JPH07100701B2 - Ｐａｆ拮抗物質である新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフランおよびその類似体 - Google Patents

Ｐａｆ拮抗物質である新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフランおよびその類似体

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JPH07100701B2
JPH07100701B2 JP2151424A JP15142490A JPH07100701B2 JP H07100701 B2 JPH07100701 B2 JP H07100701B2 JP 2151424 A JP2151424 A JP 2151424A JP 15142490 A JP15142490 A JP 15142490A JP H07100701 B2 JPH07100701 B2 JP H07100701B2
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エム．ポンピポム ミトレー
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メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド
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Description

【発明の詳細な説明】 血小板活性化因子（PAF）は最近アセチル・グリセリル
・エーテル・ホスホリルコリン（AGEPC）、すなわち１
−Ｏ−ヘキサデシル／オクタデシル−２−アセチル−sn
−グリセリル−３−ホスホリルコリンと同定された（ハ
ナハン（Hanahan）,D.J.等、ジャーナル・オブ・バイオ
ロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）（1980年）、
255巻、5514ページ）。化学的に同定される以前におい
ても、PAFは種々な生物学的活性及び径路と連鎖してお
り、これによりPAFは血小板の活性化又は凝固、免疫複
合体沈着の病原性、平滑筋収縮、炎症、低血圧症、ショ
ック、疼痛、浮腫並びに呼吸器系、心臓血管系及び脈管
内変質を含む種々な生理学的過程に反応する重要な仲介
物質の一つであった。これらの生理学的過程は順次多く
の病気の群、例えば炎症性疾患、心臓血管系障害、低血
圧症、ショック、乾癬、アレルギー性及び皮膚疾患、喘
息、肺浮腫、消化性又は胃潰瘍、歯痛、及び成人性呼吸
困難症候群と関連しているため、これらの一般的病気を
治療又は予防するためのPAF拮抗物質又は阻害剤の探索
に対してますます多くの科学的研究の焦点が当てられて
いる。
本発明の化合物は特異的PAF拮抗物質である。それらは
特徴としてβ−炭素に結合する２つのフェニルプロピル
基を含むリグナン（lignans）と称する化合物の下位の
種類と同一である。テトラヒドロフラン（THF）誘導体
は図Ｉに示す８つの異なる立体化学的配置で存在するこ
とができる。
本発明者は異なる置換基を持つテトラヒドロフラン・リ
グナンアナログの可能な異性体のすべてを調製し、その
活性が立体特異的であることを見出すことができた。
従って、本発明は既知の又は新規のテトラヒドロフラン
誘導体の内PAF拮抗物質として最も強力な異性体を製造
し、それらを血小板凝集、低血圧症、炎症、喘息、肺浮
腫、成人性呼吸困難症候群、敗血症性ショックを含む種
々なショック症候群、心臓血管系障害及び他の関連する
骨格−筋肉障害、組織移植−宿主拒絶反応、糸球体性腎
炎を含む腎炎、膵臓炎、狼瘡、自然発生血小板減少性紫
斑病、炎症性腸疾患、乾癬及び皮膚炎の予防を含む種々
な病気の治療のために使用することに関する。
又、本発明はテトラヒドロフラン誘導体及び／又は類似
体の一つ又は複数を活性成分として含む受容可能な医薬
組成物に関する。PAF拮抗物質として、これらの新規組
成物は種々な骨格−筋肉関連疾患の治療に有効である。
又、本発明は炎症、例えば骨関節炎、リューマチ様関節
炎及び通風、低血圧症、敗血症性ショックを含むショッ
ク、乾癬、アレルギー性又は皮膚疾患、喘息、疼痛特に
歯痛、消化性又は胃潰瘍、肺浮腫、成人性呼吸困難症候
群又は心臓血管系障害、組織移植−宿主拒絶反応、糸球
体性腎炎を含む腎炎、膵臓炎、狼瘡、自然発生血小板減
少性紫斑病、炎症性腸疾患及び皮膚炎を含む種々な骨格
−筋肉障害に罹患した患者にこれらのPAF拮抗物質の治
療的に十分な量を投与することからなる治療方法に関す
る。
本発明は式（Ｉ） （式中、R4はアルキルチオ、アルキルスルフィニル又は
アルキルスルホニル含有基であり、Ｙはアルキル又は置
換アルキルであり、R6はアルキル又は置換アルコキシで
あり、３、４又は５位の置換基は非環状である）の特異
的に置換されたテトラヒドロフランである。
本発明は次の構造式（Ｉ） 〔式中、 R4はS(O)nR2｛式中、ｎは０、１又は２であり、かつR2
は （ａ）C2-6アルキル、 （ｂ）置換C1-6アルキル（置換基はヒドロキシ、アミ
ノ、Ｎ−C1-4アルキルアミノ、及びN,N−ジ−C1-4アル
キルアミノからなる群より選ばれる）、及び （ｃ）C1-6アルキルカルボニル−C1-6アルキルからなる
群より選ばれる｝であり； Ｙは （ａ）C1-12アルキル、 （ｂ）C1-6ヒドロキシアルキル、 （ｃ）C1-6アルキルカルボニル−C1-6アルキル、及び （ｄ）非置換、モノ、又はジ置換アミノC1-6アルキル
（置換基はC1-6アルキルである）からなる群より選ば
れ： R6は （ａ）置換C1-6アルキル｛置換基はヒドロキシ、アミ
ノ、Ｎ−C1-4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1-4アルキル
アミノ、及び-O-R10（R10は -PO2(OH)-M+は（M+は医薬的に受容可能な１価カチ
オンである）、 -SO3 -M+、又は -C(O)(CH2)2-CO2 -M+である）からなる群より選ばれ
る｝、 （ｂ）C1-6アルキルカルボニル−C1-6アルキル、又は （ｃ）C1-6カルボキシアルキルからなる群より選ばれ
る〕の化合物 〔但し、 R2をC2-6アルキル又は置換メチル（置換基はヒドロキ
シ、アミノ、Ｎ−C1-4アルキルアミノ又はN,N−ジ−C
1-4アルキルアミノである）とし、 ＹをC1-8アルキル又は置換C1-6アルキル（置換基はヒド
ロキシ、アミノ、Ｎ−C1-6アルキルアミノ又はN,N−ジ
−C1-6アルキルアミノである）とし、 R6を置換C1-6アルキル（置換基はヒドロキシ、アミノ、
Ｎ−C1-6アルキルアミノ、N,N−ジ−C1-6アルキルアミ
ノ又はカルボキシである）とする化合物は除く。〕 又はその医薬的に受容可能な塩に関する。
当業者には理解されているように、医薬的に受容可能な
塩は塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素
酸塩、及び硝酸塩などのような無機酸の塩、又はリンゴ
酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、コハク
酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はパルミチン酸塩、サ
リチル酸塩及びステアリン酸塩のような有機酸の塩を含
むが、それのみに限定されるものではない。同様に医薬
的に受容可能なカチオンは水素、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、バリウ
ム、亜鉛、リチウム、アンモニウム、もしくはグリシ
ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリ
ン、スレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グル
タミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒ
スチジン、アルギニン、フェニールアラニン、チロシ
ン、トリプトファン、サイロキシン、シスチン、システ
イン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、オ
ルニチン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、サルコシ
ン、ベタイン、ホモセリン、又はシトルリン；もしくは
モノ、ジ又はトリ−C1-6アルキルアミノを含むアミノ酸
を含むが、それのみに限定されるものではない。例え
ば、R10が-PO2(OH)-M+である化合物は後記する実施例16
に示すような一カリウム塩、一リチウム塩、及び一ナト
リウム塩を含むものとする。
本発明の例は、テトラヒドロフランの２位と５位の置換
基が互いにトランスの関係にあり、かつＹが （ａ）C1-6アルキル、 （ｂ）C1-4アルキルカルボニル−C1-4アルキルである式
（Ｉ）の化合物の種類である。
これらの化合物の下位の種類はｎが２であり、 かつR2が、 （ａ）置換C1-6アルキル（置換基はヒドロキシ、アミ
ノ、Ｎ−C1-4アルキルアミノ、及びN,N−ジ−C1-4アル
キルアミノである）、及び （ｂ）C1-6アルキルカルボニル−C1-6アルキルからなる
群より選ばれ式（Ｉ）の化合物の種類である。
これらの化合物のより下位の種類はR6が （ａ）置換C1-6アルキル（置換基はヒドロキシ、アミ
ノ、Ｎ−C1-4アルキルアミノ基、及びN,N−ジ−C1-4ア
ルキルアミノ、及び-O-R10（R10は -PO2(OH)-M+（M+は医薬的に受容可能な１価カチオ
ンである）、 -SO3 -M+、又は -C(O)(CH2)2-CO2 -M+である）からなる群より選ばれ
る）、及び （ｂ）C1-6アルキルカルボニル−C1-6アルキルである式
（Ｉ）の化合物である。
これらの化合物の更により下位の種類はＹがｎ−プロピ
ル基又は２−オキソプロピル基である式（Ｉ）の化合物
である。
これらの下位の種類の例は （ａ）trans−２−［３−（２−オキソプロピルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（N,N−ジメ
チルアミノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（3,
4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｂ）trans−２−［３−（２−オキソプロピルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシ−
ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｃ）trans−［３−（２−オキソプロピルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ホスホプロポキ
シ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン、 （ｄ）trans−２−［３−（２−オキソプロピルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソプロポ
キシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン、 （ｅ）trans−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロ
ピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒ
ドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5
−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｆ）trans−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロ
ピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オ
キソプロポキシ）フェニル〕−５−（3,4,5−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｇ）trans−２−〔３−（２−アミノ−ｎ−プロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロ
キシ−ｎ−プロポキシ）フェニル〕−５−（3,4,5−ト
リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｈ）trans−２−〔３−（２−Ｎ−メチルアミノ−ｎ
−プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−
（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル〕−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
ン、 （ｉ）trans−２−〔３−（２−N,N−ジメチルアミノプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−
ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル〕−５−（3,4,
5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｊ）trans−２−〔３−（２−Ｎ−エチルアミノ−ｎ
−プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−
（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル〕−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
ン、 （ｋ）trans−２−〔３−（２−Ｎ−メチルアミノエチ
ルスルホニル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニル〕
−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
フラン、 （ｌ）trans−２−〔３−（２−N,N−ジメチルアミノエ
チルスルホニル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニ
ル〕−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ドロフラン、 （ｍ）trans−２−〔３−（２−アミノエチルスルホニ
ル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニル〕−５−（3,
4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン。
（ｎ）trans−２−〔３−（２−Ｎ−エチルアミノエチ
ルスルホニル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニル〕
−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
フラン、 （ｏ）trans−２−〔３−（２−Ｎ−プロピルアミノエ
チルスルホニル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニ
ル〕−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ドロフラン、 （ｐ）trans−２−〔３−（２−N,N−ジメチルアミノエ
チルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒ
ドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル〕−５−（3,4,5
−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｑ）trans−２−〔３−（２−N,N−ジメチルアミノエ
チルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オ
キソプロポキシ）フェニル〕−５−（3,4,5−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｒ）trans−２−〔３−（２−ヒドロキシエチルスル
ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソプロ
ポキシ）フェニル〕−５−（3,4,5−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン、 （ｓ）trans−２−〔３−（２−N,N−ジメチルアミノエ
チルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ヒ
ドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル〕−５−（3,4,5
−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン である式（Ｉ）の化合物である。
本発明の特別な例は （ａ）trans−２−〔３−（２−オキソプロピルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシ−
ｎ−プロポキシ）フェニル〕−５−（3,4,5−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｂ）trans−２−〔３−（２−オキソプロピルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ホスホノプロ
ポキシ）フェニル〕−５−（3,4,5−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン、 （ｃ）trans−２−〔３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロ
ピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−
（ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル〕−５−（3,
4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、並
びに （ｄ）trans−（2S,5S）−２−〔３−（２−オキソプロ
ピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒ
ドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル〕−５−（3,4,5
−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｅ）trans−（2S,5S）−２−〔３−（２−オキソプロ
ピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ホ
スホノプロポキシ）フェニル〕−５−（3,4,5−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン、及び （ｆ）trans−（2S,5S）−２−［３−（２−ヒドロキシ
−ｎ−プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５
−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５
−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
ンである。
本発明の更に特別な例は （ａ）（−）−trans−（2S,5S）−２−［３−（（2S）
−２−ヒドロキシプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロ
ポキシ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］
−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
フラン、及び （ｂ）（−）−trans−（2S,5S）−２−［３−（（2R）
−２−ヒドロキシプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロ
ポキシ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］
−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
フランである（S,S,S）及び（S,S,R）立体異性体であ
る。
本発明の範囲内にある他の具体化は式（Ｉ） （式中、R4はSO2CH2COCH3であり、Ｙは-CH2CH2CH3であ
り、かつR6は-(CH2)3-O-PO2(OH)-M+、又は-(CH2)3-O-PO
2(OH)-R7であり、 ここで、R7は であり、M+は医薬的に受容可能な１価カチオンであり、
M1 +は医薬的に受容可能なアミノ酸カチオンであり、M2
2+は医薬的に受容可能な２価カチオンである）の化合物
又はその医薬的に受容可能な塩である。
この具体化の内の化合物の種類は、R6が （ａ）-(CH2)3-O-PO2(OH)-M+ （M+はナトリウム、カリウム、アンモニウム、チリウ
ム、リジン又はオルニチンのカチオンである）、又は （ｂ）-(CH2)3-O-PO2(OH)-R7であり、 ここで、R7は （M+はカリウム及びM1 +はオルニチン、M+はナトリウム
及びM1 +はオルニチン、M+はリチウム及びM1 +はオルニチ
ン、M+はカリウム及びM1 +はリジン、M+はナトリウム及
びM1 +はリジンのカチオンである） から選ばれる化合物である。
この種類の例は （ａ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
−（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
・一カリウム塩、 （ｂ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
−（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
・一リチウム塩、 （ｃ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
−（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
・一ナトリウム塩、 （ｄ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
−（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
・カリウム・オルニチン塩、 （ｅ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
−（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
・ナトリウム・オルニチン塩、 （ｆ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
−（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
・リチウム・オルニチン塩、 （ｇ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
−（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
・カリウム・リジン塩、 （ｈ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
−（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
・ナトリウム・リジン塩、及び （ｉ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
−（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
・リチリウム・リジン塩である。
この具体化の特別な例は （ａ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
−（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
・一カリウム塩、 （ｂ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
−（ホスホノオキシプロポキシ）フェニル］−５−（3,
4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン・カ
リリウム塩・リジン塩、及び （ｃ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
−（ホスホノオキシプロポキシ）フェニル］−５−（3,
4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン・ナ
トリリウム塩・リジン塩である。
更に、当業者に認識されているように出願人は第１表の
第４と第５の化合物のような化合物を表すのに用語「ホ
スホ」と「ホスホノオキシ」を交換し得るように使用し
た。
式Ｉの化合物は次の反応工程図Ａ、Ｂ及びＣ（図中、
R2、Ｙ及びR6は別記しないかぎり上で定義したとおりで
ある）に示す方法により製造することができる。当業者
には明白なことであり且つ以下の実施例に示すように、
アミノ基、水酸基、カルボキシ基などのような反応性基
はそれが適当な場合、標準方法により保護し次いで脱保
護することができる。
工程図Ａ 式（Ｉ）の化合物は、J.シエム（Thiem）〔ジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・Ｉ（J.
Chem.Soc.Perkin I）（1977年）、1186〜1190ページ〕
により概説された方法により製造することができる５−
ベンジルオキシ−３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズア
ルデヒド１から出発する方法により製造することができ
る。この化合物をピリジン中適当なジスルフィド(SR2)2
及び銅粉末と高められた温度で反応させて化合物２を得
る。次いで、４位をN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）
又はテトラヒドロフラン（THF）のような適当な溶媒中
でK2CO3のような塩基を使用し、適当なハロゲン化アル
キル、メシレート、又はトシレートＹ−Ｘでアルキル化
することにより誘導体化して化合物３を得ることができ
る。別の方法として、最後の２工程の順序を逆転するこ
とにより化合物３を製造することも可能である。ジケト
ン５を製造する幾つかの別の方法の一つは、アルデヒド
３をDMF中触媒量のシアン化物イオン又はDMF中３−エチ
ル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾ
リウム・ブロミドと共に、ビニルケトン４及びトリエチ
ルアミンのような塩基と反応させることである。ビニル
ケトン４は3,4,5−トリメトキシアセトフェノンから標
準方法によるマンニッヒ（Mannich）塩基への変換、第
４級化及び脱離により製造することができる。化合物５
のスルフィド基を塩化メチレン（CH2Cl2）中ｍ−クロロ
過安息香酸（mCPBA）のような酸化剤で酸化してスルホ
ン６を得る。
フラン8aはジケトン６を、０℃でTHFとメタノール（CH3
OH）の混合物中ナトリウム・ボロヒドリド（NaBH4）、
もしくはジエチルエーテル又はTHF中リチウム・アルミ
ニウム・ヒドリド（LiAlH4）のような還元剤で還元する
ことにより製造される。別の方法は水素とパラジウム、
白金又はロジウムのような触媒とを用いる接触還元を含
む。生成するジオール7aをクロロホルム（CHCl3）に溶
解し、０℃でCHCl3中トリフルオロ酢酸（TFA）の希薄溶
液と注意深く反応させる。適当に注意しながらこの反応
を行うとtrans−フラン8aが主要生成物として得られ、
通常ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィーによりcisジアステレオマーと分
離することができる。7aからのフラン形成の他の方法は
メタンスルホニルクロリド−トリエチルアミン又はトリ
フェニルホスフィン・ジプロミドのような他の試薬を含
む。所望のtrans異性体8aは通常シリカゲル上でcis異性
体より極性の少ない物質である。通常好ましいキラル
（−）−（S,S）−エナンチオマーは、リチウム・トリ
−ｔ−ブトシキアルミニウムヒドリド［LiAlH(OtBu)3］
のようなかさばる還元剤を使用するか、又はNaBH4を用
いる制御された還元によりジケトン６をヒドロキシケト
ン7bに特異的に還元することにより製造することができ
る。ヒドロキシケトン7bはそのマンデレート・エステル
を経てキラル（Ｓ）−ヒドロキシケトン7bを作ることに
より化学的に分割することができる。又は、化合物7bは
THF中リチウム・アルミニウムヒドリド−（Ｓ）−
（−）−1,1′−ビ−２−ナフトール複合体のようなキ
ラル還元剤を通常−78℃で使用してキラル（Ｓ）形態で
製造することができる。キラルtrans−フラン8bは、化
合物8aにおけるように残りのカルボニル基を順次NaBH4
により還元し、TFAにより環化することにより製造され
る。次いで、５′位はエタノール（EtOH）又は酢酸エチ
ルのような溶液中でパラジウム／炭素のような触媒を用
いる水素添加のような標準の脱保護方法によりベンジル
保護基を除去して誘導体化される。次いで遊離のフェノ
ールをDMF、EtOH又は他の適当な溶媒中で適当なアルキ
ル化剤R6Ｘ（Ｘはハロゲン化物、メシレート又はトシレ
ートである）及びK2CO3のような塩基を用いてアルキル
化することができる。
工程図Ａの変法として、更にR2がメチル基である化合物
8a又は8bを作ることがある。この化合物は−78℃でTHF
中ｎ−ブチルリチウムと、次いで酢酸エチル、アセチル
クロリド又は酢酸無水物のようなエステル、酸クロリド
又は無水物と反応させてアシル化することによりケトス
ルホン11を得ることができ、このものから更に前に概説
した方法により化合物13を作ることができる。さらにケ
トスルホン13はEtOH又はTHFとCH3OH中でNaBH4のような
還元剤を使用して還元し、ヒドロキシスルホン14を作る
ことができる。又は、化合物11は同様にヒドロキシスル
ホン15に還元することができ、このものは引き続き脱保
護しアルキル化して14を得ることができる。又は、ヒド
ロキシスルホン15は8a又は8bをｎ−ブチルリチウム又は
同様な塩基と反応させた後適当なアルデヒドと反応させ
ることにより化合物８から直接作ることができる。
他の３′位の改造はこれまで記述したのと類似の方法に
より化合物8a又は8b（R2はメチル基、エチル基など）か
ら出発して実行することができる。
別の一連のアミノ化合物14aはケトスルホン13又は15か
らそれらをエタノール（EtOH）のようなアルコール性溶
媒中でヒドロキシアミン又は置換されたアミンR3NH2と
反応させてオキシム又はイミンを得ることにより製造す
ることができる。次いで、これらのイミン又はオキシム
はEtOH中ナトリウム・ボロヒドリド、ナトリウム・シア
ノボロヒドリドのような還元剤を使用するか、又は前に
記述したような方法による接触的水素添加により遊離の
又は置換されたアミン14aに還元することができる。
工程図Ｂ 工程図Ｂは式（Ｉ）の化合物に至る他の経路であり、そ
れは幾つかの化合物、特にＹ＝(CH2)q-SR1などのような
Ｙ置換基を持つ化合物に好ましい経路である。工程図Ｂ
は５−ヨードバニリン（R6＝CH3）又は他の化合物のよ
うなR6がすでに付着している化合物17から出発する点で
工程図Ａと類似している。化合物17の４位は標準の方法
によりベンジルエーテルとして保護して化合物18を得、
このものから工程図Ａで概説した方法によりラセミtran
s又はキラルtransフラン23を作ることができる。フラン
23は工程図ＡでR6について概説したように脱保護し改変
することができる。ここに示す実施例にはK2CO3と共にD
MF中ジブロモエタンのようなジブロモアルカンを用いて
フェノール24をアルキル化して25（Ｙ＝-(CH2)2-Br）を
得る工程が示されている。化合物25はチオフェノールの
ような置換された又は置換されていないアリールチオー
ルのナトリウム又はカリウム塩のような求核性物質と反
応させることができる。このナトリウム塩はTHF又はDMF
中でチオール化合物をナトリウム・ヒドリド（NaH）と
反応させて製造することができる。次いで、この反応混
合物に室温でブロミド25を添加して生成物26を得る。更
に、スルフィド26をCHCl3中mCPBAで酸化してスルホン27
を得ることができる。
工程図Ｃ ３′−（２−アミノエチル）スルホン類似体（34） 一連の置換又は非置換２−アミノエチルスルホン類似体
35は工程図Ｃに概説した工程で製造することができる。
２−ヒドロキシエチルスルホン化合物33は前述した方法
により製造することができ、次いで当該技術分野で公知
の方法によりそれらのトシレート又はメタンスルホネー
トに誘導体化することができる。別の方法として、ヒド
ロキシル基はトリフェニルホスフィンとＮ−ブロモサク
シンイミド、又は四臭化炭素のような種々の通常使用さ
れる方法の一つ、又は三臭化リンにより臭素のようなハ
ロゲンに変換することができる。ビニルスルホン34への
脱離はブロミド、トシレート又はメシレートをトリエチ
ルアミンのような第三級アミンと反応させることにより
達成することができる。次いで、ビニルスルホン34をア
セトニトリルのような溶媒中でアミンR7R8NH（ここで、
R7R8NHはモノまたはジアルキルアミノ基である）と反応
させてアミノエチルスルホン35を得ることができる。構
造式35の化合物は前駆物質メシレートなどからそれをア
ミンR7R8NHと直接反応させて製造することもできる。
この発明は上述のPAFに起因することがある障害又は病
気に罹患した患者（又は酪農、食肉、又は毛皮工業にお
いて、もしくはペットとして飼育する哺乳動物）の治療
方法、より特別には式（Ｉ）のPAF拮抗物質を活性成分
として投与することを含む治療方法に関する。
従って、式（Ｉ）の化合物は数ある物質の中で特に疼痛
と炎症の減少、呼吸器系、心臓血管系及び脈管内変質又
は障害の矯正、及び血小板の活性化又は凝集の抑制、シ
ョック時の低血圧症、免疫複合体沈着の病原性及び平滑
筋収縮の矯正に使用することができる。
PAFによって仲介されるリューマチ様関節炎、骨関節
炎、及び眼炎症のような炎症、心臓血管系障害、喘息、
ショック症候群又は他の病気の治療のため、式（Ｉ）の
化合物を通常の無毒の医薬的に受容可能な担体、アジュ
バント及び賦形剤を含む用量単位処方で経口的、局所
的、非経口的、吸入噴霧又は直腸内に投与することがで
きる。ここで使用する用語「非経口的」は皮下注射、静
脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入法を含む。マウス、
ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどのような
温血動物の治療の他に、本発明の化合物はヒトの治療に
有効である。
活性成分を含む医薬組成物は経口的使用に適した形態、
例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁
液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプ
セル、もしくはシロップ又はエリキシルとすることがで
きる。経口的使用のための組成物は医薬組成物製造の当
業者に公知の任意の方法で製造することができ、そのよ
うな組成物は甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からな
る群より選ばれる一つ又は複数の薬品を含有させて医薬
的に優美で美味な製剤を作ることができる。錠剤はその
製造に適した無毒の医薬的に受容可能な賦形剤と混合し
た活性成分を含む。これらの賦形剤は例えば炭酸カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリ
ン酸ナトリウムのような不活性の希釈剤；造粒及び崩壊
剤、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、
例えば澱粉、ゼラチン又はアカシア；及び滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク
である。錠剤はコーティングしないか、又は公知の技術
によりコーティングして消化管内での崩壊と吸収を遅ら
せ、それにより長期にわたって活性を持続させることが
できる。例えばグリセリル・モノステアレート又はグリ
セリル・ジステアレートのような時間遅延材料を使用す
ることができる。又、それらは米国特許第4,256,108
号、第4,166,452号、及び第4,265,874号に記述した方法
によりコーティングして徐放性の浸透圧治療用錠剤を作
ることができる。
経口的使用のための処方は硬ゼラチンカプセルとして提
供することもでき、この場合活性成分は炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合し、もしくは
軟ゼラチンカプセルとして、この場合活性成分は水又は
油性媒質、例えば落花生油、流動性パラフィン、又はオ
リーブ油と混合して提供することができる。
水性懸濁液はその製造に適した賦形剤と混合した活性成
分を含む。そのような賦形剤は懸濁剤、例えばナトリウ
ム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、
ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナ
トリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム
及びアカシアガム；天然のリン脂質を含む分散又は湿潤
剤、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸
との縮合生成物、例えばポリオキシエチレン・ステアレ
ート、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールと
の縮合生成物、例えばヘプタデカエチル−エンオキシセ
タノール、又はポリオキシエチレン・ソルビトール・モ
ノオレートのようなエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシ
トールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又
はエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトール無水物から
誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエ
チレン・ソルビタン・モノオレートである。水性懸濁液
は一つまたは複数の防腐剤、例えばエチル、又はｎ−プ
ロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、一つ又は複数の
着色剤、一つ又は複数の香味剤、及び砂糖又はサッカリ
ンのような一つ又は複数の甘味剤を含むこともできる。
油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば落花生油、オリ
ーブ油、ゴマ油又はココナッツ油、もしくは流動性パラ
フィンのような鉱物油に懸濁することにより処方され
る。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン又
はセチルアルコールを含むこともできる。上に示したよ
うな甘味剤、及び香味剤を添加して美味な経口用製剤を
作ることもできる。これらの組成物はアスコルビン酸の
ような抗酸化剤を添加して保存することもできる。
水の添加により水性懸濁液の製造に適している分散性粉
末及び顆粒は活性成分を分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一
つ又は複数の防腐剤と混合して作る。適当な分散又は湿
潤剤及び懸濁剤の例は既に上で述べたようなものであ
る。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤を
添加することもできる。
本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態とす
ることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油又は
落花生油、もしくは鉱物油、例えば流動性パラフィンも
しくはこれらの混合物とすることができる。適当な乳化
剤は天然のガム、例えばアカシアガム又はトラガカント
ガム、天然のリン脂質、例えば大豆レシチン及び脂肪酸
とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分
エステル、例えばソルビタンモノオレート、及び前記部
分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば
ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレートであ
る。エマルジョンは甘味剤及び香味剤を含むこともでき
る。
シロップとエリキシルは甘味剤、例えばグリセリン、プ
ロピレングリコール、ソルビトール又は砂糖と共に処方
することができる。そのような処方は解乳化剤、保存剤
及び香味剤及び着色剤を含むこともできる。医薬組成物
は無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形態とすることが
できる。この懸濁液は上述の適当な分散又は湿潤剤及び
懸濁剤を使用して公知の方法により処方することができ
る。無菌の注射用製剤は無毒の非経口的に受容可能な希
釈剤又は溶媒の無菌の注射用溶液又は懸濁液、例えば1,
3−ブタンジオールの溶液とすることもできる。使用可
能な適当な賦形剤及び溶媒には水、リンゲル溶液及び等
張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の不揮発性
油が溶媒又は懸濁用媒質として通常使用される。この目
的のため、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の温和
な不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン
酸のような脂肪酸が注射用剤の製造に使用される。
式（Ｉ）の化合物は薬品の直腸投与のため坐薬の形態で
投与することもできる。これらの組成物は薬品を通常温
度では固体であるが直腸内温度で液体となり、それによ
り直腸内で溶融して薬品を放出する適当な無刺激性賦形
剤と混合して製造することができる。そのような材料は
ココアバターとポリエチレングリコールである。
局所使用のためには、式（Ｉ）の化合物を含むクリー
ム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される。
上述の条件の治療には１日当たり体重kg当たり約0.05mg
〜約140mgの程度の用量水準（１日当たり患者１人当た
り約2.5mg〜約7gm）が有用である。例えば、炎症は１日
当たり体重kg当たり約0.01〜50mgの化合物（１日当たり
患者一人当たり約0.5mg〜約3.5gm）の投与で有効に治療
することができる。
単一用量形態を作るために担体材料と組み合わせること
ができる活性成分の量は治療する対象及び個別の投与方
法により変動する。例えば、ヒトの経口投与のための処
方は適当且つ好便な量の担体材料と配合した0.5mg〜5gm
の活性薬品を含む事ができ、前記担体材料の量は全組成
物の約５〜約95％の間で変動することができる。一般に
用量単位形態は活性成分の約1mg〜約500mgを含む。
しかしながら、任意の個別の患者の特別な投与水準は使
用する特別な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状
態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬品
の組み合わせ及び治療を受ける個別の病気の重篤度を含
む種々な要因に依存することは理解されるであろう。
式（Ｉ）の本発明の代表的な幾つかの化合物はPAFに関
してインビトロで拮抗物質活性を示す。
式（Ｉ）の化合物はPAFのその特異的な受容体部位への
結合を変化させることにより細胞及び組織レベルの両方
でPAF誘導機能を阻害する。式（Ｉ）の化合物のPAFのウ
サギ又はヒトの血小板又はPMNプラズマ膜のその特異的
な受容体結合部位への結合を阻害する活性を最近開発さ
れた試験法により測定した。
式（Ｉ）のPAF拮抗物質によるヒト又はウサギの血小板
又はPMNプラズマ膜への3[H]−PAF又は3[H]Ｎ−メチルカ
ルバモイル−PAF結合の阻害を同位元素ラベル及び濾過
法を使用する方法により測定した。一般に、一連の予め
決められた濃度の選択した拮抗物質のTris緩衝溶液を調
製した。これらの溶液の各々は1pmpleの3H−PAF、既知
量の試験拮抗物質、及び充分量のpH7.5のTris緩衝溶液
（水ml当たり10mM Tris、0.25％ウシ血清アルブミン、
及び150mM NaCl）を含み1mlの最終液量とする。一組の
試験管の各々に100μｇの血小板プラズマ膜懸濁液（S.
B.ホワン（Hwang）等、バイオケミストリー（Biochemis
try）（1983年）、22巻、4756〜4763ページ）及び上述
のtris緩衝溶液の一つを添加した後、生成する各試験管
内の混合物を０℃で約１時間もしくは反応が完了するま
でインキュベートした。２つの対照試料、その１つC1は
拮抗物質を除く上述のすべての成分を含み、他のC2はC1
と1000倍過剰のラベルされていないPAFを含むが、これ
らも調製し試験試料と同時にインキュベートした。イン
キュベーションが完了した後、各試験管の内容物をWhat
man GF/Cガラス繊維濾過器を通して真空濾過し、残留物
を全量で20mlの冷（０°〜５℃）tris緩衝溶液で速やか
に数回洗浄した。次いで各々の洗浄した残留物を10mlの
シンチレーション溶液（Aquasol 2、NewEngland Nuclea
r,Connecticut）に懸濁し、放射能をPackard Tri-Carb4
60CD Liquid Scintillation Systemで計数した。試験試
料の計数を「拮抗物質存在時全結合」、対照試料C1の計
数を「全結合C1」、及び対照試料C2の計数を「非特異的
結合C2」と定義すると、各試験拮抗物質の阻害％は次の
式で求めることができる。
特異的結合＝（全結合C1）−（非特異的結合C2） 試験した式（Ｉ）の化合物はインビトロでPAF誘導血小
板凝集（ウサギ又はヒト血小板）、PAF誘導モルモット
腹腔PMN（多形核白血球）凝集、PAF誘導ヒトPMN分泌及
びPAF誘導モルモット平滑筋収縮を阻害するが、それら
はH2受容体拮抗物質ではない。又、それらはこれらの阻
害研究でPAFに対して高度に特異的であることを示す。
例えば、それらはモルモット脳膜へのH1拮抗物質（3H−
ピリルアミン）の結合を阻害せず、又それらは分離した
ラット膵臓膜による試験に基づくコレシストキニン（CC
K）受容体の結合も阻害しない。その上、それらはモル
モットのヒスタミン誘導回腸収縮を阻害しないか又は極
めて僅かに阻害する。
Trans配置にある構造式（Ｉ）の化合物の拮抗物質活性
を次の第１表に要約して示す。
次の実施例は本発明における代表的な化合物の調製及び
それの薬剤的組成物について説明したものであり、ここ
に添付されている特許請求項の中で示されている発明を
限定するものではない。
実施例１ ２−［３−（２−オキソプロピルスルホニル）−４−ｎ
−プロポキシ−５−｛３−（N,N−ジメチルアミノ）−
ｎ−プロポキシ｝フェニル］−５−（3,4,5−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン 工程1A:3−メチルチオ−４−ヒドロキシ−５−ベンジル
オキシベンズアルデヒド 撹拌装置付きの５リッターフラスコに３−ブロモ−４−
ヒドロキシ−５−ベンジルオキシベンズアルデヒド100
g、銅粉末80g、メチルジスルフィド80mL、及びピリジン
5Lを入れ、この混合物を、ゆるやかに撹拌しながら90℃
で一昼夜加熱した。次の日に、反応混合物を濾過後、ピ
リジンの大部分（1.3L）を留去した。残った固形残留物
を塩化メチレン約2Lで洗浄した。ピリジンを蒸発させた
後得られた残留物を合せて、この有機分画部分を、薄黒
い塩化メチレン層が淡褐色に変わり、水層が透明になる
まで、1.5N HClで洗浄した。得られた淡褐色塩化メチレ
ン層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルベットを通して濾
過した。蒸発及び塩化メチレン−ヘキサンによる結晶化
から、標記化合物が得られた。
NMR（200MHz,CDCl3）δ2.50（t,SCH3）、5.20（s,OCH2A
r）、6.72（s,OH）、7.34-7.46（m,ArH）、9.78（s,ArC
HO）。
もう一つの方法として撹拌装置付きの50−Ｌフラスコに
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシベン
ズアルデヒド（1.332kg、4.34mol）、銅粉末（1.068k
g、16.82mol）、ジメチルジスルフィド（1.068kg、11.3
6mol）、及びピリジン（23L）を入れた。この混合物を
ゆるやかに撹拌しながら95℃で一昼夜加熱した後、濾過
を行なった。濾過後の固形物をジクロロメタン（30L）
で洗浄した。ピリジン濾液を留去し、黒色残留物を得
た。この残留物からジクロロメタン洗浄により生成物を
抽出した。有機抽出物を合せて、それが淡褐色及び酸性
水層が透明になるまで2N HClで洗浄した。有機層を乾燥
（MgSO4）、濾過し、濾液を蒸発乾固した。ジクロロメ
タン−ヘキサンからの結晶化により標記化合物を得た
（900g、76％）。
mp117-119℃;NMR（CDCl3）δ2.50（s,SCH3）、5.20（s,
OCH2Ar）、6.72（s,OH）、7.34-7.46（m,ArH）、9.78
（s,ArCHO）。
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシベン
ズアルデヒド 当業者において認められているとおり、上記記載にある
別法に関しての出発物質を次の様にして調製した。３−
ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシベンズア
ルデヒド（932g、4.08moles）〔3,4−ジヒドロキシベン
ズアルデヒドより:J.chem.Soc.Perkin I、1186（197
7）〕を撹拌しながら酢酸（7.46リットル）に溶解し、4
5〜50℃で暖たためる。酢酸ナトリウム（373g）を加
え、混合物を30℃まで冷やす。臭素（233ml、4.5mole）
を含む酢酸（932ml）を1.5時間かけてすばやく滴下して
加えて行く。滴下開始後まもなく色白の沈殿物が形成さ
れてくる。滴下完了後、混合物を45分間撹拌し水（1875
ml）を加えて、さらに15分間撹拌した。沈殿物を濾過
し、風乾及び水、ヘキサン（81）で洗浄した。残留物を
高減圧下で一昼夜40℃で乾燥して標記化合物1.3kgを得
た。m.p.160−162℃。２回目の1.74kg操作で所望の生成
物が得られた。
工程1B:3−メチルチオ−４−ｎ−プロポキシ−５−ベン
ジルオキシベンズアルデヒド ３−メチルチオ−５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド64.5gが溶けているDMF75mlをK2CO350
g、及び１−ブロモプロパン32gと一緒にして、70℃で一
昼夜撹拌した。次の日に塩化メチレン約1.5リッター及
び等容量の水をこの反応混合物へ加えた。有機量を取り
出し蒸留水で３回洗浄した後、MgSO4で乾燥し、蒸発さ
せて標記化合物を徐々に固形化して粘性液状物として得
た。
NMR（200MHz,CDCl3）δ1.02（t,CH2CH2 CH 3）、1.82（m,
CH2 CH 2CH3）、2.48（s,SCH3）、4.12（t,OCH 2CH2C
H3）、5.18（s,OCH2Ar）、7.26-7.52（m,ArH）、9.86
（s,ArCHO）。
工程1C:1−（３−メチルチオ−４−プロポキシ−５−ベ
ンジルオキシフェニル）−４−（3,4,5−トリメトキシ
フェニル）ブタン−1,4−ジオン175g ３−メチルチオ−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオ
キシベンズアルデヒド、3,4,5−トリメトキシフェニル
ビニルケトン135g、３−エチル−５−（２−ヒドロキシ
エチル）−４−メチル−チアゾリウムブロミド10g、ト
リエチルアミン25mLが溶けているジメチルホルムアミド
150mLを一昼夜60℃で加熱した。この反応混合物に1.5N
HC1400mLを加えて、水層をデカントした。残留物に再び
1.5N HC1400mLを新たに加えて、さらに２回デカンテー
ションを行なった。得られた残留物をメタノール400mL
で結晶化させ、メタノール、ヘキサン、及びメタノール
で完全な洗浄を行ない乾燥して標記化合物を黄褐色固形
物として得た。
NMR（200MHz,CDCl3）δ1.03（t,CH2CH2 CH 3）、1.82（m,
CH2 CH 2CH3）、2.50（s,SCH3）、3.43（s,C(O)CH2CH2C
O）、3.94（s,3OCH3）、4.11（t,OCH 2CH2CH3）、5.17
（s,OCH2Ar）、7.30-7.52（m,ArH）。
１−（3,4,5−トリメトキシフェニル）プロプ−２−エ
ン−１−オン 濃塩酸（1mL）を3,4,5−トリメトキシアセトフェノン
（210g、1mol）、ジメチルアミン塩酸塩（81g、1mol）
及びパラホルムアルデヒド（45g、1.5mol）を含むエタ
ノール（300mL）の撹拌溶液中へ加えた。反応混合物を
１時間加熱還流した。さらにパラホルムアルデヒド（30
g、1mol）を加えて、２時間加熱を続けた。この加熱反
応混合物を激しく撹拌しながらアセトン（2.4L）中へ注
いだ。スラリーを15分間60℃で加熱後、冷却、濾過し
た。固形物をアセトンで洗浄し、乾燥後に３−（N,N−
ジメチルアミノ）−１−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）プロパン−１−オンと塩酸の塩化物として得た（19
6g、65％）。Rf0.05（SiO2；ヘキサン−酢酸エチル、2:
1;V/V）;mp175℃。上記塩酸塩（147.5g、0.48mol）を含
む1N NaOH（750mL）の混合液を酢酸エチル（４×100m
L）で振とうした。有機抽出物を合せて、塩水で洗浄
後、乾燥及び減圧下で蒸発して３−（N,N−ジメチルア
ミノ）−１−（3,4,5−トリメトキシフェニル）プロパ
ン−１−オンを得た。mp45−47℃。
上記化合物（242.5g、0.91mol）を含むエチルエーテル
（1.62L）溶液を窒素気流下で、室温、２時間、ヨウ化
メチル（83mL、1.27mol）と反応させた。固形物を濾過
して一昼夜、室温、高減圧下で乾燥して３−（N,N,N−
トリメチルアンモニオ）−１−（3,4,5−トリメトキシ
フェニル）プロパン−１−オンヨウ化物を得た。この化
合物は、さらに精製する事なく次の実験で直ちに使用さ
れる。
上記ヨウ化物（355.9g、0.87mol）を水（3.56L）と酢酸
エチル（2.54L）の混合液に懸濁して、迅速に撹拌しな
がら２〜３時間加熱還流した。混合液を冷却してうす黄
色の有機層を取り出した。新たに酢酸エチル（2L）を加
えて、混合液を再び１時間、加熱還流した。この操作を
もう一度繰り返した。有機抽出物を合せて、塩水で洗
浄、乾燥（MgSO4）、蒸発により、黄色油状物質、これ
をヘキサン−エチルエーテルで結晶化し、１−（3,4,5
−トリメトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
を得た。
mp46-47℃;NMR（CDCl3）δ3.94（s,3OCH3）、5.92（2d,
J＝1.5＆9.0Hz,CH＝CH2）、6.44（2d,J＝1.5＆16Hz,CH
＝CH2）、7.18（2d,J＝9.0＆16Hz,CH＝CH2）、7.28（Ar
H）。
工程1D:1−（３−メチルスルフォニル−４−ｎ−プロポ
キシ−５−ベンジルオキシフェニル）−４−（3,4,5−
トリメトキシフェニル）ブタン−1,4−ジオン １−（３−メチルチオ−４−プロポキシ−５−ベンジル
オキシフェニル）−４−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）ブタン−1,4−ジオン21.2gが溶けている塩化メチレ
ン350mLを氷浴中で冷却し少しずつmCPBA（80％）16gで
処理した。２〜３時間の撹拌の後、混合物を０℃に冷却
し、濾過し３−クロロ安息香酸を除去し、蒸発して容量
を減らした。得られた残留物を酢酸エチル中に溶解し、
水性NaOH、水、塩水で洗浄、MgSO4で乾燥及び蒸発を行
なった。残留物をメタノールにより結晶化し、標記化合
物を得た。
NMR（200MHz,CDCl3）δ0.99（t,CH2CH2 CH 3）、1.85（m,
CH2 CH 2CH3）、3.30（s,SO2CH3）、3.45（s,C(O)CH2CH2C
O）、3.93（s,3OCH3）、4.26（t,OCH 2CH2CH3）、5.20
（s,OCH2Ar）、7.29（s,4-ArH）、7.36-7.48（m,Ar
H）、7.92＆8.25（2d,1Heach,1-ArH）。
工程1E:（−）−（1S）−１−１−（３−メチルスルホ
ニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニ
ル）−４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）ブタン−
１−オル−４−オン エタノール4.1mLを含むTHF41mLの溶液を1N水素化リチウ
ムアルミニウムを含むテトラヒドロフラン69mL溶液へ撹
拌しながら滴下した。15分後、（Ｓ）−（−）−ビナフ
トール20.06gを含むTHF180mLの溶液を、乳状混合物の温
度を30℃以下に保ちながら、２時間にわたって滴下し
た。室温でさらに30分間撹拌した後、反応混合物を−78
℃に冷却した。次に１−（３−メチルスルホニル−４−
ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）−４−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）ブタン−1,4−ジオン
16gを含むTHF125mLを１時間かけてこの混合液へ滴下
し、１〜1.5時間撹拌した。反応混合物をメタノール28m
Lで急冷した後、減圧下で濃縮してTHFとメタノールを除
去した。残留物を酢酸エチルに溶解して有機層を1N HC
l、水、塩水で洗浄後、減圧下で濃縮した。大部分の
（−）−ビナフトール（14.2g）は塩化メチレン／ヘキ
サンにより沈殿した。
上記記載の方法を、あらたに１−（３−メチルスルホニ
ル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニ
ル）−４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）ブタン−
1,4−ジオン16gを用いて繰り返し行なった。（−）−ビ
ナフトールの沈殿形成後に得られた濃縮濾液を合せ、シ
リカカラム（ヘキサン／酢酸エチル）のクロマトグラフ
ィーにかけ、塩化メチレン−ヘキサンによる結晶化から
標記化合物をガラス状固形物として得た。
［α］Ｄ‐10.1°:NMR（200MHz,CDCl3）δ0.98（t,CH2C
H2 CH 3）、1.82（m,CH2 CH 2CH3）、2.04-2.24（m,CH 2CHO
H）、3.10（t,C(O)CH 2CH2CHOH）、3.26（s,SO2CH3）、
3.94（s,3OCH3）、4.16（t,OCH 2CH2CH3）、4.85（m,CH2
CHOH）、5.16（s,OCH2Ar）、7.23（s,4-ArH）、7.30-7.
52（m,ArH）。
工程1F:（−）−（1S）−１−（３−メチルスルホニル
−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）
−４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）ブタン−1,4−
ジオール （−）−（1S）−１−（３−メチルスルホニル−４−ｎ
−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）−４−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）ブタン−１−オル−
４−オン35gが溶けている乾燥THF300mLとメタノール100
mLの混合液に０℃でNaBH43.5gを加えて、３時間撹拌し
た。反応混合物を室温にまで徐々に温めさらに２時間撹
拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られ
た残留物をそのまま酢酸エチル300mLで再溶解した。有
機層を1.5N HCl、蒸留水、塩水で、別々に洗浄し、MgSO
4で乾燥後蒸発させて、無色シロップ状物質を得た。こ
れを更に精製することなく使用した。
工程1G:1−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロポキ
シ−５−ベンジルオキシフェニル）−４−（3,4,5−ト
リメトキシフェニル）ブタン−1,4−ジオール 本化合物を（−）−（1S）−１−（３−メチルスルホニ
ル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）ブタン−
１−オル−４−オンで説明されている様に１−（３−メ
チルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオ
キシフェニル）−４−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）ブタン−1,4−ジオンより調製し、それ以上の精製
なしに用いた。
工程1H:（−）−トランス（2S,5S）−２−（３−メチル
スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシ
フェニル）−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テ
トラヒドロフラン （−）−（1S）−１−（３−メチルスルホニル−４−ｎ
−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）−４−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）ブタン−1,4−ジオー
ル37gが溶けているクロロホルム185mL（エタノール安定
化）に10％TFAを含むクロロホルムを滴下し、０℃で16
時間撹拌した。反応混合物を５％NaOH、水、塩水で洗浄
後、MgSO4で乾燥し蒸発して無色シロップ状物質を得
た。この物質をシリカカラム（30％酢酸エチル含有ヘキ
サン）によりシス及びトランス異性体に分離した。トラ
ンス異性体をエーテルより結晶化した。
［α］Ｄ‐62.4°:NMR（200MHz,CDCl3）δ0.98（t,CH2C
H2 CH 3）、1.82（m,CH2 CH 2CH3）、1.9-2.6（m,3-CH2＆4-
CH2）、3.27（s,SO2CH3）、3.85（s,OCH3）、3.94（s,2
OCH3）、4.16（t,OCH 2CH2CH3）、5.17（s,OCH2Ar）、5.
06-5.28（m,2-CH＆5-CH）、6.61（s,5-ArH）、7.28-7.5
4（s,ArH）。
工程1I:ラセミトランス−２−（３−メチルスルホニル
−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）
−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
−フラン 本化合物を実施例１、工程Ｈ記載の方法により１−（３
−メチルスルホニル−４−ｎ−プロポキシフェニル）−
４−（3,4,5−トリメトキシ−５−ベンジルオキシフェ
ニル）ブタン−1,4−ジオールから調製した。
工程1J:トランス−２−［３−（２−オキソプロピルス
ルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシ
フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テ
トラヒドロ−フラン トランス−２−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロ
ポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）−５−（3,4,5
−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン2.7gが溶
けているTHF15mLの溶液を−78℃まで冷却し、1.6Mn−Bu
Li5.3mLで処理した。５分間撹拌した後、得られた薄黒
い溶液に無水酢酸1.0mLを加えた。黄色反応混合物を室
温まで温めて固形塩化アンモニウム３−4g、水及びエー
テルを加えて処理した。エーテル層を分離し、Na2SO4で
乾燥後、蒸発させて、シリカ（20％酢酸エチル含有ヘキ
サン）のクロマトグラフィーにかけ、エーテルで結晶化
させて、標記化合物を得た。
NMR（200MHz,CDCl3）δ0.98（t,CH2CH2 CH 3）、1.83（m,
CH2 CH 2CH3）、1.9-2.6（m,3-CH2＆4-CH2）、2.38（s,CH
3C(O)CH2）、3.86（s,OCH3）、3.88（s,2OCH3）、4.18
（t,OCH 2CH2CH3）、4.48（s,CH3C(O)CH 2）、5.18（s,OC
H2Ar）、5.06-5.28（m,2-CH＆5-CH）、6.61（s,5-Ar
H）、7.32-7.54（m,ArH）。
工程1K:（−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−（２
−オキソプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−
５−ベンジルオキシフェニル）−５−（3,4,5−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン 本化合物を工程Ｊのラセミの場合と同様に（−）−トラ
ンス−（2S,5S）−２−（３−メチルスルホニル−４−
ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
より調製した。
工程1L:2−［３−（２−オキソプロピルスルホニル）−
４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ−フラ
ン ２−［３−（２−オキソプロピルスルホニル）−４−ｎ
−プロポキシ５−ベンジルオキシフェニル］−５−（3,
4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン1.2
g、10％Pd/C400mg、及び酢酸１〜２滴、を含む酢酸エチ
ル100mLの混合液をH2下、2.7atm（40psi）で45分間撹拌
した。反応混合液をセライトのベッドにより濾過し、減
圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。
NMR（200MHz,CDCl3）δ1.10（t,CH2CH2CH3）、1.92（m,
CH2CH2 CH 3）、1.9-2.6（m,3-CH2＆4-CH2）、2.40（s,CH
3C(O)CH2）、3.86（s,OCH3）、3.90（s,2OCH3）、4.12
（t,OCH 2CH2CH3）、4.42（s,CH3C(O)CH 2）、5.10-5.28
（m,2-CH＆5-CH）、6.64（s,5-ArH）、7.35＆7.47（2d,
2-ArH）。
工程1M:（−）−（2S,5S）−２−［３−（２−オキソプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロ
キシフェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン 本化合物を上記工程Ｌのラセミの場合と同様（−）−ト
ランス−（2S,5S）−２−［３−（２−オキソプロピル
スルホニル］−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキ
シフェニル）−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）
テトラヒドロフランより調製した。
NMR（200MHz,CDCl3）δ1.10（t,CH 2CH2CH3）、1.92（m,
CH2 CH 2CH3）、1.9-2.6（m,3-CH2＆4-CH2）、2.40（s,CH
3C(O)CH2）、3.86（s,OCH3）、3.90（s,2OCH3）、4.12
（t,OCH 2CH2CH3）、4.42（s,CH3C(O)CH 2）、5.10-5.28
（m,2-CH＆5-CH）、6.64（s,5-ArH）、7.35＆7.47（2d,
2-ArH）。
工程1N:2−［３−（２−オキソプロピルスルホニル）−
４−ｎ−プロポキシ−５−［３−（N,N−ジメチルアミ
ノ）−ｎ−プロポキシ｝フェニル］−５−（3,4,5−ト
リメトキシフェニル）−テトラヒドロフラン トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル］
−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
フラン300mg、アセトン6mL、３−ブロモプロピル−N,N
−ジメチルアミン塩酸塩150mg及びK2CO3150mgの混合物
を50℃で16時間、加熱した後、濾過した。濾液を蒸発し
て、シリカプレート（酢酸エチル）を用いた調製用TLC
で精製することによって標記化合物を無色ゴム状物質と
して得た。
NMR（200MHz,CDCl3）δ1.06（t,CH2CH2 CH 3）、1.88（m,
CH2 CH 2CH3）、2.39（s,CH 3C(O)CH2）、2.30（s,N(C
H3)2）、2.40-2.58（m,CH2N(CH)2)2、3.85（s,OCH3）、
3.88（s,2OCH3）、4.12＆4.15（t,2ArOCH2）、4.46（s,
CH3C(O)CH 2）、5.10-5.30（m,2-CH＆5-CH）、6.62（s,5
-ArH）、7.30＆7.44（2d,2-ArH）。
参考例１ トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスルホニ
ル）−４−プロポキシ−５−（Ｗ−ブロモアルコキシ）
フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テ
トラヒドロフラン ジブロモアルカン（100μＬ）をトランス−２−［３−
（２−オキソプロピルスルホニル）−４−プロポキシ−
５−（ヒドロキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン（100mg）〔実施
例１工程Ｌ〕、K2CO3（100mg）を含むアセトン（100m
L）の溶液へ加え、16時間、50℃で加熱した。濾過後、
濾液を濃縮して、得た残留物を調製用TLC（ヘキサン−
酢酸エチル;3:2、V/V）で精製して所望の生成物を得
た。これらの方法により以下の化合物を調製した。
参考例1A トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスルホニ
ル）−４−プロポキシ−５−（２−ブロモエトキシ）フ
ェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テト
ラヒドロフラン NMR（CDCl3）δ1.1（t,CH2CH2 CH 3）、1.85（m,CH2 CH 2CH
3）、2.0＆2.49（2m,H-3＆H-4）、2.4（s,CH2COCH 3）、
3.7（t,CH2 CH 2Br）、3.81＆3.86（2s,3OCH3）、4.2（t,
CH 2CH2Br）、4.4（t,CH 2CH2CH3）、4.46（s,CH 2COC
H3）、5.20（2m,H-2＆H-5）、6.60（s,C5ArH）、7.22＆
7.45（2d,J＝1.5Hz,C2ArH）。
参考例1B トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスルホニ
ル）−４−プロポキシ−５−（３−ブロモプロポキシ）
フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テ
トラヒドロフラン NMR（CDCl3）δNMR（CDCl3）。δ1.1（t,CH2CH2 CH 3）、
1.84（m,CH2 CH 2CH3）、1.94（m,CH2 CH 2CH2）、2.0＆2.4
9（2m,H-3＆H-4）、2.4（s,CH2COCH 3）、3.7（2t,CH2B
r）、3.81＆3.86（2s,3OCH3）、4.14（t,CH 2CH2CH2B
r）、4.25（t,CH 2CH2CH3）、4.46（s,CH2CO）、5.20
（m,H-2＆H-5）、6.60（s,C5ArH）、7.36＆7.50（2d,J
＝1.5Hz,C2ArH）。
参考例1C トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスルホニ
ル）−４−プロポキシ−５−（４−ブロモブトキシ）フ
ェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テト
ラヒドロフラン NMR（CDCl3）δ1.08（t,CH2CH2 CH 3）、1.84（m,CH2 CH 2C
H3）、1.94（m,CH2 CH 2CH2）、2.0＆2.49（2-m,H-3＆H-
4）、2.05（m,CH2 CH 2CH2CH2）、2.4（s,CH2COCH 3）、3.
5（t,CH2Br）、3.81＆3.86（2s,3OCH3）、4.1（m,CH 2CH
2CH2CH2Br＆CH 2CH2CH3）、4.46（s,CH2CO）、5.20（m,H
-2＆H-5）、6.60（s,C5ArH）、7.24＆7.43（2d,J＝1.5H
z,C2ArH）。
実施例２ トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシプロ
ポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル］
−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
フラン（30mg、0.059mmol）、３−ブロモ−１−プロパ
ノール（12μＬ、0.13mmol）及び炭酸カリウム（17mg、
0.12mmol）を含むDMF（0.5mL）を窒素気流下、１時間、
撹拌しながら80℃で加熱した。反応混合物を冷却後エチ
ルエーテルで希釈した。水（２×）、塩水で洗浄した
後、乾燥、濾過、蒸発により残留物（33mg）を得た。こ
れを調製用TLC（ヘキサン−酢酸エチル;7:3、V/V）で精
製して標記化合物を得た（20mg、61％）。
Rf0.3;NMR（CDCl3）δ2.38（s,SO2CH2COCH 3）、4.15＆
4.24（2t,OCH 2CH2）、4.48（s,SO2CH2）、5.22（m,H-2
＆H-5）。
実施例３ トランス−（2S,5S）−２−［３−（２−オキソプロピ
ルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒド
ロキシプロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン 本化合物を実施例２に示されている方法に従い、トラン
ス−（2S,5S）−２−［３−（２−オキソプロピルスル
ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニ
ル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ドロフラン（実施例１、工程Ｍ）より調製した。
実施例４ トランス−（2S,5S）−２−［３−（２−オキソプロピ
ルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ホス
フォープロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン 標記化合物をトランス−（2S,5S）−２−［３−（２−
オキソプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５
−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−（3,
4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、及
びジベンジルクロロホスフェートを含むTHFの溶液と等
容量のトリエチルアミンを０℃で撹拌することにより調
製した。得られたジベンジルホスフェートエステルをシ
リカゲルのクロマトグラフィーで精製し、メタノール中
2.7atm（40psi）、５％Pd/C触媒を用いた接触水素化に
より標記化合物を遊離させた。
もう一つの調製方法を以下に示す。
工程4A:（−）トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキ
ソプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−
（３−ジベンジルオキシホスフォリルプロポキシ）フェ
ニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラ
ヒドロフラン ジメチルアゾジカルボキシレート（11.4g、0.08mol）
を、撹拌しながら（−）トランス−（2S,5S）−［３−
（２−オキソプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキ
シ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５
−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
ン（29.5g、0.05mol）、トリフェニルホスフィン（20.4
8g、0.08mol）及びジベンジル−ホスフェート（21.73
g、0.08mol）を含むTHF（200mL）の溶液に０℃で滴下し
て加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮により
得た残留物をシリカゲル（ジクロロメタン−アセトン、
9:1;V/V）のカラムクロマトグラフィーにかけ精製し冷
メタノールで結晶化される油状生成物（35g、83％）を
得た。ｉ−プロパノールによる再結晶化により純粋な標
記化合物を得た。
mp81-83℃、［α］Ｄ‐45°（c1.0,CHCl3）;NMR（CDC
l3）δ1.02（t,CH2CH2CH3）、2.16（s,SO2CH2COCH3）、
4.44（bs,SO2CH2COCH3）、5.04（m,OCH2Ar）、6.62（s,
C5ArH）、7.24＆7.47（2d,C2ArH）and7.32（bs,OCH2C6H
5）。
工程4B:（−）トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキ
ソプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−
｛３−（ホスフォノオキシ）プロポキシ｝フェニル］−
５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン モノカリウム塩 （−）トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプロ
ピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ジ
ベンジルオキシホスフォリルプロポキシ）フェニル］−
５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン（5g、6.05mmol）を含む酢酸エチル（80mL）とトリ
エチルアミン（1.85mL、13.4mmol）との溶液に2.7atm
（40psi）、１時間、10％パラジウム−炭素（1.0g）に
よる水素添加を行なった。触媒をセライトで濾過除去し
た後、濾液を濃縮乾固した。残留油状物をメタノール−
水（1:1、V/V）で溶解し、AG50W樹脂（K+;200mL）によ
るカラムにかけて、同一溶媒系で溶出させた。所望の化
合物を含む画分を合せ、蒸発して容量を少なくした後、
凍結乾燥により標記化合物（3.3g、80％）を得た。
［α］Ｄ‐53°（c1.0,MeOH）;NMR（CDCl3）δ0.98（t,
CH2CH2CH3）、2.31（s,SO2CH2COCH3）、4.42（s,SO2CH2
COCH3）、5.16（m,H-2＆H-5）、6.6（s,C5ArH）、7.28a
nd7.44（d,C2ArH）。
分析 C28H38KO13PS・H2O： 計算値:C,47.86; H,5.74; K,5.56。
実測値:C,47.85; H,5.76; K,5.34。
別法：（−）トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキ
ソプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−
｛３−（ホスフォノオキシ）プロポキシ｝フェニル］−
５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン モノカリウム塩の調製 （−）トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプロ
ピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ジ
ベンジルホスフォプロポキシ）フェニル］−５−（3,4,
5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（10.75
g、1.3mmoles）が溶けているメタノール（200mL）にKHC
O3（1.3g、4mL当り、1.3mmoles）を加えた。混合物を2.
7atm（40psi）、１時間10％Pd/C（1.2g）を用いて水素
添加した。セライトで濾過した後、水洗浄濃縮による水
容量の減少、凍結乾燥によりモノカリウム塩（8.7g）98
％を得た。
NMR（200MHz,CDCl3）δ0.98（t,CH2CH2CH3）、2.31（s,
SO2CH2COCH3）、4.42（s,SO2CH2COCH3）、5.16（m,H-2
＆H-5）、6.6（s,C5ArH）、7.28及び7.44（d,C5ArH）。
分析 C28H38O13KPS・H2O： 計算値:C,47.86; H,5.74; K,5.56。
実測値:C,47.85; H,5.76; K,5.34。
別法：トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプロ
ピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ジ
ベンジルホスフォプロポキシ）フェニル］フェニル−５
−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
ンの調製 工程4C:3−ブロモプロピルジベンジルホスフェート ジメチルアゾジカルボキシレート（4.38g、0.03moles）
を３−ブロモ−１−プロパノール（2.78g、0.02mole
s）； トリフェニルホスフィン（7.87g、0.03moles）及びジベ
ンジルホスフェート（8.35g、0.03moles）を含むTHF（8
0mL）の溶液に０℃で撹拌しながら滴下して加えた。２
時間後、反応混合物を濃縮乾固させ、シリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけた。ヘキサン／酢酸エチル（3:
2）を用いて溶出させて無色油状物6.53g（82％）を得
た。
NMR（200MHz,CDCl3）δ2.12（m,OCH2CH2CH2Br）、3.42
（t,OCH2CH2CH2Br）、4.13（broad q,OCH2CH2CH2Br）、
5.08（m,OCH2Ar）、7.38（s,OCH2C6H5） 工程4D:（−）トランス−（2S,5S）−２−［３−（２−
オキソプロピルスルホニル）−４−プロポキシ−５−
（３−ジベンジルホスフォプロポキシ）フェニル］−５
−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
ン （−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−（２−オキ
ソプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒ
ドロキシフェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン（102mg、0.2mmole）、３−
ブロモプロピルジベンジルホスフェート（120mg、0.3mm
ole）及びK2CO3（42mg、0.3mmole）を含むアセトン（3m
L）を窒素気流下、55℃48時間加熱した。反応混合物を
冷却後、セライトを用いて濾過し、濾液を濃縮してヘキ
サン／酢酸エチル（3:7）による調製用TLCで精製するこ
とにより、工程4Aより得られた物質と同一の生成物140m
g（85％）が得られた。
実施例５ トランス−２−［３−（２−オキソプロピル−スルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソプロポキ
シ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル］
−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
フラン（51mg、0.1mmol）、クロロアセトン（16μＬ、
0.2mmol）及び炭酸カリウム（28mg、0.2mmol）を含むDM
F（1mL）を室温で40時間撹拌した。反応混合物をエチル
エーテルで希釈後、水及び塩水で洗浄した。有機抽出物
を乾燥（MgSO4）、濾過、蒸発して残留物（58mg）を
得、調製用TLC（ヘキサン−酢酸エチル;3:2、V/V）で精
製した。標記化合物を無色泡状物質として単離した。
Rf0.38;MS,m/z564M+;NMR（CDCl3）δ1.08（t,CH2CH2 C
H 3）、2.33＆2.38（2s,OCH2COCH 3）＆SO2CH2COCH 3、4.4
8（s,SO2CH2）、4.68（s,OCH2CO）、5.20（m,H-2＆H-
5）、6.62（s,2H,C5ArH）、7.20＆7.52（2d,2H,C2Ar
H）。
参考例２ トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェ
ニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラ
ヒドロフラン アセトアルデヒド（0.7mL、12.4mmol）を窒素気流下で
トランス−２−［３−（２−メチルスルホニル）−４−
ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
（1.15g、2.07mmol）及びLDA（2.5mL、2.5mmol;1.5M含
有シクロヘキサン）を含むTHF（15mL）の溶液に−70℃
で加えた。混合物をこの温度で10分間撹拌し、その後、
室温まで温めた。ジクロロメタンを加えて、溶液を水性
NH4Clで洗浄、乾燥及び蒸発乾固した。残留物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル;2:1、V/V）で精製して標記化合物を結晶物質として
得た。
mp103-110℃；Rf0.17（s.m.Rf0.27;ヘキサン−酢酸エチ
ル;3:2、V/V）； NMR（CDCl3）δ0.98（t,J＝7.5Hz,CH2CH2CH 3）、1.25
（d,J＝6.5Hz,CH2CHOHCH 3）、3.86（s,OCH3）、3.89
（s,2OCH3）、5.18（s,CH 2Ph）、6.63（s,2H,C5ArH）。
参考例３ トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピルスルホ
ニル）−４−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル］−
５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピルスルホ
ニル）−４−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニ
ル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ドロフラン（1.07g、1.78mmol）を含む酢酸エチル（5m
L）の溶液を10％パラジウム−炭素（200mg）で、１時
間、水素添加した。触媒を濾過除去した後、酢酸エチル
で洗浄した。濾液を合せて、蒸発させて、シロップ状物
質を得た。
RfO（ヘキサン−酢酸エチル;1:1、V/V）； NMR（CDCl3）δ1.08（t,J＝7.5Hz,CH2CH2CH 3）、1.25
（d,J＝6.5Hz,CH2CHOHCH 3）、3.86（s,OCH3）、3.88
（s,2OCH3）、5.15-5.26（m,H-2＆H-5）、6.62（s,2H,C
5ArH）、7.34＆7.50（2d,d,2H,C2ArH）。
実施例6A トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニル）テトラヒドロフラン 本化合物を実施例２に示されている方法に従ってトラン
ス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）
−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル］−５
−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
ンより調製した。
NMR（CDCl3）δ1.06（t,CH 3CH2CH2）、1.26（d,CH 3CHO
H）、1.92（m,CH3 CH 2CH2O）、1.9-2.65（m,3＆4-C
H2）、2.14（t,OCH2 CH 2CH2O）、3.3-3.6（m,SO2 CH 2）、
3.84（s,OCH3）、3.87（s,2OCH3）、4.1-4.3（m,OCH 2A
r）、5.11-5.3（m,2＋5-CH）、6.62（s,5-ArH）、7.3＋
7.5（dd,2Ar-H）。
実施例6B （−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−｛（2S）−
２−ヒドロキシプロピルスルホニル｝−４−ｎ−プロポ
キシ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−
５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン及び（−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−
｛（2R）−２−ヒドロキシプロピルスルホニル｝−４−
ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）フ
ェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テト
ラヒドロフラン（6B−Ｓ及び6B−Ｒ） 工程1:（−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−（２
−ヒドロキシプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキ
シ−５−ベンジルオキシフェニル）−５−（3,4,5−ト
リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン アセトアルデヒド（1.85mL、33.2mmol）を窒素気流下で
（−）−トランス−（2S,5S）−２−（３−メチルスル
ホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェ
ニル）−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラ
ヒドロフラン（3.0g、5.4mmol）及びLDA（6.5mL、9.8mm
ol;1.5M含有シクロヘキサン）を含むTHF（30mL）の溶液
に−70℃で加えた。反応混合物はこの温度で10分間撹拌
した後、室温まで温めた。ジクロロメタンを加えた後、
溶液を水性NH4Clで洗浄し、乾燥及び蒸発乾固した。残
留物をシリカゲルのフラッシュカラムにかけてヘキサン
−酢酸エチル（2:1次に3:2、V/V）で溶離した。標記化
合物を結晶物質として単離し、CH2Cl2−Et2Oにより再結
晶化して純標記化合物（2.43g、75％）として得た。
Rf0.26（ヘキサン−酢酸エチル;3:2、V/V）;mp121-122
℃；［α］Ｄ‐58.1°（c1.2、CHCl3）。
分析 C32H40O9S： 計算値:C,63.98; H,6.71; S,5.34。
実測値:C,63.83; H,6.68; S,5.19。
工程2:（−）トランス−（2S,5S）−２−［３−（２−
ヒドロキシプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ
−５−ベンジルオキシフェニル）−５−（3,4,5−トリ
メトキシフェニル）テトラヒドロフランのマンデレート
エステル 1.3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.35g、11.4mm
ol）を（−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−（２
−ヒドロキシプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキ
シ−５−ベンジルオキシフェニル）−５−（3,4,5−ト
リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（2.35g、3.9
mmol）、（−）−Ｒ−Ｏ−メチルマンデル酸（1.9g、1
1.4mmol）、及び４−ジメチルアミノピリジン（0.16g、
1.3mmol）を含む乾燥ジクロロメタン（40mL）の溶液に
加え、窒素気流下、室温で３時間撹拌した。尿素を濾過
除去して、濾液を蒸発後、残留物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、3:1;V/V）
で精製し、1:1のジアステレオマーマンデレートエステ
ルの混合物（2.7g）を得た。混合物をCH2Cl2−ヘキサン
−EtoAc（50:35:15,V/V）を溶離液としたフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで再度精製し、２つのマンデレ
ートエステルを同一溶媒系を用いたMPLCで分離した。２
つの化合物の絶対立体化学が広範なニューマン投影式の
中に記載されているモッシャー（Mosher）モデルを用い
て、NMRより指定された。S,S,R及びS,S,S化合物はそれ
ぞれ6B−Ｒ及び6B−Ｓと命名した。
6B-R:NMR（CDCl3）δ0.94（t,J＝7.5Hz,CH2CH2CH3）、
1.37（d,J＝6.5Hz,CHCHOMCH3）、1.77（m,CH2CH2C
H3）、3.39（s,COCH(OCH3)Ph）、3.51（2d,J＝6.0＆13.
5Hz,SO2CHAHB）、3.71（2d,J＝5.5＆13.5Hz,SO2CH
AHB）、3.86（S,OCH3）、3.88（s,2OCH3）、4.12（t,J
＝6.5Hz,CH2CH2CH3）、4.67（s,COCH(OCH3)Ph）、5.15
（s,OCH2Ph）、6.61（s,C5ArH）、化合物6B−Ｓ（底部
スポット）NMR（CDCl3）δ0.98（t,J＝7.0Hz,CH2CH2C
H3）、1.14（d,J＝6.0Hz,CHCHOMCH3）、1.82（m,CH2CH2
CH3）、3.36（s,COCH(OCH3)Ph）、3.54（2d,J＝4.0＆1
4.5Hz,SO2CHAHB）、3.79（2d,J＝7.5＆14.5Hz,SO2CH
AHB）、3.86（s,OCH3）、3.88（s,2OCH3）、4.17（t,J
＝6.5Hz,CH2CH2CH3）、4.49（s,COCH(OCH3)Ph）、5.18
（s,OCH2Ph）、6.62（s,C5ArH）。
工程3:（−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−｛（2
S）−２−ヒドロキシプロピルスルホニル｝−４−ｎ−
プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）−５−（3,
4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン 水素化リチウムアルミニウム（0.49mL、0.49mmol;1.0M
溶液含有THF）を窒素気流下、０〜５℃で化合物6B−Ｓ
（727mg、0.97mmol）を含む乾燥THF（25mL）に加えた。
２時間室温に置いた後、溶液を冷却して氷酢酸（15滴）
を加えて中性にした。ジクロロメタンを加えた後、2N冷
HCl、塩水、で洗浄し乾燥、蒸発乾固した。混合物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エ
チル、2:1;V/V）で分離して未反応の出発物質（37mg）
と結晶化した標記化合物を得た。メタノールより生成物
をゆっくりと再結晶化させ純物質とした（470mg、85
％、使用出発物質に対して）。
mp117-118℃；［α］Ｄ‐42.2°（c1.2,CHCl3）;NMR（C
DCl3）δ0.98（t,J＝7.0Hz,CH2CH2CH3）、1.25（d,J＝
6.0Hz,CHCHOHCH3）、1.83（m,CH2CH2CH3）、1.89-2.09
＆2.38-2.57（2m,H-3＆H-4）、3.41（2d,J＝9.0＆14.0H
z,SO2CHAHB）、3.62（2d,J＝1.5＆14.0Hz,SO2CHAHB）、
3.86（s,OCH3）、3.90（s,2OCH3）、5.18（s,OCH2P
h）、5.10-5.30（m,H-2＆H-5）、6.62（s,C5ArH）、7.3
4-7.46（ArH）。
工程4:（−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−｛（2
R）−２−ヒドロキシプロピルスルホニル｝−４−ｎ−
プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）−５−（3,
4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン 本化合物を6B−Ｓについての記載と同様に6B−Ｒより調
製した。
mp123-125℃；（CH2Cl2-Et2O）；［α］Ｄ‐68.8°（c
1.1,CHCl3）;NMR（CDCl3）δ0.98（t,J＝7.5Hz,CH2CH2C
H3）、1.24（d,J＝6.5Hz,CHCHOHCH3）、1.82（m,CH2CH2
CH3）、3.40（2d,J＝9.0＆14.0Hz,SO2CHAHB）、3.60（2
d,J＝1.5＆14.0Hz,SO2CHAHB）、3.86（s,OCH3）、3.89
（s,2OCH3）、5.17（s,OCH2Ph）、6.62（s,C5ArH）。
工程5:（−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−｛（2
S）−２−ヒドロキシプロピルスルホニル｝−４−ｎ−
プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル）−５−（3,4,5
−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン （−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−｛（2S）−
２−ヒドロキシプロピルスルホニル｝−４−ｎ−プロポ
キシ−５−ベンジルオキシフェニル）−５−（3,4,5−
トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（470mg、
0.78mmol）を含む酢酸エチル（5mL）の溶液を10％パラ
ジウム−炭素（94mg）で１時間、水素添加した。触媒を
濾過除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を合せ、蒸発
させてシロップ状物質（371mg、93％）とし、さらに精
製する事なしに、次の実験に用いた。
Rf0.09（ヘキサン−酢酸エチル、3:2;V/V）;NMR（CDC
l3）δ1.09（t,J＝7.5Hz,CH2CH2CH3）、1.25（d,J＝6.5
Hz,CHCHOHCH3）、3.86（s,OCH3）、3.89（s,2OCH3）、
5.13-5.28（m,H-2＆H-5）、5.75（s,OH）、6.62（s,C5A
rH）、7.34＆7.48（2d,J＝2.0Hz各C2ArH）。
工程6:（−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−｛（2
S）−２−ヒドロキシプロピルスルホニル｝−４−ｎ−
プロポキシ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニ
ル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ドロフラン （−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−｛（2S）−
２−ヒドロキシプロピルスルホニル｝−４−ｎ−プロポ
キシ−５−ヒドロキシフェニル）−５−（3,4,5−トリ
メトキシフェニル）テトラヒドロフラン（371mg、0.73m
mol）、３−ブロモ−１−プロパノール（0.12mL、1.31m
mol）、及び炭酸カリウム（181mg、1.31mmol）を含むDM
F（3mL）の混合液を窒素気流下、75℃（温浴温度）で1.
5時間加熱した。反応混合液を冷却後、エチルエーテル
と水との分配を行なった。水層をEt2O（２×）で再度抽
出した。エーテル層を乾燥（MgSO4）、及び蒸発乾固し
た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル、1:1から1:2、V/V）で精製す
ることにより、標記化合物をシロップ状物質（351mg、8
5％）として得た。
［α］Ｄ‐46.8°（c1.7,CHCl3）;MSm/z568（M+-）;NMR
（CDCl3）δ1.04（t,J＝7.5Hz,CH2CH2CH3）、1.24（d,J
＝6.5Hz,CHCHOHCH3）、3.40（2d,J＝9.0＆14.0Hz,SO2CH
AHB）、3.58（2d,J＝2.0＆14.0Hz,SO2CHAHB）、3.85
（s,OCH3）、3.88（s,2OCH3）、4.11（m,CH2CH2CH3）、
4.22（m,CH2CH2CH2OH）、5.14-5.29（m,H-2＆H-5）、6.
62（s,C5ArH）、7.32＆7.48（2d,J＝2.0each,C2ArH）。
工程7:（−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−｛（2
R）−２−ヒドロキシプロピルスルホニル｝−４−ｎ−
プロポキシ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニ
ル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ドロフラン 本化合物を（−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−
｛（2S）−２−ヒドロキシプロピルスルホニル｝−４−
ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）
フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テ
トラヒドロフランの調製に関する記述と同様に、（−）
−トランス−（2S,5S）−２−［３−｛（2R）−２−ヒ
ドロキシプロピルスルホニル｝−４−ｎ−プロポキシ−
５−ベンジルオキシフェニル）−５−（3,4,5−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフランより調製した。
［α］Ｄ‐66.2°（c1.8,CHCl3）MSm/z568（M+）;NMR
（CDCl3）δ1.04（t,J＝7.5Hz,CH2CH2CH3）、1.25（d,J
＝6.5Hz,CHCHOHCH3）、3.41（2d,J＝9.0＆14.0Hz,SO2CH
AHB）、3.58（2d,J＝2.0＆14.0Hz,SO2CHAHB）、3.85
（s,OCH3）、3.88（s,2OCH3）、4.11（m,CH2CH2CH3）、
4.22（m,CH2CH2CH2OH）、5.14-5.29（m,H-2＆H-5）、6.
62（s,C5ArH）、7.29＆7.50（2d,J＝2.0各C2ArH）。
実施例6C （−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−｛（2S）−
２−ヒドロキシプロピルスルホニル｝−４−ｎ−プロポ
キシ−５−｛３−（ホスフォノオキシ）プロポキシ｝フ
ェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テト
ラヒドロフラン モノカリウム塩 工程1:（−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−｛（2
S）−２−ヒドロキシプロピルスルホニル｝−４−ｎ−
プロポキシ−５−（３−ジベンジルオキシホスフォリル
プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシ
フェニル）テトラヒドロフラン ジメチルアゾジカルボキシレート（0.034mL、0.24mmo
l）を窒素気流下、０℃で（−）−トランス−（2S,5S）
−２−［３−｛（2S）−２−ヒドロキシプロピルスルホ
ニル｝−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニル）テトラヒドロフラン（89mg、0.16mmol）、トリ
フェニルホスフィン（61.5mg、0.24mmol）、及びジベン
ジルホスフェート（65.3mg、0.24mmol）を含む乾燥THF
（3mL）の溶液へ撹拌しながら加えた。室温で1.5時間
後、反応混合物を濃縮乾固して残留物を調製用TLC（ヘ
キサン−酢酸エチル、3:1;V/V）で精製して、所望の生
成物ゾーン（116mg）を得、酢酸エチルで抽出した。こ
の物質を調製用TLC（ジクロロメタン−アセトン、9:1、
V/V）で再精製することによって標記化合物を得た（62m
g、48％）。
Rf0.46（CH2Cl2-acetone,9:1;V/V）；［α］Ｄ‐30°
（c1.76,CHCl3）;MSm/z828（M+）;NMR（CDCl3）δ1.01
（t,J＝7.0Hz,CH2CH2CH3）、1.24（d,J＝6.0Hz,CHCHOHC
H3）、1.81（m,CH2CH2CH3）、3.39（2d,J＝9.0＆14.0H
z,SO2CHAHB）、3.57（2d,J＝2.0＆14.0Hz,SO2CHAHB）、
3.86（s,OCH3）、3.88（s,2OCH3）、5.0＆5.04（2s,OCH
2Ph）、5.15-5.30（m,H-2＆H-5）、6.62（s,C5ArH）、
7.26＆7.49（2d,J＝2.0各C2ArH）、7.31（s,OCH2C
6H5）。
分析 C42H53O13PS.1.93H2O： 計算値:C,58.41; H,6.61 実測値:C,58.40; H,6.52 工程2:（−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−｛（2
S）−２−ヒドロキシプロピルスルホニル｝−４−ｎ−
プロポキシ−５−｛３−（ホスフォノオキシ）プロポキ
シ｝フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン モノカリウム塩 （−）−トランス−（2S,5S）−２−［３−｛（2S）−
２−ヒドロキシプロピルスルホニル｝−４−ｎ−プロポ
キシ−５−（３−ジベンジルオキシホスフォリルプロポ
キシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン（53mg）、炭酸カリウム（6.9m
g）を含むメタノール（3mL）の溶液を3.1atm（45ps
i）、10％パラジウム−炭素（11.5mg）で２時間水素添
加した。触媒を濾過除去した後、メタノールで洗浄し
た。濾液を合せて蒸発して得られた残留物を水に溶解
後、凍結乾燥した（44mg、100％）。分析用試料を逆相C
18カラム（水−アセトニトリル、75:21:V/V）を用いたM
PLCで精製した。この物質は、溶離液としてメタノール
−水（1:1、V/V）を用いたAG50W樹脂（K+;5mL）のカラ
ムにけける事によってモノカリウム塩として再生した。
所望の化合物が含まれている画分を合せ、濃縮後、水に
再溶解させ、凍結乾燥によって白色綿毛状物質を得た。
［α］Ｄ‐41.2°（c1.02,water）;NMR（CDCl3）δ1.08
（t,J＝7.5Hz,CH2CH2CH3）、1.24（d,J＝6.5Hz,CHCHOHC
H3）、1.87（m,CH2CH2CH3）、2.17（m,CH2CH2CH2OP）、
1.90-2.08＆2.40-2.64（2m,H-3＆H-4）3.49（2d,J＝5.0
＆13.0Hz,SO2CHAHB）、3.64（2d,J＝6.5＆13.0Hz,SO2CH
AHB）、3.77（s,OCH3）、3.86（s,2OCH3）、4.05,4.15
＆4.28（3m,3OCH3）5.20-5.15（m,H-2＆H-5）、6.74
（s,C5ArH）、7.43＆7.49（2d,J＝1.0each,C2ArH）。
実施例6D （−）トランス−（2S,5S）−２−［３−｛（2R）−２
−ヒドロキシプロピルスルホニル｝−４−ｎ−プロポキ
シ−５−｛３−（ホスフォノオキシ）プロポキシ｝フェ
ニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラ
ヒドロフラン モノカリウム塩 本化合物を実施例6C記載と同様の方法で調製した。
実施例７ トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソプロポ
キシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシ−フェ
ニル）テトラヒドロフラン 本化合物は実施例２に示されている方法に従うがその時
に３−ブロモ−１−プロパノールの代わりにクロロアセ
トンを使用した。
NMR（CDCl3）δ1.06（t,CH 3CH2CH2）、1.25（d,CH 3CHO
H）、1.90（m,CH3 CH 2CH2O）、1.8-2.6（m,34-CH2）、2.
34（s,CH 3CO）、3.3-3.7（m,SO2 CH 3）、3.85（s,OC
H 3）、3.88（s,2OCH3）、4.1-4.3（m,2OCH 2Ar）、5.1-
5.3（m,2＋5-CH）、6.62（s,5-Ar-H）、7.16as7.56（d
d,2-Ar-H）。
実施例８ トランス−２−［３−（２−アミノプロピルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシプロ
ポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン 酢酸ナトリウム（21mg、0.25mmol）及び塩酸ヒドロキシ
ルアミン（21mg、0.2mmol）をトランス−２−［３−
（２−オキソプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキ
シ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５
−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
ン（56mg、0.1mmol）を含むエタノール（1.5mL）の溶液
へ加え、室温で18時間撹拌した。蒸発乾固の後、ジクロ
ロメタンと水によりこの残留物を分配した。有機層を水
及び塩水で洗浄後、蒸発してオキシム中間生成物を得た
（60mg、100％）。
Rf0.4（ヘキサン−酢酸エチル;3:7、V/V）:NMR（CDC
l3）δ1.96＆2.06［C(=NOCH3)CH 3］、3.68＆3.82［C(=N
OCH 3)CH3］。
BH3・THF（1M THF中;0.6mL、0.06mmol）を上記オキシム
（40mg、0.67mmol）を含むTHF（0.4mL）の溶液へ撹拌し
ながら滴下した。窒素気流下、50℃で６時間加熱した
後、室温で一昼夜撹拌した。反応混合物を水（0.02mL）
及び5N NaOH（0.02mL）で処理し、室温で２時間後、こ
の混合物をジクロロメタンで希釈して水（２×）、塩水
で洗浄した。乾燥及び蒸発により残留物を得た（37m
g）。調製用TLC（CH2Cl2−MeOH;95:5、V/V）の精製によ
り標記化合物を無色泡状物質として得た。Rf0.15;MS,m/
z567M+;NMR（CDCl3）δ1.19［d,CH(NH2)CH 3］。
実施例９ トランス−２−［３−（２−Ｎ−メチルアミノプロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシプロ
ポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン（56mg、0.1mmol）及び水性
メチルアミン（40％;17μL,0.2mmol）を含むエタノール
（0.5mL）の混合液を室温で１時間撹拌し、水素化ホウ
素ナトリウム（23mg、6mmol）を加えて、さらに1.5時間
撹拌した。その後、ジクロロメタンと水とで分配を行な
い、有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥及び蒸発により
残留物を得た（56mg）。これを調製用TLC（CH2Cl2−MeO
H;9:1、V/V）で精製することによって標記化合物を無色
泡状物質として得た。
Rf0.5;MS,m/z581M+;NMR（CDCl3）δ1.20［d,CH(NHCH3)C
H 3］、2.40［s,CH(NHCH 3)CH3］。
以下の化合物を実施例８で示されている方法により調製
した。
実施例10 トランス−２−［３−（２−N,N−ジメチルアミノプロ
ピル−スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−ト
リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン 本化合物の特性:NMR（CDCl3）δ1.22［bd,CH(NMe2)C
H 3］、2.18［s,N(CH3)2］ 実施例11 トランス−２−［３−（２−Ｎ−エチルアミノプロピル
スルホニル）−４−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシ
フェニル）テトラヒドロフラン 本化合物の特性:NMR（CDCl3）δ1.05＆1.08（2t,CH2CH2
CH 3＆NHCH2CH 3）、1.21［bd,CH(NHEt)CH 3］。
参考例4A トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピルスルホ
ニル）−４−プロポキシ−５−（２−ブロモエトキシ）
フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テ
トラヒドロフラン 1,2−ジブロモエタン（1.12mL、13mmol）をトランス−
２−［３−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）−４
−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル］−５−（3,4,
5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（331m
g、0.65mmol）及び炭酸カリウム（550mg、3.9mmol）を
含むDMF（5mL）溶液に加えて、70℃で７時間撹拌しなが
ら加熱した。冷却後、エチルエーテルと水で分配し、エ
ーテル層を分離し、水層をエーテルで２回再抽出した。
有機抽出物を合せて、乾燥及び蒸発乾固した。生成物は
ヘキサン−酢酸エチル（2:1、V/V）を溶離液としたシリ
カゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し
た。
Rf0.42（ヘキサン−酢酸エチル;1:2、V/V）:NMR（CDC
l3）δ1.06（t,CH2CH2 CH 3）、1.25（d,CH2CHOHCH 3）、
1.90（m,CH2 CH 2CH3）、3.74（t,CH2 CH 2Br）、3.83（s,O
CH3）、3.88（s,20CH3）、5.16-5.28（m,H-2＆H-5）、
6.62（s,2H,C5ArH）、7.28及び7.54（2d,2H,C2ArH）。
参考例4B トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ブロモプロポ
キシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン 1,3−ジブロモプロパン（0.105mL、1.0mol）をトランス
−２−［３−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）−
４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
（102mg、0.20mmol）、及び炭酸カリウム（105mg、0.76
mmol）を含むDMF（1mL）溶液に加えて、窒素気流下、70
℃で２時間撹拌しながら加熱した。その後冷却してエチ
ルエーテルと水で分配し、エーテル層を分離し、水層を
エーテルで２回再抽出した。有機抽出物を合せ、乾燥、
蒸発により残留物を得た（143mg）。調製用TLC（ヘキサ
ン−酢酸エチル;1:1、V/V）の精製により標記化合物を
無色泡状物質（89mg、70％）として得た。
Rf0.5;NMR（CDCl3）δ1.26（d,CH2CHOHCH 3）、3.66（t,
CH2Br）。
参考例4C トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（４−ブロモブトキ
シ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン 1,4−ジブロモブタン（75μＬ、0.63mmol）をトランス
−２−［３−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）−
４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
（75mg、0.15mmol）、及び炭酸カリウム（75mg、0.54mm
ol）を含むDMF（0.5mL）溶液に加えて、窒素気流下、70
℃で1.5時間撹拌しながら加熱した。その後冷却して、
エチルエーテルと水とで分配を行なった。エーテル層を
分離し、水層をエーテルで２回再抽出する。有機抽出物
を合せ、乾燥、蒸発により残留物（170mg）を得た。調
製用TLC（ヘキサン−酢酸エチル;1:1、V/V）の精製によ
り標記化合物を無色粘性油状物質として得た。
Rf0.5;NMR（CDCl3）δ1.25（d,CH2CHOHCH 3）。
参考例５ トランス−２−［３−（２−Ｎ−メチルアミノエチルス
ルホニル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニル］−５
−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
ン 工程5A:1−［３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−４−
ヒドロキシ−５−ベンジルオキシフェニル］−４−（3,
4,5−トリメトキシフェニル）ブタン−1,4−ジオン １−［３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキ
シフェニル］−４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）
ブタン−1,4−ジオン（30g、56.7mmol）、２−ヒドロキ
シエチルジスルフィド（30mL、244mmol）及び銅粉末（3
0g）を含む乾燥ピリジン（200mL）混合物を窒素気流下
で一昼夜、はげしく撹拌しながら加熱還流した。反応の
進行度をTLC（ヘキサン−酢酸エチル;1:1、V/V）でモニ
ターし、反応完了後、混合物をセライトで加熱濾過し、
ジクロロメタンで洗浄した。濾液を合せ、蒸発させて、
残留物を得た。これをジクロロメタンと2N HClを用いた
分配にかけ、有機層を水洗浄した後、乾燥させ、濃縮に
より容量を少なくし、シリカゲル（100g）の入った半融
濾過器にかけた。生成物をジクロロメタン、ヘキサン−
酢酸エチル（1:1、V/V）により溶出し、所望の生成物が
含まれている画分を合せ、蒸発乾固し、得られた残留物
を少量のジクロロメタンに溶解した。エチルエーテルを
加えて、結晶物質を集めて乾燥した。
Rf0.23（ヘキサン−酢酸エチル;1:2、V/V）:NMR（CDC
l3）δ3.07（t,J＝6.0Hz,SCH2）、3.41（COCH2CH2C
O）、3.71（t,SCH2 CH 2）、3.93（s,3OCH3）、5.18（s,O
CH 2C6H5）、7.30（s,2H,C4ArH）、7.37-7.45（OCH2 C
6 H 5）、7.61＆7.87（2d,J＝1.5Hz,2H,C1ArH）。
若干の生成物が母液中に含まれている事がTLCで示され
たが、それ以上の操作は行なわなかった。
工程5B:1−［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）
−４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシフェニル］−４
−（3,4,5−トリメトキシフェニル）ブタン−1,4−ジオ
ン ３−クロロ過安息香酸（80−85％;8.5g、39.4mmol）を
１−［３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−４−ヒドロ
キシ−５−ベンジルオキシフェニル］−４−（3,4,5−
トリメトキシフェニル）ブタン−1,4−ジオン（9.4g、1
7.9mmol）を含むジクロロメタン（80mL）溶液に加え室
温で６時間撹拌した。その後、濾過を行ない、濾液を濃
縮して容量を少なくした。エチルエーテルを加えて、結
晶物質を集めて、Et2Oで洗浄した。
Rf0.26（クロロホルム−メタノール9:1、V/V）;NMR（CD
Cl3）δ3.44（COCH2CH2CO）、3.64（t,SOCH 2）、4.08
（t,SOCH2 CH 2）、3.94（s,3OCH3）、5.22（s,OCH 2C
6H5）、7.30（s,2H,C4ArH）、7.43（OCH2 C 6 H 5）、7.87
＆8.20（2d,J＝1.5Hz,2H,C1ArH）。
工程5C:1−［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）
−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル］
−４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）ブタン−1,4−
ジオン ｎ−臭化プロピル（1.63mL、17.8mmol）を１−［３−
（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４−ヒドロキシ
−５−ベンジルオキシフェニル］−４−（3,4,5−トリ
メトキシフェニル）ブタン−1,4−ジオン（5.53g、9.91
mmol）、及び炭酸カリウム（2.74g、19.9mmol）を含むD
MF（10mL）溶液に加えて、75℃で２時間、撹拌した後、
エチルエーテルと水で分配した。水層をエーテル（２
×）及び酢酸エチルで再抽出した。得られた有機抽出物
を合せ、乾燥及び蒸発乾固した。残留物をEt2Oで摩砕し
結晶化させた。これを少量のアセトンを含むEt2Oで洗浄
した。本物質、Rf0.53（ヘキサン−酢酸エチル;1:2、V/
V）、を、これ以上精製することなしに次の実験で直接
使用した。
工程5D:1−［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）
−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル］
−４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）ブタン−1,4−
ジオール 水素化ホウ素ナトリウム（0.66g）を１−［３−（２−
ヒドロキシエチルスルホニル）−４−プロポキシ−５−
ベンジルオキシフェニル］−４−（3,4,5−トリメトキ
シフェニル）ブタン−1,4−ジオン（先の実験より）を
含むエタノール（125mL）懸濁液に加えて、75℃で２時
間加熱した。溶液を冷却後、ジクロロメタンで希釈し
て、2.5N HCl（２×）及び水で洗浄した後、乾燥及び蒸
発によりシロップ状物質を得た。Rf0.11（ヘキサン−酢
酸エチル;1:1、V/V）。本物質をこれ以上精製せずに、
そのまま次の実験で使用した。
工程5E:トランス−２−［３−（２−ヒドロキシエチル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキ
シフェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）
テトラ−ヒドロフラン １−［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４−
ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル］−４−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）ブタン−1,4−ジオー
ル（先の実験より）を含むクロロホルム（20mL）溶液に
10％トリフルオロ酢酸（20mL）を加えて、反応をTLCで
モニターした。１時間後、無水炭酸ナトリウムを加え
て、固形物を濾過除去し、クロロホルムで洗浄した。溶
媒を蒸発させて、得られた残留物をシリカゲル（ヘキサ
ン−酢酸エチル;2:1、V/V）のフラッシュカラムにかけ
た。次にHPLC（ヘキサン−酢酸エチル;1:1、V/V）によ
りシス−及びトランス−異性体を分離した。
Rf0.33（ヘキサン−酢酸エチル;1:1、V/V）;NMR（CDC
l3）δ0.98（t,J＝7.5Hz,CH2CH2 CH 3）、1.83（m,CH2 CH 2
CH3）、2,85（t,J＝6.5Hz,OH）、3.67（q,SO2CH2）、3.
98（q,SO2CH2 CH 2）、4.17（t,CH 2CH2CH3）、5.18（s,CH
2C6H5）、6.63（s,2H,C5ArH）。
工程5F:トランス−２−［３−（２−ヒドロキシエチル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフ
ェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テト
ラヒドロフラン トランス−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニ
ル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラ−
ヒドロフラン（440mg）を含む酢酸エチル（6mL）溶液に
3.1atm（45psi）で１時間10％パラジウム−炭素（120m
g）による水素添加を行なった。触媒を濾過除去した
後、酢酸エチルで洗浄した。濾液を合せて、蒸発により
標記化合物を得た。
Rf0.1（ヘキサン−酢酸エチル;1:1、V/V）;NMR（CDC
l3）δ1.07（t,CH2CH2 CH 3）、3.60（q,SO2CH2）、3.95
（q,SO2CH2 CH 2）、3.84（s,OCH3）、3.88（s,2OCH3）、
4.11（t,CH 2CH2CH3）、5.13-5.25（m,H-2＆H-5）、6.61
（s,2H,C5ArH）、7.32＆7.49（2d,J＝2.0Hz,C2ArH）。
工程5G:トランス−２−［３−（２−ヒドロキシエチル
スルホニル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニル］−
５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン トランス−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル］
−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
フラン（366mg、0.74mmol）、ｎ−臭化プロピル（0.12m
L、1.33mmol）、及び炭酸カリウム（255mg、1.85mmol）
を含むDMF（3mL）混合物を75℃で１時間加熱した。反応
混合物を冷却後、エチルエーテルと水で分配し、水層を
エーテル（２×）で再度抽出し、有機抽出物を合せ、乾
燥及び蒸発乾固した。残留物をクロマトグラフィーで精
製し標記化合物を得た。
Rf0.43（ヘキサン−酢酸エチル;1:2、V/V）;NMR（CDC
l3）δ1.05＆1.09（2t,J＝7.5Hz,2CH2CH2 CH 3）、2.85
（t,J＝6.5Hz,OH）、3.65（m,SO2CH2）、3.95（m,SO2CH
2 CH 2）、4.03＆4.15（2t,J＝6.5Hz,2CH 2CH2CH3）、6.63
（s,2H,C5ArH）、7.27＆7.49（2d,J＝1.5Hz,C2ArH）。
工程5H:トランス−２−［３−（２−Ｏ−メタンスルホ
ニルエチルスルホニル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフ
ェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テト
ラヒドロフラン 塩化メタンスルホニル（0.097mL、1.25mmol）をトラン
ス−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−
4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニル］−５−（3,4,5−ト
リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（338mg、0.6
3mmol）を含むジクロロメタン（3mL）及びピリジン（1.
3mL）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌
し、通常の後処理を行なってシロップ状物質（387mg）
を得た。Rf0.52（ヘキサン−酢酸エチル;1:2、V/V）。
本物質をこれ以上精製しないで、直ちに次の実験で使用
した。
工程5I:トランス−２−（３−ビニルスルホニル−4,5−
ジ−ｎ−プロポキシフェニル）−５−（3,4,5−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン トランス−２−［３−（２−Ｏ−メタンスルホニル−エ
チルスルホニル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニ
ル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ドロフラン（387mg、先の実験より）を含むジクロロメ
タン（5mL）溶液を室温で30分間トリエチルアミン（0.2
4mL）で処理した。溶液を蒸発し得た残留物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル;
3:1、V/V）で精製して標記化合物を得た。
Rf0.38（ヘキサン−酢酸エチル;1:1、V/V）;NMR（CDC
l3）δ1.06＆1.09（2t,J＝7.5Hz,2CH2CH2 CH 3）、4.01＆
4.15（2t,J＝6.5Hz,J＝7.0Hz,2CH 2CH2CH3）、5.16-5.27
（m,H-2＆H-5）、6.03＆6.46（2d,J＝10.0Hz,J＝17.0H
z,SO2CH＝CH 2）、6.64（s,2H,C5ArH）、7.04（2d,SO2 CH
＝CH2）、7.24＆7.51（2d,J＝1.5Hz,C2ArH）。
工程5J:トランス−２−［３−（２−Ｎ−メチルアミノ
エチルスルホニル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニ
ル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ドロフラン トランス−２−（３−ビニルスルホニル−4,5−ジ−ｎ
−プロポキシフェニル）−５−（3,4,5−トリメトキシ
フェニル）テトラヒドロフラン（27mg、0.05mmol）及び
水性メチルアミン（40％、0.02mL）を含むアセトニトリ
ル（3mL）溶液を室温で１時間、静置した後、蒸発乾固
した。調製用TLC（CHCl3−MeOH;95:5、V/V）で精製して
標記化合物を得た。
Rf0.42;MS,m/z552（Ｍ＋１）；＋;NMR（CDCl3）δ1.05
＆1.09（2t,J＝7.5Hz,2CH2CH2 CH 3）、2.43（s,NHC
H 3）、2.99（t,SO2CH2 CH 2）、3.63（t,SO2 CH 2CH2）、3.
86（s,OCH3）、3.91（s,2OCH3）、4.02＆4.14（2t,J＝
6.5Hz,2CH 2CH2CH3）、5.17-5.26（m,H-2＆H-5）、6.64
（s,2H,C5ArH）、7.28＆7.48（2d,J＝1.5Hz,2H,C2Ar
H）。
参考例６ トランス−２−［３−（２−N,N−ジメチルアミノエチ
ルスルホニル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニル］
−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
フラン トランス−２−（３−ビニルスルホニル−4,5−ジ−ｎ
−プロポキシフェニル）−５−（3,4,5−トリメトキシ
フェニル）テトラ−ヒドロフラン（30mg、0.06mmol）及
び水性メチルアミン（40％、0.03mL）を含むアセトニト
リル（3mL）溶液を室温に６時間静置した。その後蒸発
乾固して、調製用TLC（CHCl3−MeOH;95:5、V/V）の精製
にかけて標記化合物を得た。
Rf0.29;MS,m/z566（Ｍ＋１）＋;NMR（CDCl3）δ1.05＆
1.09（2t,J＝7.5Hz,2CH2CH2 CH 3）、2.22［s,N(C
H3)2］、2.73（q,SO2CH2 CH 2）、3.60（q,SO2 CH 2CH2）、
3.86（s,OCH3）、3.89（s,2OCH3）、4.02＆4.15（2t,2C
H 2CH2CH3）、5.16-5.28（m,H-2＆H-5）、6.63（s,2H,C5
ArH）、7.26＆7.46（2d,2H,C2ArH）。
参考例７ トランス−２−［３−（２−アミノエチルスルホニル）
−4,5−ジプロポキシフェニル］−５−（3,4,5−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン アンモニアでトランス−２−（３−ビニルスルホニル−
4,5−ジプロポキシフェニル）−５−（3,4,5−トリメト
キシ−フェニル）テトラヒドロフラン（30mg、0.06mmo
l）を含むアセトニトリル（3mL）溶液を０−５℃で３分
間バブリングを行なった。次に、溶液を耐圧ビンの中で
一昼夜、65℃で加熱した。冷却後、蒸発乾固した。調製
用TLC（CHCl3−MeOH;95:5、V/V）による精製で標記化合
物を得た。
MS,m/z538（Ｍ＋１）＋；Rf0.27;NMR（CDCl3）δ1.05＆
1.09（2t,J＝7.5Hz,2CH2CH2 CH 3）、3.58（bt,SO2CH 2C
H2）、4.02＆4.14（2t,J＝6.5Hz,2CH 2CH2CH3）、5.16-
5.28（m,H-2＆H-5）、6.63（s,2H,C5ArH）、7.27＆7.48
（2d,J＝1.5Hz,2H,C2ArH）。
化合物８及び９を参考例５及び６の方法により調製し
た。
参考例８ トランス−２−［３−Ｎ−エチルアミノエチルスルホニ
ル）−4,5−ジプロポキシフェニル］−５−（3,4,5−ト
リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン MS,m/z566（Ｍ＋１）＋;NMR（CDCl3）δ1.05,1.08＆1.0
9（3t,2CH2CH2CH 3＆NHCH2CH 3）、2.64（q,NH CH 2C
H3）、3.03（t,SO2CH2CH 2）、3.63（t,SO2CH 2CH2）、3.
86（s,OCH3）、3.89（s,2OCH3）、4.02＆4.13（2t,2CH 2
CH2CH3）、5.16-5.29（m,H-2＆H-5）、6.63（s,2H,C5Ar
H）、7.26＆7.46（2d,2H,C2ArH）。
参考例９ トランス−２−［３−（２−Ｎ−プロピルアミノエチル
スルホニル）−4,5−ジプロポキシフェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン MS,m/z579（Ｍ＋１）＋;NMR（CDCl3）δ0.89（t,J＝7.5
Hz,NHCH2CH2CH 3）、1.05＆1.09（2t,J＝7.5Hz,2CH2CH2C
H 3）、1.46（q,NHCH2CH 2CH3）、2.56（t,NHCH 2CH2C
H3）、3.02（t,SO2CH2CH 2）、3.63（t,SO2CH 2CH2）、3.
86（s,OCH3）、3.89（s,2OCH3）、4.02＆4.14（2t,2CH 2
CH2CH3）、5.16-5.29（m,H-2＆H-5）、6.63（s,2H,C5Ar
H）、7.26＆7.47（2d,2H,C2ArH）。
実施例12 トランス−２−［３−（２−N,N−ジメチルアミノエチ
ルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒド
ロキシプロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン 工程12A:トランス−２−［３−（２−Ｏ−メタンスルホ
ニルエチルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ベ
ンジルオキシフェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシ
フェニル）テトラ−ヒドロフラン 塩化メタンスルホニル（0.07mL）をトランス−２−［３
−（２−ヒドロキシ−エチルスルホニル）−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル］−５−（3,4.
5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（250m
g、0.43mmol）を含むジクロロメタン（3mL）とピリジン
（0.89mL）の溶液に加えて、室温で２時間撹拌した。溶
液をジクロロメタンで希釈後、2NHCl、水性NaHCO3及び
水で洗浄した。乾燥及び蒸発乾固して、Rfが0.43の生成
物と0.33の出発物質とを得た。生成物をこれ以上の精製
なしに直接次の実験で使用した。
工程12B:トランス−２−［３−（２−N,N−ジメチルア
ミノエチルスルホニル）−４−プロポキシ−５−ベンジ
ルオキシフェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン トランス−２−［３−（２−Ｏ−メタン−スルホニルエ
チルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジル
オキシフェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン（先の実験より）、及びトリエ
チルアミン（0.15mL）を含むジクロロメタン（3mL）溶
液を室温に30分間静置した。蒸発によってトランス−２
−（３−ビニルスルホニル−４−プロポキシ−５−ベン
ジルオキシフェニル）−５−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニル）テトラヒドロフラン（出発物質より移動度が速
い）を得た。
NMR（CDCl3）δ0.97（t,CH2CH2CH 3）、3.85（s,OC
H3）、3.88（s,2OCH3）、4.15（t,CH 2CH2CH3）、5.15
（s,CH 2C6H5）、6.04＆6.45（2d,J＝10Hz,J＝17Hz,SO2C
H=CH 2）、6.61（s,2H,C5ArH）、6.99（2d,SO2CH=C
H2）、7.32＆7.53（2d,2H,C2ArH）。
このビニルスルフォンを水性ジメチルアミン（40％、0.
22mL）を含むアセトニトリル（3mL）で、室温、６時間
の処理を行なった。溶液を蒸発乾固して得た生成物を調
製用TLC（２％MeOH含有CHCl3）で精製した。
Rf0.22（ヘキサン−酢酸エチル;1:2、V/V）;NMR（CDC
l3）δ1.0（t,J＝7.5Hz,CH2CH2CH 3）、2.22［s,N(C
H3)2］、2.73（q,SO2CH2CH 2）、3.62（q,SO2CH 2CH2）、
3.86（s,OCH3）、4.90（s,2OCH3）、4.17（t,CH 2CH2C
H3）、5.18（s,CH 2C6H5）、5.12-5.29（m,H-2＆H-5）、
6.63（s,2H,C5ArH）。
工程12C:トランス−２−［３−（２−N,N−ジメチルア
ミノエチルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒ
ドロキシフェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン トランス−２−［３−（２−N,N−ジメチルアミノエチ
ルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオ
キシフェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン（178mg、0.29mmol）を含む酢
酸エチル（3mL）溶液に3.1atm（45psi）、３時間、10％
パラジウム−炭素（53mg）で水素添加を行なった。触媒
を濾過除去した後酢酸エチルで洗浄して、濾液を合せ、
蒸発させて標記化合物を得た。
Rf0.08（ヘキサン−酢酸エチル;1:2、V/V）NMR（CDC
l3）δ1.04（t,J＝7.5Hz,CH2CH2CH 3）、2.26［s,N(CH3)
2］、2.75（m,SO2CH2CH 2）、3.57（m,SO2CH 2CH2）、3.8
6（s,OCH3）、3.88（s,2OCH3）、4.10（t,6.5Hz,CH 2CH2
CH3）、5.15-5.25（m,H-2＆H-5）、6.63（s,2H,C5Ar
H）、7.25＆7.44（2d,J＝1.5Hz,2H,C2ArH）。
工程12D:トランス−２−［３−（２−N,N−ジメチルア
ミノエチルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−
（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−（3,4,
5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン トランス−２−［３−（２−N,N−ジメチルアミノエチ
ルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシ
フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テ
トラヒドロフラン（145mg、0.28mmol）、３−ブロモプ
ロパノール（0.045mL、0.5mmol）及び炭酸セシウム（22
6mg、0.69mmol）を含むDMF（3mL）混合物を室温で一昼
夜撹拌した。エチルエーテルと水を加えて、水層をエー
テル（２×）で再抽出した。有機抽出物を合せ、乾燥、
蒸発により得られたシロップ状物質を調製用TLC（CHCl3
−MeOH;95:5、V/V）で精製して標記化合物を得た。
Rf0.27（出発物質のRf0.29）:MS,m/z582（Ｍ＋
１）+1）;NMR（CDCl3）δ1.05（t,J＝7.5Hz,CH2CH2C
H 3）、1.87（m,CH2CH 2CH3）、2.11（t,CH2CH 2CH2OH）、
2.21［s,N(CH3)2］、2.73（q,SO2CH2CH 2）、3.59（q,SO
2CH 2CH2）、3.85（s,OCH3）、3.88（s,2OCH3）、4.12
（t,CH 2CH2CH3）、4.22（t,CH 2CH2CH2OH）、5.12-5.28
（m,H-2＆H-5）、6.63（s,2H,C5ArH）、7.30＆7.47（2
d,J＝1.5Hz,2H,C2ArH）。
実施例13 トランス−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソ−プロポ
キシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシ−フェ
ニル）テトラヒドロフラン トランス−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル］
−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
フラン（183mg、0.37mmol）、クロロアセトン（0.033m
L、0.41mmol）及び炭酸カリウム（162mg、1.17mmol）を
含むDMF（3mL）混合物を室温で一昼夜撹拌した。エチル
エーテル及び水を加えて、水層をエーテル（２×）で再
抽出した。有機抽出物を合せ、乾燥、蒸発により得られ
たシロップ状物質を調製用TLC（ヘキサン−酢酸エチル;
1:2、V/V）で精製して標記化合物を得た。
Rf0.33。NMR（CDCl3）δ1.06（t,CH2CH2CH 3）、2.33
（s,CH2COCH 3）、3.66（q,SO2CH 2CH2）、3.97（b,SO2CH
2CH 2）、4.20（t,CH 2CH2CH3）、4.68（s,CH 2COCH3）、
5.12-5.28（m,H-2＆H-5）、6.62（s,2H,C5ArH）、7.17
＆7.56（2d,2H,C2ArH）。
実施例14 トランス−２−［３−（２−N,N−ジメチルアミノエチ
ル−スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オ
キソ−プロポキシフェニル］−５−（3,4,5−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン 塩化メタンスルホニル（0.027mL、0.35mmol）をトラン
ス−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−
４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソ−プロポキシ）
フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシ−フェニル）
テトラヒドロフラン（96mg、0.17mmol）を含むジクロロ
メタン（2mL）とピリジン（0.37mL）の溶液に加えて、
室温で２時間撹拌した。通常の後処理を行ないメシレー
トを得た。この物質をトリエチルアミン（0.07mL）を含
むジクロロメタン（3mL）で処理しトランス−２−［３
−ビニルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−
オキソ−プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリ
メトキシフェニル）テトラヒドロフランを得た。
Rf0.40（ヘキサン−酢酸エチル;1:1、V/V）NMR（CDC
l3）δ1.06（t,J＝7.5Hz,CH2CH2CH3）、2.34（s,CH2COC
H 3）、3.86（s,OCH3）、3.89（s,2OCH3）、4.20（t,J＝
6.5Hz,CH 2CH2CH3）、4.66（s,OCH 2COCH3）、5.13-5.26
（m,H-2＆H-5）、6.07＆6.47（2d,J＝9.5Hz,J＝16.5Hz,
SO2CH=CH 2）、6.61（s,2H,C5ArH）、7.03（2d,SO2CH=CH
2）、7.14＆7.58（2d,J＝1.5Hz,2H,C2ArH）。
上記ビニルスルホンを水性ジメチルアミン（40％0.19m
L）を含むアセトニトリルを用いて室温で３時間処理し
た。溶液を蒸発乾固して残留物を調製用TLC（CHCl3−Me
OH;95:5、V/V）で精製して標記化合物を得た。
Rf0.39;MS,m/z580（Ｍ＋１）＋;NMR（CDCl3）δ1.07
（t,J＝7.5Hz,CH2CH2CH 3）、1.91（m,CH2CH 2CH3）、1.9
2＆2.48（2m,H-3＆H-4）、2.21［s,N(CH3)2］、2.33
（s,CH2COCH 3）、2.72（q,SO2CH2CH 2）、3.60（q,SO2CH
2CH2）、3.85（s,OCH3）、3.88（s,2OCH3）、4.20（t,J
＝6.5Hz,CH 2CH2CH3）、4.67（s,CH 2COCH3）、5.12-5.29
（m,H-2＆H-5）、6.62（s,2H,C5ArH）、7.16＆7.54（2
d,J＝1.5Hz,2H,C2ArH）。
実施例15 トランス−２−［３−（２−N,N−ジメチルアミノエチ
ルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ヒド
ロキシプロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン トランス−２−［３−（２−N,N−ジメチルアミノエチ
ルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキ
ソ−プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン（40mg、0.07mmol）
及び水素化ホウ素ナトリウム（5mg、0.13mmol）を含む
エタノール（5mL）混合物を70℃で１時間加熱した。溶
液を冷却後、ジクロロメタン及び水を加えて、有機層を
分離した。塩水で洗浄し、乾燥、蒸発乾固により得られ
た残留物を調製用TLC（CHCl3−MeOH;95:5、V/V）で精製
して標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）δ1.06（t,J＝7.5Hz,CH2CH2CH 3）、1.32
（2d,J＝6.0Hz,J＝0.5Hz,CH2CHOHCH 3）、1.88（m,CH2CH
2CH3）、2.22［s,N(CH3)2］、2.73（q,SO2CH2CH 2）、3.
59（q,SO2CH 2CH2）、3.86（s,OCH3）、3.89（s,2OC
H3）、4.14（t,J＝6.5Hz,CH2CH2CH3）、5.15-5.26（m,H
-2＆H-5）、6.63（s,2H,C5ArH）、7.30＆7.51（2d,2H,C
2ArH）。
実施例16 実施例４における標記化合物の塩は以下の様にして調製
した。
（−）−トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−［３−
（ホスフォノオキシ）プロポキシ］フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
一カリウム塩 （−）−トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−
ジベンジルオキシホスフォリル−プロポキシ）フェニ
ル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ドロフラン（工程4C:10.75g、1.3mmol）、及びKHCO
3（1.3g、1.3mmol;H2O4mL中）を含むメタノール（200m
L）溶液に2.7気圧（40psi）１時間、10％パラジウム−
炭素（1.2g）を用いた接触水素化反応を行なった。固形
物をセライトで濾過除去し、水洗浄の後濾液を濃縮して
水の量を減らし凍結乾燥により一カリウム塩（8.7g、98
％）を得た。この物質を次の様にしてイソプロパノール
水溶液で結晶化された。イソプロパノール（90％、50m
L）を一カリウム塩（3.0g）に加えて、さらに水（約1.0
mL）を加えて溶解させる。一カリウム塩は４℃で24時
間、静置後結晶化されてくる、これを冷却濾過し、迅速
にイソプロパノールで洗浄して、結晶性一カリウム塩
（1.0g）が得られた。104℃で軟化、mp119〜125℃。
NMR（CDCl3）δ0.98（t,CH2CH2CH3）、2.31（s,SO2CH2C
OCH3）、4.42（s,SO2CH2COCH3）、5.16（m,H-2＆H-
5）、6.6（s,C2ArH）、7.28＆7.44（d,C2ArH）。
分析． for C28H38O13KPS・H2O： 計算値:C 47.86;H 5.74;K 5.56;P 4.41 実測値:C 47.64;H 5.68;K 5.67;P 4.41 （−）−トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−［３−
（ホスフォノオキシ）プロポキシ］フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
の一ナトリウム塩及び一リチウム塩を一カリウム塩の場
合と同様の方法で、それぞれNaHCO3及びLiHCO3の存在下
で水素添加分解によって調製した。
（−）−トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−［３−
（ホスフォノオキシ）プロポキシ］フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
モノアンモニウム塩 （−）−トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−
ジベンジルオキシホスフォリルプロポキシ）−フェニ
ル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ドロフラン（10.75g、1.3mmol）を含むメタノール（200
mL）とアンモニア水（5mL）との溶液に2.7気圧（40ps
i）１時間で10％パラジウム−炭素（1.2g）を用いた接
触水素化反応を行なった。触媒をセライトにかけて濾過
除去し、水で洗浄した後、濾液を濃縮して水の容量を少
なくしたら凍結乾燥してアンモニウム塩を得た（7.5g） （−）−トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−［３−
（ホスフォノオキシ）プロポキシ］フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
モノ第三アミン塩 適切な第三アミン（1.3mmol）を（−）−トランス−（2
S,5S）−［３−（２−オキソプロピルスルホニル）−４
−ｎ−プロポキシ−５−（３−ジベンジルオキシホスフ
ォリルプロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン（10.75g、1.3mmo
l）を含む酢酸エチルあるいはメタノール（200mL）溶液
に加えて、2.7気圧（40psi）１時間10％パラジウム−炭
素（1.2g）を用いた接触水素化反応を行なった。触媒を
セライトで濾過除去し、濾液を濃縮乾固した。水を加え
た後、凍結乾燥して第三アミン塩を得た。
（−）−トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−［３−
（ホスフォノオキシ）プロポキシ］フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
モノアルキル塩あるいはモノジアルキルアミン塩 モノトリエチルアミン（1.0mol）を樹脂（H+）のカラム
にかけて第一及び第二アミン（1.0mol）で処理し、モノ
アルキル塩あるいはモノジアルキルアミン塩を得た。
（−）−トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−［３−
（ホスフォノオキシ）プロポキシ］−フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
二金属塩 （−）−トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−［３−
（ホスフォノオキシ）プロポキシ］−フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
モノトリエチル−アミン塩（1.0mol）をアルコール水
溶液中で一価陽イオン水酸化物（2.0mol）あるいは二価
陽イオン水酸化物（1.0mol）で処理することによって二
金属塩を得た。
（−）−トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−［３−
（ホスフォノオキシ）プロポキシ］−フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
マグネシウム塩 Mg(OAc)2・4H2O（43mg、0.2mmol）を含むメタノールあ
るいは水（3mL）溶液を一カリウム塩（137mg、0.2mmo
l）を含むH2O（1mL）溶液に撹拌しながら滴下した。透
明な溶液から徐々に固形の沈殿物が形成された。２時間
後、固形物（120mg）を濾過して乾燥した。
（−）−トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−［３−
（ホスフォノオキシ）プロポキシ］−フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
のバリウム塩、カルシウム塩、及び亜鉛塩をマグネシウ
ム塩の場合と同様に、適切な金属酢酸塩を用いて調製し
た。
（−）−トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−［３−
（ホスフォノオキシ）プロポキシ］−フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
のカリウムオルニチン塩 一カリウム塩（1.54g）とＬ−オルニチン塩酸塩（0.38
g）を含む水（5mL）溶液を45℃、減圧下で蒸発乾固し
た。メタノール（80mL）を加えて、振とうし、水浴中で
温めた。不溶性の固形物を濾過除去し、濾液を蒸発させ
て残留物を得た。イソプロパノール水溶液（90％、100m
L）を加え、混合物を水浴中で温めた後、室温にまで冷
却した。不溶性の固形物を濾過除去し、濾液を０−５℃
に２時間、静置した。結晶物質（652mg）を濾過後、高
減圧下、60℃で一昼夜乾燥した。母液より２次産物とし
て、同様に結晶物質（313mg）が集められた。オルニチ
ン塩は次の物理的定数を示した:98℃で軟化、mp107−11
2℃ （ｄ）；［α］Ｄ47°（c,1.07,H2O）;NMR（D2O-DSS）d
1.03（t,J＝7.5Hz,CH2CH2CH3）、1.17［d,J＝6.0Hz,(CH
3)2CHOH］、1.84（m,CH2CH2CH3）、2.17（t,J＝6.0Hz,C
H2CH2CH2OP）、2.30（s,CH3CO）、3.05（t,J＝7.5Hz,H3
N+CH2CH2CH3）、3.77（s,OCH3）、3.85（s,2OCH3）、5.
18-5.31（m,H-2＆H-5）、6.77（s,C5ArH）、7.45（b,C2
ArH）；IR(KBr)n1720cm-1（Ｃ＝０）,1595（COO-）；UV
(H2O)1max297nm（e 68.4）、207nm（e 1114）;HPLC（C
18逆相）rt 10.6分（モノK+と同等;22−52％H2O中MeCN）;HPTLC（シ
リカゲル）Rf0.46（ｉ−イソプロパノール−NH4OH、67:
33;V/V）、Rf0.15（Ｌ−オルニチン）。
分析． C61H89KN2O28P2S2（1463.5）として： 計算値:C 50.06;H 6.13;K 2.67;N 1.91;P 4.23;S
4.38 実測値:C 49.80;H 6.23;K 2.33;N 1.70;P 4.25。
（−）−トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−［３−
（ホスフォノオキシ）プロポキシ］フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
のリジン塩をオルニチン塩の場合と同様の方法で一カリ
ウム塩及びＬ−リジン塩酸塩より調製した。リジン塩は
90％イソプロパノールから結晶化した。光学顕微鏡によ
り複屈折がみられ、MS（FAB）m/z793（Ｍ＋Ｈ）であっ
た。
（−）−トランス−（2S,5S）−［３−（２−オキソプ
ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−［３−
（ホスフォノオキシ）プロポキシ］−フェニル］−５−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
のアルギニン及び他のアミノ酸塩もオルニチン塩の場合
と同様に、Ｌ−アルギニン塩酸塩及び他のアミノ酸塩酸
塩を用いて調製することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＣＬ 31/67 ＡＢＥ Ｃ０７Ｆ 9/655 9155−4Ｈ (72)発明者 ミトレー エム．ポンピポム アメリカ合衆国，08876 ニユージヤーシ イ，ブランチバーグ，ブルツクヴユー コ ート 431 (56)参考文献 特開 昭60−116679（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−211576（ＪＰ，Ａ) 英国特許2197650（ＧＢ，Ａ)

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の構造式： 〔式中、 R4はS(O)nR2｛式中、ｎは０、１又は２であり、かつR2
    は （ａ）C2-6アルキル、 （ｂ）置換C1-6アルキル（置換基はヒドロキシ、アミ
    ノ、Ｎ−C1-4アルキルアミノ、及びN,N−ジ−C1-4アル
    キルアミノからなる群より選ばれる）、及び （ｃ）C1-6アルキルカルボニル−C1-6アルキルからなる
    群より選ばれる｝であり； Ｙは （ａ）C1-12アルキル、 （ｂ）C1-6ヒドロキシアルキル、 （ｃ）C1-6アルキルカルボニル−C1-6アルキル、及び （ｄ）非置換、モノ、又はジ置換アミノC1-6アルキル
    （置換基はC1-6アルキルである）からなる群より選ば
    れ； R6は （ａ）置換C1-6アルキル｛置換基はヒドロキシ、アミ
    ノ、Ｎ−C1-4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1-4アルキル
    アミノ、及び-O-R10（R10は （１）-PO2(OH)-M+は（M+は医薬的に受容可能な１価カ
    チオンである）、 （２）-SO3 -M+、又は （３）-C(O)(CH2)2-CO2 -M+である）からなる群より選ば
    れる｝、 （ｂ）C1-6アルキルカルボニル−C1-6アルキル、又は （ｃ）C1-6カルボキシアルキルからなる群より選ばれ
    る］の化合物 〔但し、 R2をC2-6アルキル又は置換メチル（置換基はヒドロキ
    シ、アミノ、Ｎ−C1-4アルキルアミノ又はN,N−ジ−C
    1-4アルキルアミノである）とし、 ＹをC1-8アルキル又は置換C1-6アルキル（置換基はヒド
    ロキシ、アミノ、Ｎ−C1-6アルキルアミノ又はN,N−ジ
    −C1-6アルキルアミノである）とし、 R6を置換C1-6アルキル（置換基はヒドロキシ、アミノ、
    Ｎ−C1-6アルキルアミノ、N,N−ジ−C1-6アルキルアミ
    ノ又はカルボキシである）とする化合物は除く。〕 又はその医薬的に受容可能な塩。
  2. 【請求項２】テトラヒドロフランの２位と５位の置換基
    が互いにトランスの関係にあり、ｎが２であり、かつ R2が （ａ）置換C1-6アルキル（置換基はヒドロキシ、アミ
    ノ、Ｎ−C1-4アルキルアミノ、及びN,N−ジ−C1-4アル
    キルアミノである）、及び （ｂ）C1-6アルキルカルボニル−C1-6アルキルからなる
    群より選ばれ、かつ Ｙが （ａ）C1-6アルキル、または （ｂ）C1-4アルキルカルボニル−C1-4アルキルである請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R6が （ａ）置換C1-6アルキル（置換基はヒドロキシ、アミ
    ノ、Ｎ−C1-4アルキルアミノ、及びN,N−ジ−C1-4アル
    キルアミノ、及び-O-R10｛R10は （１）-PO2(OH)-M+（M+は医薬的に受容可能な１価カチ
    オンである）、 （２）-SO3 -M+、又は （３）-C(O)(CH2)2-CO2 -M+であるからなる群より選ばれ
    る｝、及び （ｂ）C1-6アルキルカルボニル−C1-6アルキルであり、
    かつ Ｙがｎ−プロピル又は２−オキソプロピルである請求項
    ２記載の化合物。
  4. 【請求項４】（ａ）trans−２−［３−（２−オキソプ
    ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−
    （N,N−ジメチルアミノ）−ｎ−プロポキシ）フェニ
    ル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒ
    ドロフラン、 （ｂ）trans−２−［３−（２−オキソプロピルスルホ
    ニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシ−
    ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメト
    キシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｃ）trans−［３−（２−オキソプロピルスルホニ
    ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（ホスホノオキ
    シ）プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメト
    キシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｄ）trans−２−［３−（２−オキソプロピルスルホ
    ニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソプロポ
    キシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニ
    ル）テトラヒドロフラン、 （ｅ）trans−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロ
    ピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒ
    ドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5
    −トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｆ）trans−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロ
    ピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オ
    キソプロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメト
    キシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｇ）trans−２−［３−（２−アミノ−ｎ−プロピル
    スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロ
    キシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−ト
    リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｈ）trans−２−［３−（２−Ｎ−メチルアミノ−ｎ
    −プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−
    （３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−
    （3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
    ン、 （ｉ）trans−２−［３−（２−N,N−ジメチルアミノプ
    ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−
    ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,
    5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｊ）trans−２−［３−（２−Ｎ−エチルアミノ−ｎ
    −プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−
    （３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−
    （3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
    ン、 （ｋ）trans−２−［３−（２−Ｎ−メチルアミノエチ
    ルスルホニル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニル］
    −５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
    フラン、 （ｌ）trans−２−［３−（２−N,N−ジメチルアミノエ
    チルスルホニル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニ
    ル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒ
    ドロフラン、 （ｍ）trans−２−［３−（２−アミノエチルスルホニ
    ル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニル］−５−（3,
    4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｎ）trans−２−［３−（２−Ｎ−エチルアミノエチ
    ルスルホニル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニル］
    −５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
    フラン、 （ｏ）trans−２−［３−（２−Ｎ−プロピルアミノエ
    チルスルホニル）−4,5−ジ−ｎ−プロポキシフェニ
    ル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒ
    ドロフラン、 （ｐ）trans−２−［３−（２−N,N−ジメチルアミノエ
    チルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒ
    ドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5
    −トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｑ）trans−２−［３−（２−N,N−ジメチルアミノエ
    チルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オ
    キソプロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメト
    キシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｒ）trans−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスル
    ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソプロ
    ポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェ
    ニル）テトラヒドロフラン、 （ｓ）trans−２−［３−（２−N,N−ジメチルアミノエ
    チルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ヒ
    ドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5
    −トリメトキシフェニル）テトラヒドロフランである請
    求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】（ａ）trans−２−［３−（２−オキソプ
    ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−
    ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,
    5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｂ）trans−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロ
    ピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒ
    ドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5
    −トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、又は （ｃ）trans−２−［３−（２−オキソプロピルスルホ
    ニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（ホスホノオ
    キシ）プロポキシ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメ
    トキシフェニル）テトラヒドロフランである請求項４記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】（ａ）（2S,5S）−２−［３−（２−オキ
    ソプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−
    （３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−
    （3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
    ン、 （ｂ）（2S,5S）−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−
    プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
    −ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（3,
    4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、又
    は （ｃ）（−）（2S,5S）−２−［３−（（2S）−２−ヒ
    ドロキシプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−
    ５−（３−ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−
    ５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
    ランである請求項３記載の化合物。
  7. 【請求項７】（−）−trans−（2S,5S）−２−［３−
    （２−オキソプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキ
    シ−５−（３−（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニ
    ル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒ
    ドロフランである請求項５記載の化合物。
  8. 【請求項８】請求項１記載の化合物の無毒の治療的に有
    効な量と医薬的に受容可能な担体とからなるPAF拮抗
    剤。
  9. 【請求項９】請求項５記載の化合物の無毒の治療的に有
    効な量と医薬的に受容可能な担体とからなるPAF拮抗
    剤。
  10. 【請求項１０】活性物質が（−）−trans−（2S,5S）−
    ２−［３−（２−オキソプロピルスルホニル）−４−ｎ
    −プロポキシ−５−（３−（ホスホノオキシ）プロポキ
    シ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニ
    ル）テトラヒドロフランである請求項９記載のPAF拮抗
    剤。
  11. 【請求項１１】請求項１記載の化合物の無毒の治療的に
    有効な量をPAFの効果と拮抗する必要のあるヒトを除く
    温血動物に投与することからなる該動物におけるPAFの
    効果と拮抗する方法。
  12. 【請求項１２】請求項５記載の化合物の無毒の治療的に
    有効な量をPAFの効果と拮抗する必要のあるヒトを除く
    温血動物に投与することからなる該動物におけるPAFの
    効果と拮抗する方法。
  13. 【請求項１３】活性物質が（−）−trans−（2S,5S）−
    ２−［３−（２−オキソプロピルスルホニル）−４−ｎ
    −プロポキシ−５−（３−（ホスホノオキシ）プロポキ
    シ）フェニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニ
    ル）テトラヒドロフランである請求項12記載の方法。
  14. 【請求項１４】式（Ｉ） （式中、R4はSO2CH2COCH3であり、Ｙは-CH2CH2CH3であ
    り、かつR6は-(CH2)3-O-PO2(OH)-M+、又は-(CH2)3-O-PO
    2(OH)-R7であり、 ここで、R7は であり、M+は医薬的に受容可能な１価カチオンであり、
    M1 +は医薬的に受容可能なアミノ酸カチオンであり、M2
    2+は医薬的に受容可能な２価カチオンである） の化合物又はその医薬的に受容可能な塩。
  15. 【請求項１５】R4がSO2CH2COCH3であり、Ｙが-CH2CH2CH
    3であり、かつR6が （ａ）-(CH2)3-O-PO2(OH)-M+ （M+はナトリウム、カリウム、アンモニウム、リチウ
    ム、リジン又はオルニチンのカチオンである）、又は （ｂ）-(CH2)3-O-PO2(OH)-R7であり、 ここで、R7は （M+はカリウム及びM1 +はオルニチン、M+はナトリウム
    及びM1 +はオルニチン、M+はリチウム及びM1 +はオルニチ
    ン、M+はカリウム及びM1 +はリジン、M+はナトリウム及
    びM1 +はリジンのカチオンである）である請求項14記載
    の化合物。
  16. 【請求項１６】（ａ）（−）−trans−（2S,5S）−［３
    −（２−オキソプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポ
    キシ−５−（３−（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェ
    ニル］−５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラ
    ヒドロフラン・一カリウム塩、 （ｂ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
    プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
    −（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−５−
    （3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
    ・一リチウム塩、 （ｃ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
    プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
    −（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−５−
    （3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
    ・一ナトリウム塩、又は （ｄ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
    プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
    −（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−５−
    （3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
    ・リジン塩、又は （ｅ）（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２−オキソ
    プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３
    −（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−５−
    （3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
    ・カリウム・オルニチン塩である請求項15記載の化合
    物。
  17. 【請求項１７】（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２
    −オキソプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−
    ５−（３−（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］
    −５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
    フラン・一カリウム塩である請求項16記載の化合物。
  18. 【請求項１８】（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２
    −オキソプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−
    ５−（３−（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］
    −５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
    フラン・一カリウム塩である請求項17記載の化合物の無
    毒の治療的に有効な量からなるPAF拮抗剤。
  19. 【請求項１９】（−）−trans−（2S,5S）−［３−（２
    −オキソプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−
    ５−（３−（ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］
    −５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
    フラン・一カリウム塩である請求項17記載の化合物の無
    毒の治療的に有効な量をPAFの効果と拮抗する必要のあ
    るヒトを除く温血動物に投与することからなる該動物に
    おけるPAFの効果と拮抗する方法。
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