度制御媒質を与える。

より好ましい態様において、制御放出の速度は主に組成物中に同様に存在する薬 剤不活性マトリックス例えば重合体、によシ与えられる。そのようなマトリック ス中に治療剤を含む本発明の組成物はフィルム、積層物、マイクロカプセルまた はマイクロカプセルの集合体のような三次元構造物の形態であることができ、そ の各構造物は生物接着剤が配置される少くとも７つの表面部分を有する。そのよ うな一層好ましい態様は次に論議される。

以下の論議に第３〜ｒ図に例示される本発明の態様が参照される。これらの図面 に示される同一または機能的に類似する要素は大文字が続く同一の参照数字によ り示される。７つの大文字が各図に使用されるが、第５図と第６図は同一大文字 が使用される。

以下に論議する図面は一定比率で表わされていないことに留意すべきである。従 って示したフィルムまたは積層物層の厚さあるいは生物接着剤粒子またはカプセ ルの次元はこれらの物質の相対的な厚さまたは次元を示してはいない。同様に各 図に示される生物接着剤粒子およびカプセルの数は典型例のつもシであシ、構造 物中のそのような物質の実際の相対数を示さないであろう。

平明にするために治療剤１４は第３〜ｒ図に不連続小点として示されている。し かし、治療剤はマトリックス中に溶解され従って可視できないかもしれず、また はそれが不溶性溶質としてマトリックス中に懸濁することができ、あるいはマト リックス中に一部溶解し一部懸濁していることができることを理解すべきでゐる 。

第３図はフィルムの形ｔｓＫおける本発明の態様の例示であシ、一般に参照数字 １０によシ示される。フィルム１０は治療剤１４Ａを含有する第１１Ｂ剤不活性 マトリツクス１２Ａを含む。フィルム１０は少くとも７つの表面部分１６Ａを規 定し、また示されるように第２表面部分１８Ａを規定する。生物接着剤２０Ａは 少くとも第１表面部分１６Ａ上罠配置され、また第２量の生物接着剤もまた第２ 表面部分１８Ａ上に配置されることができる。

第μ図は組成物が一般に参照数字１００にょシ示す積層物形態にある本発明の池 の態様の例示である。この態様（ておいて第１薬剤不活性マトリツクスを含む積 層物の第１層１２Ｂが治療剤１４Ｂを含み、第１表面１７Ｂおよび第２表面１９ Ｂを規定する。

積層物の第２層２２Ｂは第２薬剤不活性マトリツクスからなり、第１表面１６Ｂ および第２表面１５Ｂを規定する。第２層２２Ｂは第２表面１５Ｂに沿って第１ 層１２Ｂの第１表面１７Ｂに接着される。第２Ｍ２２　Ｂの第１表面１６Ｂはま た生物接着剤２０Ｂが配置される積層物の第１表面部分を規定する。

第弘図に示される態様１００はさらに、第３薬剤不活性マｐ　ＩＪラックス含み 第１表面２３Ｂおよび第１表面２３Ｂを規定する第３層２４Ｂを含む。第３層の 第１表面２３Ｂは第１層１２Ｂの第２表面１９Ｂに接着される。

第３層２４Ｂの第２表面１８Ｂはまた三次元構造物（積層物）の第２表面部分（ １８Ｂ）を規定する。例示したように積層物１００の第２表面部分１８Ｂはまた その上に配置された生物接着剤２１Ｂを含む。

本発明の池の態様において、第弘図の積層物１００の第１層および第２層によシ 例示される。その態様では第３層２４Ｂを欠き、それ以外に参照数字１８Ｂによ シ示される積層物の第２層部分が第１層１２Ｂの第２表面１９８によシ規定され る。

本発明のなお池の態様もまた第弘図を参照して例示することができる。そのよう な態様の・７７社３層積層物が示されたように存在するが、しかし生物接着剤が 積層物の第１表面部分１６Ｂのみの上に配置され、すなわち積層物の第２表面１ ８Ｂ上に配置される生物接着剤２１Ｂが存在しない。なお池の態様においてすぐ との節に記載した２層積層物がさらに生物接着剤２１Ｂを積層物の第２表面部分 上に配置されて提供される。

本発明の池の態様は第４図に断面で例示され、一般に参照数字２００により示さ れる。この態様において組成物はカプセル状三次元形態を有する。このとき薬剤 不活性マトリックス１２Ｃが治療剤１４Ｃを含有する。薬剤不活性マトリックス １２Ｃは生物接着剤２０Ｃが配置されるカプセルの第１表面部分１６Ｃを規定す る。

こ−に開示されるカプセルは典型的には約／ナノメートル〜約ｓ、ｏｏｏ　ｚク ロンの平均最大次元を有する。約／〜約タタタナノメートルの平均最大次元を存 するカプセル自体はナノカプセルとして示され、一方約／ミクロンＣＩ、０００ ナノメートル）〜約Ｊ’、ｏｏｏミクロンの平均最大次元を有するカプセルはマ イクロカプセルとして示すれる。ナノカプセルはクロイ／　−（Ｋｒｅｕｔｅｒ 　）　、　ファルム・アクタ−へにプ、　（Ｐｈａｒｍ、　Ａｃｔａ　Ｈｅ１ｖ 、　）　。

Ｌｌ、／り乙Ｃ／９１３）の教示に従って製造することができる。マイクロカプ セルは典型的には約１０〜約２、ｊ００ｉクロンの平均最大次元を有するが、ナ ノカプセルは約！ｒＯ〜約ｇＯＯナノメートルの典型的な平均最大次元を有する 。

第５図は第を図のカプセル２ΩＤの代替形態の例示であり、複数のカプセル２０ ０が互いに付着して一般に参照数字２００Ａによシ示されるカプセル集合体を形 成している。カプセル集合体２００Ａは典型的には、生物接着剤粒子罠より与え られた付着により互いに保持される。集合体は７種の治療剤を含むシフグル型の カプセルまたは７種またはよシ多くの治療剤を含む複数の種々の型の力！セルか らなることができる。

個々０力！セル組成物２０Ｑに比較してカプセル集合体組成物２００Ａの製造が 比較的容易なためにカプセル集合体２００Ａが本発明に典型的に利用される。治 療剤を囲繞する薬剤不活性マトリックスからなシ、シかし生物接着剤粒子を欠く カプセルもまた以下に論議するように本発明の追加の態様に胃用である。

第７図に示され、一般に参照数字３００により示されるような態様において、治 療剤１４Ｄは参照数字２００により示される第６図のものに類似するが、しかし 第２図の生物接着剤２０Ｃに類似する生物接着剤を欠くカプセル２６Ｄ内に含有 される。第７図の態様のカプセル２６０はそれ自体第１薬剤不活性マトリツクス １２０からなるフィルム中に含まれる。

第１マトリツクス１２Ｄはフィルムの少くとも第１表面部分１６Ｄを規定し、ま た示されるように第２表面部分１８０を規定する。

この態様の生物接着剤２００は第１表面部分１６Ｄ上に配置される。もちろん、 所望ならば生物接着剤はまたフィルム３００の第１マトリツクス１．２０によシ 規定される第２表面部分１８０上に配置することができる。

第ｇ図に例示され、一般に参照数字４００によシ示される積層物は治療剤１４Ｅ がカプセル２６Ｅ中に含有されカプセル自体が第１薬剤不活性マトリツクス１２ Ｅ中に含まれることを除いて第≠図の積層物１００に類似する。第≠図に関して 論議した２層および３層の他の態様に類似する本発明の池の態様もまた意図され 、薬剤１４εに類似の治療剤が第ｇ図のカプセル２６Ｅに類似するカプセル中に 含まれることを理解すヘキである。

物は治療剤を含む１つ以上の層を含むことができる。図面および前記説明は理解 を容易にするため比較的簡単な積層物を例示し記載している。しかしこ−に例示 し、記載した概念を具体化する一層複雑な多層構造もまた意図されることを理解 すべきである。

例えば、なお、池の態様において（図示なし）少くとも７層が治療剤を含む薬剤 不活性マトリックスの複数の層を比較的厚い積層物に製造することができる。そ のように製造した積層物を次いで積層物の主表面が横断面であるように例えばミ クロトームで薄片に切ることができる。次いで生物接着剤をそのような横断表面 に付着させ本発明の組成物を個々の粒子として、または粒子集合体として製造す ることができる。そのような積層物は生物接着剤の添加前に多層ケーキの断面に 類似する外観を有する。

従って本発明の積層物が、生物接着剤が配置される少くとも１つの表面部分を規 定することが知られる。その積層物は層中に複数の薬剤不活性マトリックスを含 有し、その各層が第１表面および第２表面を規定し、層表面が積重なった関係に あシ、隣接層の表面が互いに接着されている。少くとも７つの薬剤不活性マトリ ックス層が有効量の治療剤を含有し、これらの層の７つの表面が、生゛　物接着 剤が配置される積層物の少くとも７つの表面部分を規定する。

、こ＼に論議し例示したカプセル、フィルムおよび積層物は連続表面を有するモ ノリシックである必要がないこともまた注意すべきである。むしろ望む々らば本 発明のカプセル、フィルムおよび（または）積層物は治療剤の比較的速い放出を 与えるように有孔であシ、また複数の穴をあけることができる。そのような孔ま たは細孔は通常実施例に記載されるマイクロカ、プセル中に存在シ、三次元構造 物を貫通して延びることができ、あるいはそのような構造物の一部を通シまたは 内部へ延びることができる。

前記薬剤不活性マトリックスは化学的に同一または異なる物質から作ることがで きる。任意の層またはフィルムの薬剤不活性マトリックスの化学的個性は知られ るように、所望の制御された治療剤の放出に依存する。

典型的に有用な薬剤不活性マトリックスには架橋されたヒト血？１１アルブミン またはウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）；架橋ゼラチ／：ポリ（メタクリル酸２− ヒドロキシエチル）（以下Ｆ−ＨＥＭＡと称する）；ＨＥＭＡおよび生物接着剤 の製造に有用であると前に記載されたようなモノエチレン性不飽和単量の若干は 米国特許第弘、０２ｇ１．２り５号に記載される共重合体；ＣエルＣ４アルキル セルロースエーテルおよび置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を含むセルロースエーテル 例えばそれぞれエチルセルロースオヨヒヒドロ牛ジプロピルメチルセルロース； 米国特許第弘、／乙乙、／／／号に記載されたようなエチレン：酢酸ビニル共重 合体類；米国特許第３．夕！！０．／／り号に記載されたエチレン：ｆロビレン 二ジ二ン共重合体類；米国特許第３．乙３り、ｊ♂３号および第３．≠／７．／ Ｉ／号に記載された架橋エラストマー類などが含まれる。

上記マトリックスは典型的には治療剤放出の主な速度制御手段を与える。その放 出はマ）　ＩＪラックス徐々の溶解により、または分散機構を通じて、それによ り治療位置に治療剤の新供給を与えるマトリックスの浸食によシ、あるいは処置 した動物によシ与えられる水の存在下のマトリックスからの治療剤の浸出により 得られる。長時間にわたりマ）　ＩＪラックスらの活性成分の放出を与える多く の系はそｎ自体が知られ、そのような知られた系自体は本発明の一部ではない。

むしろそのような糸とこ＼に記載した生物接着剤との改良された制御放出組成物 を与えるための組合せが本発明の部分を形成する。

第３〜に図に関連して記載したフィルムおよび積層物層を含む薬剤不活性マトリ ックスはそれぞれ約５０〜約３．０００　ミクロン、より好ましくは約／θ０〜 約／、　３００ミクロンのこれら構造−物の厚みを有することができる。

マトリックスの複数層が用いられる場合に各層が約／、０００ミクロン未満の厚 さであることが好ましいが、しかしこれらの層が約ｉ、ｏｏｏミクａンよシ大き い厚さを有する積層物を与えることができる。単一マトリックスフィルムが使用 される場合にそのようなフィルムの厚さは典型的には約タ００〜約ｉ、ｏｏｏミ クロンであるけレトも、約３，０００ミクロンまでのより厚いフィルムもまた有 用である。

前記積層物の種々の隣接層は各層により与えられる接着性によりその隣接層に互 いに接着することができる。

例えば隣接層の表面を溶媒で濡らし、次いでマトリックスが相互溶解または相互 分散して接着を与えるように一緒に置くことができる。積層物の隣接層はまたそ の間に置いた別の接着剤層により一緒に接着することができる。

前記三次元構造物の少くとも７つの表面部分に配置される生物接着剤粒子はそれ 自身の接着性によりこれらの表面に付着し、典型的には少くとも７表面部分上に 湿潤し、膨潤した接着性形態で配置される。生物接着剤粒子が配置される表面部 分の湿潤化は多くの有用マトリックスを軟化し、軟化した表面中に生物接着剤粒 子を少くとも一部分陥入させる。

制御放出治療の方法もまた本発明の／観点を構成する。

この方法によれば、用量当り有効量の治療剤を含有する制御放出性組成物が前記 のように提供される。治療される皮膚または粘膜の領域を提供された組成物に接 触させる。その接触は生物接着剤を膨潤させる十分な水の存在下に行なわれ、生 物接着剤含有組成物の接触した表面に対する付着を生じ、並び（その接触の近く で治療剤の制御された放出を生ずる。

本発明の組成物は治療剤と粘膜との間に密接な接触を与えることができ、それは タ／／クク質およびホルモンのような高分子量治療剤に好ましい。これらの組成 物はその生物接着力により長時間密接な接触を維持し、それによりその接触の近 くに治療剤の相対濃度を増加する。

前記各組成物はこの方法によυ投与することができる。

本発明の組成物は皮膚または粘膜と組成物との間の望ましい接触を与えるいくら かの方法によシ投与することができる。例えば、治療剤が日焼は止めである場合 に組成物を処置すべき皮膚領域とで組成物をこすることにより皮膚に適用するこ とができる。結膜粘膜に接触させる場合に上記水性組成物を眼の前角膜ポケット に滴注することができる。口、鼻、肛門および（または）膣の粘膜に接触させる 場合に組成物を手、鉗子または他の適当な器具により適用することができる。胃 および（または）腸の粘膜に接触させる場合に組成物は典型的には啄下、または 外科的に移植され、粘膜との接触は胃または腸の収縮によシおよび（または）胃 液の通過により与えられる運搬作用により達成される。

組成物は治療剤が制御された時間にわたって放出される十分な時間適所に（接触 を維持して）残され、それによシ装置した動物にその薬効または美容作用を与え る。

多くの場合に若干未使用のなお活性な制御放出性組成物および投与された組成物 の残余が自然の身体機構によシ、例えば唾液、涙、胃液または膣分泌液のような 水性体液によ）起される分散または浸食によシ体から排出される。

池の場合に、例えば治療剤が摂取されるエチレン−酢酸ビニル共重合体または架 橋したエラストマーのような薬剤不活性マ）　リツクス中に含まれる場合、胃液 の流れにより与えられる７ラツシング作用および胃の収縮が最終的に未使用組成 物および投与された組成物の残余の排泄物中への排出を生ずる。

発明を実施するための最良の形態 実施例／　生物接着性重合体の製造 本発明に有用な生物接着性重合体を、すぐ後に論議する一般製造手順に従って製 造した。一般手順に従って製造した特定の生物接着性重合体は表／に示される。

蒸留水１０Ｏ−および硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４・７　Ｈ２Ｏ）　Ｉ　００ １／を含有する溶液をかくはんしながら加熱還流した。１００Ｉの単量体のカル ぎキシ官能性繰返し単位および表／に示される量の架橋剤中に開始剤／ｐを溶解 した混合物を還流水溶液にかくはんを続けながら加えた。そのように調製した重 合性組成物をかくはんし表／に示される温度に初期重合および後重合硬化の期間 加熱した。

硬化時間の終シに重合した組成物を約７ｊ℃の温１ｉＫ加熱した蒸留水１ｊＯ− で希釈し、次いで１ｌＬＯメツシユ網ｃｕｓｔｉ準ふるい列）を有するステ／レ ス鋼ふるいを通して濾過した。網上に残留する濾過生物接着剤を約ｇＯ℃の温度 に加熱した水ｌｌ！、次に微温水を用いた各／ｌの洗浄水で５回洗浄した。その ように製造し、洗浄した生物接着剤を次いで強制通風炉中７０℃の温度で≠ｇ時 間乾燥した。

そのように製造した生物接着剤を次いでそのま＼または粉砕してふるいにかけ所 望の粒度を与えて使用した。

表　／ （Ａ）　（ａ）＝０．２　（１）　／ｊ　タ！２♂３（Ａ）　（ｂ）／、Ｏ（１ ）　２ｓ　９ｓ　ｉｆ　乙７（Ｂ）　（ａ）／、０　（１）　３０りｊ　４Ｌ、 ｒ　３３（Ｂ）　（ｂ）／、０　（１）　３０　９３　１／−ｆ　１７（Ｃ）８ 　（ａ）／、Ｏ（１）　−一　乙！　２≠　／／（Ｄ　）　８ｆ＃Ｉ）θｒ２　 Ｃ２）　２０　タｊ　７２　１０（Ａ）　（ｃ）０．２　（１）　１０　９３　 、−１Ｉｔ　９ｇ（Ｂ）　（ｃ）０．２　（１）　７０　９ｊ　２０　タ３Ａ　 ６次のカルピキク官能性繰返し単位を用いた：（Ａｌ　＝アクリル酸；　（Ｓ） 　＝メタクリル酸；　（ｄ　＝イタコン酸、および（Ｄ）＝無水マレイン酸 ユ　表の数字は用いた個々の架橋剤Ｑグラム数を示す。

個々の架橋剤は二（ａ）　−３，４’−ジヒドロキシ−／、ターヘギサジエン： ｂ）二ノビニルペ／ゼア；（Ｃ１＝ｘ、タージメチル−／、ｊ−へキサジエン、 であった。

３、　次の開始剤／ｇを用いた：　（１）　＝過酸化べ／ジイル、＜２）　＝ア ゾビスイノブチロニトリル。

弘　初期重合時間、分。

よ　初期重合および後重合硬化の温度、℃。

乙、後重合硬化時間、時。

７、　出発物質および回収した生物接着剤の重量を基にした乾燥生物接着剤の収 率。

と　蒸留水を７０分間煮沸することによシ脱気蒸留水を製造したようＰこ重合中 窒素ス・ぐ−ジを開いた。

重合条件の最適化が表１のデータ中に反映されていないけれども、これらのデー タから本発明に有用な生物接着剤が有用な量で容易に製造されることを知ること ができる。表／にあげた最初の生物接着剤がニー・エッチ・ロビンス社（Ａ、　 Ｈ，Ｒｏｂｉｎｓ　Ｃｏ、、　ＲｉｃｈｒｒｃｉｎｃＬ　Ｖ　Ａ　）により商標 ポリカルボフィルのもとで販売される商業的に入手できる生物接着剤に実質的に 一致する生物接着性および池の物理的化学的性質を有することが言及される。

実施例　コ　接着力の測定 前記のように本発明の生物接着剤は特定量のカルゲキシル官能性および架橋剤を 含む水不溶性の、しかし水膨潤性Ｏｍ維状架橋力ルゲキシ官能性重合体である。

その化学的規定に加えて、規定による有用な生物接着剤はまた特定条件のもとで 測定したとき新切除つサギ胃組織０２片間に少くとも約ｊＯダイ／／ｄの接着力 を示さねばならない。その測定に用いる条件および装置は次に記載これらの測定 に用いる装置は第１図に示される。基本的には装置はジュヌーイのルーｆをはず して長い連接７−ム４８および切除腎組織保持装置４４を用いることにより改造 したパイオシー社（Ｂｉｏｌａｒ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ。

Ｎｏｒｔｈ　Ｇｒａｆｔｏｎ、　ＭＡ　）から入手できる標準表面張力計である 。

新鮮な胃はウサギから得、蒸留水中Ｏ２り重量％の塩化ナトリウムを含む溶液（ 塩溶液）で慎重に洗浄して内容物を除去した。胃は使用するまで脱気した塩溶液 中に置いた。

胃の底部分から組織を丸い形状に切り、粘膜を外にして第１図の参照数字４０に よって示されるように／ｊ−０シンチレーシヨ／びんのような重υつき容器上に ゴム・マントを用いて固定した。容器４０を胃液（ｇａｓｔｒｉｃイ＋ｕｔｄ） を入れた５ＯＯ−ビーカー４２中に置いた。ビーカー４２は第１図に示すように 変形張力計のスケール部分の下に置いた。

切除した腎組織の別の部分は２層の平滑筋、すなわち外側縦筋層および内側環筋 層に分割した。内側環筋層の片を粘膜面を外に屋２ゴムせん上に置き、組織を約 ０．７ｇ平方センチメートルの均−大きさの口を有するアルミニウムびんキャッ プを用いてゴムせんに固定した。アルミニウムびんキャップはホイートン社（ｖ １／ｈｅａｔｅｎ　ＣｏｍｐａｎｙｙＭｉｌｌ　ｖｉｌｌｅ　、Ｎ　Ｊ　）から 入手できる。ねじ丸環の形態の支持装置をゴムせんの組織を固定した端とは反対 の端に挿入した。支持装置を含むゴムせんおよび取付けた組織は使用するまで脱 気塩溶液中に置いた。

生物接着力を測定する各重合体の試料≠ηに胃液１００μｌを加えた。その添加 ／時間後に膨潤した重合体を慎重にゴムせん上の組織上に広げた。過剰の液体は ティッシュ紙を当てることにより重合体から除去した。支持装置、組織および重 合体を有するコ°ム栓４４を胃液のビーカー中にあるようにスケールから吊した 。重合体層が既に容器中にあるびん４０上の組織と等しい深さになったとき、ス ケールを適当な分銅、を用いて零に調整した。次いで支持装置、組織および重合 体を有するゴムせん４４を重りつき容器４０上の組織上に吊し、昇降装置４６を 用いて容器４０を上げ重合体に接触させた。容器４０上の組織が重合体にのみ接 触することを保証するように注従ってビーカーを組織が接触するまで徐々に上げ 、接触はゴムせん（／、　ｆ　１／　）の重量によシ開始される。７分後に分銅 を除き、重合体を組織から離すのに要する力を測定した。腎組織の層の分離に加 える力は分銅を１０Ｗ毎秒の速度で組織が分離されるまで増加した。

／測定はゴムせん４４の組織および接着剤とびん４０の組織との間の接触の５分 以内に行なった。切除した腎組織はウサギを犠牲にして３層分以内にびんまたは ゴムせんに取付け、それによシ新鮮な切除組織であると思われる。

上記測定法を用いた典型的な結果は≠つの有用な生物接着剤について表２に示さ れる。生物接着剤は架橋剤０．３重量％を用いたことを除いて実施例／に記載し たように製造した。製造後生物接着剤をふるいにかけ３０７≠θメツシユサイズ （ＵＳ標準ふるい列）を有する粒子をこれらの測定に用いた。

表　２ 生物接着力の測定 ／　１６６±！！　ｌｏＡＩ士乙♂　／３ｊ　ｆ、４１１ｔ＝ｔＪ’Ａ　１０７ ．２±１．Ｉ　／２３　ｇ７７層よ７　７０ｇ乙±７／／３≠　３０乙士ＬＪ− ３ｇθ士夕乙　♂ ／、！合体／＝ｊ、≠−、ジヒドロキシームよ−へキサジエンで架橋したポリア クリル酸；重合体２；λ、ｊ−ジメチルー／、！−へキサジエンで架橋したポリ アクリル酸；重合体Ｊ＝ノビニルベンゼンで架橋したポリアクリル酸；重合体≠ ＝ノビニルベンゼンで架橋したポリメタクリル酸。

２、　重量はミＩＪグラム士平均値の標準誤差（Ｓ、ε０Ｍ、）である。

３、　力はダイン／ｉ±Ｓ、　Ｅ、　Ｍ、である。

上記測定法を用いるとオルトリッチ、グミ力・ル社（ＡｉｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉ ｃａｌ　Ｇｏ、、　Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗ　Ｉ　）から商業的に入手したＦ− ＨＥＭＡは組織の分離に２７ダイン／ｃｒｌの力を要し、一方ローム・アンド・ ハース社（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈ＊ａ５Ｃｏ、、　Ｐｈ１ｌａｄｅｌＰｈｉａ　 、’　Ｐ　Ａ　）から入手できるアンバーライト（登録商標）２００陽イオン交 換樹脂は組織の分離にほとんど力を要しなかった。

実施例３　生物接着剤の胃腸内通過 次の研究はラットの胃渦管の粘膜に対する典型的な生物接着剤の付着を示す。ク ロムイオンが生物接着剤に結合し、生物膜を横切って実質的に吸収されないこと が見出された。従って放射性クロムイオン（５１Ｃ，）は生物接着剤の存在に対 する便宜な標識元素であった。

商業的に入手できるポリ力ルビフィル、密！＝／、ｊ＆Ｅ／ｃｃ　Ｃ１０１／、 ３０／グＯメツシユ）を蒸留水（ｊＯ，ｚ）中で膨潤させ、それに塩化第ニクロ ム（５１Ｃ，）（／ミリキュリー）を加えた。生じた混合物を２１Ｉｔ時間かく はんした。

懸濁液を濾過し、膨潤した生物接着剤を蒸留水層００−に再懸濁し、数分間かく はんして再び濾過しだ。膨潤生物接着剤は次いで放射能が洗浄ν液中に検出され なくなるまでペグシ／を含まない胃液（ｐＪ−１／、２、Ｕ、Ｓ、Ｐ、）中に懸 濁し、かくはんして濾過した。

製造ヶ□ｆｃ５１Ｃｒ−標識した生物接着剤を高温空気炉中で２１／を時間乾燥 し、次いで再びふるいにかけ３０／≠Ｏメツシユ（ＵＳ標準ふるい列）粒子を与 えた。

”Ｃｒ−標識生物接着剤／　！０　ミ！ｊグラムを扁３硬ゼラチ／カグセル〔ワ ーナー・ランベルト社／ぐ−ケ・デービス・ディビジｉＩｙ　（Ｐａｒｋｅ　− Ｄａｖｉｓ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　６ｆＷａｒｎｅｒ　−Ｌａｒｎｂｅｒｔ　Ｃｏ ｍｐａ’ｎｙ　、　Ｍｏｒｒｉｓ　Ｐｌａｉｎｅｒ、Ｎ　Ｊ）　：１中へ充てん した。各カプセルの放射能はオート・ガンマＰａｃｋａｒｄ　Ｃｏ、、　Ｐａ１ ｏ　Ａｌｔｏ　、　ＣＡ　））を用いて投与直前に測定した。

各体重／３０〜２００２の雄メグシーグ・ドーレイラットを投与前４ｔｇ時間水 自由接近で絶食させた。各動物をエーテルで飽和したガーゼ／４’ツド〔麻酔グ レード、マリンフロート社（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ＊　Ｉｎｃ−＋　Ｐａｒ ｉＳ＋　Ｋ　Ｙ　）　）を内面に取付けたおおいした容器中へ入れることにより 麻酔した。動物を約３分間室内に保ち、速やかにとシ出し動物クリッパーで腹部 毛を切取った後仰向位置で粘着ケージで外科台上に固定した。腹膜を縦切開で長 さ約２ｃｒｆＬ開いた。

胃を捜し、鉗子で腹腔からそのまま慎重に取り出し、外科はさみで直径２〜３ｃ ｒＩＬの口を底に切った。製造した５１Ｃ「−標識ポリカルざフィルを含むゼラ チ／カッセルをそのように作った口から胃中へ入れた。

次イで口を縫合糸〔３−Ｏ絹（２メトリツク）シリコーン処理非吸収性外科縫合 糸、ｕ、ｓ、ｐ、、デービス・アンド−ｃツタ社（Ｄｉｖｌｓ　ａｎｄ　Ｇｅｃ ｋ、　Ｉｎｃ、、　Ｍａｎａｔｉ。

ＰＲ）’）のループでふさぎ、こま結びに結んだ。

両方で眼針（ｅｙｅ　ｎｅｅ、ｄｌｅ　）　（ステ：／Ｖスｍ７０１．−　／眼 針３／Ｉｆ１４、切縁；テリントン社（Ｔｅｒｒｉｎｇｔｏｎ　、　Ｃｏ−＋Ｔ ｅｒｒｉｎｇｔｏｎ　、　ＣＴ　））で作った３または弘縫合で閉じた。

動物をケージに入れ回復させた。

手順は約５分で行なつ、た。麻酔は必要に応じラットの真上に置いたエーテル湿 潤ガーゼパッドを入れたｊＯ−ビーカーの使用により維持した。

予定時間後者ラットをケージからとシ出し、麻酔のためにエーテル室中に置き、 犠牲にした。腹腔を開き、胃の鳴門および幽門の両液合部をフラングした後慎重 に取り出した。切開した胃をガンマシンチレーション計数びん（／　！；　Ｘ　 ３０　ｍｍ　、　ａ！ツカード（Ｐａｃｋａｒｄ　）ガンマ計数試験管モデルナ 乙００／／２．２）の底部に慎重に入れた。

胃を入れた計数びんの放射能をガン−シンチレーションカウンターを用いて測定 した。

表３はゼラチ／カプセルの挿入後種々の時間におけるラットの胃中に残留する５ １Ｃ「−標識生物接着剤の量を示す。生物接着剤が胃中に約７７〜２弘時間残留 することを見ることができる。

表　３ ラットの胃中の生物接着剤の保持 胃中に保持された 時　間１　ラット数　生物接着剤の割合２／　Ａ　９乙０ｇ６±／、　／　ｊ　 ａ２　ｊ　タ／、３０−に２．夕２ ≠　ｊ　ざＩＡ７り±２．≠２ Ａ　４’　７１３／士乙ｊＯ １０ｊ　ｊ’Ａ乙θ±／、　００ １７　夕　３７．００±３．１ＩＬ０ ２４ｔ　Ｊ’　９００±３．２０ Ａ　ゼラチ／カプセル挿入後の時間、時。

２、　パーセント±Ｓ、　Ｅ、　Ｍ。

３、　平均上平均値の標準誤差 繰返した同様の試験は胃中の”ｃｒ−ｌｉｔ識生物接着剤の保持ＩＣ類似の結果 を示した。その試験において、ラットの小腸もまた切除し、２０個のは！等しい 長さに切った。

次いでこの長さの腸それぞれに残留する放射能を上記手順に従って計数した。

小腸の２０セグメントそれぞれの中の生物接着剤の保持の研究の結果は第２図に 左から右へ胃から結腸へ向う方向でグラフに示される。小腸中に存在する投与生 物接着剤の全百分率が各グラフ上の数字、ζよって示される。

グラフの各部分の下の領域は小腸のそのセグメント中の生物接着剤の量に比例す る。グラフを調べると胃の層端から結腸に向う分布の変化が示される。

他の同様の胃の空虚試験を表２の重合体ψとして示されるジビニルベンゼンで架 橋したメタクリル酸から製造した生物接着剤、密度＝７．３乙９／ｃｃｓを用い て行なった。その測定の結果は表グに示される。

表　７ ラットの胃中の生物接着剤の保持 胃中に保持された 時間ｌ　ラット数生物接着剤の割合２ 、！３　♂２．２タ±３．７７ １Ｉｔ７　乙よ７／±ｌＡり６ ４　７　１．２．！ｆ；０±３．９ノ ど　ｊ　３３Ｊり士よｊｊ ＃；　ｊ　１２１−１：２．７１１− Ａ　ゼラチン力！セル挿入後の時間、時、２．　パーセント±Ｓ、　Ｅ、　Ｍ。

表３および表μ中のデータおよび表２中の比較から知ることができるように、メ タクリル酸−ジビニルベンゼン生物接着剤はポリカル１ｔ？フイルまたはポリカ ｋｄ？フィルと同様の付着性を有する生物接着剤よシ胃粘膜に対する付着力が小 さい。それにもか−わらず１、以下に論議する対照の測定に対するデータは胃が その内容物を空にするのに必要な時間の実質的な改善を与えることを示す。

／対照の測定において塩化第ニクロム（”Ｃｒ）　／　ミ！７キユリーを標準塩 溶液ｊＯ−０に、加、え−十分混合した。その混合物ｌＡ−を前記外科手順に従 ってラットの胃に注入した。

各溶液中に含まれる放射能は投与前に測定した。ラットを選んだ時間後に特性、 これらのラットから単離した胃中に残留する放射性溶液の量をと記シンチレーシ ョンカウンターを用Ｃ・で測定した。この測定の結果はこれらの胃中に残留する 初めに注入した塩化第ニクロム（５１Ｃ，）溶液の百分率として表夕に示される 。

表　！ ラットの胃中に残留する”Ｃｒ−標準塩溶液の量胃中に保持された 夕　ｊ　３７３±４４弘Ｏ １０ｊ　２　乙、乙　士　よ　／　０ ２０　Ｊ−ｊ　Ｏ，３±２．、ＳＯ ３０ｊ　／　ｔ／、、７±／、ｊＯ 乙ＯＳ　よｏ　−ｔ：　ｏ、り０ ／、　注入後の時間、分。

、２．　／＃−セント±Ｓ、　Ｅ、　Ｍ。

陽イオン交換樹脂ビーズを非生物接着剤含有マイクロカプセルの典型として用い 、そのようなマイクロカプセルが胃から空にされるのに必要な時間を測定した。

アンバーライト（登録商標＞２００交換樹脂ビーズ、密度＝／、！３９７ＣＣ， をふるいにかけて一３０７１１０メツシュ（ＵＳ標準ふるい列）粒子を与えた。

ビーズ／ｊＯｒｎｇヲ、各カプセル中のビーズの数を数えた後透明硬質ゼラチン カプセル中に充てんした。約２ｇ♂Ｏビーズが各カプセル中に含まれた。

そのように製造したゼラチ／カッセルを前記のようにラットの胃中へ外科的に移 植した。前記移植後種々の時間に動物を犠牲にし、胃を慎重にとり出し、外科は さみで開いた。次いで各胃中に存在するビーズを数えた。動物当り移植したビー ズの数の百分率として示したこの試験の結果は表層に示される。

表　乙 ラットの胃中に残留する交換樹脂ビーズの量胃中に残留する ／　ｊ　９よｇＯ±／、り０ ．２　乙　乙２．４ｔＯ±３．３゜ ３　弘　、２乙、７ター±３ンＶ、０−４’　Ｉｌｔ／乙♂０±３．夕Ｏ 乙　３　３．６０±／、、２０ ｇ！３．ど０±／、２゜ ／、　ゼラチンカプセル挿入後の時間、時。

２、／ンーセント±Ｓ、　Ｅ、　Ｍ。

従って、生物接着剤の腸の通過並びに生物接着剤および対照の胃の保持をそれぞ れ示す上記データ並びに第２図および第１／図のデータから本発明に有用な生物 接着剤が胃および腸の粘膜に殊に付着することを知ることができる。これらのデ ータはまたこ−に記載したこれらの生物接着剤および治療剤を含む組成物もまた 同様に付着性であることを示唆する。

実施例弘　生物接着剤被覆ウシ血清アルブミンマイクロカプセル 利尿、抗高血圧薬クロロチアジドは胃腸管からのおよび血液流中への収着が少な い不利益を受ける。その比較的低い収着０結果経口的に丸薬により投与される投 薬量の多くは、治療剤が体にょシ収着され、使用される前に排出される。従って 、この薬物はしばしば７８７回より多くとるように指示される。従って、７回量 の効果を長くすることができれば、また用量当りょシ大きい割合の治療剤を収着 できれば有益であろう。

クロロチアジド（乙−クロロー、２　Ｈ−／艷、４ｔ−ベンゾチアジアジン−７ −スルホンアミド／、／−ジオキシド（１））を含み、本発明に有用な生物接着 剤の表面コーティングを存するマイクロカプセルが本発明の組成物として製造サ レ７’ｃ。この製造は！ｊ−（Ｌｅｅ）ｆＴ！！、、サイエンス（５ｃｉｅｎｃ ｅ　）　、　２１３，２３３Ｃ／り♂／）およびロイヤー（Ｒｏｙｅｒ）他、ジ ェー・／４’レンチル・サイ・−テクノ（／２ざ３）の手順に変形形態で従った 。

ウシ血清アルブミン〔７ラクシヨン■、粉末、シグマ、ケミカル社（Ｓｉｇｍａ 　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ＋　Ｍ　Ｏ）　）ＣＢＳＡ ）２００ｍｇを、それぞれ／ミリモルのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７，ｊ　）を入れ た乙試験のそれぞれの中に０〜弘℃の温度で溶解した。次いでクロロチアノド〔 ロットナＬ３／／、０４ｔＯ−０ＯＮｊｊ、’；　ｌルｌ−シ’ｒ−ｆ−アンド ・　ビーズ・リサーチ・ラゲラトリーズ（ＭＢｒｃｋ　ｅＳｈａｒｐ　＆　Ｄｏ ｈｒｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　＊ＲａｈＷａｙ。

ＮＪ）”Ｊ１００ｎ９を各アルブミン溶液中に懸濁した。

ＢＳＡの架橋は各懸濁液にグルタルアルデヒド（グレード■、シグマ・ケミカル 社）の２！容量１％液／６０Ｅｌの添加によシ開始させた。これは各溶液中にグ 容量チの最終グルタルアルデヒド濃度を生じた。

そのようにｖ４製した各懸濁液を渦混゛合にょシかくはんし、各試験管の内容物 を２０Ｇ針を付けた／ｇｎ！注射器を用いて別個に直ちにかく°はん油相中へ注 入した。油相は石油エーテル／１Ｏ−１ＣＣ／４りＯ−およびソルビタン七ノオ レアート／ｌからなり、７２０回転毎分（ｒｐｍ）の速度でかくはんした。かく はんを約１時間続け、その時間抜製造されたマイクロカプセルを石油エーテルｊ Ｏｄ部で３回洗浄し、減圧デシケータ−中で約／Ａ時間乾燥し、次いでふるいに かけ１０／２０メツシユサイズ（ｕｓｅ準ふるい列）、すなわち最大次元で約ざ ｔＩＬθ〜約２．０００ミクロン、を有するフ２り゛ジョンを与えた。

そのように製造したマイクロカプセルおよびポリカル？フィル〔ふるいにかけ♂ ０／１００メツシュ（０５ｇ部準ふるい列）大きさの粒子を与えた〕等質量を提 供した。

ポリカルがフィルを過剰の脱気蒸留水（実施例１）中で膨潤させた。膨潤後、膨 潤生物接着剤にマイクロカプセルを加え、そのように製造された混合物を手で十 分に混合した。生じた混合物をアルミニウムさも上に注加し、炉中７０℃の温度 で数時間乾燥した。

乾燥硬化した塊をへらでさらからかき落した。そのように製造され本発明の組成 物を構成する生物接着剤被覆マイクロカプセルおよびその集合体は種々の大きさ の粒子であった。これらの粒子を次いで経口投与また・は動物の胃中への外科布 置による投与に使用するため＆３ゼラチンカプセル中へ充てんした。　、゛ 測定できる限シ、クローチアジド、ＢＳ＾およびポリカルぎフィルの実質的にす べでが最終の生成組成物中に含有された。従って、この組成物中の生物接着剤と 治療剤との重量比は約３：ｌ（治療剤１部十ＢＳＡ、２部士生物接着剤３部）で あった。

実施例！　生物接着剤被覆ゼ２チ／マイクロカグセル約ｊｊ−乙Ｏ℃の温度で蒸 留水ｉｉｔｇをゼ２チ／、３１１１とかくはんして混合した。室温で２’Ａ時間 放置した後、ゼラチ／は完全に溶解（膨潤）して溶液を形成した。次いでゼラチ ／溶液を約２〜ｊ℃の温度でさらに２１／Ｌ時間冷凍した。

冷凍段階から生じた硬いｒルをはさみを用いて小キュ　゛−プに切った。スルフ ァメチゾール（ｓＭ）／、？Ｊｉｌｔ−ゼラチ／キューブと混合し、生じた混合 物を２０Ｏｒｐｍでかきまぜながら、約！ｊ〜乙Ｏ℃の温度に加熱した水浴中で ２０分間加温した。加温混合物を次いで予め約３！〜６０℃の温度に加熱した鉱 油３００ｆｉ中へ注加した。鉱油懸濁液を５分間２０Ｏｒｐｍ　でかくはんし、 次いで鉱油懸濁液を入れた容器を氷水浴中に置き、その内容物を速やかに約６℃ 未満の温度に冷却した。冷却した懸濁液を３０Ｏｒｐｍ　でかくはんし、生じた ゼラチ／ガグセルが実質上完全にゼラチン化するまで懸濁液温度を約ｊ℃に維持 しなからり０分間かくはんを続けた。

ｊＣの温度でイノグロ／ぐノール／Ｊ−Ｏｊｉを加えてゼラチン化したマイクロ カプセルを脱水し、イノグａ／＃ノール含有懸濁液をさらに３０分間３００ｒｐ ｒｎ　でかくはんした。脱水したマイクロカプセルを濾過によシ捕集し、約ｊ℃ の濃度に冷却したイソグＯ、／ぐノール６０ｇ部で３回洗浄し、手持ヘヤドライ ヤーをその最低温度で用いてインプロ／９ノール臭が検出でガなくなるまで乾燥 した。

次いで製造されたマイクロカプセルを、おおいしたガラス容器中のＩＯ容量チホ ルマリンーイソグロパノール１０−中に浸漬した。そのように調製した懸濁物を 次いで約２〜ｊ℃の温度で一≠時間冷凍した。製造された架橋ゼ２チｙ−３Ｍマ イクロカプセルをイソグロ／母ノール中で洗浄して乾燥した。製造されたマイク ロカプセルは約／〜約１ｏｏｏ　ｔクロンの平均最長次元を有した。

望むならば上記のように製造したマイクロカプセルは実施例≠に論議したように 生物接着剤で被覆し、または生物接着剤と均質に混合して本発明の組成物を与え ることができる。

実施例　６　生物接着剤積層組成物 治療剤としてスルファニルアきドアｊＯＱおよび薬剤不活性重合体マトリックス としてエチル七ル費−ス６００”９ｔ、トルエ／とエタノールの７；コ体積比混 合物を含む溶媒ざ一中に含む分散物を調製した。可星剤としてひまし油ｉｓｏｍ ｔｉを加え、生じた分散物を均質化し、アルミ早つムさら上でキャストし、乾燥 後２３．７３−ａｄノ面積およびｊ乙≠±２３ミクロンの厚さを有するフィルム を与えた。

ポリ（メタクリル酸２−ヒトルキシエチル）ＣＰ−ＨＥＭＡ、実ＩＪｆｆｔ例２ ）４ｔ００ｐｆｌをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ｊｇＩｔに溶解した。生じ た溶液をガラスベトすざらに注加し、乾燥してフィルムを与えた。そのように製 造した乾燥フィルムは２３．７３−ｃｄの面積および７６ｇ士ざミクロ／の厚さ を有した。また第２の実質上同一のフィルムを製造した。

３０７≠Ｏメツシユ（ＵＳ標準ふるい列）サイズの生物接着剤粒子を用いて膨潤 したポリカルがフィルをλつ調製した。各調製に対し生物接着剤／６０９をＯＭ ＦＯｌｊ−および蒸留水／、ｊ−を含む溶液中でＭｇ２させた。

上記２つのｐ　−ＨＥ　ｔＪｊ　Ａ　フィルムの各７面をＤＭＦの微噴霧によシ 湿潤した。七の１分径上記膨潤した生物接着剤粒子をへらを用いて各湿潤フィル ム表面上に一様に散布した。生物接着剤被覆ｐ−ＨＥＭ＾フィルムを次いで室温 で乾燥した。

Ｆ−ＨＥＭＡフィルムの生物接着剤非被覆面を、ｉ）ＭＦを噴霧することによシ 十分に湿潤した。スルファニルアミド含有エチルセルロースフィルムの両面もま たＤＭＦの噴霧によシ湿潤した。

次いでスル７アニルアミド含有エステルセルロースフイルムの湿潤表面の１つを ｐ−ＨＥＭＥ−生物接着剤７イルムのそれぞれの湿潤表面に接着させて本発明の 積層組成物を形成した。室温で乾燥した後上記のように製造した積層組成物を／ 側で約２　Ｘ　３　ｍｍの長方形片に切った。そのように製造した積層物片を経 ロ投与用ゼラチ／カグセル中に充てんした。

上記のように製造した３層積層物は約／”、２．３の生物接着剤対治療剤重量比 を有した。

望むならば、第２のＦ−ＨＥＭＡ−生物接着剤フィルムを上記組成物から削除し 、本発明の他の代替２層積層組成物を提供し、あるいは生物接着剤のコーティン グの１つを削除し本発明の他の３層積層組成物を提供することができる。さらに 、膨潤生物接着剤を湿潤スルファニルアミド含有エチルセルロースフィルムの７ 面まタハ両面に直接適用してフィルム形態の本発明のなお他の組成物を提供する ことができる。これらの生物接着剤を７表面部分のみに配置した代替組成物は約 ／：１１ｔ、７の生物接着剤対治療剤重量比を含む。

実施例７　生物接着剤フィルム組成物 薬剤不活性マ）ＩＪラックスしてｐ−ＨＨＭＡ　（実施例２　＞　３．３乙ｙを ジメチルホルムアミドＣｏＭｒ：）／３ｖｔに溶解し、生じた溶液に治療剤とし てスル７アメチゾール乙弘１１ｔｇを混合した。治療剤−マ）　Ｉ）ツクス溶液 を６３．３Ｉ！ｃｄの面を有するガラスＪ　）　ＩＪざらに注加し、乾燥してフ ィルムに形成した。製造されたフィルムは／、０００±１００ミクロンの厚さを 有した。

３０／≠Ｏメツシ：３−？イズにふるったポリカルゲフイル１Ａ３０■を、水３ 部およびＤＭＦ／部、体積基準、を含む溶液６−中で膨潤させた。上記製造フィ ルムをＤＭＦ微噴霧によシ湿潤した。その約７分後に膨潤生物接着剤をへらでフ ィルムの湿潤表面上に一様に散布した。そのように製造した本発明のフィルム組 成物を次いで室温で乾燥した。

乾燥後第２の同量の生物接着剤をフィルム組成物の第２表面上に散布して本発明 の他の組成物を形成した。第２の組成物を再び室温で乾燥し、次いでＪ’ｉ７． ２　Ｘ　３　ｍｍの次元を有する長方形形状片に切った。これらの片をその後経 口投与に使用するゼラチ／カプセル中に充てんした。

この実施例の初めに記載したラミネート中の生物接着剤と治療剤との重量比は約 ／：３．３であ〕、一方第２のラミネートに対する同様の重量比は約／　：　／ 、７であった。

実施例♂　ゼラチ／マイクロカデセス含有積層組成物実Ｍ例ｊ（７）スルファメ チゾール含有マイクロカプセルを本発明の２ミネ一ト組成物の製造に用いた。こ のマイ１０ｆ）グセル／　００１ｎ９を、ＯＭＦ４を４中にＦ−ＨＥＭＡ（実施 例２）、２！０１ｎ９を含有する溶液中に分散した。

その分散物を２３．　ｊ　ｄの面積を有するベトＩＪざらに注加し、次いで乾燥 してｌ／ＬＯＯ〜ｚｏｏミクロンの厚さを有スるフィルムを与えた。７つまたは ２つの表面部分とにそれぞれ分散した生物接着剤を有する本発明の２層および３ 層ラミネートを実施例乙の手順に従って製造した。

この実施例のもののような本発明の追加の積層組成物もまた実施例乙に記載した ように製造することができる。

実施例　タ　ラット血清の治療剤濃度 被包薬剤不活性マトリックスとしてＢＳＡを、および治療剤としてクロロチアノ ドを有するマイクロカプセルを実施例≠に記載した試薬の７０倍量を用いること により製造した。油相の含量は実施例≠に用いたと同じであったが石油エーテル １０ターおよびＣＣｌ４　タターを用いた。

よシ詳しくは、クロロチアジド〔・ジウリル（ＤＩＵＲＩＬ。

登録商標）、メルク・シャープ・アンド・ビーズ（Ｍｅｒｋｍ　５ｈａｒｐ　＆ 　Ｄｏｈｍｅ　、　Ｒａｈｗａｙ　＊　Ｎ　Ｊ　）　）　／　、ｌｉ’を水浴中 に維持した／ミリ２モルリン酸塩緩衝液（ｐＨ７，５）中のウシアルブミン〔７ ラクシヨ／ｖ％粉末％　シグマ社（Ｓｉｇｍａ、　Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ、　Ｍ　 ｏ　）　）の、２．４を重量％溶液乙≠ミリリットル（−）中に分散した。アル ブミンの架橋はグルタルアルデヒド〔グレード■、シグマ社（Ｓｌｇｍａ　。

Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ　、　Ｍ　Ｏ））の２５容量チ水溶液ん乙−の添加によシ開 始し、弘容量チの最終グルタルアルデヒド濃度を生じた。次いで速やかに渦流し 、２０ｃｃ　注射器に吸入し、直ちに石油エーテル１ｏｓｒｔ、四塩化炭素りｊ −およびス／ぐン（５ｐａｎ　）　♂０＜ノルビタ／七ノオレアート）／ｙから なるかくはん（／２０−／　！；Ｏｒｐｍ　）油相中へ注入した。かくはんを約 １時間続け、次いで形成されたビーズを捕集し、石油エーテル約ｊＯ−で吸引を 用いて洗浄し、炉中７０℃で約２時間乾燥し、３０／≠Ｏメツシユカツトにフル った。

薬剤を使用しないことを除いて同様の方法によジクロロチアジドを含まないアル ブミンビーズ（空ビーズ）全製造した。

アルブミンビーズは薬物含量および密度に関して特性表示した。ビーズ中のクロ ロチアジド百分率は次のように測定した。アルブミンビーズの秤取量をジメチル ホルムアミド計量体積中に入れ、機械的振とう機で２層時間振とうした。次いで 上澄液のアリコートを適当に希釈し、そつ吸光度を分光光度計（ｊｊりＡ　ＵＶ ／ＶＩＳ、／ｆ−キン・エル”　（Ｐｅｒｋｉｒ？−ε１ｍｅｒ　、Ｎｏｒｗａ ｌｋ　、　ＣＴ）　）上、３３０ナノメートル（ｎｍ　）でジメチルホルムアミ ドブランクに対して測定した。クロロチアジドの濃度を標準曲線から補間し、ア ルブミンビーズ中のクロロチアジド％（Ｗ／Ｗ）に転換した。

ビーズの近似密度はウェルド（Ｗｅｌｄ）比重びんを用いて置換法によシ測定し た。

アルブミンビーズおよびＩリカルざフィル（−ット憂ＡＨＲ３２ｔＯ，ＣＨす／ ３≠３０．ニー・エッチ・ロビｙス社（Ａ、　Ｈ，Ｒｏｂｉｎｓ　Ｃｏ、　）　 ）を別々にふるいにかけ３０７≠Ｏメツシユ（ＵＳ標準ふるい列）粒子を与えた 。

そのような大きさにした粒子を次にアルプミンビーズ：ポリ力ルビフィルの３ニ アの重量比でゼラチ／カプセル中に装てんして密接混合物を与えた。

体重／！０−２００９の雄スグシーグ・ドーレイラットを生体内試験前３乙〜≠ ｇ時間水自由接近で絶食させた。動物を麻酔し、その胃中へ実施例３に記載した ようにゼラチ／カプセルおよび標準塩水≠−をそれぞれ移植および注入した。

Ａ’ｌゼラチ／カプセルをこれらの測定に用いた。カブーｔ＝ルｌｄ本発明の組 成物としてアルブミンビーズ３０１１７９およびポリカルぎフィル７０ｒｎ９（ 研究）、アルブミン−りクロチアジンビーズ３０ダおよび空ビーズ７０ｍ９Ｃ対 照ｌ）、またはクロロチアノン粉末９．ｊ　ｍ９　（対照■）を含有した。

移植片支持ラットを回復のためケー・ゾした。その後ラントを種々の時間にケー ジからとシ出して約５分間エーテル室に入れた。血液３〜グーを予めへ・クリン で濡らした２２Ｇ針および！ｒｔｎｌ注射器を用いて心臓穿刺（ｃａｒｄｉａｃ 　ｐｕｎｃｔｕｒｅ　）　により捕集した。

捕集した血液を４を−のヘパリン化血液捕集管〔バキエティナー（ＶＡＣＬＪＴ ＡＩＮＥＲ）　、ペクトン・ディキンソｙ　（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏ ｎ　＊　Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ　＊　Ｎ　Ｊ　）から入手できる〕に移し、直ち に約２．００Ｏｒρｍで／ｊ′分間遠心機〔ダイナツク（ＯｙＮＡＣ）セ：／上 り・フユージ、クレイ　・アダムス（Ｃ１ａｙ　Ａｄａｍｓ、　ｐａｒｓｉｐｐ ａｎｙ　ｒ　Ｎ　Ｊ　）　）にかけた。得られた血漿をとり、そのクロロチアジ ド含量を分析するまで一２０℃で貯蔵した。

１８表昭６１−５００６１２　（１８）血漿中のクロロチアジドの濃度ハパルプ ハイヤ（Ｂｕｒｂｈａｉｙａ　）他、ジ：ｃ　−＊７’フルムー９（Ｓ　（Ｊ。

クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の方法によシ測定した。

その方法に従ってヒドロフルメチアミド（７”リスドル・ラ　ｄ？　ラ　ト　リ 　−ズ　（Ｂｒ１ｓｔｏｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　ｐ　ＥａｓｔＳｙｒａ ｃｕｓｅ、　Ｎ　Ｙ　）の’ＡＯｐｇ／−溶液、ｔＯｐｌを内標準として血漿／ 、０−にトルエｙ４ｔｏ−とともに加えた。

ＩＯ分間振とうし、遠心３分後、トルエン層を吸出して廃棄した。

残留血漿溶液に０．０１モル酢酸塩緩衝液（ｐＨ３，ど）０、　！；　ｔｎｌお よび酢酸エチルよＯ−を加えた。１０分間振とうし、３分間遠心した後酢酸エチ ル層１ＡＯ−を清浄管に移し、窒素の緩流下に蒸発乾固した。得られた乾燥物質 をメタノール７ｊｔｌｌで液状に戻し、生じ次メタノール溶液の２０ｐｌを）（ ＰＬＣカラムに注入した。

ＨＰＬＣ糸は溶媒ポ／グ〔モデル／　／（７Ａ、アルテックス＋サイエンティ７ ツク（Ａｌｔｅｘ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ。

Ｂｅｒｋｅｌｅｙ　ｓ　ＣＡ　）　１．２０　ｐｌ定容積注入弁（モデル２１０ 、アルテックス・サイエンティフィック）、／　ｏ　ミｌ　口＝’粒［逆［オク タデシルクラム〔リチロソルブ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　）　ＲＰ　−／　（Ｓ ’、アルチック・ブック二−テス社（ＡＩはｅｃｈ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ　、 　Ｉｎｃ、、　Ｄｅｅｒイ１ｅｌｄ。

ＩＬ）および、２１０ナノメートルに設定した単波長検出器（モデル／ｊ３、ア ルテックス・サイエンティ７ツクノから構成された。りａマドグラフはＯＡ；ｃ ｍ／分のチャート速度で記録した。移動相はＡＩ−毎分の流量で送った０、０１ モル酢酸中の３０％メタノールであった。濃度はピーク高さ比の方法によシ決定 した。

この研究の結果は第り図のグラフに示される。各時間点だおける値はｊ測定の平 均を表わす。

第り図の試験から知ることができるように、本発明の組成物（研究）によシ与え られたクロロチアジドの血中濃度は投与仮初めの乙時間をすぎると対照組成物の いずれにより与えられるよシも高く、血漿中の薬物に対するピーク時間は本発明 の組成物および対照Ｉに対して約ｇ時間であるが、粉末薬物（対照■）に対して は２時間により近い。また本発明の組成物は投与後ｇ時間からデータをとった残 余の時間中血液に対する治療剤の量が約２倍（／、り！±０．　／　ｌＡ）の生 物利用能を与えたことを容易に知ることができる。

アルブミンビーズおよび生物接着剤、ポリ力ルゴフイルーアルプミンビーズ剤形 、の胃腸通路の通過の研究もまたこの実施例に用いたビーズおよび実施例３に記 載した外科手順を用いて行なった。処置ラットの胃および小腸中に見出されたビ ーズの数をビーズの外科投与後６時間に数えた。

この研究の結果は本発明の生物接着剤−アルブミンビーズの約り０％が６時間後 胃中に残留することを示し、非常に小数のビーズが胃を越えて見出された。生物 接着剤が存在しないとアルブミンビーズの大部分が少くとも小腸の下半分に移動 し、若干はさらに移動した。生物接着剤のないアルブミンビーズは２時間後に胃 中にほとんど見出せなかった。

上記結果は明らかに本発明の組成物の生体内系における効力を示す。生体内にお けるアルブミンビーズからのクロロチアジドの放出は比較的早いけれども、作用 の持続およびクロロチアシトの生物利用能は典型的な徐放性削性で得られたもの よシ有意に改良された。この研究で示された改良の基礎は典型的な徐放性アルブ ミンビーズ剤形に比較して生物接着剤−アルブミン剤形の低い胃空虚の速度およ び後の接触時間の増加である。胃空虚における遅延は生物接着剤のビーズおよび 胃のムチン／上皮細胞表面に対する結合により生ずる。

実施例１０　制御放出の眼の治療 治療剤として１４ｃ−標識フルオロメトロンと生物接着剤としてポリ力ルビフィ ルとの水性混合物を調製した。

１４ｃ　−ｔｙ４誠フルオロメトロ／はそれによシ生物接着剤粒子に収着された 。そのように製造した粒子を濾過し、乾燥し、粉砕し、ふるいにかけて本発明の １４０−標識フルオロメトロン含有粒状組成物を与えた。

そのように製造した組成物を水中に再び懸濁しく研究）、まｆｃ、”ｃ−標識フ ルオロメトロンを含有するがしかし生物接着剤を含まない他の水性組成物（対照 ）もまた調製した。そのように調製した組成物を別々のウサギの前角膜ポケット 中へ別々に滴注した。角膜中に存在する放射能および処置ウサギの水性体液を、 研究および対照組成物の投与および生じた眼の粘膜に対する接着後の種々の時間 に測定した。

この測定の結果は本発明の組成物が両組織中の治療剤の高い濃度並びに両組織中 の治療剤の延長された存在を与えたことを示した。これらの結果は本発明の組成 物の生体内効力のなお池の例を与える。

実施例／／　制御放出性の眼用組成物 治療剤、フルオロメトロン、を生物接着剤の重合中に生物接着内に閉じ込めた本 発明の池の制御放出性組成物を製造した。このときフルオロメトロン０．　／　 ｊ　３９　ｔ−アクリル酸、２（＃Ｓ２．ターツメチルー／Ｊ−へキサジエ１０ 、０３　ｇおよび過酸化ベンゾイル０．．２　Ｎと予め混合した。

次いでそのように調製した混合物をＭｇ５Ｏ，・７Ｈ２０／乙Ｏｇを含む還流水 性組成物にかくはんしながら加え、実施例／に記載した一般手順に従い重合し、 回収し、生じた治療剤含有生物接着剤粒子の乾燥を行なった。乾燥組成物を次い で粉砕し、ふるいにかけ１００メツシユふるい網（ｕｓｉ準ふるい列）を通過す る粒子を与えた。

そのように製造した粒子を次いで眼の粘膜の接触に適する本発明の池の組成物と してフルオロメトロンの飽和水溶液に加えた。同じ治療剤を含有する本発明の組 成物とともに治療剤の飽和溶液の使用は組成物を懸濁させる生理上許容されるキ ャリヤー中への組成物からの治療剤の早期放出を遅らせる傾向がある。

実施例／２　μ値の関数としての生物接着力アクリル酸と０．３重量−の３μｍ ジヒドロキシ−へ５−ヘキサジエンとの重合反応生成物であり、／、！乙！！／ ｃｃ　の密度を有する生物接着性重合体の分離に測定された力は第７０図に示さ れる。同図から知られるように最大付着力は約ｊ〜約乙のμ値において観察され た。最大値はＯ１≠乙、／、ｌＡ２：ｆたは、２．０１ＯＦＪ（値における分離 に要した接着力の２倍以上であった。見られるようにその生物接着性重合体によ って与えられた付着力は７０−値で実質的に低下した。その低下はスチューデン ト（５ｔｕｄｅｎｔ　）　ｔ−試験、ｐｏ、ｏｉ未満、において統計的に有意で あった。生物接着力は実施例コに記載したように測定した。

前記は本発明の例示として意図され、限定ではない。

本発明の新規な概念の真の精神および範囲から逸脱しないで多くの変形および変 更を行なうことができる。

浄書（内容に変更なし） ＦＩＧ、　１ ＝Ｌ釘衣表面張力１ １書（内容に変更なし） 浄書（内容に変更なし） 浄書（内容に変更なし） す閘　（背） 手続補正書（方式） ％式％ ３、補正をする者 事件との関係　出願人 ５、　？ｌＩｉ正命令の日付　昭和６０年１２月２４日国際調査報告

Claims (39)

【特許請求の範囲】
1. １．生物接着剤および有効量の治療剤を含む制御放出性治療組成物であつて、そ れぞれ未重合繰返し単位および架橋剤の重量を基にした百分率で、（ａ）少くと も約８０％が少くとも１つのカルボキシル官能性を含む複数の繰返し単位および （ｂ）約０．０５〜約１．５％のポリアルケニルポリエーテルを実質的に含まな い架橋剤を含み、水膨潤性の、しかし水不溶性の、繊維状、架橋カルボキシ官能 性重合体を含む制御放出性組成物。
2. ２．生物接着剤と治療剤が均質に混合されている、請求の範囲第１項記載の制御 放出性組成物。
3. ３．生物接着剤が１００メツシユサイズ（ＵＳ標準ふるい列）を有するふるいの 網を通過できる粉砕された粒子の形態であり、前記治療剤が生理上許容される水 性キヤリヤー中の飽和溶質として存在する、請求の範囲第２項記載の制御放出性 組成物。
4. ４．治療剤が少くとも１つの表面部分を有する三次元構造物の形態の薬剤不活性 マトリツクス中に含まれ、生物接着剤が前記の少くとも１つの表面部分上に配置 される、請求の範囲第１項記載の制御放出性組成物。
5. ５．三次元構造物がカプセルの形態であり、約１ナノメートル〜約５，０００ミ クロンの最大次元を有する、請求の範囲第４項記載の制御放出性組成物。
6. ６．複数のカプセルが生物接着剤により付着し合いカプセル集合体の形態にある 、請求の範囲第５項記載の制御放出性組成物。
7. ７．三次元構造物がフイルムである、請求の範囲第４項記載の制御放出性組成物 。
8. ８．三次元構造物が、生物接着剤が配置される少くとも１つの表面部分を規定し 、層中に複数の薬剤不活性マトリツクスを含む積層物であり、前記層のそれぞれ が第１表面および第２表面を規定し、前記層の表面は隣接表面が互いに接着した 積重ね関係にあり、前記層の少くとも１つが第１薬剤不活性マトリツクス中に治 療剤を含み、前記層の１つの表面が生物接着剤の配置される少くとも１つの表面 部分を規定する、請求の範囲第４項記載の制御放出性組成物。
9. ９．積層物が（ａ）少くとも１つの表面を規定する第１層として治療剤を含む第 １薬剤不活性マトリツクスおよび（ｂ）第１表面および第２表面を規定し第２薬 剤不活性マトリツクスを含む第２層で、第２層の第２表面が前記第１層の少くと も１つの表面に接着された第２層を有し、前記第２層の第１表面が生物接着剤の 配置される積層物の少くとも１つの表面を規定する、請求の範囲第８項記載の制 御放出性組成物。
10. １０．積層物が（ａ）第１表面および第２表面を規定する第１層として治療剤を 含む第１薬剤不活性マトリツクス、（ｂ）第１表面および第２表面を規定し第２ 薬剤不活性マトリツクスを含む第２層で、第２層の第２表面が前記第１層の第１ 表面に接着し、第２層の第１表面が生物接着剤の配置される前記積層物の少くと も１つの表面部分を規定する第２層、および（ｃ）第１表面および第２表面を規 定し第３薬剤不活性マトリツクスを含む第３層で、第３層の第１表面が前記第１ 層の第２表面に接着した第３層、を有する、請求の範囲第８項記載の制御放出性 組成物。
11. １１．第３層の第２層が三次元構遺物の第２表面部分を規定する、請求の範囲第 １０項記載の制御放出性組成物。
12. １２．生物接着剤がさらに三次元構造物の第２表面部分に配置される、請求の範 囲第１１項記載の制御放出性組成物。
13. １３．第１、第２および第３マトリツクスが異なる物質である、請求の範囲第１ ０項記載の制御放出性組成物。
14. １４．治療剤が約１ナノメートル〜約５，０００ミクロンの最大次元を有するカ プセル内にあり、前記カプセルが第１薬剤不活性マトリツクス中に含まれる、請 求の範囲第８項記載の制御放出性組成物。
15. １５．積層物が（ａ）少くとも１つの表面を規定する第１層としてカプセル内の 治療剤を含む第１薬剤不活性マトリツクス、および（ｂ）第１表面および第２表 面を規定し第２薬剤不活性マトリツクスを含む第２層で、第２層の第２表面が前 記第１層の少くとも１つの表面に接着され、第２層の第１表面が生物接着剤の配 置される三次元構造物の少くとも１つの表面部分を規定する第２層を有する、請 求の範囲第１４項記載の制御放出性組成物。
16. １６．第１マトリツクスおよび第２マトリツクスが異なる物質である、請求の範 囲第１５項記載の制御放出性組成物。
17. １７．積層物が（ａ）第１表面および第２表面を規定する第１層としてカプセル 内の治療剤を含む第１薬剤不活性マトリツクス、（ｂ）第１表面および第２表面 を規定し第２薬剤不活性マトリツクスを含む第２層で、第２層の第２表面が前記 第１層の第１表面に接着され第２層の第１表面が生物接着剤の配置される三次元 構造物の少くとも１つの表面を規定する第２層、および（ｃ）第１表面および第 ２表面を規定し第３薬剤不活性マトリツクスを含む第３層で、第３層の第１表面 が前記第１層の第２表面に接着された第３層を有する、請求の範囲第１４項記載 の制御放出性組成物。
18. １８．治療剤が日焼け止めである、請求の範囲第１項記載の制御放出性組成物。
19. １９．治療剤が心血管状態を治療する薬剤である、請求の範囲第１項記載の制御 放出性組成物。
20. ２０．治療剤が内部状態を治療する薬剤である、請求の範囲第１項記載の制御放 出性組成物。
21. ２１．治療剤が抗炎症薬である、請求の範囲第１項記載の制御放出性組成物。
22. ２２．治療剤が抗菌薬である、請求の範囲第１項記載の制御放出性組成物。
23. ２３．重合体繰返し単位の少くとも約９０％が少くとも１個のカルボキシル官能 性を含む、請求の範囲第１項記載の制御放出性組成物。
24. ２４．重合体繰返し単位の少くとも約９５％が少くとも１個のカルボキシル官能 性を含む、請求の範囲第１項記載の制御放出性組成物。
25. ２５．重合体が約０．１〜約１重量％の重合した架橋剤を含む、請求の範囲第１ 項記載の制御放出性組成物。
26. ２６．カルボキシル官能性が重合したアクリル酸により与えられる、請求の範囲 第１項記載の制御放出性組成物。
27. ２７．生物接着剤と治療剤との重量比が約２００，０００：１〜約１：１００で ある、請求の範囲第１項記載の制御放出性組成物。
28. ２８．制御放出性治療方法であつて、 （ａ）それぞれ未重合繰返し単位および架橋剤の重量を基にした百分率で（ｉ） 少くとも約８０％が少くとも１つのカルボキシル官能性を含む複数の繰返し単位 および（ｉｉ）約０．０５〜約１．５％のポリアルケニルポリエーテルを実質的 に含まない架橋剤を含み、水膨潤性の、しかし水不溶性の、繊維状、架橋カルボ キシ官能性重合体である生物接着剤および有効量の治療剤を含む制御放出性治療 組成物を提供し、（ｂ）治療される皮膚または粘膜の領域を前記組成物に接触さ せ、前記接触が前記生物接着剤を膨潤させる十分な水の存在下に行なわれる、 段階を含む方法。
29. ２９．組成物が生物接着剤と治療剤との均質な混合物を含む、請求の範囲第２８ 項記載の方法。
30. ３０．生物接着剤が１００メツシユサイズ（ＵＳ標準ふるい列）を有する網を通 過できる粉砕された粒子の形態であり、治療剤が生理上許容される水性キヤリヤ ー中の飽和溶質として存在する、請求の範囲第２８項記載の方法。
31. ３１．組成物を眼の粘膜に接触させる、請求の範囲第３０項記載の方法。
32. ３２．治療剤が少くとも１つの表面部分を有する三次元構造物の形態の第１薬剤 不活性マトリツクス中に含まれ、生物接着剤が少くとも前記１つの表面部分に配 置される、請求の範囲第２８項記載の方法。
33. ３３．構造物がさらに第２薬剤不活性マトリツクスを、第１薬剤不活性マトリツ クスに接着され生物接着剤が配置される少くとも１つの表面部分を規定する層と して含む、請求の範囲第３２項記載の方法。
34. ３４．組成物が胃腸管の粘膜に接触される、請求の範囲第２８項記載の方法。
35. ３５．治療剤が心血管状態を治長する薬剤である、請求の範囲第２８項記載の方 法。
36. ３６．生物接着剤が配置される少くとも１つの表面部分を規定し層中に薬剤不活 性マトリツクスを含み、層のそれぞれが第１表面および第２表面を規定し前記層 表面が互いに接着される隣接層の表面と積重ね関係にあり、少くとも１つの前記 薬剤不活性マトリツクス層が有効量の治療剤を含み、前記層の１つの表面が生物 接着剤の配置される少くとも１つの表面部分を規定し、前記生物接着剤が、それ ぞれ未重合繰返し単位および架橋剤の重量を基にした百分率で（ａ）少くとも約 ８０％が少くとも１つのカルボキシル官能性を含む複数の繰返し単位および（ｂ ）約０．０５〜約１．５％のポリアルケニルポリエーテルを実質的に含まない架 橋剤を含み、水膨潤性の、しかし水不溶性の、繊維状、架橋カルボキシ官能性重 合体を含む積層物。
37. ３７．３層を含み、前記３層が（ａ）第１表面および第２表面を規定する第１層 として治療剤を含む第１薬剤不活性マトリツクス、（ｂ）第２薬剤不活性マトリ ツクスを含む第２層で、第２層の第１表面が前記第１層の第１表面に接着され第 ２層の第２表面が生物接着剤の配置される積層物の少くとも１つの表面を規定す る第２層、および（ｃ）第３薬剤不活性マトリツクスを含む第３層で、第３層の 第１表面が前記第１層の第２表面に接着された第３層である、請求の範囲第３６ 項記載の積層物。
38. ３８．第３層の第２表面がさらに積層物の第２表面部分を規定する、請求の範囲 第３７項記載の積層物。
39. ３９．積層物の第２表面部分上に配置された追加の生物接着剤を含む、請求の範 囲第３８項記載の積層物。