JPH11180952A - ２−オキシインドール誘導体 - Google Patents
２−オキシインドール誘導体Info
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- JPH11180952A JPH11180952A JP35079997A JP35079997A JPH11180952A JP H11180952 A JPH11180952 A JP H11180952A JP 35079997 A JP35079997 A JP 35079997A JP 35079997 A JP35079997 A JP 35079997A JP H11180952 A JPH11180952 A JP H11180952A
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- branched
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- lower alkyl
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】サイトカイン産生抑制作用を有する新規２−オ
キシインドール誘導体またはその塩の提供。 【解決手段】一般式（Ｉ） 〔R1は水素原子，ハロゲン，分岐してもよい低級アルキ
ル基，C3〜7のシクロアルキル基，トリフルオロメチル
基，水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，分岐し
てもよい低級アルキルチオ基，アミノ基など；Xは置換
していてもよいシンナモイル基またはアリール基；Y1、Y
2は同一または異なって水素原子、酢酸残基，酢酸エス
テル残基，酢酸アミド残基など、または共に不飽和酢酸
残基，不飽和酢酸エステル残基，不飽和酢酸アミド残基
などを形成する；A，B，D及びEは、同一または異なって
窒素原子または炭素原子を表す。但しY1、Y2は同時に水
素原子でない。〕で示される2-オキシインドール誘導体
またはその塩。
キシインドール誘導体またはその塩の提供。 【解決手段】一般式（Ｉ） 〔R1は水素原子，ハロゲン，分岐してもよい低級アルキ
ル基，C3〜7のシクロアルキル基，トリフルオロメチル
基，水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，分岐し
てもよい低級アルキルチオ基，アミノ基など；Xは置換
していてもよいシンナモイル基またはアリール基；Y1、Y
2は同一または異なって水素原子、酢酸残基，酢酸エス
テル残基，酢酸アミド残基など、または共に不飽和酢酸
残基，不飽和酢酸エステル残基，不飽和酢酸アミド残基
などを形成する；A，B，D及びEは、同一または異なって
窒素原子または炭素原子を表す。但しY1、Y2は同時に水
素原子でない。〕で示される2-オキシインドール誘導体
またはその塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規な２−オキシイ
ンドール誘導体またはその塩、並びにそれらの医薬用途
に関する。本発明により提供される２−オキシインドー
ル誘導体またはその塩は、例えばインターロイキンや腫
瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインの産生を抑制
する作用を有するため、例えばアレルギー性疾患，全身
性エリテマトーデス，慢性関節リウマチ，強皮症，肝
炎，膵炎，炎症性腸疾患，糸球体腎炎，トキシンショッ
クシンドローム，敗血症または骨粗鬆症などのサイトカ
インが関与する疾患の治療または予防、好ましくは自己
免疫疾患の治療または予防に有用である。
ンドール誘導体またはその塩、並びにそれらの医薬用途
に関する。本発明により提供される２−オキシインドー
ル誘導体またはその塩は、例えばインターロイキンや腫
瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインの産生を抑制
する作用を有するため、例えばアレルギー性疾患，全身
性エリテマトーデス，慢性関節リウマチ，強皮症，肝
炎，膵炎，炎症性腸疾患，糸球体腎炎，トキシンショッ
クシンドローム，敗血症または骨粗鬆症などのサイトカ
インが関与する疾患の治療または予防、好ましくは自己
免疫疾患の治療または予防に有用である。
【０００２】
【従来の技術】サイトカインはさまざまな細胞より産生
され、局所においては微量でその作用を発揮する液性因
子である。サイトカインは正常な免疫応答や生体防御に
おいて中心的役割をなす一方、サイトカインの産生亢進
または産生低下や、サイトカインに対する反応性の異常
が種々の病態形成に関与している。関節を病変の主座と
する全身性の自己免疫疾患である慢性関節リウマチにお
いても、とりわけＩＬ−１，ＩＬ−６及びＴＮＦ−αな
どといった炎症性サイトカインが大きく関与しており、
滑膜組織へのＴ細胞浸潤及びＴ細胞の活性化，血管新
生，滑膜細胞の活性化，軟骨・骨吸収に伴う関節破壊な
どの病態を形成する。また、慢性関節リウマチ患者の関
節滑液中にはＩＬ−１，ＩＬ−６，ＴＮＦ−α等のサイ
トカインが過剰に存在しており、これらのサイトカイン
と慢性関節リウマチの疾患活動性に相関があることが認
められている。
され、局所においては微量でその作用を発揮する液性因
子である。サイトカインは正常な免疫応答や生体防御に
おいて中心的役割をなす一方、サイトカインの産生亢進
または産生低下や、サイトカインに対する反応性の異常
が種々の病態形成に関与している。関節を病変の主座と
する全身性の自己免疫疾患である慢性関節リウマチにお
いても、とりわけＩＬ−１，ＩＬ−６及びＴＮＦ−αな
どといった炎症性サイトカインが大きく関与しており、
滑膜組織へのＴ細胞浸潤及びＴ細胞の活性化，血管新
生，滑膜細胞の活性化，軟骨・骨吸収に伴う関節破壊な
どの病態を形成する。また、慢性関節リウマチ患者の関
節滑液中にはＩＬ−１，ＩＬ−６，ＴＮＦ−α等のサイ
トカインが過剰に存在しており、これらのサイトカイン
と慢性関節リウマチの疾患活動性に相関があることが認
められている。
【０００３】従来、慢性関節リウマチの第一選択薬とし
て非ステロイド系消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤｓ）が用いら
れている。しかしながら、ＮＳＡＩＤｓによる治療は、
鎮痛作用は期待できるものの、骨破壊の進行は阻止でき
ず、いわゆる対症療法に過ぎない。そこで、慢性関節リ
ウマチの病態形成に関与するＩＬ−１，ＩＬ−６及びＴ
ＮＦ−αなどのサイトカインの過剰な産生を制御する試
みがなされており、このような化合物として、３，４−
ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン誘導体（特開平５−
３２０１３３号）や２，３−ジアリールキノリン誘導体
（特開平７−５３５４６号）が知られている。
て非ステロイド系消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤｓ）が用いら
れている。しかしながら、ＮＳＡＩＤｓによる治療は、
鎮痛作用は期待できるものの、骨破壊の進行は阻止でき
ず、いわゆる対症療法に過ぎない。そこで、慢性関節リ
ウマチの病態形成に関与するＩＬ−１，ＩＬ−６及びＴ
ＮＦ−αなどのサイトカインの過剰な産生を制御する試
みがなされており、このような化合物として、３，４−
ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン誘導体（特開平５−
３２０１３３号）や２，３−ジアリールキノリン誘導体
（特開平７−５３５４６号）が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、慢性
関節リウマチなどの炎症性疾患の主要な原因物質とされ
ている、例えばＩＬ−１，ＩＬ−６及びＴＮＦ−α等と
いったサイトカインの産生を抑制する作用を有し、且つ
安全性の高い新規化合物を提供することである。また、
本発明は、該化合物またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分とするサイトカイン産生抑制剤、及び自己免
疫疾患予防・治療剤を提供することを目的とする。
関節リウマチなどの炎症性疾患の主要な原因物質とされ
ている、例えばＩＬ−１，ＩＬ−６及びＴＮＦ−α等と
いったサイトカインの産生を抑制する作用を有し、且つ
安全性の高い新規化合物を提供することである。また、
本発明は、該化合物またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分とするサイトカイン産生抑制剤、及び自己免
疫疾患予防・治療剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するために鋭意研究を重ねていたところ、後記一
般式（Ｉ）で示される新規な２−オキシインドール誘導
体またはその塩が、上記目的に合致する優れた特性を有
することを見いだした。本発明は、かかる知見に基づく
ものである。
を達成するために鋭意研究を重ねていたところ、後記一
般式（Ｉ）で示される新規な２−オキシインドール誘導
体またはその塩が、上記目的に合致する優れた特性を有
することを見いだした。本発明は、かかる知見に基づく
ものである。
【０００６】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化１０】
【０００８】〔式中、Ｒ1は水素原子，ハロゲン原子，
分岐してもよい低級アルキル基，炭素数３〜７のシクロ
アルキル基，トリフルオロメチル基，水酸基，分岐して
もよい低級アルコキシ基，分岐してもよい低級アルキル
チオ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ
基，分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基またはニト
ロ基を表す。Ｘは-ＣＯ-ＣＨ=ＣＨ-Ｚ [式中、Ｚは式：
分岐してもよい低級アルキル基，炭素数３〜７のシクロ
アルキル基，トリフルオロメチル基，水酸基，分岐して
もよい低級アルコキシ基，分岐してもよい低級アルキル
チオ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ
基，分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基またはニト
ロ基を表す。Ｘは-ＣＯ-ＣＨ=ＣＨ-Ｚ [式中、Ｚは式：
【０００９】
【化１１】
【００１０】（Ｒ2及びＲ3は、同一または異なって、水
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。）で示されるいずれかである。]、または
式：
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。）で示されるいずれかである。]、または
式：
【００１１】
【化１２】
【００１２】（式中、Ｒ4は水素原子，ハロゲン原子，
分岐してもよい低級アルキル基，炭素数３〜７のシクロ
アルキル基，トリフルオロメチル基，水酸基，分岐して
もよい低級アルコキシ基，分岐してもよい低級アルキル
チオ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ
基，分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基またはニト
ロ基を表す。）で表されるアリール基を表す。Ｙ1及び
Ｙ2は、同一または異なって、水素原子または-Ｃ(Ｒ5Ｒ
6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及
びＲ8は、同一または異なって、水素原子または低級ア
ルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低級ア
ルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルア
ミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を
表す。ｎは０または１である。）を表すか、Ｙ1及びＹ2
の両方で＝ＣＲ10-[Ｃ(Ｒ11Ｒ12)]ｎ−ＣＯＲ13（式
中、Ｒ10，Ｒ11及びＲ12は、同一または異なって、水素
原子または分岐してもよい低級アルキル基を表し、Ｒ13
は水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ
基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または分岐し
てもよい低級ジアルキルアミノ基を表す。ｎは０または
１である。）を形成するものである。Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥ
は、同一または異なって、窒素原子または炭素原子を表
す。但し、Ｙ1が水素原子であるときはＹ2は水素原子で
はない。〕で示される２−オキシインドール誘導体また
はその塩に関する。
分岐してもよい低級アルキル基，炭素数３〜７のシクロ
アルキル基，トリフルオロメチル基，水酸基，分岐して
もよい低級アルコキシ基，分岐してもよい低級アルキル
チオ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ
基，分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基またはニト
ロ基を表す。）で表されるアリール基を表す。Ｙ1及び
Ｙ2は、同一または異なって、水素原子または-Ｃ(Ｒ5Ｒ
6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及
びＲ8は、同一または異なって、水素原子または低級ア
ルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低級ア
ルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルア
ミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を
表す。ｎは０または１である。）を表すか、Ｙ1及びＹ2
の両方で＝ＣＲ10-[Ｃ(Ｒ11Ｒ12)]ｎ−ＣＯＲ13（式
中、Ｒ10，Ｒ11及びＲ12は、同一または異なって、水素
原子または分岐してもよい低級アルキル基を表し、Ｒ13
は水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ
基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または分岐し
てもよい低級ジアルキルアミノ基を表す。ｎは０または
１である。）を形成するものである。Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥ
は、同一または異なって、窒素原子または炭素原子を表
す。但し、Ｙ1が水素原子であるときはＹ2は水素原子で
はない。〕で示される２−オキシインドール誘導体また
はその塩に関する。
【００１３】また、特に一般式（Ｉ）において、Ｘが、
-ＣＯ-ＣＨ=ＣＨ-Ｚ〔式中、Ｚは下式：
-ＣＯ-ＣＨ=ＣＨ-Ｚ〔式中、Ｚは下式：
【００１４】
【化１３】
【００１５】（Ｒ2及びＲ3は、同一または異なって、水
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。）で示されるいずれかである。〕であり、Ｙ
1が、-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-ＣＯＲ9（式中、Ｒ5及びＲ6は、同一
または異なって、水素原子または低級アルキル基を表
し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，
アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または
分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表す。）であ
り、Ｙ2が水素である、上記２−オキシインドール誘導
体またはその薬理学的に許容される塩；Ｘが、-ＣＯ-Ｃ
Ｈ=ＣＨ-Ｚ〔式中、Ｚは下式：
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。）で示されるいずれかである。〕であり、Ｙ
1が、-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-ＣＯＲ9（式中、Ｒ5及びＲ6は、同一
または異なって、水素原子または低級アルキル基を表
し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，
アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または
分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表す。）であ
り、Ｙ2が水素である、上記２−オキシインドール誘導
体またはその薬理学的に許容される塩；Ｘが、-ＣＯ-Ｃ
Ｈ=ＣＨ-Ｚ〔式中、Ｚは下式：
【００１６】
【化１４】
【００１７】（Ｒ2及びＲ3は、同一または異なって、水
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。）で示されるいずれかである。〕であり、Ｙ
1が、-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-ＣＯＲ9（式中、Ｒ5及びＲ6は、同一
または異なって、水素原子または低級アルキル基を表
し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，
アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または
分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表す。）であ
り、Ｙ2が-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式
中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、同一または異なって、水
素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分
岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐しても
よい低級アルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジ
アルキルアミノ基を表す。ｎは１である。）である、上
記２−オキシインドール誘導体またはその薬理学的に許
容される塩；Ｘが、-ＣＯ-ＣＨ=ＣＨ-Ｚ〔式中、Ｚは下
式：
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。）で示されるいずれかである。〕であり、Ｙ
1が、-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-ＣＯＲ9（式中、Ｒ5及びＲ6は、同一
または異なって、水素原子または低級アルキル基を表
し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，
アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または
分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表す。）であ
り、Ｙ2が-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式
中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、同一または異なって、水
素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分
岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐しても
よい低級アルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジ
アルキルアミノ基を表す。ｎは１である。）である、上
記２−オキシインドール誘導体またはその薬理学的に許
容される塩；Ｘが、-ＣＯ-ＣＨ=ＣＨ-Ｚ〔式中、Ｚは下
式：
【００１８】
【化１５】
【００１９】（Ｒ2及びＲ3は、同一または異なって、水
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。）で示されるいずれかである。〕であり、Ｙ
1及びＹ2が、両方で＝Ｃ(Ｒ10)-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10
は水素原子または分岐してもよい低級アルキル基を表
し、Ｒ13は水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，
アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または
分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表す。）を形
成しているものである、上記２−オキシインドール誘導
体またはその薬理学的に許容される塩；Ｘが、-ＣＯ-Ｃ
Ｈ=ＣＨ-Ｚ〔式中、Ｚは下式：
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。）で示されるいずれかである。〕であり、Ｙ
1及びＹ2が、両方で＝Ｃ(Ｒ10)-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10
は水素原子または分岐してもよい低級アルキル基を表
し、Ｒ13は水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，
アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または
分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表す。）を形
成しているものである、上記２−オキシインドール誘導
体またはその薬理学的に許容される塩；Ｘが、-ＣＯ-Ｃ
Ｈ=ＣＨ-Ｚ〔式中、Ｚは下式：
【００２０】
【化１６】
【００２１】（Ｒ2及びＲ3は、同一または異なって、水
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。）で示されるいずれかである。〕であり、Ｙ
1及びＹ2が、同一の-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯ
Ｒ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、同一または異な
って、水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ9は水
酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ基，分
岐してもよい低級アルキルアミノ基または分岐してもよ
い低級ジアルキルアミノ基を表す。ｎは１である。）で
ある、上記２−オキシインドール誘導体またはその薬理
学的に許容される塩；Ｘが、式：
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。）で示されるいずれかである。〕であり、Ｙ
1及びＹ2が、同一の-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯ
Ｒ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、同一または異な
って、水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ9は水
酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ基，分
岐してもよい低級アルキルアミノ基または分岐してもよ
い低級ジアルキルアミノ基を表す。ｎは１である。）で
ある、上記２−オキシインドール誘導体またはその薬理
学的に許容される塩；Ｘが、式：
【００２２】
【化１７】
【００２３】（式中、Ｒ4は、水素原子，ハロゲン原
子，分岐してもよい低級アルキル基，炭素数３〜７のシ
クロアルキル基，トリフルオロメチル基，水酸基，分岐
してもよい低級アルコキシ基，分岐してもよい低級アル
キルチオ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルア
ミノ基，分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基または
ニトロ基を示す。）であり、Ｙ1及びＹ2が、同一または
異なって、水素原子または-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ
−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、同一また
は異なって、水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ
9は水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ
基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または分岐し
てもよい低級ジアルキルアミノ基を表す。ｎは０または
１である。）（但し、Ｙ1とＹ2は同時に水素原子ではな
い。）を表すか、Ｙ1及びＹ2が、両方で＝ＣＲ10-ＣＯ
Ｒ13（式中、Ｒ10は水素原子または分岐してもよい低級
アルキル基を表し、Ｒ13は水酸基，分岐してもよい低級
アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキル
アミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基
を表す。）を形成しているものである、上記２−オキシ
インドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩；
または、Ｘが、式：
子，分岐してもよい低級アルキル基，炭素数３〜７のシ
クロアルキル基，トリフルオロメチル基，水酸基，分岐
してもよい低級アルコキシ基，分岐してもよい低級アル
キルチオ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルア
ミノ基，分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基または
ニトロ基を示す。）であり、Ｙ1及びＹ2が、同一または
異なって、水素原子または-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ
−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、同一また
は異なって、水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ
9は水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ
基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または分岐し
てもよい低級ジアルキルアミノ基を表す。ｎは０または
１である。）（但し、Ｙ1とＹ2は同時に水素原子ではな
い。）を表すか、Ｙ1及びＹ2が、両方で＝ＣＲ10-ＣＯ
Ｒ13（式中、Ｒ10は水素原子または分岐してもよい低級
アルキル基を表し、Ｒ13は水酸基，分岐してもよい低級
アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキル
アミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基
を表す。）を形成しているものである、上記２−オキシ
インドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩；
または、Ｘが、式：
【００２４】
【化１８】
【００２５】（式中、Ｒ4は、水素原子，ハロゲン原
子，分岐してもよい低級アルキル基，炭素数３〜７のシ
クロアルキル基，トリフルオロメチル基，水酸基，分岐
してもよい低級アルコキシ基，分岐してもよい低級アル
キルチオ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルア
ミノ基，分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基または
ニトロ基を示す。）であり、Ｙ1及びＹ2が、同一の-Ｃ
(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7及びＲ8は、同一または異なって、水素原子または低
級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低
級アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキ
ルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ
基を表す。ｎは１である。）である、上記の２−オキシ
インドール誘導体またはその塩に関する。
子，分岐してもよい低級アルキル基，炭素数３〜７のシ
クロアルキル基，トリフルオロメチル基，水酸基，分岐
してもよい低級アルコキシ基，分岐してもよい低級アル
キルチオ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルア
ミノ基，分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基または
ニトロ基を示す。）であり、Ｙ1及びＹ2が、同一の-Ｃ
(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7及びＲ8は、同一または異なって、水素原子または低
級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低
級アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキ
ルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ
基を表す。ｎは１である。）である、上記の２−オキシ
インドール誘導体またはその塩に関する。
【００２６】また、本発明は、上記の２−オキシインド
ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
分として含有する医薬組成物、特にサイトカイン産生抑
制剤、自己免疫疾患予防・治療剤に関する。
ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
分として含有する医薬組成物、特にサイトカイン産生抑
制剤、自己免疫疾患予防・治療剤に関する。
【００２７】
【発明の実施の形態】本発明の２−オキシインドール誘
導体（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ4で表されるハロゲンと
は、塩素，臭素，ヨウ素，フッ素を意味する。好ましく
は塩素，臭素，フッ素である。
導体（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ4で表されるハロゲンと
は、塩素，臭素，ヨウ素，フッ素を意味する。好ましく
は塩素，臭素，フッ素である。
【００２８】Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，
Ｒ8，Ｒ10，Ｒ11及びＲ12で表される低級アルキルまた
は分岐していてもよい低級アルキル基とは、炭素数が１
〜６の直鎖または分枝状のアルキル基であり、例えば、
メチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブ
チル基，イソブチル基，sec-ブチル基，tert-ブチル
基，ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，te
rt-ペンチル基，２-メチルブチル基，１,２-ジメチルプ
ロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基等を挙げること
ができる。好ましくはメチル基，エチル基，プロピル
基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，sec-ブ
チル基，tert-ブチル基である．Ｒ2，Ｒ3で表されるア
シル基とは、上記低級アルキル基で構成される炭素数１
〜６の低級アルカノイル基を意味し、好ましくは、ホル
ミル基，アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，イ
ソブチリル基，バレリル基，イソバレリル基，メチルエ
チルアセチル基，トリメチルアセチル基である。
Ｒ8，Ｒ10，Ｒ11及びＲ12で表される低級アルキルまた
は分岐していてもよい低級アルキル基とは、炭素数が１
〜６の直鎖または分枝状のアルキル基であり、例えば、
メチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブ
チル基，イソブチル基，sec-ブチル基，tert-ブチル
基，ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，te
rt-ペンチル基，２-メチルブチル基，１,２-ジメチルプ
ロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基等を挙げること
ができる。好ましくはメチル基，エチル基，プロピル
基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，sec-ブ
チル基，tert-ブチル基である．Ｒ2，Ｒ3で表されるア
シル基とは、上記低級アルキル基で構成される炭素数１
〜６の低級アルカノイル基を意味し、好ましくは、ホル
ミル基，アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，イ
ソブチリル基，バレリル基，イソバレリル基，メチルエ
チルアセチル基，トリメチルアセチル基である。
【００２９】Ｒ1，Ｒ4で表される炭素数３〜７のシクロ
アルキル基とは、具体的にはシクロプロピル基，シクロ
ブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シク
ロヘプチル基を例示できる。
アルキル基とは、具体的にはシクロプロピル基，シクロ
ブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シク
ロヘプチル基を例示できる。
【００３０】Ｒ1，Ｒ4，Ｒ9及びＲ13で表される分岐し
てもよい低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖状
または分枝状のアルコキシ基を意味し、好ましくはメト
キシ基，エトキシ基，プロポキシ基，tert-ブトキシ基
である。
てもよい低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖状
または分枝状のアルコキシ基を意味し、好ましくはメト
キシ基，エトキシ基，プロポキシ基，tert-ブトキシ基
である。
【００３１】Ｒ1及びＲ4で表される分岐してもよい低級
アルキルチオ基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝
状のアルキルチオ基を意味し、好ましくはメチルチオ
基，エチルチオ基である。
アルキルチオ基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝
状のアルキルチオ基を意味し、好ましくはメチルチオ
基，エチルチオ基である。
【００３２】Ｒ1，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ10，Ｒ
11及びＲ12で表される分岐してもよい低級アルキルアミ
ノ基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキ
ルアミノ基を意味し、好ましくはメチルアミノ基，エチ
ルアミノ基，プロピルアミノ基，ブチルアミノ基であ
る。また、分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基と
は、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のジアルキルア
ミノ基を表し、好ましくはジメチルアミノ基，ジエチル
アミノ基，ジプロピルアミノ基，ジブチルアミノ基であ
る。
11及びＲ12で表される分岐してもよい低級アルキルアミ
ノ基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキ
ルアミノ基を意味し、好ましくはメチルアミノ基，エチ
ルアミノ基，プロピルアミノ基，ブチルアミノ基であ
る。また、分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基と
は、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のジアルキルア
ミノ基を表し、好ましくはジメチルアミノ基，ジエチル
アミノ基，ジプロピルアミノ基，ジブチルアミノ基であ
る。
【００３３】本発明の２−オキシインドール誘導体
（Ｉ）は、塩または水和物の形態でも優れた特性を有す
るものとして存在し得る。そのような塩としては、特に
制限されないが、例えば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩
またはリン酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩，酒石酸
塩，クエン酸塩，コハク酸塩またはメタンスルホン酸塩
等の有機酸塩、Ｎａ，Ｃａ，Ｋ，ＭｇまたはＡｌ等の金
属塩、またはアンモニウム塩等を例示することができ
る。当該塩を医薬組成物に使用する場合には、薬理学的
に許容され得る塩であることが好ましい。また、水和物
としては、特に制限されないが、本発明の２−オキシイ
ンドール誘導体またはその塩１分子に対し、０.１〜１
分子の水が水和したものを例示することができる。
（Ｉ）は、塩または水和物の形態でも優れた特性を有す
るものとして存在し得る。そのような塩としては、特に
制限されないが、例えば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩
またはリン酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩，酒石酸
塩，クエン酸塩，コハク酸塩またはメタンスルホン酸塩
等の有機酸塩、Ｎａ，Ｃａ，Ｋ，ＭｇまたはＡｌ等の金
属塩、またはアンモニウム塩等を例示することができ
る。当該塩を医薬組成物に使用する場合には、薬理学的
に許容され得る塩であることが好ましい。また、水和物
としては、特に制限されないが、本発明の２−オキシイ
ンドール誘導体またはその塩１分子に対し、０.１〜１
分子の水が水和したものを例示することができる。
【００３４】本発明の化合物（Ｉ）には種々の立体異性
体，互変異性体が存在するが、これらの異性体のいずれ
も本発明に含まれる。また、分子中に不斉中心を含む場
合には、不斉中心の立体配置はＲ，Ｓのいずれでも、ま
たそれらの混合物であってもよい。そしてそれらは、光
学活性な化合物を出発原料として用いるか、または得ら
れた異性体混合物をカラムクロマトグラフィーや再結晶
により精製することにより得ることができる。
体，互変異性体が存在するが、これらの異性体のいずれ
も本発明に含まれる。また、分子中に不斉中心を含む場
合には、不斉中心の立体配置はＲ，Ｓのいずれでも、ま
たそれらの混合物であってもよい。そしてそれらは、光
学活性な化合物を出発原料として用いるか、または得ら
れた異性体混合物をカラムクロマトグラフィーや再結晶
により精製することにより得ることができる。
【００３５】本発明の化合物（Ｉ）の代表例を次に示
す． （ａ）エチル 1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2-オキ
シインドール-3-アセテート（化合物１） （ｂ）エチル 5-クロロ-1-(3,4-ジメトキシシンナモイ
ル)-2-オキシインドール-3-アセテート（化合物２） （ｃ）1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2-オキシイン
ドール-3-酢酸（化合物３） （ｄ）エチル 5-クロロ-1-(3,4-ジヒドロキシシンナモ
イル)-2-オキシインドール-3-アセテート（化合物４） （ｅ）N-エチル-1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2-オ
キシインドール-3-アセタミド（化合物５） （ｆ）ジエチル 1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2-オ
キシインドール-3,3-ジアセテート（化合物６） （ｇ）ジエチル 1-(3,4-ジヒドロキシシンナモイル)-2-
オキシインドール-3,3-ジアセテート（化合物７） （ｈ）エチル [(E)-1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2
-オキシインドール-3-イリデン]アセテート（化合物
８） （ｉ）[(E)-5-クロロ-1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)
-2-オキシインドール-3-イリデン]酢酸（化合物９） （ｊ）ジエチル 1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2-オ
キシインドール-3,3-ジプロピオネート（化合物１０） （ｋ）ジエチル 5-クロロ-1-(3,4-ジメトキシシンナモ
イル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化
合物１１） （ｌ）ジエチル 5-アミノ-1-(3,4-ジメトキシシンナモ
イル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化
合物１２） （ｍ）ジエチル 5-アミノ-1-(3,4-ジメトキシシンナモ
イル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート・塩
酸塩（化合物１３） （ｎ）ジエチル 1-(3,4-ジヒドロキシシンナモイル)-2-
オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化合物１
４） （ｏ）1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2-オキシイン
ドール-3,3-ジプロピオン酸（化合物１５） （ｐ）N,N'-ジエチル-1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)
-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオンアミド（化合物
１６） （ｑ）1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2-オキシイン
ドール-3,3-ジプロピオンアミド（化合物１７） （ｒ）ジエチル 4-アザ-1-(3,4-ジメトキシシンナモイ
ル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化合
物１８） （ｓ）ジエチル 4-アザ-1-(3,4-ジヒドロキシシンナモ
イル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化
合物１９） （ｔ）ジエチル 4-アザ-1-(3,4-ジヒドロキシシンナモ
イル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート・塩
酸塩（化合物２０） （ｕ）ジエチル 6-アザ-1-(3,4-ジメトキシシンナモイ
ル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化合
物２１） （ｖ）ジエチル 6-アザ-1-(3,4-ジヒドロキシシンナモ
イル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化
合物２２） （ｗ）ジエチル 1-[3-(2-ピリジル)アクリロイル]-2-オ
キシインドール-3,3-ジプロピオネート・塩酸塩（化合
物２３） （ｘ）エチル [(E)-1-フェニル-2-オキシインドール-3-
イリデン]アセテート（化合物２４） （ｙ）エチル [(E)-5-クロロ-1-(4-クロロフェニル)-2-
オキシインドール-3-イリデン]アセテート（化合物２
５） （ｚ）エチル [(E)-5-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2-
オキシインドール-3-イリデン]アセテート（化合物２
６） （aa）エチル [(E)-5-メトキシ-1-(4-メトキシフェニ
ル)-2-オキシインドール-3-イリデン]アセテート（化合
物２７） （bb）[(E)-1-フェニル-2-オキシインドール-3-イリデ
ン]酢酸（化合物２８） （cc）エチル 1-フェニル-2-オキシインドール-3-アセ
テート（化合物２９） （dd）1-フェニル-2-オキシインドール-3,3-ジ酢酸（化
合物３０） （ee)1-フェニル-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオ
ン酸（化合物３１） （ff）ジエチル 6-アザ-1-[3-(2-ピリジル)アクリロイ
ル]-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化合
物３２） （gg）ジエチル 6-アザ-1-[3-(2-ピリジル)アクリロイ
ル]-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート・塩酸
塩（化合物３３） 本発明化合物（Ｉ）は、常法に従って製造することがで
きるが、より具体的には、例えば下記に示すＡ，Ｂ，
Ｃ，Ｄ，Ｅ及びＦの製造方法に従って製造することがで
きる。
す． （ａ）エチル 1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2-オキ
シインドール-3-アセテート（化合物１） （ｂ）エチル 5-クロロ-1-(3,4-ジメトキシシンナモイ
ル)-2-オキシインドール-3-アセテート（化合物２） （ｃ）1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2-オキシイン
ドール-3-酢酸（化合物３） （ｄ）エチル 5-クロロ-1-(3,4-ジヒドロキシシンナモ
イル)-2-オキシインドール-3-アセテート（化合物４） （ｅ）N-エチル-1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2-オ
キシインドール-3-アセタミド（化合物５） （ｆ）ジエチル 1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2-オ
キシインドール-3,3-ジアセテート（化合物６） （ｇ）ジエチル 1-(3,4-ジヒドロキシシンナモイル)-2-
オキシインドール-3,3-ジアセテート（化合物７） （ｈ）エチル [(E)-1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2
-オキシインドール-3-イリデン]アセテート（化合物
８） （ｉ）[(E)-5-クロロ-1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)
-2-オキシインドール-3-イリデン]酢酸（化合物９） （ｊ）ジエチル 1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2-オ
キシインドール-3,3-ジプロピオネート（化合物１０） （ｋ）ジエチル 5-クロロ-1-(3,4-ジメトキシシンナモ
イル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化
合物１１） （ｌ）ジエチル 5-アミノ-1-(3,4-ジメトキシシンナモ
イル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化
合物１２） （ｍ）ジエチル 5-アミノ-1-(3,4-ジメトキシシンナモ
イル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート・塩
酸塩（化合物１３） （ｎ）ジエチル 1-(3,4-ジヒドロキシシンナモイル)-2-
オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化合物１
４） （ｏ）1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2-オキシイン
ドール-3,3-ジプロピオン酸（化合物１５） （ｐ）N,N'-ジエチル-1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)
-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオンアミド（化合物
１６） （ｑ）1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-2-オキシイン
ドール-3,3-ジプロピオンアミド（化合物１７） （ｒ）ジエチル 4-アザ-1-(3,4-ジメトキシシンナモイ
ル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化合
物１８） （ｓ）ジエチル 4-アザ-1-(3,4-ジヒドロキシシンナモ
イル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化
合物１９） （ｔ）ジエチル 4-アザ-1-(3,4-ジヒドロキシシンナモ
イル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート・塩
酸塩（化合物２０） （ｕ）ジエチル 6-アザ-1-(3,4-ジメトキシシンナモイ
ル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化合
物２１） （ｖ）ジエチル 6-アザ-1-(3,4-ジヒドロキシシンナモ
イル)-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化
合物２２） （ｗ）ジエチル 1-[3-(2-ピリジル)アクリロイル]-2-オ
キシインドール-3,3-ジプロピオネート・塩酸塩（化合
物２３） （ｘ）エチル [(E)-1-フェニル-2-オキシインドール-3-
イリデン]アセテート（化合物２４） （ｙ）エチル [(E)-5-クロロ-1-(4-クロロフェニル)-2-
オキシインドール-3-イリデン]アセテート（化合物２
５） （ｚ）エチル [(E)-5-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2-
オキシインドール-3-イリデン]アセテート（化合物２
６） （aa）エチル [(E)-5-メトキシ-1-(4-メトキシフェニ
ル)-2-オキシインドール-3-イリデン]アセテート（化合
物２７） （bb）[(E)-1-フェニル-2-オキシインドール-3-イリデ
ン]酢酸（化合物２８） （cc）エチル 1-フェニル-2-オキシインドール-3-アセ
テート（化合物２９） （dd）1-フェニル-2-オキシインドール-3,3-ジ酢酸（化
合物３０） （ee)1-フェニル-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオ
ン酸（化合物３１） （ff）ジエチル 6-アザ-1-[3-(2-ピリジル)アクリロイ
ル]-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート（化合
物３２） （gg）ジエチル 6-アザ-1-[3-(2-ピリジル)アクリロイ
ル]-2-オキシインドール-3,3-ジプロピオネート・塩酸
塩（化合物３３） 本発明化合物（Ｉ）は、常法に従って製造することがで
きるが、より具体的には、例えば下記に示すＡ，Ｂ，
Ｃ，Ｄ，Ｅ及びＦの製造方法に従って製造することがで
きる。
【００３６】（１）製造方法Ａ：
【００３７】
【化１９】
【００３８】〔式中、Ｒ１，Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥは前記と
同意義である。Ｙ1は-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-ＣＯＲ9（式中、Ｒ5
及びＲ6は、同一または異なって、水素原子または低級
アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低級
アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキル
アミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基
を表す。）であり、Ｚは式：
同意義である。Ｙ1は-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-ＣＯＲ9（式中、Ｒ5
及びＲ6は、同一または異なって、水素原子または低級
アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低級
アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキル
アミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基
を表す。）であり、Ｚは式：
【００３９】
【化２０】
【００４０】[Ｒ2及びＲ3は、同一または異なって、水
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。]のいずれかを表す。〕 （ｉ）出発原料である化合物（II）は、例えばジャーナ
ル オブ オーガニックケミストリー（Journal of Org
anic Chemistry），44巻，628頁（1979年）に記載され
る方法により容易に得ることができる。
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。]のいずれかを表す。〕 （ｉ）出発原料である化合物（II）は、例えばジャーナ
ル オブ オーガニックケミストリー（Journal of Org
anic Chemistry），44巻，628頁（1979年）に記載され
る方法により容易に得ることができる。
【００４１】（ii）まず、出発原料（II）を、例えば米
国特許3,428,649号（1969年）またはアンナーレン デ
ア ヘミー，ジャスタス リービッヒス（Annalen der
Chemie,Justus Liebigs），717頁（1978年）に記載され
る方法に従って、トリフェニルホスホラン若しくはトリ
フェニルホスホニウム塩を用いた Wittig反応またはホ
スホン酸エステルを用いた Horner反応により、ヘテロ
環の３位に＝ＣＲ10-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10及びＲ13は
前記の通り。）で表される不飽和酢酸残基，不飽和酢酸
エステル残基あるいは不飽和酢酸アミド残基を導入す
る。次いで、該不飽和結合を、例えば亜鉛のような適当
な還元剤で還元することにより、該位置に−Ｃ(Ｒ5Ｒ6)
−ＣＯＲ9（Ｒ5，Ｒ6及びＲ9は前記の通り。）で表され
るＹ1及び水素原子が導入された中間体（VI）が得られ
る。
国特許3,428,649号（1969年）またはアンナーレン デ
ア ヘミー，ジャスタス リービッヒス（Annalen der
Chemie,Justus Liebigs），717頁（1978年）に記載され
る方法に従って、トリフェニルホスホラン若しくはトリ
フェニルホスホニウム塩を用いた Wittig反応またはホ
スホン酸エステルを用いた Horner反応により、ヘテロ
環の３位に＝ＣＲ10-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10及びＲ13は
前記の通り。）で表される不飽和酢酸残基，不飽和酢酸
エステル残基あるいは不飽和酢酸アミド残基を導入す
る。次いで、該不飽和結合を、例えば亜鉛のような適当
な還元剤で還元することにより、該位置に−Ｃ(Ｒ5Ｒ6)
−ＣＯＲ9（Ｒ5，Ｒ6及びＲ9は前記の通り。）で表され
るＹ1及び水素原子が導入された中間体（VI）が得られ
る。
【００４２】なお、通常 Wittig反応やHorner反応によ
れば、不飽和酢酸エステル残基が導入される。このた
め、不飽和酢酸残基を導入する場合はトリフェニルホス
ホラン，トリフェニルホスホニウム塩及びホスホン酸エ
ステルのカルボン酸部分を適当な保護基で保護した上で
Wittig反応もしくはHorner反応を行い、反応後に保護
基を除去して不飽和酢酸残基にする方法を採用すること
ができる。または一旦、不飽和酢酸エステル残基として
導入して、導入後に不飽和酢酸エステル残基を不飽和酢
酸残基に変換してもよい。不飽和酢酸エステル残基から
不飽和酢酸残基への変換は、不飽和酢酸エステル残基を
飽和酢酸エステル残基に還元した後に、飽和酢酸残基に
変換することによって実施できる。なお、飽和酢酸エス
テル残基から飽和酢酸残基への変換は、次の(iii)の反
応により、ヘテロ環１位に置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｚ（Ｚは前記と同じ。）を導入した後に行ってもよい。
れば、不飽和酢酸エステル残基が導入される。このた
め、不飽和酢酸残基を導入する場合はトリフェニルホス
ホラン，トリフェニルホスホニウム塩及びホスホン酸エ
ステルのカルボン酸部分を適当な保護基で保護した上で
Wittig反応もしくはHorner反応を行い、反応後に保護
基を除去して不飽和酢酸残基にする方法を採用すること
ができる。または一旦、不飽和酢酸エステル残基として
導入して、導入後に不飽和酢酸エステル残基を不飽和酢
酸残基に変換してもよい。不飽和酢酸エステル残基から
不飽和酢酸残基への変換は、不飽和酢酸エステル残基を
飽和酢酸エステル残基に還元した後に、飽和酢酸残基に
変換することによって実施できる。なお、飽和酢酸エス
テル残基から飽和酢酸残基への変換は、次の(iii)の反
応により、ヘテロ環１位に置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｚ（Ｚは前記と同じ。）を導入した後に行ってもよい。
【００４３】また、酢酸アミド残基の導入は、まず酸ア
ミドを部分構造とするトリフェニルホスランまたはトリ
フェニルホスホニウム塩を用いて Wittig反応をする
か、またはホスホン酸エステルを用いて Horner反応を
行うことにより、不飽和酢酸アミド残基とした後、例え
ば、亜鉛のような適当な還元剤で還元するすることによ
り実施できる。さらに、不飽和酢酸エステル残基，飽和
酢酸エステル残基，不飽和酢酸残基または飽和酢酸残基
を一旦導入した後に、公知の方法で酸アミド残基に変換
することもできる。またさらに、次の(iii)の反応でヘ
テロ環１位に置換基を導入した後に、３位の飽和酢酸エ
ステルあるいは飽和酢酸を酢酸アミドに変換してもよ
い。
ミドを部分構造とするトリフェニルホスランまたはトリ
フェニルホスホニウム塩を用いて Wittig反応をする
か、またはホスホン酸エステルを用いて Horner反応を
行うことにより、不飽和酢酸アミド残基とした後、例え
ば、亜鉛のような適当な還元剤で還元するすることによ
り実施できる。さらに、不飽和酢酸エステル残基，飽和
酢酸エステル残基，不飽和酢酸残基または飽和酢酸残基
を一旦導入した後に、公知の方法で酸アミド残基に変換
することもできる。またさらに、次の(iii)の反応でヘ
テロ環１位に置換基を導入した後に、３位の飽和酢酸エ
ステルあるいは飽和酢酸を酢酸アミドに変換してもよ
い。
【００４４】（iii）次に、上記の方法によって製造さ
れた中間体（VI）に公知のアミド基のアシル化反応によ
り、ヘテロ環１位に置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ（Ｚ
は前記と同じ。）を導入する。これにより、本発明の化
合物（Ｉ−１）が得られる。
れた中間体（VI）に公知のアミド基のアシル化反応によ
り、ヘテロ環１位に置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ（Ｚ
は前記と同じ。）を導入する。これにより、本発明の化
合物（Ｉ−１）が得られる。
【００４５】当該置換基の導入方法は、特に制限されな
いが、例えば中間体（VI）にテトラヒドロフラン，ベン
ゼン，Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキ
シドのような不活性溶媒を加え、−８０℃から２０℃ま
での適当な温度に冷却して、水素化ナトリウム，カリウ
ムtert-ブトキシド，ｎ-ブチルリチウム等の塩基、好ま
しくは水素化ナトリウムを反応させ、さらに該置換基に
対応する酸ハロゲン化物あるいは酸無水物を−８０℃か
ら溶媒の還流温度までの適当な温度で反応させる方法を
挙げることができる。
いが、例えば中間体（VI）にテトラヒドロフラン，ベン
ゼン，Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキ
シドのような不活性溶媒を加え、−８０℃から２０℃ま
での適当な温度に冷却して、水素化ナトリウム，カリウ
ムtert-ブトキシド，ｎ-ブチルリチウム等の塩基、好ま
しくは水素化ナトリウムを反応させ、さらに該置換基に
対応する酸ハロゲン化物あるいは酸無水物を−８０℃か
ら溶媒の還流温度までの適当な温度で反応させる方法を
挙げることができる。
【００４６】対応する酸ハロゲン化物としては、酸塩化
物が好ましく、より具体的には、３,４-ジメトキシシン
ナモイルクロリドやtert-ブチルジメチルシリル基等で
保護されてもよい３,４-ジヒドロキシシンナモイルクロ
リドを例示することができる。この際、酸塩化物とし
て、水酸基が保護された酸塩化物を用いた場合は、反応
工程のいずれか適当な段階で、公知の方法により該保護
基の除去が必要になることは言うまでもないが、例えば
保護基がtert-ブチルジメチルシリル基である場合はテ
トラブチルアンモニウムフルオリド，塩酸等により除去
することができる。
物が好ましく、より具体的には、３,４-ジメトキシシン
ナモイルクロリドやtert-ブチルジメチルシリル基等で
保護されてもよい３,４-ジヒドロキシシンナモイルクロ
リドを例示することができる。この際、酸塩化物とし
て、水酸基が保護された酸塩化物を用いた場合は、反応
工程のいずれか適当な段階で、公知の方法により該保護
基の除去が必要になることは言うまでもないが、例えば
保護基がtert-ブチルジメチルシリル基である場合はテ
トラブチルアンモニウムフルオリド，塩酸等により除去
することができる。
【００４７】（２）製造法Ｂ
【００４８】
【化２１】
【００４９】〔式中、Ｒ１，Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥは前記と
同じ。Ｚは式：
同じ。Ｚは式：
【００５０】
【化２２】
【００５１】[Ｒ2及びＲ3は、同一または異なって、水
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。]のいずれかを表す。Ｙ1は、-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-Ｃ
ＯＲ9（式中、Ｒ5及びＲ6は、同一または異なって、水
素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分
岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐しても
よい低級アルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジ
アルキルアミノ基を表す。）であり、Ｙ2が-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)
-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及び
Ｒ8は、同一または異なって、水素原子または低級アル
キル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低級アル
コキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミ
ノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表
す。ｎは０または１である。）である。Ｗは保護基であ
る。〕 （ｉ）まず、前記のようにして調製される中間体（VI）
の１位のアミド基の窒素上に保護基（Ｗ）を導入して中
間体（VII）を調製する。保護基としては、アミド基の
窒素上の保護基になるものであれば特に制限はなく、い
かなる保護基であってもよい。例えば、ホルミル基，ア
セチル基，プロピオニル基等の低級アシル基、tert-ブ
チルオキシカルボニル基（Boc基）、ベンジルオキシカ
ルボニル基（Z基）等が挙げられる。保護基の導入は通
常のアミノ基，イミノ基あるいはアミド基の導入反応と
同じであり特に制限はない。通常、例えば、中間体（V
I）及び保護基に、キシレン等の不活性溶媒を加え、更
に無水酢酸等の酸無水物を加えて加熱還流することによ
り実施できる。
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。]のいずれかを表す。Ｙ1は、-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-Ｃ
ＯＲ9（式中、Ｒ5及びＲ6は、同一または異なって、水
素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分
岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐しても
よい低級アルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジ
アルキルアミノ基を表す。）であり、Ｙ2が-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)
-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及び
Ｒ8は、同一または異なって、水素原子または低級アル
キル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低級アル
コキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミ
ノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表
す。ｎは０または１である。）である。Ｗは保護基であ
る。〕 （ｉ）まず、前記のようにして調製される中間体（VI）
の１位のアミド基の窒素上に保護基（Ｗ）を導入して中
間体（VII）を調製する。保護基としては、アミド基の
窒素上の保護基になるものであれば特に制限はなく、い
かなる保護基であってもよい。例えば、ホルミル基，ア
セチル基，プロピオニル基等の低級アシル基、tert-ブ
チルオキシカルボニル基（Boc基）、ベンジルオキシカ
ルボニル基（Z基）等が挙げられる。保護基の導入は通
常のアミノ基，イミノ基あるいはアミド基の導入反応と
同じであり特に制限はない。通常、例えば、中間体（V
I）及び保護基に、キシレン等の不活性溶媒を加え、更
に無水酢酸等の酸無水物を加えて加熱還流することによ
り実施できる。
【００５２】（ii）次いで、ヘテロ環３位にＹ2で表さ
れる置換基-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式
中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9及びｎは前記の通り。）
を導入し、中間体（VIII）とする。導入方法は、例え
ば、中間体（VII）にテトラヒドロフラン，ベンゼン，
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシ
ドのような不活性溶媒を加え、−８０℃から２０℃の適
当な温度に冷却して、水素化ナトリウム，カリウムtert
-ブトキシド，ｎ-ブチルリチウム等の塩基、好ましくは
水素化ナトリウムを反応させ、さらに上記置換基に対応
するハロゲン化物を−８０℃から溶媒の還流温度までの
適当な温度で反応させる。ハロゲン化物としては、塩化
物，臭化物，ヨウ化物等が挙げられるが、好ましくは臭
化物である。
れる置換基-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式
中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9及びｎは前記の通り。）
を導入し、中間体（VIII）とする。導入方法は、例え
ば、中間体（VII）にテトラヒドロフラン，ベンゼン，
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシ
ドのような不活性溶媒を加え、−８０℃から２０℃の適
当な温度に冷却して、水素化ナトリウム，カリウムtert
-ブトキシド，ｎ-ブチルリチウム等の塩基、好ましくは
水素化ナトリウムを反応させ、さらに上記置換基に対応
するハロゲン化物を−８０℃から溶媒の還流温度までの
適当な温度で反応させる。ハロゲン化物としては、塩化
物，臭化物，ヨウ化物等が挙げられるが、好ましくは臭
化物である。
【００５３】(iii)次に、中間体（VIII）中の保護基
（Ｗ）を除去し、中間体（IX）にする。除去方法は通常
のアミド基の窒素上の保護基を除去するものであれば制
限はない。例えば、中間体（VIII）に水，エタノール，
メタノール等の溶媒を加えて、−２０℃から室温の適当
な温度の下で、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の
アルカリと反応させる。
（Ｗ）を除去し、中間体（IX）にする。除去方法は通常
のアミド基の窒素上の保護基を除去するものであれば制
限はない。例えば、中間体（VIII）に水，エタノール，
メタノール等の溶媒を加えて、−２０℃から室温の適当
な温度の下で、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の
アルカリと反応させる。
【００５４】(iv)得られた中間体（IX）の１位に前記記
載の方法に従って、置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ（Ｚ
は前記と同じ。）を導入することにより、本発明の化合
物（Ｉ−２）を得ることができる。
載の方法に従って、置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ（Ｚ
は前記と同じ。）を導入することにより、本発明の化合
物（Ｉ−２）を得ることができる。
【００５５】（３）製造法Ｃ
【００５６】
【化２３】
【００５７】〔式中、Ｒ１，Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥは前記と
同じ。Ｚは式：
同じ。Ｚは式：
【００５８】
【化２４】
【００５９】[Ｒ2及びＲ3は、同一または異なって、水
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。]のいずれかを表す。Ｙ1及びＹ2は、両方で
＝ＣＲ10-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10は水素原子または分岐
してもよい低級アルキル基を表し、Ｒ13は水酸基，分岐
してもよい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよ
い低級アルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジア
ルキルアミノ基を表す。）を形成している。〕 まず、出発原料（II）のヘテロ環１位のアミド基に、前
記記載の方法に従って、置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ
（Ｚは前記と同じ。）を導入して中間体（Ｘ）にする。
次に、中間体（Ｘ）のヘテロ環３位に、製造法Ａに関す
る（１）(ii)に記載する方法に従って、＝ＣＲ10-ＣＯ
Ｒ13（式中、Ｒ10及びＲ13は前記の通り。）で表される
不飽和酢酸残基，不飽和酢酸エステル残基あるいは不飽
和酢酸アミド残基を導入することにより、本発明の化合
物（Ｉ−３）を得ることができる。
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。]のいずれかを表す。Ｙ1及びＹ2は、両方で
＝ＣＲ10-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10は水素原子または分岐
してもよい低級アルキル基を表し、Ｒ13は水酸基，分岐
してもよい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよ
い低級アルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジア
ルキルアミノ基を表す。）を形成している。〕 まず、出発原料（II）のヘテロ環１位のアミド基に、前
記記載の方法に従って、置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ
（Ｚは前記と同じ。）を導入して中間体（Ｘ）にする。
次に、中間体（Ｘ）のヘテロ環３位に、製造法Ａに関す
る（１）(ii)に記載する方法に従って、＝ＣＲ10-ＣＯ
Ｒ13（式中、Ｒ10及びＲ13は前記の通り。）で表される
不飽和酢酸残基，不飽和酢酸エステル残基あるいは不飽
和酢酸アミド残基を導入することにより、本発明の化合
物（Ｉ−３）を得ることができる。
【００６０】（４）製造法Ｄ
【００６１】
【化２５】
【００６２】〔式中、Ｒ１，Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥは前記と
同じ。Ｚは式：
同じ。Ｚは式：
【００６３】
【化２６】
【００６４】[Ｒ2及びＲ3は、同一または異なって、水
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。]のいずれかを表す。Ｙ1及びＹ2は、同一の-
Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-Ｃ(Ｒ7Ｒ8)ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7及びＲ8は、同一または異なって、水素原子または低
級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低
級アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキ
ルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ
基を表す。ｎは１である。〕 （ｉ）出発原料である（III）は、例えばケミストリー
アンド インダストリー（ロンドン）（Chemistry an
d Industry(London)），1652頁（1965年）、ジャーナル
オブ ザ ケミカル ソサイエティー パーキン ト
ランザクション1（Journal of the Chemical Society,P
erkin Transactions 1），1531頁（1974年）、，または
ケミカル ヘテロサイクリック コンパウンズ（英語
訳）（Chemical Heterocyclic Compounds(English Tran
slation)），13巻，1224頁（1977年）等に記載される方
法により容易に得ることができる。
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。]のいずれかを表す。Ｙ1及びＹ2は、同一の-
Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-Ｃ(Ｒ7Ｒ8)ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7及びＲ8は、同一または異なって、水素原子または低
級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低
級アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキ
ルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ
基を表す。ｎは１である。〕 （ｉ）出発原料である（III）は、例えばケミストリー
アンド インダストリー（ロンドン）（Chemistry an
d Industry(London)），1652頁（1965年）、ジャーナル
オブ ザ ケミカル ソサイエティー パーキン ト
ランザクション1（Journal of the Chemical Society,P
erkin Transactions 1），1531頁（1974年）、，または
ケミカル ヘテロサイクリック コンパウンズ（英語
訳）（Chemical Heterocyclic Compounds(English Tran
slation)），13巻，1224頁（1977年）等に記載される方
法により容易に得ることができる。
【００６５】（ii）まず出発原料（III）に、ナトリウ
ムエトキシド，カリウムtert-ブトキシド，ナトリウ
ム，水素化ナトリウム、好ましくはナトリウムエトキシ
ド，カリウム tert-ブトキシドの存在下で、過剰の好
ましくは２倍以上のアクリル酸エステルを反応させるこ
とにより、ヘテロ環３位に、Ｙ1、Ｙ2で表される、同一
の置換基-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-Ｃ(Ｒ7Ｒ8)ｎ−ＣＯＲ9（式中、
Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は前記の通り。）が導入さ
れた中間体（ＸＩ）が得られる。
ムエトキシド，カリウムtert-ブトキシド，ナトリウ
ム，水素化ナトリウム、好ましくはナトリウムエトキシ
ド，カリウム tert-ブトキシドの存在下で、過剰の好
ましくは２倍以上のアクリル酸エステルを反応させるこ
とにより、ヘテロ環３位に、Ｙ1、Ｙ2で表される、同一
の置換基-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-Ｃ(Ｒ7Ｒ8)ｎ−ＣＯＲ9（式中、
Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は前記の通り。）が導入さ
れた中間体（ＸＩ）が得られる。
【００６６】（iii）次に中間体（ＸＩ）の１位に、前
記記載の方法に従って置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ
（Ｚは前記と同じ。）を導入することにより、本発明の
化合物（Ｉ−４）を得ることができる。
記記載の方法に従って置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ
（Ｚは前記と同じ。）を導入することにより、本発明の
化合物（Ｉ−４）を得ることができる。
【００６７】（iv）なお、Ｙ1及びＹ2基中のＲ9が水酸
基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基ま
たは分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基である化合
物（Ｉ−４）を製造する場合は、該Ｒ9が分岐してもよ
い低級アルコキシ基である化合物（Ｉ−４）を原料とし
て公知の方法によって製造できる。また、Ｒ9がアミノ
基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または分岐し
てもよい低級ジアルキルアミノ基である化合物（Ｉ−
４）を製造する場合には、Ｒ9が水酸基である化合物
（Ｉ−４）を原料として、公知の方法により製造でき
る。
基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基ま
たは分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基である化合
物（Ｉ−４）を製造する場合は、該Ｒ9が分岐してもよ
い低級アルコキシ基である化合物（Ｉ−４）を原料とし
て公知の方法によって製造できる。また、Ｒ9がアミノ
基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または分岐し
てもよい低級ジアルキルアミノ基である化合物（Ｉ−
４）を製造する場合には、Ｒ9が水酸基である化合物
（Ｉ−４）を原料として、公知の方法により製造でき
る。
【００６８】（ｖ）さらに、Ｙ1及びＹ2基中のＲ9が水
酸基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基
または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基である
（■−４）を製造する場合は、Ｒ9が分岐してもよい低
級アルコキシ基である中間体（XI）から公知の方法によ
り、Ｒ9が水酸基，アミノ基，分岐してもよい低級アル
キルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミ
ノ基である中間体（XI）を製造し、それらについて前記
記載の方法により、置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ（Ｚ
は前記と同じ。）を導入することにより、対応する本発
明化合物（Ｉ−４）を得ることができる。また、Ｙ1及
びＹ2基中のＲ9がアミノ基，分岐してもよい低級アルキ
ルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ
基を持つ中間体（XI）を、Ｒ9が水酸基を持つ中間体（X
I）から公知の方法により製造し、これにより、それら
に対応する本発明化合物（Ｉ−４）を得ることができ
る。
酸基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基
または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基である
（■−４）を製造する場合は、Ｒ9が分岐してもよい低
級アルコキシ基である中間体（XI）から公知の方法によ
り、Ｒ9が水酸基，アミノ基，分岐してもよい低級アル
キルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミ
ノ基である中間体（XI）を製造し、それらについて前記
記載の方法により、置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ（Ｚ
は前記と同じ。）を導入することにより、対応する本発
明化合物（Ｉ−４）を得ることができる。また、Ｙ1及
びＹ2基中のＲ9がアミノ基，分岐してもよい低級アルキ
ルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ
基を持つ中間体（XI）を、Ｒ9が水酸基を持つ中間体（X
I）から公知の方法により製造し、これにより、それら
に対応する本発明化合物（Ｉ−４）を得ることができ
る。
【００６９】（vi）また、中間体（XI）の１位に置換基
−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ（Ｚは前記と同じ。）を導入す
る方法は、前述の方法に限らず、次の方法によっても実
施できる。例えば、中間体（XI）にテトラヒドロフラ
ン，ベンゼン，Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシドのような不活性溶媒を加え、−８０℃
から２０℃までの適当な温度に冷却して、水素化ナトリ
ウム，カリウムtert-ブトキシド，ｎ-ブチルリチウム等
の塩基、好ましくは水素化ナトリウムを反応させ、更に
ブロモアセチルブロミド，ブロモアセチルクロリドまた
はクロロアセチルクロリド、好ましくはブロモアセチル
ブロミドまたはブロモアセチルクロリドを−８０℃から
溶媒の還流温度までの適当な温度で反応させることによ
り中間体（XII）にする。次に、中間体（XII）にテトラ
ヒドロフラン，ベンゼンやトルエンのような不活性溶媒
を加え、室温から溶媒の還流温度までの適当な温度の下
で、トリフェニルホスフィンまたはトリエチルホスファ
イトと反応させることにより中間体（XIII）とする。次
いで、トリエチルアミン，ナトリウムエトキシド，カリ
ウムtert-ブトキシド，水素化ナトリウム等の塩基、好
ましくはトリエチルアミン，ナトリウムエトキシドの存
在下で、Ｚ−ＣＨＯ（Ｚは上記と同じ。）で表されるア
ルデヒドと反応させることにより、本発明の化合物（Ｉ
−４）を得ることができる。
−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ（Ｚは前記と同じ。）を導入す
る方法は、前述の方法に限らず、次の方法によっても実
施できる。例えば、中間体（XI）にテトラヒドロフラ
ン，ベンゼン，Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシドのような不活性溶媒を加え、−８０℃
から２０℃までの適当な温度に冷却して、水素化ナトリ
ウム，カリウムtert-ブトキシド，ｎ-ブチルリチウム等
の塩基、好ましくは水素化ナトリウムを反応させ、更に
ブロモアセチルブロミド，ブロモアセチルクロリドまた
はクロロアセチルクロリド、好ましくはブロモアセチル
ブロミドまたはブロモアセチルクロリドを−８０℃から
溶媒の還流温度までの適当な温度で反応させることによ
り中間体（XII）にする。次に、中間体（XII）にテトラ
ヒドロフラン，ベンゼンやトルエンのような不活性溶媒
を加え、室温から溶媒の還流温度までの適当な温度の下
で、トリフェニルホスフィンまたはトリエチルホスファ
イトと反応させることにより中間体（XIII）とする。次
いで、トリエチルアミン，ナトリウムエトキシド，カリ
ウムtert-ブトキシド，水素化ナトリウム等の塩基、好
ましくはトリエチルアミン，ナトリウムエトキシドの存
在下で、Ｚ−ＣＨＯ（Ｚは上記と同じ。）で表されるア
ルデヒドと反応させることにより、本発明の化合物（Ｉ
−４）を得ることができる。
【００７０】なお、上記の中間体（XII）及び中間体（X
III）を経由して本発明化合物（Ｉ−４）に変換する工
程における１位のアミド基の窒素上の変換は、中間体
（VI）から本発明化合物（Ｉ−１）への変換、または中
間体（IX）から本発明化合物（Ｉ−２）への変換に応用
できる。
III）を経由して本発明化合物（Ｉ−４）に変換する工
程における１位のアミド基の窒素上の変換は、中間体
（VI）から本発明化合物（Ｉ−１）への変換、または中
間体（IX）から本発明化合物（Ｉ−２）への変換に応用
できる。
【００７１】（５）製造法Ｅ
【００７２】
【化２７】
【００７３】〔式中、Ｒ１，Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥは前記と
同じ。Ｒ4は、水素原子，ハロゲン原子，分岐してもよ
い低級アルキル基，炭素数３〜７のシクロアルキル基，
トリフルオロメチル基，水酸基，分岐してもよい低級ア
ルコキシ基，分岐してもよい低級アルキルチオ基，アミ
ノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基，分岐して
もよい低級ジアルキルアミノ基またはニトロ基である。
Ｙ1及びＹ2は、同一または異なって、水素原子または-
Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，
Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、同一または異なって、水素原子ま
たは低級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐しても
よい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級
アルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキル
アミノ基を表す。ｎは０または１である。）を表すか、
Ｙ1及びＹ2は、両方で＝ＣＲ10-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10
は水素原子または分岐してもよい低級アルキル基を表
し、Ｒ13は水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，
アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または
分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表す。）を形
成している。但し、Ｙ1が水素原子であるとき、Ｙ2は水
素原子でない。〕 （ｉ）出発原料である（IV）は、例えばアンナーレン
キミカ（ローマ）（Ann.Chim.(Rome)），57巻，492頁
（1967年）記載される方法により容易に得ることができ
る。
同じ。Ｒ4は、水素原子，ハロゲン原子，分岐してもよ
い低級アルキル基，炭素数３〜７のシクロアルキル基，
トリフルオロメチル基，水酸基，分岐してもよい低級ア
ルコキシ基，分岐してもよい低級アルキルチオ基，アミ
ノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基，分岐して
もよい低級ジアルキルアミノ基またはニトロ基である。
Ｙ1及びＹ2は、同一または異なって、水素原子または-
Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，
Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、同一または異なって、水素原子ま
たは低級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐しても
よい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級
アルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキル
アミノ基を表す。ｎは０または１である。）を表すか、
Ｙ1及びＹ2は、両方で＝ＣＲ10-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10
は水素原子または分岐してもよい低級アルキル基を表
し、Ｒ13は水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，
アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または
分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表す。）を形
成している。但し、Ｙ1が水素原子であるとき、Ｙ2は水
素原子でない。〕 （ｉ）出発原料である（IV）は、例えばアンナーレン
キミカ（ローマ）（Ann.Chim.(Rome)），57巻，492頁
（1967年）記載される方法により容易に得ることができ
る。
【００７４】（ii）出発原料（IV）のヘテロ環３位に、
製造法Ａに関する（１）(ii)に記載する方法に従って、
＝ＣＲ10-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10及びＲ13は前記の通
り。）で表される不飽和酢酸残基，不飽和酢酸エステル
残基あるいは不飽和酢酸アミド残基を導入することによ
り、対応する本発明の化合物（Ｉ−５）に変換できる。
製造法Ａに関する（１）(ii)に記載する方法に従って、
＝ＣＲ10-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10及びＲ13は前記の通
り。）で表される不飽和酢酸残基，不飽和酢酸エステル
残基あるいは不飽和酢酸アミド残基を導入することによ
り、対応する本発明の化合物（Ｉ−５）に変換できる。
【００７５】（iii）また、上記で得られる３位に置換
基＝ＣＲ10-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10及びＲ13は前記の通
り。）を有する化合物（Ｉ−５）を、製造法Ａに関して
記載される還元剤で還元することにより、該３位に−Ｃ
（Ｒ5Ｒ6）−ＣＯＲ9（Ｒ5，Ｒ6及びＲ9は前記と同
じ。）で表されるＹ1及び水素原子（Ｙ2）が導入された
本発明化合物（Ｉ−５）を得ることができる。さらに、
製造法Ｂに関連して記載する方法によって、該Ｙ2が−
Ｃ（Ｒ5Ｒ6)−[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（Ｒ5，Ｒ6，Ｒ
7，Ｒ8，Ｒ9及びｎは前記と同じ。）である本発明の化
合物を得ることができる。
基＝ＣＲ10-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10及びＲ13は前記の通
り。）を有する化合物（Ｉ−５）を、製造法Ａに関して
記載される還元剤で還元することにより、該３位に−Ｃ
（Ｒ5Ｒ6）−ＣＯＲ9（Ｒ5，Ｒ6及びＲ9は前記と同
じ。）で表されるＹ1及び水素原子（Ｙ2）が導入された
本発明化合物（Ｉ−５）を得ることができる。さらに、
製造法Ｂに関連して記載する方法によって、該Ｙ2が−
Ｃ（Ｒ5Ｒ6)−[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（Ｒ5，Ｒ6，Ｒ
7，Ｒ8，Ｒ9及びｎは前記と同じ。）である本発明の化
合物を得ることができる。
【００７６】（６）製造法Ｆ
【００７７】
【化２８】
【００７８】〔式中、Ｒ１，Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥは前記と
同じ。Ｒ4は、ハロゲン原子，分岐してもよい低級アル
キル基，炭素数３〜７のシクロアルキル基，トリフルオ
ロメチル基，水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ
基，分岐してもよい低級アルキルチオ基，アミノ基，分
岐してもよい低級アルキルアミノ基，分岐してもよい低
級ジアルキルアミノ基またはニトロ基である。Ｙ1及び
Ｙ2は、同一の-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ
9（式中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、同一または異なっ
て、水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸
基，分岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐
してもよい低級アルキルアミノ基または分岐してもよい
低級ジアルキルアミノ基を表す。ｎは１である。）であ
る。〕 （ｉ）出発原料である（Ｖ）は、例えばジャーナル オ
ブ メディシナル ケミストリー（Journal of Medicin
al Chemistry），8巻，626頁（1965年）に記載される方
法により容易に得ることができる。
同じ。Ｒ4は、ハロゲン原子，分岐してもよい低級アル
キル基，炭素数３〜７のシクロアルキル基，トリフルオ
ロメチル基，水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ
基，分岐してもよい低級アルキルチオ基，アミノ基，分
岐してもよい低級アルキルアミノ基，分岐してもよい低
級ジアルキルアミノ基またはニトロ基である。Ｙ1及び
Ｙ2は、同一の-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ
9（式中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、同一または異なっ
て、水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸
基，分岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐
してもよい低級アルキルアミノ基または分岐してもよい
低級ジアルキルアミノ基を表す。ｎは１である。）であ
る。〕 （ｉ）出発原料である（Ｖ）は、例えばジャーナル オ
ブ メディシナル ケミストリー（Journal of Medicin
al Chemistry），8巻，626頁（1965年）に記載される方
法により容易に得ることができる。
【００７９】（ii）出発原料（Ｖ）の３位に、製造法Ｄ
に関する記載に従って、Ｙ1及びＹ2で表される、同一の
-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ
6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9及びｎは、前記の通り。）を導入する
ことによって、本発明化合物（Ｉ−６）を得ることがで
きる。
に関する記載に従って、Ｙ1及びＹ2で表される、同一の
-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ
6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9及びｎは、前記の通り。）を導入する
ことによって、本発明化合物（Ｉ−６）を得ることがで
きる。
【００８０】このようにして得られる本発明の化合物
（Ｉ）は、必要に応じて、更に分液法およびシリカゲル
カラムクロマトグラフィー等の常法を用いて、精製して
もよい。
（Ｉ）は、必要に応じて、更に分液法およびシリカゲル
カラムクロマトグラフィー等の常法を用いて、精製して
もよい。
【００８１】また、本発明の化合物（Ｉ）の塩及び水和
物は、通常の塩形成反応、水和物形成反応により製造、
精製することができる。
物は、通常の塩形成反応、水和物形成反応により製造、
精製することができる。
【００８２】本発明の化合物（Ｉ）及びその薬理学的に
許容される塩は、試験例で示されるように、サイトカイ
ンの産生を有意に抑制する作用を有する。
許容される塩は、試験例で示されるように、サイトカイ
ンの産生を有意に抑制する作用を有する。
【００８３】なお、サイトカインとは、特に免疫系や造
血系等において、主要な細胞間情報伝達を担う一群の液
性因子を総称するものであり、例えば、リンホカイン，
モノカイン、インターフェロン、インターロイキン（Ｉ
Ｌ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（Ｔ
ＮＦ）、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ等が含まれる。好ましく
は、インターロイキン，腫瘍壊死因子であり、より具体
的にはＩＬ−１，ＩＬ−６又はＴＮＦ−αを挙げること
ができる。
血系等において、主要な細胞間情報伝達を担う一群の液
性因子を総称するものであり、例えば、リンホカイン，
モノカイン、インターフェロン、インターロイキン（Ｉ
Ｌ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（Ｔ
ＮＦ）、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ等が含まれる。好ましく
は、インターロイキン，腫瘍壊死因子であり、より具体
的にはＩＬ−１，ＩＬ−６又はＴＮＦ−αを挙げること
ができる。
【００８４】また、本発明の化合物（Ｉ）は、低毒性で
あることから、ヒトや哺乳動物（例えば、マウス，ラッ
ト，ウサギ，イヌ、ネコ等）に対するサイトカイン産生
抑制剤として有用である。
あることから、ヒトや哺乳動物（例えば、マウス，ラッ
ト，ウサギ，イヌ、ネコ等）に対するサイトカイン産生
抑制剤として有用である。
【００８５】すなわち、本発明の化合物（Ｉ）は、サイ
トカイン産生、特にＩＬ−１，ＩＬ−６、ＴＮＦ−α等
の産生に起因する各種疾患の予防または治療薬として有
用であり、かかる疾患としては、例えば慢性関節リウマ
チ，敗血症，喘息，炎症性腸炎，全身性エリテマトーデ
ス，全身性強皮症，ベーチェット病，結節性動脈周囲
炎，潰瘍性大腸炎，活動性慢性肝炎，糸球体腎炎，変形
性関節炎，痛風，アテローム硬化症，乾せん，骨粗鬆症
などを例示することができる。
トカイン産生、特にＩＬ−１，ＩＬ−６、ＴＮＦ−α等
の産生に起因する各種疾患の予防または治療薬として有
用であり、かかる疾患としては、例えば慢性関節リウマ
チ，敗血症，喘息，炎症性腸炎，全身性エリテマトーデ
ス，全身性強皮症，ベーチェット病，結節性動脈周囲
炎，潰瘍性大腸炎，活動性慢性肝炎，糸球体腎炎，変形
性関節炎，痛風，アテローム硬化症，乾せん，骨粗鬆症
などを例示することができる。
【００８６】本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的
に許容される塩を、医薬組成物として使用する際の薬学
的投与形態としては、目的に応じて各種の薬学的投与形
態を広く採用でき、該形態としては、具体的には、錠
剤，丸剤，散剤，顆粒剤，細粒剤，カプセル剤，液剤，
懸濁剤，乳剤等の経口剤、注射剤，点滴剤，坐剤，軟膏
剤，硬膏剤，貼付剤，エアゾール等の非経口剤を例示で
きる。これら投与剤は、この分野で通常知られた慣用的
な製剤方法により製剤化される。
に許容される塩を、医薬組成物として使用する際の薬学
的投与形態としては、目的に応じて各種の薬学的投与形
態を広く採用でき、該形態としては、具体的には、錠
剤，丸剤，散剤，顆粒剤，細粒剤，カプセル剤，液剤，
懸濁剤，乳剤等の経口剤、注射剤，点滴剤，坐剤，軟膏
剤，硬膏剤，貼付剤，エアゾール等の非経口剤を例示で
きる。これら投与剤は、この分野で通常知られた慣用的
な製剤方法により製剤化される。
【００８７】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖，白糖，塩化ナトリウム，ブドウ糖，尿
素，デンプン，炭酸カルシウム，カオリン，結晶セルロ
ース，ケイ酸等の賦形剤、単シロップ，ブドウ糖液，デ
ンプン液，ゼラチン溶液，カルボキシメチルセルロー
ス，セラック，メチルセルロース，リン酸カリウム，ポ
リビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン，アルギ
ン酸ナトリウム，カンテン末，ラミナラン末，炭酸水素
ナトリウム，炭酸カルシウム，ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類，ラウリル硫酸ナトリウム，ス
テアリン酸モノグリセリド，デンプン，乳糖等の崩壊
剤、白糖，ステアリン酸，カカオバター，水素添加油等
の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基，ラウリル硫酸
ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン，デンプン等の
保湿剤、デンプン，乳糖，カオリン，ベントナイト，コ
ロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク，ステアリン酸
塩，ホウ酸末，ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を
使用できる。
して例えば乳糖，白糖，塩化ナトリウム，ブドウ糖，尿
素，デンプン，炭酸カルシウム，カオリン，結晶セルロ
ース，ケイ酸等の賦形剤、単シロップ，ブドウ糖液，デ
ンプン液，ゼラチン溶液，カルボキシメチルセルロー
ス，セラック，メチルセルロース，リン酸カリウム，ポ
リビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン，アルギ
ン酸ナトリウム，カンテン末，ラミナラン末，炭酸水素
ナトリウム，炭酸カルシウム，ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類，ラウリル硫酸ナトリウム，ス
テアリン酸モノグリセリド，デンプン，乳糖等の崩壊
剤、白糖，ステアリン酸，カカオバター，水素添加油等
の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基，ラウリル硫酸
ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン，デンプン等の
保湿剤、デンプン，乳糖，カオリン，ベントナイト，コ
ロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク，ステアリン酸
塩，ホウ酸末，ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を
使用できる。
【００８８】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばブドウ糖，乳糖，デンプン，カカオ脂，硬化
植物油，カオリン，タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末，トラガント末，ゼラチン等の結合剤、ラミナラン，
カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
して例えばブドウ糖，乳糖，デンプン，カカオ脂，硬化
植物油，カオリン，タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末，トラガント末，ゼラチン等の結合剤、ラミナラン，
カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００８９】尚、錠剤、丸剤及び顆粒剤等は、必要に応
じて通常の剤皮を施した剤形、例えば糖衣剤，ゼラチン
被包剤，腸溶被包剤，フィルムコーティング剤等とする
ことができ、また錠剤は二重錠等の多層錠とすることも
できる。
じて通常の剤皮を施した剤形、例えば糖衣剤，ゼラチン
被包剤，腸溶被包剤，フィルムコーティング剤等とする
ことができ、また錠剤は二重錠等の多層錠とすることも
できる。
【００９０】カプセル剤は、常法に従って、本発明の化
合物またはその塩を上記で例示した各種の担体と混合し
て、硬化ゼラチンカプセル，軟質カプセル等に充填して
調製される。
合物またはその塩を上記で例示した各種の担体と混合し
て、硬化ゼラチンカプセル，軟質カプセル等に充填して
調製される。
【００９１】経口用液体製剤を調製する場合は、本発明
の有効成分に、必要に応じて矯味剤，緩衝剤，安定化剤
等の担体を加えて、常法により内服液剤、シロップ剤、
エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯
味剤としては、白糖，橙皮，クエン酸，酒石酸等が使用
でき、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化
剤としてはトラガント，アラビアゴム，ゼラチン等が使
用できる。
の有効成分に、必要に応じて矯味剤，緩衝剤，安定化剤
等の担体を加えて、常法により内服液剤、シロップ剤、
エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯
味剤としては、白糖，橙皮，クエン酸，酒石酸等が使用
でき、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化
剤としてはトラガント，アラビアゴム，ゼラチン等が使
用できる。
【００９２】注射剤または点滴剤を調製する場合は、本
発明の化合物またはその塩に、必要に応じてｐＨ調整
剤，緩衝剤，安定化剤，局所麻酔剤，等張化剤等の担体
または希釈剤を添加し、常法により静脈内，筋肉内，皮
下，皮内または腹腔内用の注射剤または点滴剤を製造す
ることができる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、クエ
ン酸ナトリウム，酢酸ナトリウム，リン酸ナトリウム等
が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム，エチレン
ジアミン四酢酸，チオグリコール酸，チオ乳酸等が、局
所麻酔剤としては塩酸プロカイン，塩酸リドカイン等
が、また等張化剤としては食塩，ブドウ糖あるいはグリ
セリン等を使用することができる。また、希釈剤として
は、例えば水，エチルアルコール，マクロゴール，プロ
ピレングリコール，エトキシ化イソステアリルアルコー
ル，ポリオキシ化イソステアリルアルコール，ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げること
ができる。
発明の化合物またはその塩に、必要に応じてｐＨ調整
剤，緩衝剤，安定化剤，局所麻酔剤，等張化剤等の担体
または希釈剤を添加し、常法により静脈内，筋肉内，皮
下，皮内または腹腔内用の注射剤または点滴剤を製造す
ることができる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、クエ
ン酸ナトリウム，酢酸ナトリウム，リン酸ナトリウム等
が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム，エチレン
ジアミン四酢酸，チオグリコール酸，チオ乳酸等が、局
所麻酔剤としては塩酸プロカイン，塩酸リドカイン等
が、また等張化剤としては食塩，ブドウ糖あるいはグリ
セリン等を使用することができる。また、希釈剤として
は、例えば水，エチルアルコール，マクロゴール，プロ
ピレングリコール，エトキシ化イソステアリルアルコー
ル，ポリオキシ化イソステアリルアルコール，ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げること
ができる。
【００９３】なお、注射剤または点滴剤は殺菌され、且
つ血液と等張であるのが好ましい。
つ血液と等張であるのが好ましい。
【００９４】坐剤は、本発明の化合物またはその塩に基
剤、さらに必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法
に従って調製することができる。基剤としては、例えば
マクロゴール，ラノリン，カカオ油，脂肪酸トリグリセ
ライド，ウィテップゾール（ダイナマイトノーベルズ社
製）等の油性基剤を用いることができる。
剤、さらに必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法
に従って調製することができる。基剤としては、例えば
マクロゴール，ラノリン，カカオ油，脂肪酸トリグリセ
ライド，ウィテップゾール（ダイナマイトノーベルズ社
製）等の油性基剤を用いることができる。
【００９５】軟膏剤を調製する場合は、本発明の化合物
またはその塩に通常使用される基剤，安定剤，湿潤剤，
保存剤等の担体が必要に応じて配合され、常法により混
合、製剤化される。基剤としては流動パラフィン，白色
ワセリン，サラシミツロウ，オクチルドデシルアルコー
ル，パラフィン等が挙げられる。保存剤としてはパラオ
キシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸エチル，パラ
オキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
またはその塩に通常使用される基剤，安定剤，湿潤剤，
保存剤等の担体が必要に応じて配合され、常法により混
合、製剤化される。基剤としては流動パラフィン，白色
ワセリン，サラシミツロウ，オクチルドデシルアルコー
ル，パラフィン等が挙げられる。保存剤としてはパラオ
キシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸エチル，パラ
オキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００９６】貼付剤は、通常の支持体に前記軟膏，ペー
スト，クリーム，ゲル等を常法により塗布することによ
り調製することができる。支持体としては綿，スフ，化
学繊維からなる織布または不織布、軟質塩化ビニル，ポ
リエチレン，ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シ
ートを挙げることができる。
スト，クリーム，ゲル等を常法により塗布することによ
り調製することができる。支持体としては綿，スフ，化
学繊維からなる織布または不織布、軟質塩化ビニル，ポ
リエチレン，ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シ
ートを挙げることができる。
【００９７】更に、本発明の医薬組成物には、本発明の
効果を損なわない限り、必要に応じて着色剤，保存剤，
香料，風味剤，甘味剤等といった通常の添加剤、及び他
の医薬品を配合させることもできる。
効果を損なわない限り、必要に応じて着色剤，保存剤，
香料，風味剤，甘味剤等といった通常の添加剤、及び他
の医薬品を配合させることもできる。
【００９８】本発明の医薬組成物の投与方法は、特に制
限されることなく、各種製剤形態、患者の年齢，性別そ
の他の条件、疾患の程度等に応じて適宜選択決定され
る。具体的には、経口投与、静脈投与，皮下・皮内投
与，筋肉内投与，関節内投与，直腸投与，経粘膜投与等
の非経口投与などを挙げることができるが、好ましくは
経口投与、静脈投与及び関節内投与である。
限されることなく、各種製剤形態、患者の年齢，性別そ
の他の条件、疾患の程度等に応じて適宜選択決定され
る。具体的には、経口投与、静脈投与，皮下・皮内投
与，筋肉内投与，関節内投与，直腸投与，経粘膜投与等
の非経口投与などを挙げることができるが、好ましくは
経口投与、静脈投与及び関節内投与である。
【００９９】各単位投与形態中で配合される本発明の化
合物またはその塩の量は、患者の症状や剤形等によって
種々選択され、一律に規定することができないが、一般
に経口投与剤では約１０〜１０００ｍｇ、注射剤では約
１０〜１００ｍｇ、坐剤では１０００ｍｇとするのが好
ましい。
合物またはその塩の量は、患者の症状や剤形等によって
種々選択され、一律に規定することができないが、一般
に経口投与剤では約１０〜１０００ｍｇ、注射剤では約
１０〜１００ｍｇ、坐剤では１０００ｍｇとするのが好
ましい。
【０１００】また、上記投与形態を有する薬剤の１日あ
たりの投与量は、疾病の種類、患者の症状・重篤度，体
重，年齢，性別，薬物に対する認容度やその他の条件等
に応じて適宜選択されるが、通常成人１日あたり、約
０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．２〜３００
ｍｇ／ｋｇであり、これを１日に１回乃至は数回に分け
て投与することができる。
たりの投与量は、疾病の種類、患者の症状・重篤度，体
重，年齢，性別，薬物に対する認容度やその他の条件等
に応じて適宜選択されるが、通常成人１日あたり、約
０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．２〜３００
ｍｇ／ｋｇであり、これを１日に１回乃至は数回に分け
て投与することができる。
【０１０１】
【実施例】以下に、参考例及び実施例を挙げて本発明を
さらに説明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定
されるものでない。なお、各実施例で調製した化合物の
物性値は表１〜７に示す（ＮＭＲスペクトルデータにお
いて、水酸基のピークが検出されていないものもあ
る。）。
さらに説明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定
されるものでない。なお、各実施例で調製した化合物の
物性値は表１〜７に示す（ＮＭＲスペクトルデータにお
いて、水酸基のピークが検出されていないものもあ
る。）。
【０１０２】参考例１ エチル ２−オキシインドール
−３−アセテート 本化合物は、Ｊ. Plostnieksによる米国特許3,428,649
号に記載される方法に従って合成できる。
−３−アセテート 本化合物は、Ｊ. Plostnieksによる米国特許3,428,649
号に記載される方法に従って合成できる。
【０１０３】具体的には、イサチン（２.９０ｇ，１９.
７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、
（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン
（６.９０ｇ，１９.８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分
間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にメタノール
を加え、析出した結晶をろ取し、エチル［（Ｅ）−２−
オキシインドール−３−イリデン］アセテート（３.０
０ｇ，７０％）を得た。このものに酢酸（３０ｍｌ）及
び水（５ｍｌ）を加え、亜鉛末（１.５０ｇ）を少量ず
つ加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを
加えてろ過し、ろ液を１Ｎ水酸化ナトリウム及び水で洗
浄し、有機層を分液後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、
次いで減圧濃縮して表題化合物（２.９０ｇ，９６％）
を得た。該化合物は、精製せずにそのまま用いた。
７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、
（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン
（６.９０ｇ，１９.８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分
間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にメタノール
を加え、析出した結晶をろ取し、エチル［（Ｅ）−２−
オキシインドール−３−イリデン］アセテート（３.０
０ｇ，７０％）を得た。このものに酢酸（３０ｍｌ）及
び水（５ｍｌ）を加え、亜鉛末（１.５０ｇ）を少量ず
つ加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを
加えてろ過し、ろ液を１Ｎ水酸化ナトリウム及び水で洗
浄し、有機層を分液後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、
次いで減圧濃縮して表題化合物（２.９０ｇ，９６％）
を得た。該化合物は、精製せずにそのまま用いた。
【０１０４】参考例２ エチル １−アセチル−２−オ
キシインドール−３−アセテート エチル ２−オキシインドール−３−アセテート（４.０
０ｇ，１８.２ｍｍｏｌ）にキシレン（５０ｍｌ）及び
無水酢酸（５ｍｌ，５３.０ｍｍｏｌ）を加え、終夜加
熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水，飽和炭酸
水素ナトリウム溶液及び水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１９：１）で精製して表題化合物４.５１ｇ（９５
％）を得た。
キシインドール−３−アセテート エチル ２−オキシインドール−３−アセテート（４.０
０ｇ，１８.２ｍｍｏｌ）にキシレン（５０ｍｌ）及び
無水酢酸（５ｍｌ，５３.０ｍｍｏｌ）を加え、終夜加
熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水，飽和炭酸
水素ナトリウム溶液及び水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１９：１）で精製して表題化合物４.５１ｇ（９５
％）を得た。
【０１０５】参考例３ １−（３，４−ジメトキシシン
ナモイル）イサチン イサチン（１３.０ｇ，８８.４ｍｍｏｌ）にテトラヒド
ロフラン（１００ｍｌ）を加え、氷冷下、水素化ナトリ
ウム（３.８０ｇ，９５.０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え
た。５分間撹拌した後、３，４−ジメトキシシンナモイ
ルクロリド（２０.７ｇ，９１.３ｍｍｏｌ）を加え、１
０分間撹拌した。反応液を水中へ注ぎ、析出した表題化
合物２２.３ｇ（７５％）をろ取した。該化合物は、精
製せずに用いた。
ナモイル）イサチン イサチン（１３.０ｇ，８８.４ｍｍｏｌ）にテトラヒド
ロフラン（１００ｍｌ）を加え、氷冷下、水素化ナトリ
ウム（３.８０ｇ，９５.０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え
た。５分間撹拌した後、３，４−ジメトキシシンナモイ
ルクロリド（２０.７ｇ，９１.３ｍｍｏｌ）を加え、１
０分間撹拌した。反応液を水中へ注ぎ、析出した表題化
合物２２.３ｇ（７５％）をろ取した。該化合物は、精
製せずに用いた。
【０１０６】参考例４ ジエチル ２−オキシインドー
ル−３，３−ジプロピオネート 本化合物は、L.Hornerによるアンナーレン（Annale
n），548巻，117頁(1941年)記載に記載されている方法
に従って得ることができる。
ル−３，３−ジプロピオネート 本化合物は、L.Hornerによるアンナーレン（Annale
n），548巻，117頁(1941年)記載に記載されている方法
に従って得ることができる。
【０１０７】具体的には、ナトリウム（１.８３ｇ，７
９.６ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶かして
２−オキシインドール（９.０５ｇ，６８ｍｍｏｌ）を
加え、６０〜７０℃で１０分間撹拌した後、アクリル酸
エチル（２４ｍｌ，０.２２１ｍｏｌ）を加え、２時間
加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸
（１００ｍｌ）を加え、クロロホルム抽出した。抽出液
を１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）で精製して表題化合物１３.５６ｇ（６０％）
を得た。
９.６ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶かして
２−オキシインドール（９.０５ｇ，６８ｍｍｏｌ）を
加え、６０〜７０℃で１０分間撹拌した後、アクリル酸
エチル（２４ｍｌ，０.２２１ｍｏｌ）を加え、２時間
加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸
（１００ｍｌ）を加え、クロロホルム抽出した。抽出液
を１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）で精製して表題化合物１３.５６ｇ（６０％）
を得た。
【０１０８】参考例５ ジエチル １−ブロモアセチル
−２−オキシインドール−３，３−ジプロピオネート ジエチル ２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネ
ート（７.０５ｇ，２１.１ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０
０ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（１.２７ｇ，３
２.０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した後、
ブロモアセチルブロミド（６.４０ｇ，３２.０ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で９０分間撹拌した。反応液を飽和炭
酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）中に注ぎ、有機層を分
液して水層を酢酸エチルで抽出した。先の有機層と合わ
せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水
して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ジクロロメタン：アセトニトリル＝１０
０：１）で精製して表題化合物５.９１ｇ（６２％）を
得た．実施例１ エチル １−（３,４−ジメトキシシンナモイ
ル）−２−オキシインドール−３−アセテート（化合物
１） エチル ２−オキシインドール−３−アセテート（２.５
０ｇ，１１.４ｍｍｏｌ）にベンゼン（５０ｍｌ）を加
え、氷冷下に水素化ナトリウム（０.４７ｇ，１１.８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。発泡が止んだ後、３,４−ジメトキ
シシンナモイルクロリドを加え、６０〜７０℃で４時間
撹拌し、さらに２時間加熱還流した。反応液を氷冷し、
水素化ナトリウム（０.５０ｇ，１２.５ｍｍｏｌ）を加
え、３０分間撹拌し、さらに１時間加熱還流した。反応
液を１Ｎ塩酸及び水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）で精製し、２−ブタノンから再結晶して表題化合物
１.００ｇ（２１％）を得た。
−２−オキシインドール−３，３−ジプロピオネート ジエチル ２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネ
ート（７.０５ｇ，２１.１ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０
０ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（１.２７ｇ，３
２.０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した後、
ブロモアセチルブロミド（６.４０ｇ，３２.０ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で９０分間撹拌した。反応液を飽和炭
酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）中に注ぎ、有機層を分
液して水層を酢酸エチルで抽出した。先の有機層と合わ
せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水
して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ジクロロメタン：アセトニトリル＝１０
０：１）で精製して表題化合物５.９１ｇ（６２％）を
得た．実施例１ エチル １−（３,４−ジメトキシシンナモイ
ル）−２−オキシインドール−３−アセテート（化合物
１） エチル ２−オキシインドール−３−アセテート（２.５
０ｇ，１１.４ｍｍｏｌ）にベンゼン（５０ｍｌ）を加
え、氷冷下に水素化ナトリウム（０.４７ｇ，１１.８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。発泡が止んだ後、３,４−ジメトキ
シシンナモイルクロリドを加え、６０〜７０℃で４時間
撹拌し、さらに２時間加熱還流した。反応液を氷冷し、
水素化ナトリウム（０.５０ｇ，１２.５ｍｍｏｌ）を加
え、３０分間撹拌し、さらに１時間加熱還流した。反応
液を１Ｎ塩酸及び水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）で精製し、２−ブタノンから再結晶して表題化合物
１.００ｇ（２１％）を得た。
【０１０９】実施例２ エチル ５−クロロ−１−（３,
４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシインドール
−３−アセテート（化合物２） 実施例１において、エチル ２−オキシインドール−３
−アセテートの代わりにエチル ５−クロロ−２−オキ
シインドール−３−アセテートを用いて、同様の反応及
び精製を行い、表題化合物を収率５５％で得た。
４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシインドール
−３−アセテート（化合物２） 実施例１において、エチル ２−オキシインドール−３
−アセテートの代わりにエチル ５−クロロ−２−オキ
シインドール−３−アセテートを用いて、同様の反応及
び精製を行い、表題化合物を収率５５％で得た。
【０１１０】実施例３ １−（３,４−ジメトキシシン
ナモイル）−２−オキシインドール−３−酢酸（化合物
３） 実施例１において、エチル ２−オキシインドール−３
−アセテートの代わりにtert-ブチル ２−オキシインド
ール−３−アセテートを用いて調製したtert-ブチル １
−（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイ
ンドール−３−アセテート（０.９５ｇ，２.１７ｍｍｏ
ｌ）をアニソール（５ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢
酸（０.４ｍｌ）を加え室温で撹拌した。３０分及び２
時間後にトリフルオロ酢酸（０.６ｍｌ及び０.５ｍｌ）
を追加して室温で合計３時間撹拌した後、ヘキサンを加
え、析出した結晶をろ取し、エタノールから再結晶して
表題化合物０.５９ｇ（７１％）を得た。
ナモイル）−２−オキシインドール−３−酢酸（化合物
３） 実施例１において、エチル ２−オキシインドール−３
−アセテートの代わりにtert-ブチル ２−オキシインド
ール−３−アセテートを用いて調製したtert-ブチル １
−（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイ
ンドール−３−アセテート（０.９５ｇ，２.１７ｍｍｏ
ｌ）をアニソール（５ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢
酸（０.４ｍｌ）を加え室温で撹拌した。３０分及び２
時間後にトリフルオロ酢酸（０.６ｍｌ及び０.５ｍｌ）
を追加して室温で合計３時間撹拌した後、ヘキサンを加
え、析出した結晶をろ取し、エタノールから再結晶して
表題化合物０.５９ｇ（７１％）を得た。
【０１１１】実施例４ エチル ５−クロロ−１−（３,
４−ジヒドロキシシンナモイル）−２−オキシインドー
ル−３−アセテート（化合物４） 実施例２において、エチル ５−クロロ−２−オキシイ
ンドール−３−アセテートに３,４−ジメトキシシンナ
モイルクロリドの代わりに３,４−ジ−tert-ブチルジメ
チルシリルオキシシンナモイルクロリドを反応し、エチ
ル ５−クロロ−１−（３,４−ジ−tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシシンナモイル）−２−オキシインドール
−３−アセテートを収率１９％で得た。エチル ５−ク
ロロ−１−（３,４−ジ−tert-ブチルジメチルシリルオ
キシシンナモイル）−２−オキシインドール−３−アセ
テート（３.１０ｇ，４.８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン（３０ｍｌ）に溶かし、氷冷下に１.０Ｍ テトラ
ブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液
（１５ｍｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した後、飽和
塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。
抽出液を１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで脱水し、減圧濃縮した。残留物をクロロホル
ム−ヘキサンで結晶化し、２−プロパノールより再結晶
して表題化合物０.６２ｇ（３１％）を得た。
４−ジヒドロキシシンナモイル）−２−オキシインドー
ル−３−アセテート（化合物４） 実施例２において、エチル ５−クロロ−２−オキシイ
ンドール−３−アセテートに３,４−ジメトキシシンナ
モイルクロリドの代わりに３,４−ジ−tert-ブチルジメ
チルシリルオキシシンナモイルクロリドを反応し、エチ
ル ５−クロロ−１−（３,４−ジ−tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシシンナモイル）−２−オキシインドール
−３−アセテートを収率１９％で得た。エチル ５−ク
ロロ−１−（３,４−ジ−tert-ブチルジメチルシリルオ
キシシンナモイル）−２−オキシインドール−３−アセ
テート（３.１０ｇ，４.８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン（３０ｍｌ）に溶かし、氷冷下に１.０Ｍ テトラ
ブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液
（１５ｍｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した後、飽和
塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。
抽出液を１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで脱水し、減圧濃縮した。残留物をクロロホル
ム−ヘキサンで結晶化し、２−プロパノールより再結晶
して表題化合物０.６２ｇ（３１％）を得た。
【０１１２】実施例５ Ｎ−エチル−１−（３,４−ジ
メトキシシンナモイル）−２−オキシインドール−３−
アセタミド（化合物５） １−（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシ
インドール−３−酢酸（化合物３）（０.９５ｇ，２.４
９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、塩
化オキザリル（０.４０ｇ，３.１５ｍｍｏｌ）及びＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、１５分間撹
拌し、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶かし、氷冷下、エチルアミン（０.５ｍｌ）を
加え、１０分間撹拌した。反応液に水を加え、塩酸で酸
性とした後、有機層を分液し、飽和食塩水，飽和炭酸水
素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を留去し、残留物をクロ
ロホルム−ヘキサンから再結晶して表題化合物０.６０
ｇ（５９％）を得た。
メトキシシンナモイル）−２−オキシインドール−３−
アセタミド（化合物５） １−（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシ
インドール−３−酢酸（化合物３）（０.９５ｇ，２.４
９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、塩
化オキザリル（０.４０ｇ，３.１５ｍｍｏｌ）及びＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、１５分間撹
拌し、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶かし、氷冷下、エチルアミン（０.５ｍｌ）を
加え、１０分間撹拌した。反応液に水を加え、塩酸で酸
性とした後、有機層を分液し、飽和食塩水，飽和炭酸水
素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を留去し、残留物をクロ
ロホルム−ヘキサンから再結晶して表題化合物０.６０
ｇ（５９％）を得た。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】実施例６ ジエチル １−（３,４−ジメト
キシシンナモイル）−２−オキシインドール−３,３−
ジアセテート（化合物６） エチル １−アセチル−２−オキシインドール−３−ア
セテート（２.５１ｇ，９.６１ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、窒素気流下で氷冷し、
水素化ナトリウム（０.５０ｇ，１２.５ｍｍｏｌ）を加
え、２０分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（１.８３
ｇ，１１.０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エ
チル抽出し、抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残留物にエタノール
（２０ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）
を加え、室温で２時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、
エーテルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで脱水し、溶媒を留去してジエチル ２−オ
キシインドール−３,３−ジアセテートを収率６７％で
得た。この中間体に、実施例１と同様に３,４−ジメト
キシシンナモイルクロリドを反応して表題化合物を収率
８４％で得た。
キシシンナモイル）−２−オキシインドール−３,３−
ジアセテート（化合物６） エチル １−アセチル−２−オキシインドール−３−ア
セテート（２.５１ｇ，９.６１ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、窒素気流下で氷冷し、
水素化ナトリウム（０.５０ｇ，１２.５ｍｍｏｌ）を加
え、２０分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（１.８３
ｇ，１１.０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エ
チル抽出し、抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残留物にエタノール
（２０ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）
を加え、室温で２時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、
エーテルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで脱水し、溶媒を留去してジエチル ２−オ
キシインドール−３,３−ジアセテートを収率６７％で
得た。この中間体に、実施例１と同様に３,４−ジメト
キシシンナモイルクロリドを反応して表題化合物を収率
８４％で得た。
【０１１５】実施例７ ジエチル １−（３,４−ジヒド
ロキシシンナモイル）−２−オキシインドール−３,３
−ジアセテート（化合物７） 実施例６において、ジエチル ２−オキシインドール−
３,３−ジアセテートに３，４−ジメトキシシンナモイ
ルクロリドの代わりに３,４−ジ-tert-ブチルジメチル
シリルオキシシンナモイルクロリドを反応させ、ジエチ
ル １−（３,４−ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシ
シンナモイル）−２−オキシインドール−３,３−ジア
セテートを得た後、実施例４と同様にテトラブチルアン
モニウムフルオリドでtert-ブチルジメチルシリル基を
除去して表題化合物を収率４１％で得た。
ロキシシンナモイル）−２−オキシインドール−３,３
−ジアセテート（化合物７） 実施例６において、ジエチル ２−オキシインドール−
３,３−ジアセテートに３，４−ジメトキシシンナモイ
ルクロリドの代わりに３,４−ジ-tert-ブチルジメチル
シリルオキシシンナモイルクロリドを反応させ、ジエチ
ル １−（３,４−ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシ
シンナモイル）−２−オキシインドール−３,３−ジア
セテートを得た後、実施例４と同様にテトラブチルアン
モニウムフルオリドでtert-ブチルジメチルシリル基を
除去して表題化合物を収率４１％で得た。
【０１１６】実施例８ エチル ［（Ｅ）−１−（３,４
−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシインドール−
３−イリデン］アセテート（化合物８） １−（３,４−ジメトキシシンナモイル）イサチン（２.
００ｇ，５.９０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）を加え、更に（カルボエトキシメチレン）トリフェ
ニルホスホラン（２.１０ｇ，６.０ｍｍｏｌ）を加え
て、室温で３０分間撹拌し、減圧濃縮した。残留物の結
晶をメタノールで洗浄して表題化合物（１.８０ｇ，７
５％）を得た。
−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシインドール−
３−イリデン］アセテート（化合物８） １−（３,４−ジメトキシシンナモイル）イサチン（２.
００ｇ，５.９０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）を加え、更に（カルボエトキシメチレン）トリフェ
ニルホスホラン（２.１０ｇ，６.０ｍｍｏｌ）を加え
て、室温で３０分間撹拌し、減圧濃縮した。残留物の結
晶をメタノールで洗浄して表題化合物（１.８０ｇ，７
５％）を得た。
【０１１７】実施例９ ［（Ｅ）−５−クロロ−１−
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３−イリデン］酢酸（化合物９） 実施例８において、１−（３,４−ジメトキシシンナモ
イル）イサチン及び（カルボエトキシメチレン）トリフ
ェニルホスホランの代わりに、それぞれ５−クロロ−１
−（３,４−ジメトキシシンナモイル）イサチン及び（t
ert-ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホ
ランを反応し、tert-ブチル ［（Ｅ）−１−（３,４−
ジメトキシシンナモイル）−２−オキシインドール−３
−イリデン］アセテートを収率８９％で得た後、実施例
３の方法でtert-ブチル基を除去し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド−メタノールで再結晶し、表題化合物を収率
６７％で得た。
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３−イリデン］酢酸（化合物９） 実施例８において、１−（３,４−ジメトキシシンナモ
イル）イサチン及び（カルボエトキシメチレン）トリフ
ェニルホスホランの代わりに、それぞれ５−クロロ−１
−（３,４−ジメトキシシンナモイル）イサチン及び（t
ert-ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホ
ランを反応し、tert-ブチル ［（Ｅ）−１−（３,４−
ジメトキシシンナモイル）−２−オキシインドール−３
−イリデン］アセテートを収率８９％で得た後、実施例
３の方法でtert-ブチル基を除去し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド−メタノールで再結晶し、表題化合物を収率
６７％で得た。
【０１１８】実施例１０ ジエチル １−（３,４−ジメ
トキシシンナモイル）−２−オキシインドール−３,３
−ジプロピオネート（化合物１０） ジエチル ２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネ
ート（４.０６ｇ，１２.２ｍｍｏｌ）をベンゼン（５０
ｍｌ）に溶かし、氷冷下、水素化ナトリウム（０.５８
ｇ，１４.５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、１５分間撹拌
した後、３,４−ジメトキシシンナモイルクロリド（３.
４１ｇ，１５.０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌
した。反応液に水を加えて酢酸エチル抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで脱水後、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、ク
ロロホルム−ヘキサンから再結晶して表題化合物（３.
３７ｇ，５４％）を得た。
トキシシンナモイル）−２−オキシインドール−３,３
−ジプロピオネート（化合物１０） ジエチル ２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネ
ート（４.０６ｇ，１２.２ｍｍｏｌ）をベンゼン（５０
ｍｌ）に溶かし、氷冷下、水素化ナトリウム（０.５８
ｇ，１４.５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、１５分間撹拌
した後、３,４−ジメトキシシンナモイルクロリド（３.
４１ｇ，１５.０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌
した。反応液に水を加えて酢酸エチル抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで脱水後、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、ク
ロロホルム−ヘキサンから再結晶して表題化合物（３.
３７ｇ，５４％）を得た。
【０１１９】
【表２】
【０１２０】実施例１１ ジエチル ５−クロロ−１−
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３,３−ジプロピオネート（化合物１１） 実施例１０において、ジエチル ２−オキシインドール
−３,３−ジプロピオネートの代わりにジエチル ５−ク
ロロ−２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネー
トを用いて、同様に反応、精製して表題化合物を収率７
４％で得た。
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３,３−ジプロピオネート（化合物１１） 実施例１０において、ジエチル ２−オキシインドール
−３,３−ジプロピオネートの代わりにジエチル ５−ク
ロロ−２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネー
トを用いて、同様に反応、精製して表題化合物を収率７
４％で得た。
【０１２１】実施例１２ ジエチル ５−アミノ−１−
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３,３−ジプロピオネート（化合物１２） 実施例１０において、ジエチル ２−オキシインドール
−３,３−ジプロピオネートの代わりにジエチル ５−
（Ｎ−ベンジリデンアミノ）−２−オキシインドール−
３,３−ジプロピオネートを用いて、同様に反応してエ
タノールより再結晶し、ジエチル ５−（ベンジリデン
アミノ）−１−（３,４−ジメトキシシンナモイル）−
２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネートを収
率８４％で得た。次いで、該化合物を１Ｎ塩酸で処理し
てベンジリデン基を除去し、メタノールより再結晶して
表題化合物を収率７８％で得た。
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３,３−ジプロピオネート（化合物１２） 実施例１０において、ジエチル ２−オキシインドール
−３,３−ジプロピオネートの代わりにジエチル ５−
（Ｎ−ベンジリデンアミノ）−２−オキシインドール−
３,３−ジプロピオネートを用いて、同様に反応してエ
タノールより再結晶し、ジエチル ５−（ベンジリデン
アミノ）−１−（３,４−ジメトキシシンナモイル）−
２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネートを収
率８４％で得た。次いで、該化合物を１Ｎ塩酸で処理し
てベンジリデン基を除去し、メタノールより再結晶して
表題化合物を収率７８％で得た。
【０１２２】実施例１３ ジエチル ５−アミノ−１−
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３,３−ジプロピオネート・塩酸塩（化合物１
３） ジエチル ５−アミノ−１−（３,４−ジメトキシシンナ
モイル）−２−オキシインドール−３,３−ジプロピオ
ネート（化合物１２）をエタノールに懸濁し、塩酸と反
応し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して表題化合物
を収率８７％で得た。
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３,３−ジプロピオネート・塩酸塩（化合物１
３） ジエチル ５−アミノ−１−（３,４−ジメトキシシンナ
モイル）−２−オキシインドール−３,３−ジプロピオ
ネート（化合物１２）をエタノールに懸濁し、塩酸と反
応し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して表題化合物
を収率８７％で得た。
【０１２３】実施例１４ ジエチル １−（３,４−ジヒ
ドロキシシンナモイル）−２−オキシインドール−３,
３−ジプロピオネート（化合物１４） 実施例１０において、３,４−ジメトキシシンナモイル
クロリドの代わりに３,４−ジ-tert-ブチルジメチルシ
リルオキシシンナモイルクロリドを用いて、ジエチル２
−オキシインドール−３,３−ジプロピオネートと反応
させ、ジエチル １−（３,４−ジ-tert-ブチルジメチル
シリルオキシシンナモイル）−２−オキシインドール−
３,３−ジプロピオネートとした後、実施例４と同様の
方法により、tert-ブチルジメチルシリル基を除去し、
クロロホルム−ヘキサンから再結晶して表題化合物を収
率４６％で得た。
ドロキシシンナモイル）−２−オキシインドール−３,
３−ジプロピオネート（化合物１４） 実施例１０において、３,４−ジメトキシシンナモイル
クロリドの代わりに３,４−ジ-tert-ブチルジメチルシ
リルオキシシンナモイルクロリドを用いて、ジエチル２
−オキシインドール−３,３−ジプロピオネートと反応
させ、ジエチル １−（３,４−ジ-tert-ブチルジメチル
シリルオキシシンナモイル）−２−オキシインドール−
３,３−ジプロピオネートとした後、実施例４と同様の
方法により、tert-ブチルジメチルシリル基を除去し、
クロロホルム−ヘキサンから再結晶して表題化合物を収
率４６％で得た。
【０１２４】実施例１５ １−（３,４−ジメトキシシ
ンナモイル）−２−オキシインドール−３,３−ジプロ
ピオン酸（化合物１５） 実施例１０において、ジエチル ２−オキシインドール
−３,３−ジプロピオネートの代わりにジ-tert-ブチル
２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネートを用
いて、同様に反応、精製して、ジ-tert-ブチル １−
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３,３−ジプロピオネートを収率４０％で得
た。次いで、実施例２と同様の方法により、tert-ブチ
ル基を除去して、２−プロパノールから再結晶し、表題
化合物を収率４０％で得た。
ンナモイル）−２−オキシインドール−３,３−ジプロ
ピオン酸（化合物１５） 実施例１０において、ジエチル ２−オキシインドール
−３,３−ジプロピオネートの代わりにジ-tert-ブチル
２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネートを用
いて、同様に反応、精製して、ジ-tert-ブチル １−
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３,３−ジプロピオネートを収率４０％で得
た。次いで、実施例２と同様の方法により、tert-ブチ
ル基を除去して、２−プロパノールから再結晶し、表題
化合物を収率４０％で得た。
【０１２５】
【表３】
【０１２６】実施例１６ Ｎ,Ｎ’−ジエチル−１−
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３,３−ジプロピオンアミド（化合物１６） １−（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシ
インドール−３,３−ジプロピオン酸（化合物１３）を
実施例５と同様の方法で酸クロリド体とし、さらにエチ
ルアミンと反応させて、クロロホルム−ヘキサンから再
結晶して表題化合物を収率３１％で得た。
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３,３−ジプロピオンアミド（化合物１６） １−（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシ
インドール−３,３−ジプロピオン酸（化合物１３）を
実施例５と同様の方法で酸クロリド体とし、さらにエチ
ルアミンと反応させて、クロロホルム−ヘキサンから再
結晶して表題化合物を収率３１％で得た。
【０１２７】実施例１７ １−（３,４−ジメトキシシ
ンナモイル）−２−オキシインドール−３,３−ジプロ
ピオンアミド（化合物１７） １−（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシ
インドール−３,３−ジプロピオン酸（化合物１３）を
実施例５と同様の方法で酸クロリド体とし、さらにアン
モニア水と反応させて、エタノールで加熱洗浄して表題
化合物を収率８０％で得た。
ンナモイル）−２−オキシインドール−３,３−ジプロ
ピオンアミド（化合物１７） １−（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシ
インドール−３,３−ジプロピオン酸（化合物１３）を
実施例５と同様の方法で酸クロリド体とし、さらにアン
モニア水と反応させて、エタノールで加熱洗浄して表題
化合物を収率８０％で得た。
【０１２８】実施例１８ ジエチル ４−アザ−１−
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３,３−ジプロピオネート（化合物１８） 実施例１０において、ジエチル ２−オキシインドール
−３,３−ジプロピオネートの代わりにジエチル ４−ア
ザ−２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネート
を用いて、同様に反応、精製して表題化合物を収率２３
％で得た。
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３,３−ジプロピオネート（化合物１８） 実施例１０において、ジエチル ２−オキシインドール
−３,３−ジプロピオネートの代わりにジエチル ４−ア
ザ−２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネート
を用いて、同様に反応、精製して表題化合物を収率２３
％で得た。
【０１２９】実施例１９ ジエチル ４−アザ−１−
（３,４−ジヒドロキシシンナモイル）−２−オキシイ
ンドール−３,３−ジプロピオネート（化合物１９） 実施例１２と同様の方法で、ジエチル ４−アザ−２−
オキシインドール−３,３−ジプロピオネートと３,４−
ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシシンナモイルクロ
リドを反応させて精製し、ジエチル ４−アザ−１−
（３,４−ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシシンナ
モイル）−２−オキシインドール−３,３−ジプロピオ
ネートとした。次いで、実施例４と同様の方法により、
tert-ブチルジメチルシリル基を除去し、シクロヘキサ
ンで結晶化して表題化合物を収率４０％で得た。
（３,４−ジヒドロキシシンナモイル）−２−オキシイ
ンドール−３,３−ジプロピオネート（化合物１９） 実施例１２と同様の方法で、ジエチル ４−アザ−２−
オキシインドール−３,３−ジプロピオネートと３,４−
ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシシンナモイルクロ
リドを反応させて精製し、ジエチル ４−アザ−１−
（３,４−ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシシンナ
モイル）−２−オキシインドール−３,３−ジプロピオ
ネートとした。次いで、実施例４と同様の方法により、
tert-ブチルジメチルシリル基を除去し、シクロヘキサ
ンで結晶化して表題化合物を収率４０％で得た。
【０１３０】実施例２０ ジエチル ４−アザ−１−
（３,４−ジヒドロキシシンナモイル）−２−オキシイ
ンドール−３,３−ジプロピオネート・塩酸塩（化合物
２０） ジエチル ４−アザ−１−（３，４−ジヒドロキシシン
ナモイル）−２−オキシインドール−３,３−ジプロピ
オネートをジクロロメタンに溶かし、塩化水素ガスで塩
酸塩とし、エーテル−シクロヘキサンで結晶化して表題
化合物を収率６９％で得た。
（３,４−ジヒドロキシシンナモイル）−２−オキシイ
ンドール−３,３−ジプロピオネート・塩酸塩（化合物
２０） ジエチル ４−アザ−１−（３，４−ジヒドロキシシン
ナモイル）−２−オキシインドール−３,３−ジプロピ
オネートをジクロロメタンに溶かし、塩化水素ガスで塩
酸塩とし、エーテル−シクロヘキサンで結晶化して表題
化合物を収率６９％で得た。
【０１３１】
【表４】
【０１３２】実施例２１ ジエチル ６−アザ−１−
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３,３−ジプロピオネート（化合物２１） 実施例１０において、ジエチル ２−オキシインドール
−３,３−ジプロピオネートの代わりにジエチル ６−ア
ザ−２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネート
を用いて、同様に反応、精製して表題化合物を収率４５
％で得た。
（３,４−ジメトキシシンナモイル）−２−オキシイン
ドール−３,３−ジプロピオネート（化合物２１） 実施例１０において、ジエチル ２−オキシインドール
−３,３−ジプロピオネートの代わりにジエチル ６−ア
ザ−２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネート
を用いて、同様に反応、精製して表題化合物を収率４５
％で得た。
【０１３３】実施例２２ ジエチル ６−アザ−１−
（３,４−ジヒドロキシシンナモイル）−２−オキシイ
ンドール−３,３−ジプロピオネート（化合物２２） 実施例２１において、３,４−ジメトキシシンナモイル
クロリドの代わりに３,４−ジ-tert-ブチルジメチルシ
リルオキシシンナモイルクロリドを用いて、ジエチル
６−アザ−２−オキシインドール−３,３−ジプロピオ
ネートと反応させ、ジエチル ６−アザ−１−（３,４−
ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシシンナモイル）−
２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネートとし
た後、実施例４と同様の方法によりtert-ブチルジメチ
ルシリル基を除去し、エタノールより再結晶して表題化
合物を得た．実施例２３ ジエチル １−［３−（２−ピリジル）ア
クリロイル］−２−オキシインドール−３,３−ジプロ
ピオネート・塩酸塩（化合物２３） ジエチル １−ブロモアセチル−２−オキシインドール
−３,３−ジプロネート（５.９１ｇ，１３.０ｍｍｏ
ｌ）及びトリフェニルホスフィン（３.４１ｇ，１３.０
ｍｍｏｌ）をベンゼン（１５０ｍｌ）に溶かし、室温で
一夜、７０℃で２時間撹拌した。反応液にトリエチルア
ミンを加え、室温で１０分間撹拌した後、ピリジン−２
−アルデヒド（２.０９ｇ，１９.５ｍｍｏｌ）を少量ず
つ加え、室温で５０分間撹拌した。反応液を飽和食塩水
及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：アセトニトリル）で精製し、ジエ
チル １−［３−（２−ピリジル）アクリロイル］−２
−オキシインドール−３,３−ジプロピオネートを収率
３８％で得た。このものをエーテルに溶かして塩化水素
ガスと反応させ、アセトン−エーテルから再結晶して表
題化合物を収率７４％で得た。
（３,４−ジヒドロキシシンナモイル）−２−オキシイ
ンドール−３,３−ジプロピオネート（化合物２２） 実施例２１において、３,４−ジメトキシシンナモイル
クロリドの代わりに３,４−ジ-tert-ブチルジメチルシ
リルオキシシンナモイルクロリドを用いて、ジエチル
６−アザ−２−オキシインドール−３,３−ジプロピオ
ネートと反応させ、ジエチル ６−アザ−１−（３,４−
ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシシンナモイル）−
２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネートとし
た後、実施例４と同様の方法によりtert-ブチルジメチ
ルシリル基を除去し、エタノールより再結晶して表題化
合物を得た．実施例２３ ジエチル １−［３−（２−ピリジル）ア
クリロイル］−２−オキシインドール−３,３−ジプロ
ピオネート・塩酸塩（化合物２３） ジエチル １−ブロモアセチル−２−オキシインドール
−３,３−ジプロネート（５.９１ｇ，１３.０ｍｍｏ
ｌ）及びトリフェニルホスフィン（３.４１ｇ，１３.０
ｍｍｏｌ）をベンゼン（１５０ｍｌ）に溶かし、室温で
一夜、７０℃で２時間撹拌した。反応液にトリエチルア
ミンを加え、室温で１０分間撹拌した後、ピリジン−２
−アルデヒド（２.０９ｇ，１９.５ｍｍｏｌ）を少量ず
つ加え、室温で５０分間撹拌した。反応液を飽和食塩水
及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：アセトニトリル）で精製し、ジエ
チル １−［３−（２−ピリジル）アクリロイル］−２
−オキシインドール−３,３−ジプロピオネートを収率
３８％で得た。このものをエーテルに溶かして塩化水素
ガスと反応させ、アセトン−エーテルから再結晶して表
題化合物を収率７４％で得た。
【０１３４】実施例２４ エチル［（Ｅ）−１−フェニ
ル−２−オキシインドール−３−イリデン］アセテート
（化合物２４） 実施例８において、１−（３,４−ジメトキシシンナモ
イル）イサチンの代わりに１−フェニルイサチンを用い
て、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラ
ンを反応させて、得られた結晶を２−プロパノールで再
結晶して表題化合物を収率５９％で得た。
ル−２−オキシインドール−３−イリデン］アセテート
（化合物２４） 実施例８において、１−（３,４−ジメトキシシンナモ
イル）イサチンの代わりに１−フェニルイサチンを用い
て、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラ
ンを反応させて、得られた結晶を２−プロパノールで再
結晶して表題化合物を収率５９％で得た。
【０１３５】実施例２５ エチル［（Ｅ）−５−クロロ
−１−（４−クロロフェニル）−２−オキシインドール
−３−イリデン］アセテート（化合物２５） 実施例８において、１−（３,４−ジメトキシシンナモ
イル）イサチンの代わりに５−クロロ−１−（４−クロ
ロフェニル）イサチンを用いて、（カルボエトキシメチ
レン）トリフェニルホスホランを反応させて、得られた
結晶を酢酸エチルで再結晶して表題化合物を収率５９％
で得た。
−１−（４−クロロフェニル）−２−オキシインドール
−３−イリデン］アセテート（化合物２５） 実施例８において、１−（３,４−ジメトキシシンナモ
イル）イサチンの代わりに５−クロロ−１−（４−クロ
ロフェニル）イサチンを用いて、（カルボエトキシメチ
レン）トリフェニルホスホランを反応させて、得られた
結晶を酢酸エチルで再結晶して表題化合物を収率５９％
で得た。
【０１３６】
【表５】
【０１３７】実施例２６ エチル［（Ｅ）−５−メチル
−１−（４−メチルフェニル）−２−オキシインドール
−３−イリデン］アセテート（化合物２６） 実施例８において、１−（３,４−ジメトキシシンナモ
イル）イサチンの代わりに５−メチル−１−（４−メチ
ルフェニル）イサチンを用いて、（カルボエトキシメチ
レン）トリフェニルホスホランを反応させて、得られた
結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物を
収率５３％で得た。
−１−（４−メチルフェニル）−２−オキシインドール
−３−イリデン］アセテート（化合物２６） 実施例８において、１−（３,４−ジメトキシシンナモ
イル）イサチンの代わりに５−メチル−１−（４−メチ
ルフェニル）イサチンを用いて、（カルボエトキシメチ
レン）トリフェニルホスホランを反応させて、得られた
結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物を
収率５３％で得た。
【０１３８】実施例２７ エチル［（Ｅ）−５−メトキ
シ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキシインド
ール−３−イリデン］アセテート（化合物２７） 実施例８において、１−（３,４−ジメトキシシンナモ
イル）イサチンの代わりに５−メトキシ−１−（４−メ
トキシフェニル）イサチンを用いて、（カルボエトキシ
メチレン）トリフェニルホスホランを反応させて、得ら
れた結晶を２−プロパノールで再結晶して表題化合物を
収率２９％で得た。
シ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキシインド
ール−３−イリデン］アセテート（化合物２７） 実施例８において、１−（３,４−ジメトキシシンナモ
イル）イサチンの代わりに５−メトキシ−１−（４−メ
トキシフェニル）イサチンを用いて、（カルボエトキシ
メチレン）トリフェニルホスホランを反応させて、得ら
れた結晶を２−プロパノールで再結晶して表題化合物を
収率２９％で得た。
【０１３９】実施例２８ ［（Ｅ）−１−フェニル−２
−オキシインドール−３−イリデン］酢酸（化合物２
８） 実施例９において、５−クロロ−１−（３,４−ジメト
キシシンナモイル）イサチンの代わりに１−フェニルイ
サチンにを用いて、（tert-ブトキシカルボニルメチレ
ン）トリフェニルホスホランを反応させて、tert-ブチ
ル ［（Ｅ）−１−フェニル−２−オキシインドール−
３−イリデン］アセテートを収率６９％で得た。次い
で、実施例３と同様の方法でtert-ブチル基を除去し、
２−プロパノール−メタノールで再結晶して表題化合物
を収率７６％で得た。
−オキシインドール−３−イリデン］酢酸（化合物２
８） 実施例９において、５−クロロ−１−（３,４−ジメト
キシシンナモイル）イサチンの代わりに１−フェニルイ
サチンにを用いて、（tert-ブトキシカルボニルメチレ
ン）トリフェニルホスホランを反応させて、tert-ブチ
ル ［（Ｅ）−１−フェニル−２−オキシインドール−
３−イリデン］アセテートを収率６９％で得た。次い
で、実施例３と同様の方法でtert-ブチル基を除去し、
２−プロパノール−メタノールで再結晶して表題化合物
を収率７６％で得た。
【０１４０】実施例２９ エチル １−フェニル−２−
オキシインドール−３−アセテート（化合物２９） エチル ［（Ｅ）−１−フェニル−２−オキシインドー
ル−３−イリデン］アセテート（化合物２４）を参考例
１と同様の方法で還元し、シクロヘキサンで再結晶して
表題化合物を収率７８％で得た。
オキシインドール−３−アセテート（化合物２９） エチル ［（Ｅ）−１−フェニル−２−オキシインドー
ル−３−イリデン］アセテート（化合物２４）を参考例
１と同様の方法で還元し、シクロヘキサンで再結晶して
表題化合物を収率７８％で得た。
【０１４１】実施例３０ １−フェニル−２−オキシイ
ンドール−３,３−ジ酢酸（化合物３０） １−フェニル−２−オキシインドール（１.５０ｇ，７.
１７ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加
え、次いで氷冷下で水素化ナトリウム（０.７０ｇ，１
７.７ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌した後、ブロモ
酢酸エチル（２.４０ｇ，１４.３ｍｍｏｌ）を加えて１
５分間撹拌した。反応液に水を加え、１Ｎ塩酸で酸性に
した後、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗浄して、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮し
た。残留物（３.４４ｇ）にエタノール（２０ｍｌ）及
び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、室温
で５時間撹拌して減圧濃縮した。残留物に水を加え、塩
酸で酸性にした後、クロロホルムで抽出し、得られた抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−シク
ロヘキサンから再結晶して表題化合物（０.８２ｇ，収
率３６％）を得た。
ンドール−３,３−ジ酢酸（化合物３０） １−フェニル−２−オキシインドール（１.５０ｇ，７.
１７ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加
え、次いで氷冷下で水素化ナトリウム（０.７０ｇ，１
７.７ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌した後、ブロモ
酢酸エチル（２.４０ｇ，１４.３ｍｍｏｌ）を加えて１
５分間撹拌した。反応液に水を加え、１Ｎ塩酸で酸性に
した後、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗浄して、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮し
た。残留物（３.４４ｇ）にエタノール（２０ｍｌ）及
び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、室温
で５時間撹拌して減圧濃縮した。残留物に水を加え、塩
酸で酸性にした後、クロロホルムで抽出し、得られた抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−シク
ロヘキサンから再結晶して表題化合物（０.８２ｇ，収
率３６％）を得た。
【０１４２】実施例３１ １−フェニル−２−オキシイ
ンドール−３,３−ジプロピオン酸（化合物３１） ナトリウム（０.１６ｇ，６.９６ｍｍｏｌ）をエタノー
ル（５０ｍｌ）に溶かし、１−フェニル−２−オキシイ
ンドール（１.５０ｇ，７.１７ｍｍｏｌ）を加えて２０
分間撹拌した後、アクリル酸エチル（１.４５ｇ，１４.
４ｍｍｏｌ）を加えて２０分間加熱還流した。反応液を
減圧濃縮し、残留物に水を加えて、塩酸で酸性にした
後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジエチル １−フ
ェニル−２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネ
ートを得た後、実施例２５と同様の方法で加水分解し、
エタノールより再結晶して表題化合物（１.２２ｇ，収
率４８％）を得た。
ンドール−３,３−ジプロピオン酸（化合物３１） ナトリウム（０.１６ｇ，６.９６ｍｍｏｌ）をエタノー
ル（５０ｍｌ）に溶かし、１−フェニル−２−オキシイ
ンドール（１.５０ｇ，７.１７ｍｍｏｌ）を加えて２０
分間撹拌した後、アクリル酸エチル（１.４５ｇ，１４.
４ｍｍｏｌ）を加えて２０分間加熱還流した。反応液を
減圧濃縮し、残留物に水を加えて、塩酸で酸性にした
後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジエチル １−フ
ェニル−２−オキシインドール−３,３−ジプロピオネ
ートを得た後、実施例２５と同様の方法で加水分解し、
エタノールより再結晶して表題化合物（１.２２ｇ，収
率４８％）を得た。
【０１４３】
【表６】
【０１４４】実施例３２ ジエチル ６−アザ−１−
［３−（２−ピリジル）アクリロイル］−２−オキシイ
ンドール−３,３−ジプロピオネート（化合物３２） ジエチル ６−アザ−２−オキシインドール−３,３−ジ
プロピオネート（２.５０ｇ，７.７ｍｍｏｌ）をベンゼ
ン（２００ｍｌ）に溶かし、氷冷下で水素化ナトリウム
（０.３０ｇ，７.５ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌
後、ブロモアセチルブロミド（１.５１ｇ，７.５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、反応液に飽和炭
酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加えて分液し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で脱水後、トリフェニルホスフィン（１.９７ｇ，７.７
ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で２時間撹拌した。反応液に
トリエチルアミン（１.０ｍｌ，７.２ｍｍｏｌ）及びピ
リジン−２−アルデヒド（０.８０ｇ，７.５ｍｍｏｌ）
を加えて５０℃で２時間撹拌した。反応液を飽和食塩水
で洗浄し、有機層を１Ｎ塩酸で抽出した後、得られた抽
出液を炭酸水素ナトリウムで中和して、酢酸エチルで抽
出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：３）で精製し、２−プロパノールから再結晶して
表題化合物（０.５９ｇ，収率１７％）を得た。
［３−（２−ピリジル）アクリロイル］−２−オキシイ
ンドール−３,３−ジプロピオネート（化合物３２） ジエチル ６−アザ−２−オキシインドール−３,３−ジ
プロピオネート（２.５０ｇ，７.７ｍｍｏｌ）をベンゼ
ン（２００ｍｌ）に溶かし、氷冷下で水素化ナトリウム
（０.３０ｇ，７.５ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌
後、ブロモアセチルブロミド（１.５１ｇ，７.５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、反応液に飽和炭
酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加えて分液し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で脱水後、トリフェニルホスフィン（１.９７ｇ，７.７
ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で２時間撹拌した。反応液に
トリエチルアミン（１.０ｍｌ，７.２ｍｍｏｌ）及びピ
リジン−２−アルデヒド（０.８０ｇ，７.５ｍｍｏｌ）
を加えて５０℃で２時間撹拌した。反応液を飽和食塩水
で洗浄し、有機層を１Ｎ塩酸で抽出した後、得られた抽
出液を炭酸水素ナトリウムで中和して、酢酸エチルで抽
出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：３）で精製し、２−プロパノールから再結晶して
表題化合物（０.５９ｇ，収率１７％）を得た。
【０１４５】実施例３３ ジエチル ６−アザ−１−
［３−（２−ピリジル）アクリロイル］−２−オキシイ
ンドール−３,３−ジプロピオネート・塩酸塩（化合物
３３） ジエチル ６−アザ−１−［３−（２−ピリジル）アク
リロイル］−２−オキシインドール−３,３−ジプロピ
オネート（化合物３２）をエタノールに溶かし、塩酸と
反応させて、２−プロパノールから再結晶して表題化合
物（収率３１％）を得た。
［３−（２−ピリジル）アクリロイル］−２−オキシイ
ンドール−３,３−ジプロピオネート・塩酸塩（化合物
３３） ジエチル ６−アザ−１−［３−（２−ピリジル）アク
リロイル］−２−オキシインドール−３,３−ジプロピ
オネート（化合物３２）をエタノールに溶かし、塩酸と
反応させて、２−プロパノールから再結晶して表題化合
物（収率３１％）を得た。
【０１４６】
【表７】
【０１４７】
【試験例】本発明化合物が、種々のサイトカインの産生
を抑制することを確認するために、以下の試験を行っ
た． （１）ＩＬ−１産生抑制作用の測定 [方法] ヒト静脈血を採取し、Ficoll-Paque PLUS（Phar
macia社）を加え、重層比重遠心分離によって単核球を
得た。これをウシ胎児血清（ＦＣＳ）１０％含有するＲ
ＰＭＩ１６４０培養液中に分散した。これを培養２４穴
プレート（CORNING社）に２×１０6/ml/well播種した。
この後、本発明化合物を含むＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯ最
終濃度：０.１％）とリポ多糖（ＬＰＳ：DIFCO社）（最
終濃度：５０ng/ml）を加え、５％ＣＯ2雰囲気下、３７
℃で２４時間培養した。その後、培養液上清をＩＬ−１
産生量を測定するまで−８０℃で保存した。ＩＬ−１量
の測定は、希釈した単核球細胞上清をTiterZyme human
IL-1 EIAキット（PerseptiveBiosystem社）により測定
し、得られたヒトＩＬ−１標準曲線よりＩＬ−１量を算
出して本発明の化合物濃度５μＭ及び１０μＭ下での産
生抑制率を求めた。
を抑制することを確認するために、以下の試験を行っ
た． （１）ＩＬ−１産生抑制作用の測定 [方法] ヒト静脈血を採取し、Ficoll-Paque PLUS（Phar
macia社）を加え、重層比重遠心分離によって単核球を
得た。これをウシ胎児血清（ＦＣＳ）１０％含有するＲ
ＰＭＩ１６４０培養液中に分散した。これを培養２４穴
プレート（CORNING社）に２×１０6/ml/well播種した。
この後、本発明化合物を含むＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯ最
終濃度：０.１％）とリポ多糖（ＬＰＳ：DIFCO社）（最
終濃度：５０ng/ml）を加え、５％ＣＯ2雰囲気下、３７
℃で２４時間培養した。その後、培養液上清をＩＬ−１
産生量を測定するまで−８０℃で保存した。ＩＬ−１量
の測定は、希釈した単核球細胞上清をTiterZyme human
IL-1 EIAキット（PerseptiveBiosystem社）により測定
し、得られたヒトＩＬ−１標準曲線よりＩＬ−１量を算
出して本発明の化合物濃度５μＭ及び１０μＭ下での産
生抑制率を求めた。
【０１４８】[結果] 表８に実施例中の化合物の５μＭ
における抑制率を示す。
における抑制率を示す。
【０１４９】これから分かるように、本発明の化合物
は、対照化合物（１）テニダップナトリウム及び対照化
合物（２）テニダップナトリウムのIL-1産生抑制作用を
増強した６−クロロ−１−（３,４−ジヒドロキシシン
ナモイル）−３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノ
ン(特開平5-320133号)に比して、優れた活性を示した。
は、対照化合物（１）テニダップナトリウム及び対照化
合物（２）テニダップナトリウムのIL-1産生抑制作用を
増強した６−クロロ−１−（３,４−ジヒドロキシシン
ナモイル）−３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノ
ン(特開平5-320133号)に比して、優れた活性を示した。
【０１５０】（２）ＩＬ−６産生抑制作用の測定 [方法]（１）で得られた単核球細胞上清の一部を採取
し、ＩＬ−６測定に供した。この上清はＩＬ−６を測定
するまで−８０℃で保存しておいた。ＩＬ−６活性の測
定は、ＩＬ−６存在下で増殖が認められるＭＨ６０・Ｂ
ＳＦ２細胞（マウスハイブリドーマ）を用いた細胞増殖
誘導因子活性に基づいて行った。すなわち、ＭＨ６０・
ＢＳＦ２細胞を１×１０4/１００μl/well播種し、これ
に希釈した単核球細胞上清１００μl/wellを加えて４４
時間培養した。細胞増殖の測定は、培養液上清を１００
μl/well除去した後、５mg/ml ＭＴＴ試薬（CHEMICON
INTERNATIONAL社）１０μl/well加えて、５％ＣＯ2雰囲
気下、３７℃で４時間培養し、生成されたホルマザンを
０.０４Ｎ塩酸/２-プロパノール混液１００μl/wellで
可溶化した後、吸光波長５７０nmでの吸光度を測定する
ことによって行った。なお、対照波長は６５０nmを用い
た。また、標準品ヒトＩＬ−６を同培養細胞に加えて得
られた標準曲線よりＩＬ−６量を算出し、本発明の化合
物５μＭ及び１０μＭ下での産生抑制率を求めた。
し、ＩＬ−６測定に供した。この上清はＩＬ−６を測定
するまで−８０℃で保存しておいた。ＩＬ−６活性の測
定は、ＩＬ−６存在下で増殖が認められるＭＨ６０・Ｂ
ＳＦ２細胞（マウスハイブリドーマ）を用いた細胞増殖
誘導因子活性に基づいて行った。すなわち、ＭＨ６０・
ＢＳＦ２細胞を１×１０4/１００μl/well播種し、これ
に希釈した単核球細胞上清１００μl/wellを加えて４４
時間培養した。細胞増殖の測定は、培養液上清を１００
μl/well除去した後、５mg/ml ＭＴＴ試薬（CHEMICON
INTERNATIONAL社）１０μl/well加えて、５％ＣＯ2雰囲
気下、３７℃で４時間培養し、生成されたホルマザンを
０.０４Ｎ塩酸/２-プロパノール混液１００μl/wellで
可溶化した後、吸光波長５７０nmでの吸光度を測定する
ことによって行った。なお、対照波長は６５０nmを用い
た。また、標準品ヒトＩＬ−６を同培養細胞に加えて得
られた標準曲線よりＩＬ−６量を算出し、本発明の化合
物５μＭ及び１０μＭ下での産生抑制率を求めた。
【０１５１】[結果] 表８に実施例中の化合物（５μ
Ｍ）による抑制率を示す。これからわかるように、本発
明の化合物は、対照化合物（１）テニダップナトリウム
や対照化合物（２）テニダップナトリウムのＩＬ−１産
生抑制作用を増強した６−クロロ−１−（３,４−ジヒ
ドロキシシンナモイル）−３,４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キノリノンに比して、優れた活性を示した。
Ｍ）による抑制率を示す。これからわかるように、本発
明の化合物は、対照化合物（１）テニダップナトリウム
や対照化合物（２）テニダップナトリウムのＩＬ−１産
生抑制作用を増強した６−クロロ−１−（３,４−ジヒ
ドロキシシンナモイル）−３,４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キノリノンに比して、優れた活性を示した。
【０１５２】（３）ＴＮＦ−α産生抑制作用の測定 [方法]（１）で得られた単核球細胞上清の一部を採取
し、ＴＮＦ−α測定に供した。この上清はＴＮＦ−αを
測定するまで−８０℃で保存しておいた。ＴＮＦ−α活
性の測定は、ＴＮＦ−α存在下で増殖が阻害されるＷＥ
ＨＩ−１６４細胞（マウス線維芽細胞株）を用いた細胞
増殖阻害因子活性に基づいて行った。すなわち、ＷＥＨ
Ｉ−１６４細胞を４×１０4/１００μl/well播種し、こ
れに希釈した単核球細胞上清１００μl/well及びＡＭＤ
−マンニトール（SIGMA）（ＡＭＤ−マンニトール最終
濃度；１μg/ml）を加え、２０時間培養した。細胞増殖
の測定は、培養液上清を１００μl/well除去した後、５
mg/ml ＭＴＴ試薬（CHEMICONINTERNATIONAL社）１０μ
l/well加え、５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で４時間培養
し、生成されたホルマザンを０.０４Ｎ 塩酸／２−プロ
パノール混液１００μl/wellで可溶化した後、吸光波長
５７０nmでの吸光度を測定することにより行った。な
お、対照波長は650nmを用いた。また、標準品ヒトＴＮ
Ｆ−αを同培養細胞に加えて得られた標準曲線よりＴＮ
Ｆ−α量を算出し、本発明の化合物５μＭ及び１０μＭ
下での産生抑制率を求めた。
し、ＴＮＦ−α測定に供した。この上清はＴＮＦ−αを
測定するまで−８０℃で保存しておいた。ＴＮＦ−α活
性の測定は、ＴＮＦ−α存在下で増殖が阻害されるＷＥ
ＨＩ−１６４細胞（マウス線維芽細胞株）を用いた細胞
増殖阻害因子活性に基づいて行った。すなわち、ＷＥＨ
Ｉ−１６４細胞を４×１０4/１００μl/well播種し、こ
れに希釈した単核球細胞上清１００μl/well及びＡＭＤ
−マンニトール（SIGMA）（ＡＭＤ−マンニトール最終
濃度；１μg/ml）を加え、２０時間培養した。細胞増殖
の測定は、培養液上清を１００μl/well除去した後、５
mg/ml ＭＴＴ試薬（CHEMICONINTERNATIONAL社）１０μ
l/well加え、５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で４時間培養
し、生成されたホルマザンを０.０４Ｎ 塩酸／２−プロ
パノール混液１００μl/wellで可溶化した後、吸光波長
５７０nmでの吸光度を測定することにより行った。な
お、対照波長は650nmを用いた。また、標準品ヒトＴＮ
Ｆ−αを同培養細胞に加えて得られた標準曲線よりＴＮ
Ｆ−α量を算出し、本発明の化合物５μＭ及び１０μＭ
下での産生抑制率を求めた。
【０１５３】[結果］ 表８に実施例中の化合物の５μ
Ｍによる抑制率を示したが、本発明の化合物は、対照化
合物（１）テニダップナトリウムや対照化合物（２）テ
ニダップナトリウムのＩＬ−１産生抑制作用を増強した
６−クロロ−１−（３,４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンに比
して、優れた活性を示した。
Ｍによる抑制率を示したが、本発明の化合物は、対照化
合物（１）テニダップナトリウムや対照化合物（２）テ
ニダップナトリウムのＩＬ−１産生抑制作用を増強した
６−クロロ−１−（３,４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンに比
して、優れた活性を示した。
【０１５４】
【表８】
【０１５５】（４）サイトカイン産生抑制作用のＩＣ50
値 ［方法］（１）,（２）及び（３）の方法に従い、実施
例中の化合物（0.8μＭ，1.6μＭ，3.1μＭ，6.3μＭ，
12.5μＭ，25μＭ及び50μＭ）によるＩＬ−１，ＴＮＦ
−α及びＩＬ−６の産生抑制率を算出し、Ｙｕｋｍｓ統
計ライブラリーＩＩ 生物検定編 ｖｅｒ．５（ユック
ムス株式会社）を用いたＰｒｏｂｉｔ法により、ＩＣ50
値を算出した。実施例中の化合物中、各濃度の抑制率に
良好な直線関係が得られなかったものについては、ＩＣ
50値を含む濃度範囲を示した。
値 ［方法］（１）,（２）及び（３）の方法に従い、実施
例中の化合物（0.8μＭ，1.6μＭ，3.1μＭ，6.3μＭ，
12.5μＭ，25μＭ及び50μＭ）によるＩＬ−１，ＴＮＦ
−α及びＩＬ−６の産生抑制率を算出し、Ｙｕｋｍｓ統
計ライブラリーＩＩ 生物検定編 ｖｅｒ．５（ユック
ムス株式会社）を用いたＰｒｏｂｉｔ法により、ＩＣ50
値を算出した。実施例中の化合物中、各濃度の抑制率に
良好な直線関係が得られなかったものについては、ＩＣ
50値を含む濃度範囲を示した。
【０１５６】［結果］表９に実施例中の化合物のＩＣ50
値を示す。これからわかるように、本発明の化合物は、
対照化合物（１）テニダップナトリウムや対照化合物
（２）テニダップナトリウムのＩＬ−１産生抑制作用を
増強した６−クロロ−１−（３,４−ジヒドロキシシン
ナモイル）−３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノ
ンに比して、優れた活性を示した。
値を示す。これからわかるように、本発明の化合物は、
対照化合物（１）テニダップナトリウムや対照化合物
（２）テニダップナトリウムのＩＬ−１産生抑制作用を
増強した６−クロロ−１−（３,４−ジヒドロキシシン
ナモイル）−３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノ
ンに比して、優れた活性を示した。
【０１５７】
【表９】
【０１５８】（５）細胞毒性 ［方法］（１）で得られた単核球細胞上清の一部を採取
し、細胞毒性測定に供した。この上清は細胞毒性を測定
するまで４℃で保存した。細胞毒性の測定には、Cytoto
xicity Detecti-on Kit（BOEHRINGER MANNHEIM社）を用
い、単核球細胞上清液中のＬＤＨ活性を測定し、全細胞
中の死細胞率（％）を算出した。
し、細胞毒性測定に供した。この上清は細胞毒性を測定
するまで４℃で保存した。細胞毒性の測定には、Cytoto
xicity Detecti-on Kit（BOEHRINGER MANNHEIM社）を用
い、単核球細胞上清液中のＬＤＨ活性を測定し、全細胞
中の死細胞率（％）を算出した。
【０１５９】［結果］表８に実施例中の化合物の５μＭ
における死細胞率を示したが、サイトカインの産生を抑
制した濃度では細胞に対する毒性は認められなかった。
における死細胞率を示したが、サイトカインの産生を抑
制した濃度では細胞に対する毒性は認められなかった。
【０１６０】
【発明の効果】以上の試験により本発明化合物は毒性が
少なくＩＬ−１，ＩＬ−６及びＴＮＦ−αなどのサイト
カインの産生を顕著に抑制するため、慢性関節リウマチ
などの自己免疫疾患の治療剤または予防剤としての利用
が期待される。
少なくＩＬ−１，ＩＬ−６及びＴＮＦ−αなどのサイト
カインの産生を顕著に抑制するため、慢性関節リウマチ
などの自己免疫疾患の治療剤または予防剤としての利用
が期待される。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年４月７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３２】本明細書において分岐してもよい低級アル
キルアミノ基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状
のアルキルアミノ基を意味し、好ましくはメチルアミノ
基，エチルアミノ基，プロピルアミノ基，ブチルアミノ
基である。また、分岐してもよい低級ジアルキルアミノ
基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のジアルキ
ルアミノ基を表し、好ましくはジメチルアミノ基，ジエ
チルアミノ基，ジプロピルアミノ基，ジブチルアミノ基
である。
キルアミノ基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状
のアルキルアミノ基を意味し、好ましくはメチルアミノ
基，エチルアミノ基，プロピルアミノ基，ブチルアミノ
基である。また、分岐してもよい低級ジアルキルアミノ
基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のジアルキ
ルアミノ基を表し、好ましくはジメチルアミノ基，ジエ
チルアミノ基，ジプロピルアミノ基，ジブチルアミノ基
である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３６】（１）製造法Ａ
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４２】なお、通常 Wittig反応やHorner反応によ
れば、不飽和酢酸エステル残基が導入される。このた
め、不飽和酢酸残基を導入する場合はトリフェニルホス
ホラン，トリフェニルホスホニウム塩及びホスホン酸エ
ステルのカルボン酸部分を適当な保護基で保護した上で
Wittig反応もしくはHorner反応を行い、反応後に保護
基を除去して不飽和酢酸残基にする方法を採用すること
ができる。または一旦、不飽和酢酸エステル残基として
導入して、導入後に不飽和酢酸エステル残基を不飽和酢
酸残基に変換してもよい。不飽和酢酸エステル残基から
飽和酢酸残基への変換は、不飽和酢酸エステル残基を飽
和酢酸エステル残基に還元した後に、飽和酢酸残基に変
換することによって実施できる。なお、飽和酢酸エステ
ル残基から飽和酢酸残基への変換は、次の(iii)の反応
により、ヘテロ環１位に置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ
（Ｚは前記と同じ。）を導入した後に行ってもよい。
れば、不飽和酢酸エステル残基が導入される。このた
め、不飽和酢酸残基を導入する場合はトリフェニルホス
ホラン，トリフェニルホスホニウム塩及びホスホン酸エ
ステルのカルボン酸部分を適当な保護基で保護した上で
Wittig反応もしくはHorner反応を行い、反応後に保護
基を除去して不飽和酢酸残基にする方法を採用すること
ができる。または一旦、不飽和酢酸エステル残基として
導入して、導入後に不飽和酢酸エステル残基を不飽和酢
酸残基に変換してもよい。不飽和酢酸エステル残基から
飽和酢酸残基への変換は、不飽和酢酸エステル残基を飽
和酢酸エステル残基に還元した後に、飽和酢酸残基に変
換することによって実施できる。なお、飽和酢酸エステ
ル残基から飽和酢酸残基への変換は、次の(iii)の反応
により、ヘテロ環１位に置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ
（Ｚは前記と同じ。）を導入した後に行ってもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６４】[Ｒ2及びＲ3は、同一または異なって、水
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。]のいずれかを表す。Ｙ1及びＹ2は、同一の-
Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-Ｃ(Ｒ7Ｒ8)ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7及びＲ8は、同一または異なって、水素原子または低
級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低
級アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキ
ルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ
基を表す。ｎは１である。〕 （ｉ）出発原料である（III）は、例えばケミストリー
アンド インダストリー（ロンドン）（Chemistry an
d Industry(London)），1652頁（1965年）、ジャーナル
オブ ザ ケミカル ソサイエティー パーキン ト
ランザクション1（Journal of the Chemical Society,P
erkin Transactions 1），1531頁（1974年）、またはケ
ミカル ヘテロサイクリック コンパウンズ（英語訳）
（Chemical Heterocyclic Compounds(English Translat
ion)），13巻，1224頁（1977年）等に記載される方法に
より容易に得ることができる。
素原子，アシル基，または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。]のいずれかを表す。Ｙ1及びＹ2は、同一の-
Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-Ｃ(Ｒ7Ｒ8)ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7及びＲ8は、同一または異なって、水素原子または低
級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低
級アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキ
ルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ
基を表す。ｎは１である。〕 （ｉ）出発原料である（III）は、例えばケミストリー
アンド インダストリー（ロンドン）（Chemistry an
d Industry(London)），1652頁（1965年）、ジャーナル
オブ ザ ケミカル ソサイエティー パーキン ト
ランザクション1（Journal of the Chemical Society,P
erkin Transactions 1），1531頁（1974年）、またはケ
ミカル ヘテロサイクリック コンパウンズ（英語訳）
（Chemical Heterocyclic Compounds(English Translat
ion)），13巻，1224頁（1977年）等に記載される方法に
より容易に得ることができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６５】（ii）まず出発原料（III）に、ナトリウ
ムエトキシド，カリウムtert-ブトキシド，ナトリウ
ム，水素化ナトリウム、好ましくはナトリウムエトキシ
ド，カリウム tert-ブトキシドの存在下で、過剰の好
ましくは２倍以上のアクリル酸エステルを反応させるこ
とにより、ヘテロ環３位に、Ｙ 1，Ｙ2で表される、同一
の置換基-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-Ｃ(Ｒ7Ｒ8)ｎ−ＣＯＲ9（式中、
Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は前記の通り。）が導入さ
れた中間体（ＸＩ）が得られる。
ムエトキシド，カリウムtert-ブトキシド，ナトリウ
ム，水素化ナトリウム、好ましくはナトリウムエトキシ
ド，カリウム tert-ブトキシドの存在下で、過剰の好
ましくは２倍以上のアクリル酸エステルを反応させるこ
とにより、ヘテロ環３位に、Ｙ 1，Ｙ2で表される、同一
の置換基-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-Ｃ(Ｒ7Ｒ8)ｎ−ＣＯＲ9（式中、
Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は前記の通り。）が導入さ
れた中間体（ＸＩ）が得られる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６８】（ｖ）さらに、Ｙ1及びＹ2基中のＲ9が水
酸基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基
または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基である化
合物（Ｉ−４）を製造する場合は、Ｒ9が分岐してもよ
い低級アルコキシ基である中間体（XI）から公知の方法
により、Ｒ9が水酸基，アミノ基，分岐してもよい低級
アルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキル
アミノ基である中間体（XI）を製造し、それらについて
前記記載の方法により、置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ
（Ｚは前記と同じ。）を導入することにより、対応する
本発明化合物（Ｉ−４）を得ることができる。また、Ｙ
1及びＹ2基中のＲ9がアミノ基，分岐してもよい低級ア
ルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルア
ミノ基を持つ中間体（XI）を、Ｒ9が水酸基を持つ中間
体（XI）から公知の方法により製造し、これにより、そ
れらに対応する本発明化合物（Ｉ−４）を得ることがで
きる。
酸基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基
または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基である化
合物（Ｉ−４）を製造する場合は、Ｒ9が分岐してもよ
い低級アルコキシ基である中間体（XI）から公知の方法
により、Ｒ9が水酸基，アミノ基，分岐してもよい低級
アルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキル
アミノ基である中間体（XI）を製造し、それらについて
前記記載の方法により、置換基−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ
（Ｚは前記と同じ。）を導入することにより、対応する
本発明化合物（Ｉ−４）を得ることができる。また、Ｙ
1及びＹ2基中のＲ9がアミノ基，分岐してもよい低級ア
ルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルア
ミノ基を持つ中間体（XI）を、Ｒ9が水酸基を持つ中間
体（XI）から公知の方法により製造し、これにより、そ
れらに対応する本発明化合物（Ｉ−４）を得ることがで
きる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７３】〔式中、Ｒ1，Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥは前記と
同じ。Ｒ4は、水素原子，ハロゲン原子，分岐してもよ
い低級アルキル基，炭素数３〜７のシクロアルキル基，
トリフルオロメチル基，水酸基，分岐してもよい低級ア
ルコキシ基，分岐してもよい低級アルキルチオ基，アミ
ノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基，分岐して
もよい低級ジアルキルアミノ基またはニトロ基である。
Ｙ1及びＹ2は、同一または異なって、水素原子または-
Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，
Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、同一または異なって、水素原子ま
たは低級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐しても
よい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級
アルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキル
アミノ基を表す。ｎは０または１である。）を表すか、
Ｙ1及びＹ2は、両方で＝ＣＲ10-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10
は水素原子または分岐してもよい低級アルキル基を表
し、Ｒ13は水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，
アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または
分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表す。）を形
成している。但し、Ｙ1が水素原子であるとき、Ｙ2は水
素原子でない。〕 （ｉ）出発原料である（IV）は、例えばアンナーレン
キミカ（ローマ）（Ann.Chim.(Rome)），57巻，492頁
（1967年）に記載される方法により容易に得ることがで
きる。
同じ。Ｒ4は、水素原子，ハロゲン原子，分岐してもよ
い低級アルキル基，炭素数３〜７のシクロアルキル基，
トリフルオロメチル基，水酸基，分岐してもよい低級ア
ルコキシ基，分岐してもよい低級アルキルチオ基，アミ
ノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基，分岐して
もよい低級ジアルキルアミノ基またはニトロ基である。
Ｙ1及びＹ2は、同一または異なって、水素原子または-
Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，
Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、同一または異なって、水素原子ま
たは低級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐しても
よい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級
アルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジアルキル
アミノ基を表す。ｎは０または１である。）を表すか、
Ｙ1及びＹ2は、両方で＝ＣＲ10-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10
は水素原子または分岐してもよい低級アルキル基を表
し、Ｒ13は水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ基，
アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基または
分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表す。）を形
成している。但し、Ｙ1が水素原子であるとき、Ｙ2は水
素原子でない。〕 （ｉ）出発原料である（IV）は、例えばアンナーレン
キミカ（ローマ）（Ann.Chim.(Rome)），57巻，492頁
（1967年）に記載される方法により容易に得ることがで
きる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７５】（iii）また、上記で得られる３位に置換
基＝ＣＲ10-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10及びＲ13は前記の通
り。）を有する化合物（Ｉ−５）を、製造法Ａに関して
記載される還元剤で還元することにより、該３位に−Ｃ
（Ｒ5Ｒ6）−ＣＯＲ9（Ｒ5，Ｒ6及びＲ9は前記と同
じ。）で表されるＹ1及び水素原子（Ｙ2）が導入された
本発明化合物（Ｉ−５）を得ることができる。さらに、
製造法Ｂに関連して記載する方法によって、該Ｙ2が−
Ｃ（Ｒ5Ｒ6)−[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（Ｒ5，Ｒ6，Ｒ
7，Ｒ8，Ｒ9及びｎは前記と同じ。）である本発明の化
合物（Ｉ−５）を得ることができる。
基＝ＣＲ10-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10及びＲ13は前記の通
り。）を有する化合物（Ｉ−５）を、製造法Ａに関して
記載される還元剤で還元することにより、該３位に−Ｃ
（Ｒ5Ｒ6）−ＣＯＲ9（Ｒ5，Ｒ6及びＲ9は前記と同
じ。）で表されるＹ1及び水素原子（Ｙ2）が導入された
本発明化合物（Ｉ−５）を得ることができる。さらに、
製造法Ｂに関連して記載する方法によって、該Ｙ2が−
Ｃ（Ｒ5Ｒ6)−[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（Ｒ5，Ｒ6，Ｒ
7，Ｒ8，Ｒ9及びｎは前記と同じ。）である本発明の化
合物（Ｉ−５）を得ることができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８３】なお、サイトカインとは、特に免疫系や造
血系等において、主要な細胞間情報伝達を担う一群の液
性因子を総称するものであり、例えば、リンホカイン，
モノカイン，インターフェロン，インターロイキン（Ｉ
Ｌ），コロニー刺激因子（ＣＳＦ），腫瘍壊死因子（Ｔ
ＮＦ），ＴＧＦ−β，ＰＤＧＦ等が含まれる。好ましく
は、インターロイキン，腫瘍壊死因子であり、より具体
的にはＩＬ−１，ＩＬ−６又はＴＮＦ−αを挙げること
ができる。
血系等において、主要な細胞間情報伝達を担う一群の液
性因子を総称するものであり、例えば、リンホカイン，
モノカイン，インターフェロン，インターロイキン（Ｉ
Ｌ），コロニー刺激因子（ＣＳＦ），腫瘍壊死因子（Ｔ
ＮＦ），ＴＧＦ−β，ＰＤＧＦ等が含まれる。好ましく
は、インターロイキン，腫瘍壊死因子であり、より具体
的にはＩＬ−１，ＩＬ−６又はＴＮＦ−αを挙げること
ができる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８４】また、本発明の化合物（Ｉ）は、低毒性で
あることから、ヒトや哺乳動物（例えば、マウス，ラッ
ト，ウサギ，イヌ，ネコ等）に対するサイトカイン産生
抑制剤として有用である。
あることから、ヒトや哺乳動物（例えば、マウス，ラッ
ト，ウサギ，イヌ，ネコ等）に対するサイトカイン産生
抑制剤として有用である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１３９】実施例２８ ［（Ｅ）−１−フェニル−２
−オキシインドール−３−イリデン］酢酸（化合物２
８） 実施例９において、５−クロロ−１−（３,４−ジメト
キシシンナモイル）イサチンの代わりに１−フェニルイ
サチンを用いて、（tert-ブトキシカルボニルメチレ
ン）トリフェニルホスホランを反応させて、tert-ブチ
ル ［（Ｅ）−１−フェニル−２−オキシインドール−
３−イリデン］アセテートを収率６９％で得た。次い
で、実施例３と同様の方法でtert-ブチル基を除去し、
２−プロパノール−メタノールで再結晶して表題化合物
を収率７６％で得た。
−オキシインドール−３−イリデン］酢酸（化合物２
８） 実施例９において、５−クロロ−１−（３,４−ジメト
キシシンナモイル）イサチンの代わりに１−フェニルイ
サチンを用いて、（tert-ブトキシカルボニルメチレ
ン）トリフェニルホスホランを反応させて、tert-ブチ
ル ［（Ｅ）−１−フェニル−２−オキシインドール−
３−イリデン］アセテートを収率６９％で得た。次い
で、実施例３と同様の方法でtert-ブチル基を除去し、
２−プロパノール−メタノールで再結晶して表題化合物
を収率７６％で得た。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１４７】
【試験例】本発明化合物が、種々のサイトカインの産生
を抑制することを確認するために、以下の試験を行っ
た。 （１）ＩＬ−１産生抑制作用の測定 [方法] ヒト静脈血を採取し、Ficoll-Paque PLUS（Phar
macia社）を加え、重層比重遠心分離によって単核球を
得た。これをウシ胎児血清（ＦＣＳ）１０％含有するＲ
ＰＭＩ１６４０培養液中に分散した。これを培養２４穴
プレート（CORNING社）に２×１０6/ml/well播種した。
この後、本発明化合物を含むＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯ最
終濃度：０.１％）とリポ多糖（ＬＰＳ：DIFCO社）（最
終濃度：５０ng/ml）を加え、５％ＣＯ2雰囲気下、３７
℃で２４時間培養した。その後、培養液上清をＩＬ−１
産生量を測定するまで−８０℃で保存した。ＩＬ−１量
の測定は、希釈した単核球細胞上清をTiterZyme human
IL-1 EIAキット（PerseptiveBiosystem社）により測定
し、得られたヒトＩＬ−１標準曲線よりＩＬ−１量を算
出して本発明の化合物濃度５μＭ及び１０μＭ下での産
生抑制率を求めた。
を抑制することを確認するために、以下の試験を行っ
た。 （１）ＩＬ−１産生抑制作用の測定 [方法] ヒト静脈血を採取し、Ficoll-Paque PLUS（Phar
macia社）を加え、重層比重遠心分離によって単核球を
得た。これをウシ胎児血清（ＦＣＳ）１０％含有するＲ
ＰＭＩ１６４０培養液中に分散した。これを培養２４穴
プレート（CORNING社）に２×１０6/ml/well播種した。
この後、本発明化合物を含むＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯ最
終濃度：０.１％）とリポ多糖（ＬＰＳ：DIFCO社）（最
終濃度：５０ng/ml）を加え、５％ＣＯ2雰囲気下、３７
℃で２４時間培養した。その後、培養液上清をＩＬ−１
産生量を測定するまで−８０℃で保存した。ＩＬ−１量
の測定は、希釈した単核球細胞上清をTiterZyme human
IL-1 EIAキット（PerseptiveBiosystem社）により測定
し、得られたヒトＩＬ−１標準曲線よりＩＬ−１量を算
出して本発明の化合物濃度５μＭ及び１０μＭ下での産
生抑制率を求めた。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１５８】（５）細胞毒性 ［方法］（１）で得られた単核球細胞上清の一部を採取
し、細胞毒性測定に供した。この上清は細胞毒性を測定
するまで４℃で保存した。細胞毒性の測定には、Cytoto
xicity Detection Kit（BOEHRINGER MANNHEIM社）を用
い、単核球細胞上清液中のＬＤＨ活性を測定し、全細胞
中の死細胞率（％）を算出した。 ［結果］表８に実施例中の化合物の５μＭにおける死細
胞率を示したが、サイトカインの産生を抑制した濃度で
は細胞に対する毒性は認められなかった。
し、細胞毒性測定に供した。この上清は細胞毒性を測定
するまで４℃で保存した。細胞毒性の測定には、Cytoto
xicity Detection Kit（BOEHRINGER MANNHEIM社）を用
い、単核球細胞上清液中のＬＤＨ活性を測定し、全細胞
中の死細胞率（％）を算出した。 ［結果］表８に実施例中の化合物の５μＭにおける死細
胞率を示したが、サイトカインの産生を抑制した濃度で
は細胞に対する毒性は認められなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ (72)発明者 杉山 栄二 京都市下京区中堂寺粟田町１番地サイエン スセンタービル３号館 マルホ株式会社京 都研究所内 (72)発明者 今村 耕二 彦根市高宮町2763番地 マルホ株式会社彦 根研究所内 (72)発明者 田中 浩和 彦根市高宮町2763番地 マルホ株式会社彦 根研究所内
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1は、水素原子，ハロゲン原子，分岐しても
よい低級アルキル基，炭素数３〜７のシクロアルキル
基，トリフルオロメチル基，水酸基，分岐してもよい低
級アルコキシ基，分岐してもよい低級アルキルチオ基，
アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基，分岐
してもよい低級ジアルキルアミノ基またはニトロ基を表
す。Ｘは、-ＣＯ-ＣＨ=ＣＨ-Ｚ [式中、Ｚは下式： 【化２】 （Ｒ2及びＲ3は、同一または異なって、水素原子，アシ
ル基，または分岐してもよい低級アルキル基を表す。）
のいずれかを表す。]、または式： 【化３】 （式中、Ｒ4は水素原子，ハロゲン原子，分岐してもよ
い低級アルキル基，炭素数３〜７のシクロアルキル基，
トリフルオロメチル基，水酸基，分岐してもよい低級ア
ルコキシ基，分岐してもよい低級アルキルチオ基，アミ
ノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基，分岐して
もよい低級ジアルキルアミノ基またはニトロ基を表
す。）で表されるアリール基を表す。Ｙ1及びＹ2は、同
一または異なって、水素原子または-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ
7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、
同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を
表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低級アルコキシ
基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基ま
たは分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表す。ｎ
は０または１である。）を表すか、Ｙ1及びＹ2の両方で
＝ＣＲ10-[Ｃ(Ｒ11Ｒ12)]ｎ−ＣＯＲ13（式中、Ｒ10，
Ｒ11及びＲ12は、同一または異なって、水素原子または
分岐してもよい低級アルキル基を表し、Ｒ13は水酸基，
分岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐して
もよい低級アルキルアミノ基または分岐してもよい低級
ジアルキルアミノ基を表す。ｎは０または１である。）
を形成するものである。Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥは、同一また
は異なって、窒素原子または炭素原子を表す。但し、Ｙ
1が水素原子であるとき、Ｙ2は水素原子でない。〕で示
される２−オキシインドール誘導体またはその塩。 - 【請求項２】Ｘが、-ＣＯ-ＣＨ=ＣＨ-Ｚ〔式中、Ｚは下
式： 【化４】 （Ｒ2及びＲ3は、同一または異なって、水素原子，アシ
ル基，または分岐してもよい低級アルキル基を表す。）
のいずれかを表す。〕であり、Ｙ1が、-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-Ｃ
ＯＲ9（式中、Ｒ5及びＲ6は、同一または異なって、水
素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分
岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐しても
よい低級アルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジ
アルキルアミノ基を表す。）であり、Ｙ2が水素であ
る、請求項１記載の２−オキシインドール誘導体または
その塩。 - 【請求項３】Ｘが、-ＣＯ-ＣＨ=ＣＨ-Ｚ〔式中、Ｚは下
式： 【化５】 （Ｒ2及びＲ3は、同一または異なって、水素原子，アシ
ル基，または分岐してもよい低級アルキル基を表す。）
のいずれかを表す。〕であり、Ｙ1が、-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-Ｃ
ＯＲ9（式中、Ｒ5及びＲ6は、同一または異なって、水
素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸基，分
岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐しても
よい低級アルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジ
アルキルアミノ基を表す。）であり、Ｙ2が-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)
-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及び
Ｒ8は、同一または異なって、水素原子または低級アル
キル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低級アル
コキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミ
ノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表
す。ｎは０または１である。）である、請求項１記載の
２−オキシインドール誘導体またはその塩。 - 【請求項４】Ｘが、-ＣＯ-ＣＨ=ＣＨ-Ｚ〔式中、Ｚは下
式： 【化６】 （Ｒ2及びＲ3は、同一または異なって、水素原子，アシ
ル基，または分岐してもよい低級アルキル基を表す。）
のいずれかを表す。〕であり、Ｙ1及びＹ2が、両方で＝
ＣＲ10-ＣＯＲ13（式中、Ｒ10は水素原子または分岐し
てもよい低級アルキル基を表し、Ｒ13は水酸基，分岐し
てもよい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい
低級アルキルアミノ基または分岐してもよい低級ジアル
キルアミノ基を表す。）を形成しているものである、請
求項１記載の２−オキシインドール誘導体またはその
塩。 - 【請求項５】Ｘが、-ＣＯ-ＣＨ=ＣＨ-Ｚ〔式中、Ｚは下
式： 【化７】 （Ｒ2及びＲ3は、同一または異なって、水素原子，アシ
ル基，または分岐してもよい低級アルキル基を表す。）
のいずれかであり、Ｙ1及びＹ2が、同一の-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-
[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ
8は、同一または異なって、水素原子または低級アルキ
ル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低級アルコ
キシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ
基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表
す。ｎは１である。）である、請求項１記載の２−オキ
シインドール誘導体またはその塩。 - 【請求項６】Ｘが、式： 【化８】 （式中、Ｒ4は水素原子，ハロゲン原子，分岐してもよ
い低級アルキル基，炭素数３〜７のシクロアルキル基，
トリフルオロメチル基，水酸基，分岐してもよい低級ア
ルコキシ基，分岐してもよい低級アルキルチオ基，アミ
ノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基，分岐して
もよい低級ジアルキルアミノ基またはニトロ基を表
す。）であり、Ｙ1及びＹ2が、同一または異なって、水
素原子または-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ
9（式中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、同一または異なっ
て、水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ9は水酸
基，分岐してもよい低級アルコキシ基，アミノ基，分岐
してもよい低級アルキルアミノ基または分岐してもよい
低級ジアルキルアミノ基を表す。ｎは０または１であ
る。）であるか（但し、Ｙ1が水素原子のときＹ2は水素
原子でない。）、Ｙ1及びＹ2が、両方で＝ＣＲ10-ＣＯ
Ｒ13（式中、Ｒ10は水素原子または分岐してもよい低級
アルキル基を表し、Ｒ13は水酸基，分岐してもよい低級
アルコキシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキル
アミノ基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基
を表す。）を形成しているものである、請求項１記載の
２−オキシインドール誘導体またはその塩。 - 【請求項７】Ｘが、式： 【化９】 （式中、Ｒ4は水素原子，ハロゲン原子，分岐してもよ
い低級アルキル基，炭素数３〜７のシクロアルキル基，
トリフルオロメチル基，水酸基，分岐してもよい低級ア
ルコキシ基，分岐してもよい低級アルキルチオ基，アミ
ノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ基，分岐して
もよい低級ジアルキルアミノ基またはニトロ基を表
す。）であり、Ｙ1及びＹ2が、同一の-Ｃ(Ｒ5Ｒ6)-[Ｃ
(Ｒ7Ｒ8)]ｎ−ＣＯＲ9（式中、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ
8は、同一または異なって、水素原子または低級アルキ
ル基を表し、Ｒ9は水酸基，分岐してもよい低級アルコ
キシ基，アミノ基，分岐してもよい低級アルキルアミノ
基または分岐してもよい低級ジアルキルアミノ基を表
す。ｎは１である。）である、請求項１記載の２−オキ
シインドール誘導体またはその塩。 - 【請求項８】請求項１乃至７のいずれかに記載の２−オ
キシインドール誘導体またはその薬理学的に許容される
塩を有効成分として含有するサイトカイン産生抑制剤。 - 【請求項９】サイトカインがＩＬ−１，ＩＬ−６及びＴ
ＮＦ−αからなる群から選択されるいずれかである請求
項８記載のサイトカイン産生抑制剤。 - 【請求項１０】請求項１乃至７のいずれかに記載の２−
オキシインドール誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩を有効成分として含有する自己免疫疾患治療または
予防剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35079997A JPH11180952A (ja) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | ２−オキシインドール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35079997A JPH11180952A (ja) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | ２−オキシインドール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11180952A true JPH11180952A (ja) | 1999-07-06 |
Family
ID=18412957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35079997A Pending JPH11180952A (ja) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | ２−オキシインドール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11180952A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8304413B2 (en) | 2008-06-03 | 2012-11-06 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| US9359379B2 (en) | 2012-10-02 | 2016-06-07 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
| US9527816B2 (en) | 2005-05-10 | 2016-12-27 | Intermune, Inc. | Method of modulating stress-activated protein kinase system |
| JP2018012700A (ja) * | 2009-10-22 | 2018-01-25 | フィブロテック セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド | 縮合環類似体の抗線維症剤 |
| US10233195B2 (en) | 2014-04-02 | 2019-03-19 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
-
1997
- 1997-12-19 JP JP35079997A patent/JPH11180952A/ja active Pending
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9527816B2 (en) | 2005-05-10 | 2016-12-27 | Intermune, Inc. | Method of modulating stress-activated protein kinase system |
| US8304413B2 (en) | 2008-06-03 | 2012-11-06 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| US8969347B2 (en) | 2008-06-03 | 2015-03-03 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| US9290450B2 (en) | 2008-06-03 | 2016-03-22 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| USRE47142E1 (en) | 2008-06-03 | 2018-11-27 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| JP2018012700A (ja) * | 2009-10-22 | 2018-01-25 | フィブロテック セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド | 縮合環類似体の抗線維症剤 |
| US9359379B2 (en) | 2012-10-02 | 2016-06-07 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
| US9675593B2 (en) | 2012-10-02 | 2017-06-13 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
| US10376497B2 (en) | 2012-10-02 | 2019-08-13 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
| US10898474B2 (en) | 2012-10-02 | 2021-01-26 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
| US10233195B2 (en) | 2014-04-02 | 2019-03-19 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
| US10544161B2 (en) | 2014-04-02 | 2020-01-28 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
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