JPH0830064B2 - 高純度形のエブセレンの製造方法 - Google Patents

高純度形のエブセレンの製造方法

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JPH0830064B2
JPH0830064B2 JP1204910A JP20491089A JPH0830064B2 JP H0830064 B2 JPH0830064 B2 JP H0830064B2 JP 1204910 A JP1204910 A JP 1204910A JP 20491089 A JP20491089 A JP 20491089A JP H0830064 B2 JPH0830064 B2 JP H0830064B2
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    • C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
    • C07D293/10—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、次式I: で表わされるエブセレン（すなわち、α−フェニル−
1,2−ベンズイソセレンアゾール−３（２）−オン）の
製造方法に関する。
エブセレンは、医薬的に活性であり、極めて非毒性の
有機セレン化合物であり、価値ある薬理特性、例えば抗
炎症作用（N.Dereu,E.Graf;Drugs of the Future Vol.
9,No.10,741頁（1984））を有する。
〔従来技術および発明が解決しようとする課題〕
今日まで、エブセレンは次のように調製されている:
L.TschugaeffおよびW.Chlopin（Ber.47,1269〜1275頁
（1914））によれば、セレンは、ナトリウムホルムアル
デヒドスルホキシレート（ロンガリット）のアルカリ水
性溶液中70〜80℃の温度で還元される。得られたナトリ
ウムジセレニドは、得られた母液を冷却すると結晶化に
より分離され、得られたニセレン化ナトリウムを、A Ru
wetおよびM.Reson（Bull.Soc.Chim.Beleges,75,157〜16
8頁（1966年））に従い水性アルカリ溶液中10℃未満の
温度でジアゾ化アントラニル酸（o-N2-C6H4-COOH）と反
応させ、得られた溶液を赤色コロイド状セレンの吸収に
対し活性炭で澄明化し、得られた溶液を酸性化し次いで
得られたｏ−ジセレノサリチル酸をロ別する。この生成
物を50〜90％の収率で得る。ｏ−ジセレノサリチル酸
を、R.LesserおよびR.Weiβ（Ber.46,2640〜2658頁（19
13年））に従ってリフラックスしながら過剰の塩化チオ
ニルと共に加熱する。
過剰の塩化チオニルを除去し、生成物を石油エーテルで
抽出し、最後に得られたｏ−塩化ｏ−クロロセレノ安息
香酸を、R.LesserおよびR.Weiβ（Ber.57,1077〜1082頁
（1924年））に従い、氷冷しながらベンゼン中アニリン
との反応に委ねる。
この公知のプロセスの第一工程において、ｏ−ジセレ
ノサリチル酸を得、これはモノセレニド（すなわち、2,
2′−セレノビス安息香酸）トレセレニドおよび無定形
セレンで高度に汚染されており、この高度に汚染された
生成物を吸引又は遠心分離により分離することは困難で
あり、ｏ−クロロセレノ安息香酸クロリドを得るために
塩化チオニルと得られたｏ−ジセレノサリチル酸との反
応は、取扱い困難な毒性のｏ−クロロセレノ安息香酸ク
ロリドのやっかいな再結晶を必要とする。更に、今日ま
で公知のエブセレンの調製は、実施が容易な方法により
十分な量と十分な純度でこの化合物を製造せしめていな
い。
特に医薬製品は、高純度でなければならない。従っ
て、本発明の目的は、簡単で、容易かつ安価な手順でエ
ブセレンを製造し高純度の生成物を与える方法を提供す
ることにある。
〔課題を解決するための手段、発明の作用および効果〕
本発明のプロセスは、セレン化ナトリウムを得るため
に水性アルカリ溶液中ナトリウムホルムアルデヒドスル
ホキシレート（ロンガリット）を用いて金属セレンを公
知方法で還元すること、ｏ−ジセレノサリチル酸のナト
リウム塩を得るためにアルカリ溶液中ジアゾ化アントラ
ニル酸と生成セレン化ナトリウムとを反応させること、
過剰の塩化チオニルを用いて遊離ｏ−ジセレノサリチル
酸を変化しｏ−クロロセレノ安息香酸クロリドを得るこ
とおよびこのクロロセレノ安息香酸を有機溶剤中アニリ
ンとの反応に委ねることを基礎とする。
本発明方法は以下のａ）〜ｄ）を特徴とする： ａ）ロンガリットによるソーダアルカリ液中の金属セレ
ンの還元を、20〜50℃の温度で行い、次いで全ての反応
成分を添加後、反応混合物を更に0.5〜２時間適用反応
温度で保持し、 ｂ）しかる後得られたセレン化ナトリウムのアルカリ溶
液を直ちに０〜10℃の温度で１〜２時間ジアゾ化アント
ラニル酸との反応に委ね;o−ジセレノサリチル酸の得ら
れたアルカリ溶液をpH7.5〜8.5まで酢酸と混合し、得ら
れた溶液が濁ると直ちに澄明化しかる後活性炭で処理
し、しかる後、活性炭の分離に対し、溶液を酢酸と混合
しpH5〜６にし、次いで沈殿して分離した純粋なｏ−ジ
セレノサリチル酸を水で湿っている間、1,2−ジクロロ
エタン、クロロホルム、テトラクロロエタン又は石油エ
ーテルから選ばれる溶剤、好ましくは1,2−ジクロロエ
タンと混合し次いで水が共沸蒸留されるまで又はその間
還流水セパレーターと共に加熱沸とうさせ、 ｃ）工程ｂ）で得られ更に用いた溶剤中微粉細形で懸濁
せしめたｏ−ジセレノサリチル酸を、触媒量のジメチル
ホルムアミドの存在下塩化チオニルとの反応に委ね、溶
剤および過剰の塩化チオニルを反応混合物から蒸留し、
未だ存在する塩化チオニルを、少なくとも２回用いた溶
剤を添加しそれを留去することにより除去し、次いで ｄ）工程ｃ）で得られた精製ｏ−クロロセレノ安息香酸
クロリドを1,2−ジクロエタン、クロロホルム、テトラ
クロロエチレンおよびジイソプロピルエーテルからなる
群から選ばれる溶媒、好ましくは1,2−ジクロロエタン
中に溶解し、注意深く攪拌し、得られた溶液を希釈ソー
ダアルカリ液のアニリン懸濁液に添加し、次いで沈殿し
た反応を生成物を分離し、中性になるまで洗浄し更に乾
燥する。
乾燥したエブセレンを、好ましくは1,2ジクロロエタ
ン又はブタノン−２から再結晶する。
湿分エブセレン生成物を、1,2−ジクロロエタンと共
に共沸蒸留後に1,2−ジクロロエタンから直接再結晶す
る少量のSexSey（ｘ＝１〜8;y＝７〜０）および無定形
セレンを水酸化ナトリウムおよび1,2−ジクロロエタン
中活性炭で処理し反応生成物の不純物として除去する。
エブセレンを得る新規方法に対し以下の内容が重要であ
る。すなわち、反応が有機相として1,2−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、テトラクロロエチレンおよびジイソ
プロピルエーテルの群の溶剤と混合した水相−アルカリ
反応媒質中で行なわれることおよび該溶剤中に溶解した
生成ｏ−クロロセレノ安息香酸クロリドを１〜1.5時間2
0〜25℃で注意深く攪拌しながら希釈ナトリウムアルカ
リ液中の蒸留アニリンの水性懸濁液に加えることであ
る。反応容器および攪拌器の選択は攪拌中エマルション
が垂直攪拌力によって形成されないようにして行なわね
ばならない。更に新規方法に対し以下の内容は本質的で
ある。すなわち、得られたエブセレンは可能な限りすみ
やかに分離されかつ中性状態で洗浄される。
おどろくべきことに、このような方法で実施すると、
エブセレンの式IVのジセレニド化合物のへの分解がきわ
めて少量認められるだけである： 更に、本発明の目的に対し、乾燥エブセレンをブタノ
ン−２、又は1,2−ジクロロエタンから再結晶し、更に
水酸化ナトリウムおよび1,2−ジクロロエタン中活性炭
で処理することおよび湿分エブセレンを第一にくりかえ
し共沸蒸留に委ね、直ちに1,2−シゼクロロエタンから
再結晶することが重要である。驚くべきことに、このよ
うにして、ジセレニド化合物（−SexSy−）および無定
形セレンのない高純度の精製エブセレンが得られる。
本発明に従いエブセレンを得るための方法を以下の実
施例により更に説明する。
〔実施例〕
例１ I.12.0kgの脱イオン水を180lの反応器に投入する。つい
で、3.15kg（40モル）のセレン（黒色99.5％）を攪拌し
ながら添加する。更に攪拌しながら、21.95kg（137.2モ
ル）の25％水性ナトリウムアルカリ液を添加し、しかる
後3.43kg（21.6モル）の約97％ロンガリットを添加す
る。暗かっ色の溶液を得る。ロンガリットを添加後、温
度は35〜50℃に上昇する。反応混合物を更に反応器の加
熱機により45℃に加熱し次いで更に１〜２時間攪拌す
る。
II.外側から冷却できかつ攪拌器を備えた反応容器に、6
kgの氷および10.6kg（93.2モル）の32％水性塩酸を添加
する。5.6kg（40.0モル）の約97％アントラニル酸を攪
拌しながらこの溶液に加える。98％以上の亜硫酸ナトリ
ウム2.9kg（41.4モル）の溶液を、6.8kgの脱イオン水に
溶解する。０〜５℃に冷却しながら、この溶液を1.5〜
２時間にわたって滴加する。ジアゾニウム塩の溶液は、
完全に使用するまで０〜５℃に保存されるべきである。
III.Iからのセレニド溶液を10℃に冷す。冷却しなが
ら、IIによって得られたジアゾニウム塩の溶液をこの溶
液に1.5〜２時間にわたって添加し、この間反応媒質の
温度は常に10℃未満である。完全反応時間中の溶液のpH
は10以上である。添加後、反応混合物を冷却しながら更
に１〜２時間攪拌する。
IV.約2.5〜3kg（約６モル）の希釈酢酸（120g/l）を攪
拌しつつかつ注意深く滴加し、反応混合物のpHを8.5に
し次いで反応混合物をロ過して澄明化する。
V.ついで、溶液を20〜25℃で0.8kgの活性炭で２時間攪
拌し、加圧しながらロ過し澄明化する。得られた反応生
成物を室温（20〜25℃）でそのpHを連続的に注意深くコ
ントロールしながら、約33kg（約66モル）の希釈酢酸
（120g/l）を用いて沈でんさせる。しかる後、酢酸を加
えて生成物のpHを5.0〜5.5にし、30分攪拌し、pHを再た
び上記の値にもどす。一定のpH値までこの処理を行う。
最後に、反応生成物を約3.3kgの約98％酢酸と混合し、p
Hを4.2〜4.5にする。沈殿生成物を吸引ロ過する。
第一の沈殿収率:6.64/7.5kgの乾物 VI.湿ったｏ−ジセレノサリチル酸を約60kgの脱イオン
水に懸濁させる。pH12.5になるまで、この懸濁液に約5.
1kg（約32モル）の25％ナトリウムアルカリ溶液を添加
する。得られた赤色の濁った溶液を、約1kgの希釈酢酸
（120g/l）と混合し、pH5.0〜5.5を得る。濁った溶液を
吸引ロ過する。澄明なロ液を約1kgの希釈酢酸（120g/
l）と混合し、再たびpH8.5にする。溶液を0.8kgの活性
炭と共に1.5時間攪拌する。活性炭を含有する溶液をロ
過する。生成物を、約15kg（約30モル）の希釈酢酸（12
0g/l）を加えて澄明な溶液から沈でんさせる。沈殿物を
約32kgの水（酢酸でpH4.5に酸性化）で攪拌しpH4.5にし
次いでもう一度吸引ロ過する。
第二の沈殿収率：乾物6.5kg 例２ 4.5kg（11.24モル）の湿ｏ−ジセレノサリチル酸を、
45lの加熱可能ガラス容器（攪拌器、内部温度計、冷却
器につなぐ蒸留橋および冷却器と容器間の栓を備えたＴ
−ピースおよびコレクターおよび吸引塔を備える）に入
れる。混合物を攪拌しながら加熱還流する（内部温度約
74℃、加熱浴温度約140℃。共沸留出物を交換可能なコ
レクターに集める。共沸蒸留により水を分離できる。分
離したジクロロエタンを反応器にもどす。分離した水を
釈量し、ｏ−ジセレノサリチル酸の乾燥重量を決定する
ために結果を用いる。
ｏ−ジセレノサリチル酸の乾燥重量は分離した水の量
よりも少ない湿ったｏ−ジセレノサリチル酸である。
水のない懸濁液を99％以上に対し純粋なジメチルホル
ムアミド13mlと混合する。還流温度でかつ激しく攪拌し
ながら、5.94kg（49.45モル）の塩化チオニル（99％以
上の純度）をすみやかに添加する。添加する塩化チオニ
ルの実際の量は上に計算したｏ−ジセレノサリチル酸の
乾燥重量に適合させる（1:4.4のモル割合）。塩化チオ
ニル添加後、反応混合物を、更に１時間リフラックスし
ながら攪拌させる（ガス発生）。1,2−ジクロロエタン
を攪拌して蒸去させる（約140℃の浴温）。生成物を約1
10ミリバールの水圧で乾燥する。得られたメルトを7.1
（8.9kg）の1,2−ジクロロエタンと共に攪拌し、次い
で1,2−ジクロロエタンを上記の如く蒸去させる。この
手順を、更に２回くりかえす。生成暗赤色メルトを7.1
（8.9g）の1,2−ジクロロエタン中に溶解し、溶液を
室温に冷却する。生成溶液は更に反応に用いる。
収率:5.7kg（乾燥重量） 例３ 冷却装置を有する45lのガラス反応容器を用いる。冷
却しながら、1.57kg（39.36モル）の固体ペレット状水
酸化ナトリウムを、29kgの水に溶解する。1.83kg（19.6
8モル）のアニリン（無色、99％以上の純度）を20℃で
加える。冷却し、攪拌しながら、約10l（5.0kg（乾燥重
量））（19.68モル）のｏ−クロロセレノ安息香酸クロ
リドの1,2−ジクロロエタン溶液を20〜25℃の内部温度
で１時間中に滴加する。反応混合物を更に20℃〜25℃、
pH7〜９で更に１時間攪拌する。
沈でん生成物を吸引ロ過し、約15kgの水で２回洗い、
吸引乾燥する。最終洗浄水はpH7〜7.5を有する。湿った
粗エブセレン生成物を定重量になるまで80℃で15mmHgで
乾燥箱で乾燥する。
粗エブセレンの収率:4.8kgの乾燥重量 ブタノン−２からの再結晶： 4.3kgの乾燥粗エブセレン生成物を、86lの化学的に純
すいなブタノン−２と共に反応器中で混合する。生成物
を還流および攪拌しながら煮沸して溶解する。わずかに
濁った溶液を、70℃に冷却後0.43kgの活性炭と混合す
る。この溶液を30分攪拌還流する。澄明なわずかに黄色
のロ液を攪拌しながら20℃に冷却する。沈殿物を吸引ロ
過し、定重量になるまで乾燥する。
収率:3.0kgの乾燥重量 m.p.:181〜183℃ 1,2−ジクロロエタンからの再結晶： 4.3kgの乾燥重量の粗エブセレン（未だ水分で湿って
いる）を43l（53.75kg）の純粋な1,2−ジクロロエタン
と共に加熱反応器に投入する。混合物を攪拌しながら還
流温度に加熱する。共沸蒸留により生成物を乾燥し、殆
ど澄明な液を得る。0.43kgの活性炭の1,2−ジクロロエ
タン懸濁液をそれに添加する。全混合物を30分間攪拌
し、しかる後ロ過して澄明な液を得る。澄明な、わずか
に黄色の溶液を攪拌しながら約20℃に冷却する。沈でん
物を吸引ロ過し、定重量になるまで60℃で15mmHgで乾燥
する。
収率:3.27kgの乾燥生成物 m.p.:約181〜183℃ 例４ 固体水酸化ナトリウムおよび1,2−ジクロロエン中の
活性炭によるエブセレンの処理 20.0kgのエブセレン、200lの純粋な1,2−ジクロロエ
タン、1.0kgの粒状化水酸化ナトリウム（メルクN6467）
および2kgの活性炭を250lのステンレス反応器に入れ
る。混合物を攪拌しながら２時間加熱還流する。熱溶液
を約80℃〜90℃でロ過する。澄明なわずかに黄色のロ液
を攪拌しながら20°に冷却する。結晶化沈でん物を吸引
ロ過する。フイルターケースを更に５〜7lの純粋な1,2
−ジクロロエタンを用いて60〜70℃で洗う。生成物を60
℃〜70℃でかつ20〜100ミリバールで乾燥する。
収率:17kg（理論値の85％まで）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラウス シュタイナー ドイツ連邦共和国，デー‐7808 バルトキ ルハ，タンネンベク 26 (56)参考文献 Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ ｅｓ，ｖｏｌ．75（1966），ｐｐ．157− 168 Ｂｅｒｉｃｈｔｅ ｄｅｒ Ｄｅｕｔｓ ｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｇｅｓｅ ｌｌｓｃｈａｆｔ，ｖｏｌ．57，ｎｏ．７ （1924），ｐｐ．1077−1082

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】セレン化ナトリウムを得るために水性アル
    カリ溶液中ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレー
    ト（ロンガリット）により金属セレンを還元し、得られ
    たセレン化ナトリウムを、ｏ−ジセレノサリチル酸のナ
    トリウム塩を得るためアルカリ性反応媒質中ジアゾ化ア
    ントラニル酸との反応に委ね、ｏ−クロロセレノ安息香
    酸クロリドを得るため得られたジセレノサリチル酸と過
    剰の塩化チオニルとの反応に委ね、有機溶剤中アニリン
    と得られたクロロセレノ安息香酸クロリドとを反応させ
    ることにより、２−フェニル−1,2−ベンズイソセレン
    アゾール−３（2H）−オン（エブセレン）の製造方法で
    あって、 ａ）ロンガリットによるソーダアルカリ液中の金属セレ
    ンの還元を、20〜50℃の温度で行い、次いで全ての反応
    成分を添加後、反応混合物を更に0.5〜２時間適用反応
    温度で保持し、 ｂ）しかる後得られたセレン化ナトリウムのアルカリ溶
    液を直ちに０〜10℃の温度で１〜２時間ジアゾ化アント
    ラニル酸との反応に委ね;o−ジセレノサリチル酸の得ら
    れたアルカリ溶液をpH7.5〜8.5まで酢酸と混合し、得ら
    れた溶液が濁ると直ちに澄明化しかる後活性炭で処理
    し、しかる後、活性炭の分離に対し、溶液を酢酸と混合
    しpH5〜６にし、次いで沈殿して分離した純粋なｏ−ジ
    セレノサリチル酸を水で湿っている間、1,2−ジクロロ
    エタン、クロロホルム、テトラクロロエタン及び石油エ
    ーテルから選ばれる溶剤と混合し次いで水が共沸蒸留さ
    れるまで又はその間還流水セパレーターと共に加熱沸と
    うさせ、 ｃ）工程ｂ）で得られ更に用いた溶剤中微粉細形で懸濁
    せしめたｏ−ジセレノサリチル酸を、触媒量のジメチル
    ホルムアミドの存在下塩化チオニルとの反応に委ね、溶
    剤および過剰の塩化チオニルを反応混合物から蒸留し、
    未だ存在する塩化チオニルを、少なくとも２回用いた溶
    剤を添加しそれを留去することにより除去し、次いで ｄ）工程ｃ）で得られた精製ｏ−クロロセレノ安息香酸
    クロリドを1,2−ジクロ−エタン、クロロホルム、テト
    ラクロロエチレンおよびジイソプロピルエーテルからな
    る群から選ばれる溶媒中に溶解し、注意深く攪拌し、得
    られた溶液を希釈ソーダアルカリ液のアニリン懸濁液に
    添加し、次いで沈殿した反応を生成物を分離し、中性に
    なるまで洗浄し更に乾燥する、前記方法。
  2. 【請求項２】乾燥したエブセレンを、1,2−ジクロロエ
    タン又はブタノン−２から再結晶する請求項１記載の方
    法。
  3. 【請求項３】工程ｄ）で得られた湿分エブセレン生成物
    を、1,2−ジクロロエタンと共にくりかえし共沸蒸留に
    より水を除去した後に1,2−ジクロロメタンから直接再
    結晶する請求項１の方法。
  4. 【請求項４】工程ｂ）で得られたｏ−ジセレノサリチル
    酸を水で湿っている間、1,2−ジクロロエタンと混合す
    ることを特徴とする、請求項１〜３のいづれか１項記載
    の方法。
  5. 【請求項５】工程ｄ）で得られた精製クロロセレノ安息
    香酸クロリドを1,2−ジクロロエタン中に溶解すること
    を特徴とする、請求項１〜４のいづれか１項記載の方
    法。
JP1204910A 1988-08-10 1989-08-09 高純度形のエブセレンの製造方法 Expired - Lifetime JPH0830064B2 (ja)

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