JPH08325282A - ビスホスホン酸誘導体 - Google Patents

ビスホスホン酸誘導体

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JPH08325282A
JPH08325282A JP10449896A JP10449896A JPH08325282A JP H08325282 A JPH08325282 A JP H08325282A JP 10449896 A JP10449896 A JP 10449896A JP 10449896 A JP10449896 A JP 10449896A JP H08325282 A JPH08325282 A JP H08325282A
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alkylene
group
residue
heterocyclic residue
acid derivative
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JP10449896A
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English (en)
Inventor
Yutaka Nomura
豊 野村
Toshihiro Takahashi
俊弘 高橋
Kaoru Hara
薫 原
Yasushi Yoshino
康 吉野
Mitsuo Mazaki
光夫 真崎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 骨疾患の治療薬として、そしてカテプシンＬ
およびＢの異常亢進が関与する疾患の治療や予防に有効
な薬剤を提供する。 【解決手段】エポキシコハク酸の部分構造を有し、シス
テインプロテア−ゼ阻害活性を示すビスホスホン酸誘導
体、特に下記のビスホスホン酸誘導体またはその塩： 【化１】 （上記式において、Ｒ1 は、水素原子、アルキルまたは
アラルキルであり；Ｘ1は、−Ｏ−、−ＮＲ6 −または
二価の複素環残基であり；Ａ1 は、単結合あるいは右側
をＮ末端とするアミノ酸残基またはジペプチド残基であ
り；Ａ2 は、単結合あるいは左側をＮ末端とするアミノ
酸残基またはジペプチド残基であり；Ｌ1は二価の連結
基であり；そして、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6
は、それぞれ独立に、水素原子、アルキルまたはアラル
キルである。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なビスホスホ
ン酸誘導体およびそれを用いた骨疾患の治療薬に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】骨組織は破骨細胞による骨吸収と骨芽細
胞による骨形成を繰り返しており、このバランスの上に
骨の構造および量が保持されている。しかし、骨吸収が
優位な状態になると骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、
骨ベーチェット病などの骨疾患を発症する。
【０００３】破骨細胞による骨吸収は、ミネラルの溶解
（脱灰）と骨基質の分解のステップに分けることがで
き、骨基質の分解はリソソーム酵素により起こると考え
られている。最近の研究では、リソソーム酵素の中で中
心的に働いているものはシステインプロテアーゼである
カテプシンＬやＬ類似の酵素であるといわれている（掛
川、勝沼、Molecular Medicine, 30(10), 1310-1318(19
93) および手塚ほか、J.Biol. Chem., 269, 1106-1109
(1994)）。また、システインプロテアーゼ阻害剤が骨吸
収を抑制することが報告されている（J.M. Delaisse ほ
か、 Biochem. Biophys., Res. Commun., 125, 441-447
(1984)）。そこで、カテプシンＬをはじめとするシステ
インプロテアーゼを阻害する化合物は、骨粗鬆症などの
骨疾患の治療に有望であると考えられており、例えば、
いくつかのエポキシコハク酸誘導体を骨疾患の治療に用
いることが提案されている（特開昭６３−２８４１２７
号公報、特開平２−２１８６１０号各公報）。しかしな
がら、システインプロテアーゼ阻害剤を臨床的に使用し
た例はなく、その研究は緒に就いたばかりである。
【０００４】一方、ビスホスホン酸誘導体は、骨組織に
高い親和性を有することが知られている（A. Jung ほ
か、Calcif. Tissue Res., 11, 269-280(1973)）。この
点に着目し、骨疾患に対する有用性が確認または期待さ
れる化合物にビスホスホネート基を導入することによ
り、骨以外の他の臓器への影響を軽減させた骨疾患治療
剤を創製しようという試みが多くなされている。ビスホ
スホネート基を導入した化合物の例としては、既に骨粗
鬆症治療に使用されているエストロゲン（特開平４−３
５２７９５号、同５−２３００８６号、同５−２８６９
９３号、同６−１００５７６号各公報）や抗炎症剤（特
開平２−２６８１９０号公報）がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、骨粗
鬆症、悪性高カルシウム血症、骨ベーチェット病等の骨
疾患の予防または治療に有用な化合物と薬剤を提供する
ことである。本発明の目的はまた、カテプシンＬ活性の
異常亢進を伴なう骨関節炎やリウマチ性関節炎の治療剤
として有用な化合物および薬剤を提供することにもあ
る。本発明はまた、カテプシンＢ及びＬが関与する筋ジ
ストロフィーや筋萎縮症などの疾患の治療に有用な化合
物を提供することも、その目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題の解決のために鋭意研究した結果、システインプロテ
アーゼ阻害作用を有するエポキシコハク酸誘導体に骨親
和性のあるビスホスホネート基を導入したビスホスホン
酸誘導体またはその塩が、骨疾患の予防または治療に有
用であることを見出し発明を完成した。本発明は、エポ
キシコハク酸の部分構造を有し、システインプロテア−
ゼ阻害活性を示すビスホスホン酸誘導体またはその塩を
提供する。このビスホスホン酸誘導体において、エポキ
シコハク酸のカルボニル基が連結基でビスホスホン酸構
造に結合していることが好ましい。上記のビスホスホン
酸誘導体には、物理化学的変換あるいは生体内で代謝を
受けて、システインプロテアーゼ阻害活性を示すエポキ
シコハク酸誘導体を放出するエポキシコハク酸の部分構
造と連結基の部分構造とを有するものも含まれる。本発
明は特に、下記式（Ｉ）で表わされるビスホスホン酸誘
導体またはその塩を提供する。
【０００７】
【化５】
【０００８】（上記式において、Ｒ1 は、水素原子、ア
ルキル基またはアラルキル基であり；Ｘ1 は、−Ｏ−、
−ＮＲ6 −または二価の複素環残基であり；Ａ1 は、単
結合あるいは右側をＮ末端とするアミノ酸残基またはジ
ペプチド残基であり；Ａ2 は、単結合あるいは左側をＮ
末端とするアミノ酸残基またはジペプチド残基であり；
Ｌ1 は二価の連結基であり；そして、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 、およびＲ6 は、それぞれ独立に、水素原子、
アルキル基またはアラルキル基である。） なお、上記のアルキル基、アラルキル基、二価の複素環
残基、アルキレン基およびフェニレン基は置換基を有し
てもよい。上記の式（Ｉ）において、Ｌ1 が、−Ｏ−、
−ＮＲ7 −（ここでＲ7 は、水素原子、アルキル基、ま
たはアラルキル基である）、二価の複素環残基、アルキ
レン基、−ＣＯ−、フェニレン基およびそれらの組み合
わせからなる群より選ばれる二価の連結基であることが
好ましい。
【０００９】なかでも、下記式（II）または（III)で表
わされるビスホスホン酸誘導体またはその塩が特に有効
である。
【００１０】
【化６】
【００１１】（上記式において、Ｒ21は、アルキル基ま
たはアラルキル基であり；Ｘ21は、−ＮＲ26−または二
価の複素環残基であり；Ａ21は、単結合あるいは右側を
Ｎ末端とするアミノ酸残基またはジペプチド残基であ
り；Ａ22は、単結合あるいは左側をＮ末端とするアミノ
酸残基であり；Ｌ21は、−Ｏ−、−ＮＲ27−、二価の複
素環残基、アルキレン基、−ＣＯ−、フェニレン基、及
びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる二価の連
結基であり；そして、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26お
よびＲ27は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基ま
たはアラルキル基である。） なお、上記のアルキル基、アラルキル基、二価の複素環
残基、アルキレン基およびフェニレン基は置換基を有し
てもよい。
【００１２】
【化７】
【００１３】（上記式において、Ｒ31は、水素原子、ア
ルキル基またはアラルキル基であり；Ｘ31は、−Ｏ−ま
たは−ＮＲ36−であり；Ａ32は、単結合あるいは左側を
Ｎ末端とするアミノ酸残基またはジペプチド残基であ
り；Ｌ31は、−Ｏ−、−ＮＲ37−、二価の複素環残基、
アルキレン基、−ＣＯ−、フェニレン基及びそれらの組
み合わせからなる群より選ばれる二価の連結基であり；
そしてＲ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36およびＲ37は、そ
れぞれ独立に、水素原子、アルキル基またはアラルキル
基である。なお、上記のアルキル基、アラルキル基、二
価の複素環残基、アルキレン基およびフェニレン基は置
換基を有してもよい。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明は、まず、エポキシコハク
酸の部分構造を有し、システインプロテア−ゼ阻害活性
を示すビスホスホン酸誘導体またはその塩にある。この
ビスホスホン酸誘導体において、そのエポキシコハク酸
のカルボニル基が連結基でビスホスホン酸構造に結合し
ていることが好ましい。上記のビスホスホン酸誘導体
は、物理化学的変換あるいは生体内で代謝を受けて、シ
ステインプロテアーゼ阻害活性を示すエポキシコハク酸
誘導体を放出するエポキシコハク酸の部分構造と連結基
の部分構造とを有するものも含む。上記のエポキシコハ
ク酸の部分構造を有し、システインプロテア−ゼ阻害活
性を示すビスホスホン酸誘導体またはその塩の代表例と
して、下記式（Ｉ）で表わされるビスホスホン酸誘導体
を挙げることができるので、この化合物を例にとって、
本発明を説明する。
【００１５】
【化８】
【００１６】上記の式（Ｉ）において、Ｒ1 は、水素原
子、アルキル基またはアラルキル基である。アルキル基
の炭素原子数（置換基を有する場合には、置換基を含め
た総炭素原子数）は、１乃至３０であることが好まし
く、１乃至２０であることがさらに好ましく、１乃至１
５であることが最も好ましい。アルキル基は環状構造を
有してよいが、環状アルキル基よりも鎖状アルキル基の
方が好ましい。鎖状アルキル基は、分岐を有していても
よい。これらのアルキル基は置換基を有してもよい。ア
ルキル基の置換基の例には、ハロゲン原子およびヒドロ
キシル基が含まれる。アラルキル基の炭素原子数（置換
基を有する場合には、置換基を含めた総炭素原子数）
は、７乃至４０であることが好ましく、７乃至３０であ
ることがさらに好ましく、７乃至２０であることが最も
好ましい。アラルキル基の例には、ベンジル、フェネチ
ルおよびジフェニルメチルが含まれる。ジフェニルメチ
ルが特に好ましい。アラルキル基は置換基を有してもよ
い。アラルキル基の置換基の例には、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシル基、アルキル基（炭素原子数１〜１０）およ
びアルコキシ基（炭素原子数１〜１０）が含まれる。
【００１７】式（Ｉ）においてＸ1 は、−Ｏ−、−ＮＲ
6 −又は二価の複素環残基であることが好ましい。ここ
で、Ｒ6 は、水素原子、アルキル基（炭素原子数１〜１
０）またはアラルキル基（炭素原子数７〜２０）であ
る。なかでも、水素原子が特に好ましい。Ｒ6 のアルキ
ル基の炭素原子数（置換基を有する場合には、置換基を
含めた総炭素原子数）は、１乃至１０であることが好ま
しく、１乃至６であることがさらに好ましく、１乃至４
であることが最も好ましい。鎖状アルキル基が好まし
い。鎖状アルキル基は分岐を有していてもよい。なお、
アルキル基は置換基を有してもよい。アルキル基の置換
基の例には、ハロゲン原子およびヒドロキシル基が含ま
れる。Ｒ6 のアラルキル基の炭素原子数（置換基を有す
る場合には、置換基を含めた総炭素原子数）は７乃至２
０であることが好ましく、７乃至１５であることがさら
に好ましく、７乃至１０であることが最も好ましい。ア
ラルキル基の例には、ベンジルおよびフェネチルが含ま
れる。アラルキル基は置換基を有してもよい。アラルキ
ル基の置換基の例には、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、アルキル（炭素原子数１〜１０）およびアルコキシ
基（炭素原子数１〜１０）が含まれる。
【００１８】二価の複素環残基は、４員乃至７員の複素
環を有することが好ましく、５員または６員の複素環を
有することがさらに好ましい。複素環は、ヘテロ原子と
して窒素を有することが好ましい。複素環は、炭素と窒
素のみから構成されることがさらに好ましい。複素環は
飽和していることが好ましい。特に好ましい複素環とし
ては、ピペラジン環およびピペリジン環を挙げることが
できる。複素環が炭素と窒素のみから構成される場合、
複素環残基の二つの遊離原子価のうち、少なくとも一方
は窒素に存在することが好ましい。炭素と窒素のみから
構成される６員の複素環の場合は、環の１位と４位とに
複素環残基の遊離原子価が存在することが好ましい。な
お、複素環残基は置換基を有してもよい。複素環残基の
置換基の例には、前記のようなハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、アルキル基、アリール基およびアルコキシ基が
含まれる。
【００１９】前記式（Ｉ）において、Ａ1 は、単結合、
あるいは右側をＮ末端とするアミノ酸残基またはジペプ
チド残基である。単結合の場合は、上記Ｘ1 が、直接カ
ルボニル（オキシラン環に結合しているカルボニル）に
結合する。アミノ酸残基およびジペプチド残基は、天然
のＬ型のアミノ酸から誘導されることが好ましい。グリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フ
ェニルアラニンまたはチロシンの残基或はそれらの組み
合わせが特に好ましい。ジペプチド残基の場合は、異な
るアミノ酸残基を組み合わせてもよい。前記式（Ｉ）に
示すオキシラン環の二つの炭素は、共に不斉炭素原子で
ある。式（Ｉ）は、オキシラン環に結合した二つのカル
ボニル基がトランス型であることを示す。すなわち、本
発明のビスホスホン酸誘導体は、下記の（Ｔ１）または
（Ｔ２）に示される光学異性体のいずれか、あるいはこ
れらの混合物である。なかでも、（Ｔ１）の光学異性体
の方が好ましい。
【００２０】
【化９】
【００２１】前記の式（Ｉ）において、Ａ2 は、単結合
あるいは左側をＮ末端とするアミノ酸残基またはジペプ
チド残基である。単結合の場合は、後述するＬ1 が、直
接カルボニル（オキシラン環に結合しているカルボニ
ル）に結合する。アミノ酸残基およびジペプチド残基
は、天然のＬ型のアミノ酸から誘導されることが好まし
い。グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイ
シン、フェニルアラニンまたはチロシンの残基、あるい
はそれらの組み合わせが特に好ましい。ジペプチド残基
の場合は、異なるアミノ酸残基を組み合わせてもよい。
【００２２】式（Ｉ）において、Ｌ1 は、−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ7 −、二価の複素環残基、アルキレン、−ＣＯ−、フ
ェニレンおよびそれらの組み合わせからなる群より選ば
れる二価の連結基であることが好ましい。上記のＲ7
は、水素原子、アルキル基またはアラルキル基である。
なかでも、水素原子が特に好ましい。Ｒ7 のアルキル基
の炭素原子数（置換基を有する場合には、置換基を含め
た総炭素原子数）は、１乃至１０であることが好まし
く、１乃至６であることがさらに好ましく、１乃至４で
あることが最も好ましい。鎖状アルキル基が好ましい。
鎖状アルキル基は分岐を有していてもよい。なお、アル
キル基は置換基を有してもよい。アルキル基の置換基の
例には、ハロゲン原子およびヒドロキシル基が含まれ
る。Ｒ7 のアラルキル基の炭素原子数（置換基を有する
場合には、置換基を含めた総炭素原子数）は、７乃至２
０であることが好ましく、７乃至１５であることがさら
に好ましく、７乃至１０であることが最も好ましい。こ
のアラルキル基の例には、ベンジルおよびフェネチルが
含まれる。なお、アラルキル基は置換基を有してもよ
い。アラルキル基の置換基の例には、前記のようなハロ
ゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基およびアルコキ
シ基が含まれる。
【００２３】二価の複素環残基は、４員乃至７員の複素
環を有することが好ましく、５員または６員の複素環を
有することがさらに好ましい。複素環は、ヘテロ原子と
して窒素を有することが好ましい。複素環は、炭素と窒
素のみから構成されることがさらに好ましい。複素環は
飽和していることが好ましい。特に好ましい複素環とし
ては、ピペラジン環およびピペリジン環を挙げることが
できる。複素環が炭素と窒素のみから構成される場合、
複素環残基の二つの遊離原子価のうち、少なくとも一方
は窒素に存在することが好ましい。炭素と窒素のみから
構成される６員の複素環の場合は、環の１位と４位とに
複素環残基の遊離原子価が存在することが好ましい。な
お、複素環残基は置換基を有してもよい。複素環残基の
置換基の例には、前記のようなハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、アルキル基、アリール基およびアルコキシ基が
含まれる。
【００２４】アルキレン基の炭素原子数（置換基を有す
る場合には、置換基を含めた総炭素原子数）は、１乃至
３０であることが好ましく、１乃至２０であることがさ
らに好ましく、１乃至１５であることが最も好ましい。
アルキレン基は環状構造を有してよいが、環状アルキレ
ン基よりも鎖状アルキレン基の方が好ましい。鎖状アル
キレン基は、分岐を有していてもよい。なお、アルキレ
ン基は置換基を有してもよい。アルキレン基の置換基の
例には、前記のようなハロゲン原子、ヒドロキシルおよ
びアリールが含まれる。フェニレン基は置換基を有して
もよい。フェニレンの置換基の例には、前記のようなハ
ロゲン原子、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシ
が含まれる。
【００２５】Ｌ1 の例を、下記のＬ2 〜Ｌ15に示す。 Ｌ2 ：−複素環残基− Ｌ3 ：−複素環残基−アルキレン− Ｌ4 ：−Ｏ−複素環残基− Ｌ5 ：−Ｏ−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ8 − Ｌ6 ：−ＮＲ9 −アルキレン−ＣＯ−ＮＲ10− Ｌ7 ：−Ｏ−アルキレン− Ｌ8 ：−複素環残基−ＣＯ−アルキレン− Ｌ9 ：−複素環残基−ＣＯ−Ｏ−アルキレン− Ｌ10：−複素環残基−Ｏ−ＣＯ−アルキレン− Ｌ11：−ＮＲ11−アルキレン−ＮＲ12−ＣＯ−アルキレ
ン− Ｌ12：−複素環残基−アルキレン−フェニレン−Ｏ−ア
ルキレン− Ｌ13：−複素環残基−アルキレン−フェニレン−Ｏ−Ｃ
Ｏ−アルキレン− Ｌ14：−複素環残基−アルキレン−フェニレン−Ｏ−ア
ルキレン−ＣＯ−ＮＲ13− Ｌ15：−ＮＲ14−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−アルキレン−
【００２６】上記各式において、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ
11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ、水素原子、ア
ルキル基またはアラルキル基である。水素原子が特に好
ましい。アルキル基およびアラルキル基の詳細について
は、前述したＲ7 と同様である。また、複素環残基、ア
ルキレン基およびフェニレン基の詳細も、Ｌ1 について
前述したものと同様である。
【００２７】式（Ｉ）において、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およ
びＲ5 は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ま
たはアラルキル基である。水素原子が特に好ましい。Ｒ
2 〜Ｒ5 のアルキル基の炭素原子数（置換基を有する場
合には、置換基を含めた総炭素原子数）は、１乃至１０
であることが好ましく、１乃至６であることがさらに好
ましく、１乃至４であることが最も好ましい。鎖状アル
キル基が好ましい。鎖状アルキル基は分岐を有していて
もよい。Ｒ2 〜Ｒ5 のアラルキル基の炭素原子数（置換
基を有する場合には、置換基を含めた総炭素原子数）
は、７乃至２０であることが好ましく、７乃至１５であ
ることがさらに好ましく、７乃至１０であることが最も
好ましい。アラルキル基の例には、ベンジルおよびフェ
ネチルが含まれる。なお、アラルキル基は置換基を有し
てもよい。アラルキルの置換基の例には、前記のような
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基およびアル
コキシ基が含まれる。
【００２８】好ましいビスホスホン酸誘導体の例を下記
式（II）で表わす。
【００２９】
【化１０】
【００３０】式（II）において、Ｒ21は、アルキル基ま
たはアラルキル基である。アラルキル基が特に好まし
い。これらのアルキル基およびアラルキル基の詳細は、
前述した式（Ｉ）のＲ1 と同様である。式（II）におい
て、Ｘ21は、−ＮＲ26−または二価の複素環残基であ
る。上記Ｒ26は、水素原子、アルキル基またはアラルキ
ル基である。水素原子が特に好ましい。これらのアルキ
ル基とアラルキル基の詳細は、前述した式（Ｉ）のＲ6
と同様である。二価の複素環残基の詳細も、前述した式
（Ｉ）のＸ1 と同様である。
【００３１】式（II）において、Ａ21は、単結合あるい
は右側をＮ末端とするアミノ酸残基またはジペプチド残
基である。単結合の場合は、上記Ｘ21が、直接カルボニ
ル基（オキシラン環に結合しているカルボニル）に結合
する。アミノ酸残基およびジペプチド残基の詳細は、前
述した式（Ｉ）のＡ1 と同様である。式（II）は、式
（Ｉ）と同様に、オキシラン環に結合した二つのカルボ
ニル基がトランス型であることを示す。式（II）におい
て、Ａ22は、単結合あるいは左側をＮ末端とするアミノ
酸残基である。単結合の場合は、下記Ｌ21が、直接カル
ボニル基（オキシラン環に結合しているカルボニル）に
結合する。アミノ酸残基の詳細は、前述した式（Ｉ）の
Ａ2 と同様である。
【００３２】式（II）において、Ｌ21は、−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ27−、二価の複素環残基、アルキレン基、−ＣＯ−、
フェニレン基およびそれらの組み合わせからなる群より
選ばれる二価の連結基である。なかでも、−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ27−、二価の複素環残基、アルキレン基、−ＣＯ−お
よびそれらの組み合わせからなる群より選ばれることが
好ましい。上記Ｒ27は、水素原子、アルキル基またはア
ラルキル基である。水素原子が特に好ましい。Ｒ27のア
ルキル基およびアラルキル基の詳細は、前述した式
（Ｉ）のＲ7 と同様である。上記二価の複素環残基、ア
ルキレン基およびフェニレン基の詳細も、前述した式
（Ｉ）のＬ1 と同様である。
【００３３】Ｌ21の例を、下記のＬ22〜Ｌ26に示す。 Ｌ22：−複素環残基− Ｌ23：−Ｏ−複素環残基− Ｌ24：−Ｏ−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ28− Ｌ25：−ＮＲ29−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ30− Ｌ26：−Ｏ−アルキレン− 上記各式において、Ｒ28、Ｒ29およびＲ30は、それぞ
れ、水素原子、アルキル基またはアラルキル基である。
水素原子が特に好ましい。アルキル基およびアラルキル
基の詳細については、前述した式（Ｉ）のＲ7 と同様で
ある。また、複素環残基、アルキレン基、およびフェニ
レン基の詳細も、前述した式（Ｉ）のＬ1 と同様であ
る。
【００３４】式（II）において、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24およ
びＲ25は、それぞれ、水素原子、アルキ基ルまたはアラ
ルキル基である。水素原子が特に好ましい。アルキル基
およびアラルキル基の詳細は、前述した式（Ｉ）のＲ2
〜Ｒ5 と同様である。
【００３５】別の好ましいビスホスホン酸誘導体を下記
式（III)で表わす。
【００３６】
【化１１】
【００３７】上記の式（III)において、Ｒ31は、水素原
子、アルキル基またはアラルキル基である。水素原子ま
たはアルキル基が好ましい。アルキル基およびアラルキ
ル基の詳細は、前述した式（Ｉ）のＲ1 と同様である。
式（III)において、Ｘ31は、−Ｏ−または−ＮＲ36−で
ある。−Ｏ−が特に好ましい。上記Ｒ36は、水素原子、
アルキル基またはアラルキル基である。水素原子が特に
好ましい。アルキル基およびアラルキル基の詳細は、前
述した式（Ｉ）のＲ6と同様である。式（III)は、式
（Ｉ）と同様に、オキシラン環に結合した二つのカルボ
ニル基がトランス型であることを示す。式（III)におい
て、Ａ32は、単結合あるいは左側をＮ末端とするアミノ
酸残基またはジペプチド残基である。単結合の場合も
は、下記Ｌ31が、直接カルボニル（オキシラン環に結合
している二つのカルボニル基）に結合する。アミノ酸残
基およびジペプチド残基の詳細は、前述した式（Ｉ）の
Ａ2 と同様である。
【００３８】式（III)において、Ｌ31は、−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ37−、二価の複素環残基、アルキレン基、−ＣＯ−、
フェニレン基およびそれらの組み合わせからなる群より
選ばれる二価の連結基である。上記Ｒ37は、水素原子、
アルキル基またはアラルキル基である。水素原子が特に
好ましい。Ｒ37のアルキル基およびアラルキル基の詳細
は、前述した式（Ｉ）のＲ7 と同様である。上記二価の
複素環残基、アルキレン基およびフェニレン基の詳細
も、前述した式（Ｉ）のＬ1 と同様である。
【００３９】Ｌ31の例を、下記のＬ32〜Ｌ41に示す。 Ｌ32：−複素環残基− Ｌ33：−複素環残基−アルキレン− Ｌ34：−複素環残基−ＣＯ−アルキレン− Ｌ35：−複素環残基−ＣＯ−Ｏ−アルキレン− Ｌ36：−複素環残基−Ｏ−ＣＯ−アルキレン− Ｌ37：−ＮＲ38−アルキレン−ＮＲ39−ＣＯ−アルキレ
ン− Ｌ38：−複素環残基−アルキレン−フェニレン−Ｏ−ア
ルキレン− Ｌ39：−複素環残基−アルキレン−フェニレン−Ｏ−Ｃ
Ｏ−アルキレン− Ｌ40：−複素環残基−アルキレン−フェニレン−Ｏ−ア
ルキレン−ＣＯ−ＮＲ40− Ｌ41：−ＮＲ41−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−アルキレン−
【００４０】上記各式において、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40およ
びＲ41は、それぞれ、水素原子、アルキル基またはアラ
ルキル基である。水素原子が特に好ましい。アルキル基
およびアラルキル基の詳細については、前述した式
（Ｉ）のＲ7 と同様である。また、複素環残基、アルキ
レン基、およびフェニレン基の詳細も、前述した式
（Ｉ）のＬ1 と同様である。式（III)において、Ｒ32、
Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、それぞれ、水素原子、アルキ
ル基またはアラルキル基である。水素原子が特に好まし
い。アルキル基およびアラルキル基の詳細は、前述した
式（Ｉ）のＲ2 〜Ｒ5 と同様である。
【００４１】以下に、本発明のビスホスホン酸誘導体の
具体例を示す。
【００４２】
【化１２】
【００４３】
【化１３】
【００４４】
【化１４】
【００４５】
【化１５】
【００４６】
【化１６】
【００４７】
【化１７】
【００４８】
【化１８】
【００４９】
【化１９】
【００５０】
【化２０】
【００５１】
【化２１】
【００５２】
【化２２】
【００５３】
【化２３】
【００５４】
【化２４】
【００５５】
【化２５】
【００５６】
【化２６】
【００５７】
【化２７】
【００５８】
【化２８】
【００５９】
【化２９】
【００６０】
【化３０】
【００６１】
【化３１】
【００６２】
【化３２】
【００６３】
【化３３】
【００６４】
【化３４】
【００６５】
【化３５】
【００６６】
【化３６】
【００６７】
【化３７】
【００６８】
【化３８】
【００６９】
【化３９】
【００７０】
【化４０】
【００７１】
【化４１】
【００７２】
【化４２】
【００７３】
【化４３】
【００７４】
【化４４】
【００７５】
【化４５】
【００７６】
【化４６】
【００７７】
【化４７】
【００７８】
【化４８】
【００７９】
【化４９】
【００８０】
【化５０】
【００８１】
【化５１】
【００８２】
【化５２】
【００８３】
【化５３】
【００８４】前記の各式において、Ｍｅはメチル、Ｅｔ
はエチル、そしてＢｎはベンジルを示す。本発明のビス
ホスホン酸誘導体は、塩として用いてもよい。塩を構成
する場合は、ビスホスホン酸と塩基とが塩を形成しても
よいし、複素環残基やアミノ基が酸と塩を形成してもよ
い。ビスホスホン酸は、部分的な塩（モノ−、ジ−また
はトリ−）を形成してもよい。塩基のカチオンの例とし
ては、アルカリ金属イオン（例、ナトリウム、カリウ
ム）及びアルカリ土類金属イオン（例、カルシウム）を
挙げることができる。酸としては、生理学的に許容でき
る無機酸（例、塩酸、硫酸）および有機酸（例、酢酸）
が利用できる。本発明のビスホスホン酸誘導体の代表的
な合成方法について説明する。前記の式（Ｉ）のビスホ
スホン誘導体は、下記化合物（Ａ）または（Ｂ）に化合
物（Ｃ）を反応させることにより合成することができ
る。なお、化合物（Ａ）は、式（Ｉ）のＡ2 が単結合で
ある場合を意味する。
【００８５】
【化５４】
【００８６】上記の式において、Ｒ1 、Ｘ1 、Ａ1 、Ａ
2 、Ｌ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、前述した式
（Ｉ）と同様の定義を有する。Ａ3 は、左側をＮ末端と
するアミノ酸残基またはジペプチド残基である。上記反
応は、縮合剤の存在下で実施する。縮合剤の例として
は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミド／Ｎ，Ｎ’ージシクロヘキシ
ルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
／塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドおよびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド／４−ジメチルアミノピリジンを挙げる
ことができる。また、上記反応において化合物（Ｃ）
のＬ1 の左側の末端の原子は酸素または窒素である。酸
素の場合、化合物（Ｃ）はアルコール体であり、化合物
（Ａ）または（Ｂ）のカルボキシル基との反応によりエ
ステルを生成する。窒素の場合は化合物（Ｃ）はアミン
体であり、化合物（Ａ）または（Ｂ）のカルボキシル基
との反応によりアミドを生成する。ビスホスホン酸誘導
体（Ｉ）は、下記化合物（Ｄ）に化合物（Ｅ）を反応さ
せることによっても合成することができる。
【００８７】
【化５５】
【００８８】上記の式において、Ｒ1 、Ｘ1 、Ａ1 、Ａ
2 、Ｌ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、前述した式
（Ｉ）と同様の定義を有する。Ｌ16は、左右の末端の原
子が酸素または窒素である二価の連結基であり、Ｌ16の
右側の末端の原子が酸素の場合、化合物（Ｄ）はアルコ
ール体またはカルボン酸体である。Ｌ16の右側の原子が
窒素の場合、化合物（Ｄ）はアミン体である。Ｙはハロ
ゲン、ヒドロキシル、カルボキシルおよびアミノのいず
れかの基である。Ｌ17は、Ｌ16との結合によりＬ1 を形
成するために必要な二価の連結基である。
【００８９】本発明のビスホスホン酸誘導体（Ｉ）の中
で、Ｘ1 が−Ｏ−である場合には、上記の反応または
を実施後、エタノール中水酸化カリウムを作用させ
て、次に酸性化する方法、または接触還元（Ｒ1 がベン
ジルの場合）によりＲ1 を水素にすることができる。
【００９０】
【化５６】
【００９１】また、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 が水素
でない場合には、前記の反応またはを実施後、下記
のようにしてＲ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 を水素にする
ことができる。
【００９２】
【化５７】
【００９３】さらにまた、ビスホスホン酸のジナトリウ
ム塩は、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5が水素であるビスホ
スホン酸誘導体（Ｉ）にナトリウム塩化剤（例、炭酸水
素ナトリウム、酢酸ナトリウム）を作用させることによ
り得ることができる。このとき、Ｘ1 が−Ｏ−で、かつ
Ｒ1 が水素である場合には、カルボン酸もナトリウム塩
として得られる。なお、化合物（Ａ）、（Ｂ）および
（Ｄ）は、特開昭５５−１１５８７８号、同５５−４７
６６８号、同５７−１６９４７８号各公報記載の方法と
同様の方法で合成することができる。具体的な反応を以
下に示す。
【００９４】
【化５８】
【００９５】
【化５９】
【００９６】
【化６０】
【００９７】上記式において、Ｒ1 、Ｘ1 、Ａ1 、Ａ
2 、Ｌ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は、前述した式
（Ｉ）と同様の定義を有する。Ｒ15およびＲ16は保護基
で、具体的にはアルキルまたはアラルキルである。ここ
で使用される結合剤の例は、前記の結合剤と同様であ
る。
【００９８】本発明のビスホスホン酸誘導体の薬理作用
について説明する。本発明のビスホスホン酸誘導体は、
チオールプロテアーゼ阻害作用を有するエポキシコハク
酸誘導体に、骨親和性のあるビスホスホネート基を導入
した化学構造を有する。チオールプロテアーゼには、カ
テプシンＬやＢあるいはカルパインが含まれる。従っ
て、本発明のビスホスホン酸誘導体およびその生理学的
に許容できる塩は、これらのプロテアーゼが関与する疾
患に対して、薬理作用が期待できる。
【００９９】カテプシンＬが関与する疾患には、従来の
技術で述べたように、骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症
や骨ベーチェット病のような骨疾患が含まれる。従っ
て、本発明のビスホスホン酸誘導体およびその生理学的
に許容できる塩は、これらの骨疾患の予防薬あるいは治
療薬として有用である。カテプシンＬが関節軟骨を構成
するコラーゲンのII型、IX型およびXI型を中性領域で分
解することが報告されている（FEBS Lett. 269, 189-19
3(1990））。従って、本発明のビスホスホン酸誘導体お
よびその生理学的に許容できる塩は、カテプシンＬ活性
の異常亢進を伴う骨疾患である骨関節炎症あるいはリウ
マチ性関節炎に対しても有効であることが期待できる
（特開平５−１７８７５７号公報参照）。本発明の化合
物は、カテプシンＢ阻害剤としても優れた作用を示す。
また、カテプシンＢなどの、カテプシンＬ以外のチオー
ルプロテアーゼが関与する疾患としては、筋ジストロフ
ィーや筋萎縮症（カテプシンＢ、カルパインが関与）、
アルツハイマー病（カルパインが関与）、神経細胞の脱
髄によって起こるとされる疾患、例えば、多発性硬化症
や末端神経のニューロパシー（カルパインが関与）、白
内障（カルパインが関与）、アレルギー疾患（チオール
プロテアーゼが関与）、劇症肝炎（カルパインが関
与）、乳癌、前立腺癌や前立腺肥大症（カルパインが関
与）、癌の増殖や転移（カテプシンＢ、カルパインが関
与）あるいは血小板の凝集（カルパインが関与）がある
（特開平６−２３９８３５号公報参照）。従って、本発
明の化合物は、これらの疾患の治療や予防に有効である
と考えられる。本発明のビスホスホン酸誘導体およびそ
の生理学的に許容できる塩は、以上の疾患の予防薬ある
いは治療薬としても有用であることが期待でき、特に骨
粗鬆症、悪性カルシウム血症、骨ベーチエット病等の骨
疾患の予防または治療薬として有用である。本発明のビ
スホスホン酸誘導体の投与方法は、経口投与でも非経口
投与でもよい。経口投与剤の剤型としては、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤が挙げられる。
非経口投与の方法としては、粘膜投与、体表投与、血管
投与および組織内投与がある。粘膜投与の場合は、点眼
剤、吸入剤、噴霧剤あるいは座剤として使用する。体表
投与の場合は、軟膏剤として使用する。血管投与および
組織内投与の場合は、注射剤として使用する。上記経口
投与剤の製造は、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、色素や希釈剤を用いて行なうことができる。賦形剤
としては、ブドウ糖や乳糖が一般に使用される。崩壊剤
の例には、澱粉およびカルボキシメチルセルロースカル
シウムが含まれる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびタルクが挙げられる。結合剤としては、
ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンおよびポリビ
ニルアルコールが用いられる。非経口投与製剤も通常の
方法で製造できる。例えば、注射剤の場合、通常の注射
用蒸留水、生理食塩水あるいはリンゲル液を用いればよ
い。本発明のビスホスホン酸誘導体の投与量は、通常成
人において、注射剤で一日０．０１乃至１００ｍｇ、経
口投与で一日０．１乃至１ｇである。もちろん、投与量
は、年齢、人種、症状などに応じて増減する。
【０１００】
【実施例】
実施例１ ［４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジフェニルメチルカルバ
モイルオキシラン−２−カルボニル］−１−ピペラジニ
ル］メチレンビスホスホン酸テトラベンジル 化合物例（２９）
【０１０１】（１−１）１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−ホルミルピペラジンの合成 １−ホルミルピペラジン（３．４２ｇ，３０．０ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）と水（１５ｍ
Ｌ）との混合溶媒に溶解させ、氷冷下にトリエチルアミ
ン（３．６４ｇ，３６．０ミリモル）を加え、次に二炭
酸ジ−ｔ−ブチル（７．８５ｇ，３６．０ミリモル）を
２０分間かけて滴下した。氷冷下で１．５時間攪拌後、
減圧下にテトラヒドロフランを留去し、残留物に酢酸エ
チル（４５ｍＬ）を加えた。有機層を分取し、１０％ク
エン酸水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去
後、得られた白色固体にｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）を加
えて室温で３０分間激しく攪拌し、濾過、ｎ−ヘキサン
で洗浄、乾燥することにより白色粉末として標題化合物
を得た（５．２４ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ １．４８（９Ｈ，ｓ） ３．３〜３．６（８Ｈ，ｍ） ８．０８（１Ｈ，ｓ）
【０１０２】（１−２）［４−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニル］メチレンビスホスホン酸テト
ラベンジルの合成 上記（１−１）で得た化合物（１．０７ｇ，５．０ミリ
モル）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍ
Ｌ）溶液をー５℃に冷却し、オキサリルクロリド（０．
４３ｍＬ，５．０ミリモル）を滴下し、室温で４時間攪
拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、亜リン酸ジベ
ンジルのナトリウム塩のテトラヒドロフラン懸濁液［６
０％水素化ナトリウム（０．５０ｇ，１２．５ミリモ
ル）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液に室温で亜リン酸ジ
ベンジル（４．２ｇ，１６ミリモル）を滴下し、室温で
３時間攪拌して調製］を内温が５℃を越えないように滴
下した。−１０℃で０．５時間、次に室温で１時間攪拌
後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル及び
水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出
し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残留物を中圧
シリカゲルカムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル＝１／２）で精製し、白色結晶粉末として標題
化合物を得た（５９７ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ １．４３（９Ｈ，ｓ） ２．９５（４Ｈ，ｍ） ３．２９（４Ｈ，ｍ） ３．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２５Ｈｚ） ５．０〜５．１（８Ｈ，ｍ） ７．２〜７．４（２０Ｈｚ，ｍ）
【０１０３】（１−３）（１−ピペラジニル）メチレン
ビスホスホン酸テトラベンジル ｐ−トルエンスルホン
酸塩の合成 上記（１−２）で得た化合物（２．１６ｇ，３．００ミ
リモル）のエーテル（０ｍＬ）懸濁液にｐ−トルエンス
ルホン酸・１水和物（１．１４ｇ，６．０ミリモル）を
加え室温で攪拌した。３日後、折出物を濾取し、エーテ
ルで数回洗浄、減圧乾燥し、標題化合物をそのモノ脱ベ
ンジル体［（１−ピペラジニル）メチレンビスホスホン
酸トリベンジル ｐ−トルエンスルホン酸塩］との混合
物（６６：３４）として得た（白色粉末、１．６０，標
題化合物の含量：１．１１ｇ，モノ脱ベンジル体の含
量；０．４８ｇ）。 ＦＡＢ ＭＳ (Ｍ／ｚ，相対強度） ６２１（［Ｍ＋Ｈ］+ 、標題化合物（遊離塩基），２
２） ５３１ (［Ｍ＋Ｈ］+ 、モノ脱ベンジル体（遊離塩
基），７） ３５９ (［Ｍ−ＰＯ3 Ｂｎ2]+ 、標題化合物（遊離塩
基），９４） ２６９ (［Ｍ−ＰＯ3 Ｂｎ2]+ 、モノ脱ベンジル体（遊
離塩基），３２）
【０１０４】（１−４）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジフェニ
ルメチルカルバモイルオキシラン−２−カルボン酸エチ
ルの合成 窒素雰囲気下、（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニ
ルオキシラン−２−カルボン酸カリウム（５６６ｍｇ，
２．０ミリモル）を乾燥エーテル（７ｍＬ）に懸濁さ
せ、氷冷下 オキサリルクロリド（０．１９ｍＬ，２．
２ミリモル）の乾燥エーテル（２ｍＬ）溶液を滴下し
た。室温で１時間撹拌後、氷冷下アミノジフェニルメタ
ン（０．６９ｍＬ，４．０ミリモル）の乾燥エーテル
（２ｍＬ）溶液を滴下し、さらに室温で１時間撹拌し
た。沈殿物を濾別し、残渣をエーテルで洗浄した。濾液
と洗液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を中圧シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝４／１）で精製し、白色結晶性粉末として標題化合物
を得た（２２２ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ １．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ） ６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．１〜７．４（１０Ｈ，ｍ）
【０１０５】（１−５）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジフェニ
ルメチルカルバモイルオキシラン−２−カルボン酸の合
成 上記（１−４）で得た（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジフェニル
メチルカルバモイルオキシラン−２−カルボン酸エチル
（５．５０ｇ, １６．９ミリモル）をエタノール（３０
０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下０．５Ｎ水酸化カリウム／
エタノール溶液（４０．４ｍＬ，２０．２ミリモル）を
加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水
（３００ｍＬ）を加えたのち、エーテル(1００ｍＬ×
２）で洗浄した。水層に2N塩酸を加えてｐＨ１〜２と
し、酢酸エチル(1００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、白色結晶性粉末として標題化合物を
得た（４．７６ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ ３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ６．２３（１Ｈ，ｓ） ７．２〜７．４（１０Ｈ，ｍ）
【０１０６】（１−６）［４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−
ジフェニルメチルカルバモイルオキシラン−２−カルボ
ニル］−１−ピペラジニル］メチレンビスホスホン酸テ
トラベンジルの合成 上記（１−５）で得た（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジフェニル
メチルカルバモイルオキシラン−２−カルボン酸（２９
８ｍｇ，１．００ミリモル）とＮ−ヒドロキシコハク酸
イミド（１１６ｍｇ，１．０１ミリモル）の塩化メチレ
ン（８ｍＬ）懸濁液に、氷冷下にＮ，Ｎ´−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（２１２ｍｇ, １．０３ミリモ
ル）を加え、５℃で攪拌した。１時間後、上記（１−
３）で得た（１−ピペラジニル）メチレンビスホスホン
酸テトラベンジル ｐ−トルエンスルホン酸塩と（１−
ピペラジニル）メチレンビスホスホン酸トリベンジル
ｐ−トルエンスルホン酸塩の混合物（７６２ｍｇ，前者
の化合物含量：５２３ｍｇ，０．６６ミリモル、後者の
化合物含量：２３９ｍｇ，０．３４ミリモル）及びＮ−
メチルモルホリン（１１３ｍｇ，１．１１ミリモル）を
加え、同温度で 1．５時間、さらに室温で４時間攪拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル及び
水を加え、不溶物（DC-Urea)を濾別した。濾液から有機
層を分取し、１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水及び飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒留去後、残留物を中圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２５
／１）で精製し、白色粉末として標題化合物を得た（３
９８ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ ２．９〜３．０（４Ｈ，ｍ） ３．２〜３．５（４Ｈ，ｍ） ３．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２５Ｈｚ） ３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ４．９〜５．１（８Ｈ，ｍ） ６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．２〜７．４（３０Ｈ，ｍ） ＦＡＢ ＭＳ (Ｍ／ｚ，相対強度） ９００（［Ｍ＋Ｈ］+ ，９）) ６３８（［Ｍ−ＰＯ3 Ｂｎ2]+ ，２９）
【０１０７】実施例２ ［４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジフェニルメチルカルバ
モイルオキシラン−２−カルボニル］−１−ピペラジニ
ル］メチレンビスホスホン酸ジナトリウム 化合物例（１）のジナトリウム塩 実施例１の（１−６）で得た化合物（２００ｍｇ，０．
２２２ミリモル）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に水（４
ｍＬ）及び１０％パラジウム／炭素（３０ｍｇ）を加
え、室温１気圧で１時間接触水素添加した。さらに炭酸
水素ナトリウム（３７．３ｍｇ, ０．４４４ミリモル）
を加えて２時間接触水素添加後、触媒を濾去した。水層
を分取し、水を減圧留去することにより標題化合物を淡
褐色粉末として得た（１３０ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ ３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１８Ｈｚ） ３．６〜３．８（４Ｈ，ｍ） ３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．８〜４．０（４Ｈ，ｍ） ４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ６．１９（１Ｈ，ｓ） ７．３〜７．５（１０Ｈ，ｍ） ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） ６０６ (［Ｍ＋Ｎａ］+ ，９） ５８４ (［Ｍ＋Ｈ］+ ，７） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４０８，３３０４，３０６
２，３０３０，１６５５，１５４３，１４９５，１４５
２，１２４６，１１５５，１０９２，９０１，７００,
５４０，４６３
【０１０８】実施例３ ［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジフェニルメチル
カルバモイルオキシラン−２−カルボニル］グリシル］
オキシピペリジノ］メチレンビスホスホン酸テトラベン
ジル 化合物例（３４） （３−１）１−ホルミル−４−ピペリドン エチレンケ
タールの合成 無水酢酸（５１．０ｍＬ，０．５４ミリモル）に９８％
ギ酸（２１．５ｍＬ，０．５７ミリモル）を加え、５０
〜６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、水冷下に
４−ピペリドン エチレンケタール（３６．０ｇ, ０．
２５ミリモル）を内温が３０℃を越えないように滴下し
た。室温で１時間攪拌を続け、次に反応混合物に氷水
（２５０ｍＬ）を加えてしばらく攪拌し、氷冷下に４Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ５〜６にし、食
塩を飽和まで加えた。酢酸エチル(1５０ｍＬ×４）で抽
出し、抽出液を合わせて飽和炭酸カリウム水溶液（８０
ｍＬ×２）及び飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、無色油
状物として標題化合物を得た（３３．８ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ １．６〜１．７（４Ｈ，ｍ） ３．４５（２Ｈ，ｍ） ３．６２（２Ｈ，ｍ） ３．９９（４Ｈ，ｓ） ８．０３（１Ｈ，ｓ）
【０１０９】実施例３ （３−２）（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．
５］デカン−８−イル）メチレンビスホスホン酸テトラ
ベンジルの合成 上記（３−１）で得た化合物（２．８１ｇ，１６．４ミ
リモル）の無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を−５〜−１０
℃に冷却し、オキサリルクロリド（１．４１ｍＬ，１
６．４ミリモル）を滴下し、同温度で１時間、さらに室
温で４時間攪拌した。反応混合物を再度−１０℃に冷却
し、亜リン酸ジベンジルのナトリウム塩のテトラヒドロ
フラン（２５ｍＬ）懸濁液［亜リン酸ジベンジル（１
３．８ｇ，５２．５ミリモル）と６０％水素化ナトリウ
ム（１．６４ｇ，４１ミリモル）から調製］を内温が５
℃を越えないように滴下した。−５〜−１０℃で０．５
時間、次に室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮
し、残留物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取
し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒留去後、残留物を中圧シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／５）で
精製し、白色結晶性粉末として標題化合物を得た（２．
４８ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ １．６３（４Ｈ，ｍ） ３．１１（４Ｈ，ｍ） ３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２５Ｈｚ） ３．９１（４Ｈ，ｓ） ５．０〜５．１（８Ｈ，ｍ） ７．２〜７．４（２０Ｈ，ｍ）
【０１１０】（３−３）（４−オキソピペリジノ）メチ
レンビスホスホン酸テトラベンジルの合成 上記（３−２）で得た化合物（２．０４ｇ，３．０１ミ
リモル）のアセトン（３０ｍＬ）溶液にピリジントシル
酸塩（２２６ｍｇ, ０．９０ミリモル）及び水（３ｍ
Ｌ）を加え４８時間加熱還流した。減圧下溶媒留去後、
残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水及び飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒留去することにより標題化合物を黄色油状物として得
た（２．０４ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ ２．２３（４Ｈ，ｍ） ３．２２（４Ｈ，ｍ） ３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２５Ｈｚ） ５．０〜５．１（８Ｈ，ｍ） ７．２〜７．４（２０Ｈ，ｍ）
【０１１１】（３−４）（４−ヒドロキシピペリジノ）
メチレンビスホスホン酸テトラベンジルの合成 上記（３−３）で得た化合物（２．０４ｇ）のメタノー
ル（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム
（１１４ｍｇ, ３．０１ミリモル）を加え、氷冷下で２
０分間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残留物に酢酸エチ
ル及び１０％塩化アンモニウム水溶液を加えて有機層を
分取し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒留去後、得られた白色
固体を中圧シリカゲルカルムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）で精製し、白色結晶性粉末として標題化合物を
得た（１．４１ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ １．４〜１．５（２Ｈ，ｍ） １．７〜１．８（２Ｈ，ｍ） １．６（１Ｈ，ｂｒ） ２．９〜３．０（２Ｈ，ｍ） ３．１〜３．２（２Ｈ，ｍ） ３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２５Ｈｚ） ３．５９（１Ｈ，ｍ） ５．０〜５．１（８Ｈ，ｍ） ７．２〜７．３（２０Ｈ，ｍ）
【０１１２】（３−５）Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジ
フェニルメチルカルバモイルオキシラン−２−カルボニ
ル］グリシンエチルエステルの合成 実施例１の（１−５）で得た（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジフ
ェニルメチルカルバモイルオキシラン−２−カルボン酸
（５９５ｍｇ，２．００ミリモル）とＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミド（２４ｇｍｇ，２．２１ミリモル）の塩化
メチレン（１２ｍＬ）懸濁液に、氷冷下に DCC（４５５
ｍｇ，２．２１ミリモル）を加え、５℃で攪拌した。３
０分間後、グリシンエチルエステル塩酸塩（３０７ｍ
ｇ，２．２０ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（２
２４ｍｇ，２．２１ミリモル）を加え、同温度で１時
間、さらに室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃
縮し、残留物に酢酸エチル及び水を加え、不溶物(DC-Ur
ea) を濾別した。濾液から有機層を分取し、１０％クエ
ン酸水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残
留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、白色粉末
として標題化合物を得た（６５８ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ 1.２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7Hｚ） ３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，５Ｈｚ） ４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，５Ｈｚ） ４．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ） ６．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．１〜７．４（１０Ｈ，ｍ）
【０１１３】（３−６）Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジ
フェニルメチルカルバモイルオキシラン−２−カルボニ
ル］グリシンの合成 上記（３−５）で得た化合物（６４８ｍｇ，１．６９ミ
リモル）及び０．５Ｎ水酸化カリウム／エタノール溶液
（４．１ｍＬ，２．０５ミリモル）を用い、実施例１の
（１−５）と同様に反応及び処理することにより標題化
合物を白色粉末として得た（５８６ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 −ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）δ ３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ） ４．０４ (1 Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ） ６．２３（１Ｈ，ｓ） ７．２〜７．４（１０Ｈ，ｍ）
【０１１４】（３−７）［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）
−３−ジフェニルメチルカルバモイルオキシラン−２−
カルボニル］グリシル］オキシピペリジノ］メチレンビ
スホスホン酸テトラベンジルの合成 上記（３−６）で得た化合物（１７７ｍｇ，０．５０ミ
リモル）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）懸濁液に、
（３−４）で得た（４−ヒドロキシピペリジノ）メチレ
ンビスホスホン酸テトラベンジル（３１８ｍｇ，０．５
０ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍ
ｇ，０．１ミリモル）及び DCC（１４４ｍｇ，０．５５
ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。不溶物(DC-Ur
ea) を濾別し、濾液を１０％クエン酸水溶液、飽和重曹
水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下溶媒留去後、残留物を中圧シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝１／１０）で精製し、淡褐色粘稠油状物として標題化
合物を得た（２６７ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ １．５〜１．８（４Ｈ，ｍ） ２．８〜３．０（２Ｈ，ｍ） ３．０〜３．２（２Ｈ，ｍ） ３．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２５Ｈｚ） ３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，５Ｈｚ） ４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，５Ｈｚ） ４．７９（１Ｈ，ｍ） ４．９〜５．１（８Ｈ，ｍ） ６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ） ７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．１〜７．４（３０Ｈ，ｍ） ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） ９７２ (［Ｍ＋Ｈ］+ ，５） ６３８ (［Ｍ−ＰＯ3 Ｂｎ2]+ ，３５）
【０１１５】実施例４ ［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジフェニルメチル
カルバモイルオキシラン−２−カルボニル］グリシル］
オキシピペリジノ］メチレンビスホスホン酸ジナトリウ
ム 化合物例（２）のジナトリウム塩 実施例３の（３−７）で得た化合物（１５２ｍｇ，０．
１５６ミリモル）を実施例２と同様に接触水素添加及び
ナトリウム塩化することにより標題化合物を淡褐色粉末
として得た（１０１ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ ２．０〜２．３（４Ｈ，ｍ） ３．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７ｚ） ３．６〜３．８（２Ｈ，ｍ） ３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．８〜４．０（２Ｈ，ｍ） ４．１５（２Ｈ，ｓ） ５．１３（１Ｈ，ｍ） ６．１７（１Ｈ，ｓ） ７．３〜７．５（１０Ｈ，ｍ） ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） ６０６（［Ｍ＋Ｎａ］+ ，５） ５８４（［Ｍ＋Ｈ］+ ，６） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４０８，３０３２，１７４
５，１６７０，１５４１，１５３５，１２０３，１１１
５，１０３６，８９５，７００，５４４
【０１１６】実施例５ ［４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジフェニルメチルカルバ
モイルオキシラン−２−カルボニル］オキシピペリジ
ノ］メチレンビスホスホン酸テトラベンジル 化合物例（３５） 実施例１の（１−５）で得た（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジフ
ェニルメチルカルバモイルオキシラン−２−カルボン酸
（１１０ｍｇ，０．３７０ミリモル）、（４−ヒドロキ
シピペリジノ）メチレンビスホスホン酸テトラベンジル
（２３５ｍｇ，０．３７０ミリモル）、４−ジメチルア
ミノピリジン（９ｍｇ，０．０７ミリモル）及び DCC
（８５ｍｇ, ０．４１ミリモル）を用い、実施例３の
（３−７）と同様に反応及び処理することにより白色ア
モルファスとして標題化合物を得た（２６２ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ １．５〜１．８（４Ｈ，ｍ） ２．８〜３．０（２Ｈ，ｍ） ３．１〜３．２（２Ｈ，ｍ） ３．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２５Ｈｚ） ３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ４．７８（１Ｈ，ｍ） ４．９〜５．１（８Ｈ，ｍ） ６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．１〜７．４（３０Ｈ，ｍ）. ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） ９１５（［Ｍ＋Ｈ］+ ，６） ６５３（［Ｍ−ＰＯ3 Ｂｎ2 ］+ ，３０）
【０１１７】実施例６ ［４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジフェニルメチルカルバ
モイルオキシラン−２−カルボニル］オキシピペリジ
ノ］メチレンビスホスホン酸ジナトリウム 化合物例（３）のジナトリウム塩 実施例５で得た化合物（２５２ｍｇ，０．２７５ミリモ
ル）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に水（４ｍＬ）及び１
０％パラジウム／炭素（４０ｍｇ）を加え、室温１気圧
で接触水素添加した。４時間後、反応混合物に炭酸水素
ナトリウム（４６．２ｍｇ，０．５５０ミリモル）及び
水（２ｍＬ）を加えて１５分間撹拌し、触媒を濾去し
た。水層を分取し、約３ｍＬまで減圧濃縮し、エタノー
ル（約１０ｍＬ）を加えた。析出物を濾取し、エタノー
ルで洗浄、５０℃で減圧乾燥することにより標題化合物
を白色粉末として得た（１３２ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ ２．０〜２．３（４Ｈ，ｍ） ３．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７Ｈｚ） ３．６〜３．８（２Ｈ，ｍ） ３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．８〜４．０（２Ｈ，ｍ） ５．１９（１Ｈ，ｍ） ６．１７（１Ｈ，ｓ） ７．３〜７．５（１０Ｈ，ｍ） ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） ６２１（［Ｍ＋Ｎａ］+ ，５） ５９９（［Ｍ＋Ｈ］+ ，１０） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４０８，３０３２，１７４
３，１６７２，１５３３，１４９７，１４５４，１２８
４，１２００，１０９５，１０３０，９８５，８９７，
７００，５４０
【０１１８】実施例７ ［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジフェニルメチル
カルバモイルオキシラン−２−カルボニル］グリシル］
−１−ピペラジニル］メチレンビスホスホン酸テトラベ
ンジル 化合物例（３６） 実施例３の（３−６）で得た化合物（１７７ｍｇ，０．
５０ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（６３
ｍｇ, ０．５５ミリモル）、 DCC（１１４ｍｇ，０．５
５ミリモル）、実施例１の（１−３）で得た（１−ピペ
ラジニル）メチレンビスホスホン酸テトラベンジル ｐ
−トルエンスルホン酸塩と（１−ピペラジニル）メチレ
ンビスホスホン酸トリベンジル ｐ−トルエンスルホン
酸塩の混合物（３８２ｍｇ，前者の化合物；２６２ｍ
ｇ，０．３３ミリモル，後者の化合物；１２０ｍｇ，
０．１７ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（５６ｍ
ｇ, ０．５５ミリモル）を用い、実施例１の（１−６）
と同様に反応及び処理することにより、白色アモルファ
スとして標題化合物を得た（２３９ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ ２．９２（４Ｈ，ｍ） ３．１２（２Ｈ，ｍ） ３．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２５Ｈｚ） ３．４０（２Ｈ，ｍ） ３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７，４Ｈｚ） ３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７，４Ｈｚ） ４．９〜５．１（８Ｈ，ｍ） ６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ） ７．１〜７．４（３０，ｍ） ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） ９５７（［Ｍ＋Ｈ］+ ，２） ６３８（［Ｍ−ＰＯ3 Ｂｎ2 ］+ ，９）
【０１１９】実施例８ ［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジフェニルメチル
カルバモイルオキシラン−２−カルボニル］グリシル］
−１−ピペラジニル］メチレンビスホスホン酸ジナトリ
ウム 化合物例（４）のジナトリウム塩 実施例７で得た化合物（２２９ｍｇ，０．２４０ミリモ
ル）を実施例６と同様に接触水素添加及びナトリウム塩
化することにより標題化合物を白色粉末として得た（１
３０ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ ３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１８Ｈｚ） ３．６〜４．０（８Ｈ，ｍ） ３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ４．２６（２Ｈ，ｓ） ６．１７（１Ｈ，ｓ） ７．３〜７．５（１０Ｈ，ｍ） ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） ６６３（[M＋Na]+,3) ６４１（[M＋H]+,7). ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３９０，３０６２，１６６
４，１５３５，１４９５，１４５２，１２４０，１１７
４，１０９３，１０６１，８９５，７００，５４４
【０１２０】実施例９ ［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニ
ルオキシラン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−１
−ピペラジニル］メチレンビスホスホン酸テトラベンジ
ル 化合物例（３７） ［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニルオキ
シラン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシン（１５１ｍ
ｇ，０．５５ミリモル）、HOSu（６３ｍｇ，０．５５ミ
リモル），DCC （１１４ｍｇ，０．５５ミリモル）、実
施例１の（１−３）で得た（１−ピペラジニル）メチレ
ンビスホスホン酸テトラベンジル ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩と（１−ピペラジニル）メチレンビスホスホン酸
トリベンジル ｐ−トルエンスルホン酸塩の混合物（３
８２ｍｇ，前者の化合物含量；２６２ｍｇ，０．３３ミ
リモル，後者の化合物含量；１２０ｍｇ，０．１７ミリ
モル）及びＮ−メチルモルホリン（５６ｍｇ，０．５５
ミリモル）を用い、実施例１の（１−６）と同様に反応
及び処理することにより、無色粘稠油状物として標題化
合物を得た（１５２ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ ０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２〜１．６（３Ｈ，ｍ） １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．８〜３．０（４Ｈ，ｍ） ３．２〜３．３（２Ｈ，ｍ） ３．３〜３．５（２Ｈ，ｍ） ３．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２５Ｈｚ） ３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ） ４．８６（１Ｈ，ｍ） ５．０〜５．１（８Ｈ，ｍ） ７．２〜７．４（２０Ｈ，ｍ）
【０１２１】実施例１０ ［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニ
ルオキシラン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−１
−ピペラジニル］メチレンビスホスホン酸ジナトリウム 化合物例（１２）のジナトリウム塩 実施例９で得た化合物（１４２ｍｇ，０．１６２ミリモ
ル）を実施例６と同様に接触水素添加及びナトリウム塩
化して標題化合物を白色粉末として得た（７５ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．５３（１Ｈ，ｍ） １．６７（２Ｈ，ｍ） ３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１８Ｈｚ） ３．６〜４．０（８Ｈ，ｍ） ３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ） ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） ５８２（［Ｍ＋Ｎａ］+ ，１２） ５６０（［Ｍ＋Ｈ］+ ，１８） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３９８，３３９０，２９６
０，２８７２，１７４５，１６４５，１５４１，１５３
５，１４７１，１４４８，１３７１，１３０８，１２７
７，１２０５，１０９５，１０２０，９５８，８９９，
５４２
【０１２２】実施例１１ ［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−カルボキシオキシ
ラン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−１−ピペラ
ジニル］メチレンビスホスホン酸テトラベンジル 化合物例（３１） 実施例９で得た化合物（１８７ｍｇ，０．２１３ミリモ
ル）と０．５Ｎ水酸化カリウム／エタノール溶液（０．
４７ｍＬ，０．２３５ミリモル）を用い、実施例１の
（１−５）と同様に反応及び処理して、標題化合物を無
色飴状物として得た（１１７ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．３７（１Ｈ，ｍ） １．５〜１．７（２Ｈ，ｍ） ２．８〜３．１（４Ｈ，ｍ） ３．２〜３．３（２Ｈ，ｍ） ３．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２５Ｈｚ） ３．５〜３．６（２Ｈ，ｍ） ３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ４．９〜５．１（９Ｈ，ｍ） ７．２〜７．４（２０Ｈ） ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【０１２３】実施例１２ ［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−カルボキシオキシ
ラン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−１−ピペラ
ジニル］メチレンビスホスホン酸トリナトリウム 化合物例（１５）のトリナトリウム塩 実施例１１で得た化合物（１７２ｍｇ，０．２０３ミリ
モル）を実施例６と同様に接触水素添加及びナトリウム
塩化して標題化合物を白色粉末として得た（１０８ｍ
ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．５２（１Ｈ，ｍ） １．６〜１．８（２Ｈ，ｍ） ３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１８Ｈｚ） ３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．６〜６．０（８Ｈ，ｍ） ４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ）. ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） ５７６（［Ｍ＋Ｎａ］+ ，６） ５５４（［Ｍ＋Ｈ］+ ，６） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２１，２９６０，２８７
１，１６３２，１５５４，１４４４，１３８７，１２４
２，１１５５，１０９５，９５８，８９９，５４４，４
６３
【０１２４】実施例１３ ［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニ
ルオキシラン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ロイシル］−１−ピペラジニル］メチレンビスホスホン
酸テトラベンジル 化合物例（３８） Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニルオキシ
ラン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシン
（３８７ｍｇ，１．００ミリモル）、HOSu（１１６ｍ
ｇ，１．０ミリモル）、DCC （２０７ｍｇ，１．０ミリ
モル）、実施例１の（１−３）で得た（１−ピペラジニ
ル）メチレンビスホスホン酸テトラベンジル ｐ−トル
エンスルホン酸塩と（１−ピペラジニル）メチレンビス
ホスホン酸トリベンジル ｐ−トルエンスルホン酸塩の
混合物（７６７ｍｇ、前者の化合物含量；５４７ｍｇ，
０．６９ミリモル、後者の化合物含量；２２０ｍｇ，
０．３１ミロモル）及びＮ−メチルモルホリン（１１３
ｍｇ，１．１１ミリモル）を用い、実施例１の（１−
６）と同様に反応及び処理することにより、無色粘稠油
状物として標題化合物を得た（５５６ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ ０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．３〜１．６（６Ｈ，ｍ） ２．９〜３．１（４Ｈ，ｍ） ３．２〜３．５（４Ｈ，ｍ） ３．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２５Ｈｚ） ３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ） ４．４５（１Ｈ，ｍ） ４．８３（１Ｈ，ｍ） ５．０〜５．１（８Ｈ，ｍ） ６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２〜７．４（２０Ｈ，ｍ） ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） ９８９（［Ｍ＋Ｈ］+ ，４） ７２７（［Ｍ−ＰＯ3 Ｂｎ2 ］+ ，３７）
【０１２５】実施例１４ ［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニ
ルオキシラン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ロイシル］−１−ピペラジニル］メチレンビスホスホン
酸ジナトリウム 化合物例（１６）のジナトリウム塩 実施例１３で得た化合物（２８９ｍｇ，０．２９２ミリ
モル）を実施例２と同様に接触水素添加及びナトリウム
塩化して標題化合物を白色粉末として得た（１９６ｍ
ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ ０．８〜１．０（１２Ｈ，ｍ） １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４〜１．７（６Ｈ，ｍ） ３．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１８Ｈｚ） ３．７４（１Ｈ，ｓ） ３．８０（１Ｈ，ｓ） ３．６〜４．０（８Ｈ，ｍ） ４．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．４４（１Ｈ，ｍ） ４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ） ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） ６９５（［Ｍ＋Ｎａ］+ ，１５） ６７３（［Ｍ＋Ｈ］+ ，１９） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３９８，２９５８，２８７
２，１７４３，１６５５，１６４７，１５４１，１５３
５，１４７０，１４４８，１３６９，１２７７，１２０
５，１１６３，１０９５，１０３０，８９９，５４４
【０１２６】実施例１５ ［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−カルボキシオキシ
ラン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシ
ル］−１−ピペラジニル］メチレンビスホスホン酸テト
ラベンジル 化合物例（３９） 実施例１３で得た化合物（２１４ｍｇ，０．２１６ミリ
モル）と０．５Ｎ水酸化カリウム／エタノール溶液
（０．４８ｍＬ，０．２４ミリモル）を用い、実施例１
の（１−５）と同様に反応及び処理して、標題化合物を
白色アモルファスとして得た（２０２ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ ０．８〜１．０（１２Ｈ，ｍ） １．３〜１．７（６Ｈ，ｍ） ２．８〜３．１（４Ｈ，ｍ） ３．２〜３．５（４Ｈ，ｍ） ３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２５Ｈｚ） ３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ４．５４（１Ｈ，ｍ） ４．８９（１Ｈ，ｍ） ５．０〜５．１２（８Ｈ，ｍ） ７．０５（１Ｈ，ｂｒ） ７．２〜７．４（２１Ｈ，ｍ）
【０１２７】実施例１６ ［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−カルボキシオキシ
ラン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシ
ル］−１−ピペラジニル］メチレンビスホスホン酸トリ
ナトリウム 化合物例（１７）のトリナトリウム塩 実施例１５で得た化合物（１９５ｍｇ，０．２０３ミリ
モル）を実施例６と同様に接触水素添加及びナトリウム
塩化して標題化合物を白色粉末として得た（１０８ｍ
ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ ０．８〜１．０（１２Ｈ，ｍ） １．４〜１．８（６Ｈ，ｍ） ３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１８Ｈｚ） ３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．６〜４．０（８Ｈ，ｍ） ４．４２（１Ｈ，ｍ） ４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ） ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） ６８９（［Ｍ＋Ｎａ］+ ，４） ６６７（［Ｍ＋Ｈ］+ ，５） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２７，２９５８，２８７
１，１６３１，１５４１，１５３５，１４６８，１４４
８，１３８７，１２４６，１１５５，１１１５，１０９
７，８９９，５４４，４６３
【０１２８】実施例１７ ［３−［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカ
ルボニルオキシラン−２−カルボニル]-L-ロイシル］−
１−ピペラジニル］−３−オキソ] プロパン−１，１−
ビスホスホン酸テトラベンジル 化合物例（４０） （１７−１）２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル−
１，１−ビスホスホン酸テトラベンジルの合成 窒素雰囲気下、メチレンビスホスホン酸テトラベンジル
（３．４５ｇ，６．４３ミリモル) を乾燥テトラヒドロ
フラン（１７ｍＬ）に溶解させ、氷冷下６０％水素化ナ
トリウム（５１４ｍｇ，１２．９ミリモル) を加え、そ
のままの温度で２０分間攪拌した。これに、氷冷下プロ
モ酢酸ｔ−ブチル（０．９５ｍＬ，６．４３モル）を加
え、室温で１時間４０分攪拌した。反応溶液を飽和塩化
アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎクロロホルム
（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製し
て、無色油状物として標題化合物を得た（２．８０
ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ １．３４（９Ｈ，ｓ） ２．８３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ） ３．３１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ） ５．０〜５．１（８Ｈ，ｍ） ７．２〜７．４（２０Ｈ，ｍ）
【０１２９】（１７−２）２−カルボキシエチル−１，
１−ビスホスホン酸テトラベンジルの合成 上記（１７−１）で得た化合物（２．８０ｇ，４．３０
ミリモル) を９８％ギ酸（１０ｍＬ）に溶解させ、室温
で３時間攪拌した。ギ酸を減圧留去後、冷却した１０％
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢
酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、無色
油状物として標題化合物を得た（２．１２ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ ２．９１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ） ３．２９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ） ４．９〜５．０（８Ｈ，ｍ） ７．２〜７．３（２０Ｈ，ｍ）
【０１３０】（１７−３）（２Ｓ，３Ｓ）−３−
［［［（Ｓ）−３−メチル−１−［４−（tert−ブトキ
シカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］ブチ
ル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル
の合成 Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−エトキシカルボニルオキシラン
−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシン（２．２３ｇ，７．
３２ミリモル） 、１−ピペラジンカルボン酸tert−ブ
チル（１．５０ｇ，８．０５ミリモル）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（１．０９ｇ，８．０５ミリモ
ル）、Ｎ−メチルモルホリン（０．８８ｍＬ，８．００
ミリモル) を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶
解させ、氷冷下に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル) カルボジイミド（１．５４ｇ，８．０
５ミリモル）を徐々に添加した。そのままの温度で２時
間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去
し、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加
え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×
２ )で抽出し、先の有機層と合わせ、１０％クエン酸水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精
製して、白色アモルファスとして標題化合物を得た
（２．０２ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４〜１．６（３Ｈ，ｍ） １．４７（９Ｈ，ｓ） ３．４〜３．７（８Ｈ，ｍ） ３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ） ４．９５（１Ｈ，ｍ） ６．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【０１３１】（１７−４）（２Ｓ，３Ｓ）−３−
［［［（Ｓ）−３−メチル−１−（１−ピペラジニル）
カルボニル］ブチル］カルバモイル］オキシラン−２−
カルボン酸エチルの合成 上記（１７−３）で得た（２Ｓ，３Ｓ）−３−
［［［（Ｓ）−３−メチル−１−［［４−（tert−ブト
キシカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］ブ
チル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチ
ル（２．０２ｇ，４．５８ミリモル）をトリフルオロ酢
酸（４ｍＬ）に溶解させ、０℃で１時間３０分撹拌し
た。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルム（６０ｍ
Ｌ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０
ｍＬ）と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、白色アモルファスと
して標題化合物を得た（１．５１ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４〜１．７（３Ｈ，ｍ） ２．８〜３．０，３．４〜３．６（８Ｈ，ｍ） ３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ４．２〜４．４（２Ｈ，ｍ） ４．９７（１Ｈ，ｍ） ６．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【０１３２】（１７−５）［３−［４−［Ｎ−［（２
Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニルオキシラン−２−
カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−１−ピペラジニル］−
３−オキソ］プロパン−１，１−ビスホスホン酸テトラ
ベンジルの合成 （１７−２）で得た２−カルボキシエチル−１，１−ビ
スホスホン酸テトラベンジル（５９５ｍｇ，１．００ミ
リモル） とHOSu（１１５ｍｇ，１．００ミリモル）を
酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、氷冷下DCC （２０６
ｍｇ，１．００ミリモル) の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液
を添加し、室温で３０分間撹拌した。これに、上記の
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［［（Ｓ）−３−メチル−１−
（１−ピペラジニル）カルボニル］ブチル］カルバモイ
ル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（４３１ｍｇ，
１．００ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液を氷冷
下で加え、５℃で１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌し
た。析出した不溶物(DC-Urea、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルウレア) を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と
洗液を合わせ、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を中圧シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタ
ノール＝５０／１）で精製して、白色アモルファスとし
て標題化合物を得た（１６４ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４〜１．７（３Ｈ，ｍ） ２．７〜２．９（２Ｈ，ｍ） ３．１〜３．６（８Ｈ，ｍ） ３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．６９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６，２４Ｈｚ） ４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ） ４．８７（１Ｈ，ｍ） ４．９〜５．１（８Ｈ，ｍ） ６．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２〜７．４（２０Ｈ，ｍ）
【０１３３】実施例１８ ［３−［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−カルボキシ
オキシラン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−１−
ピペラジニル］−３−オキソ] プロパン−１，１−ビス
ホスホン酸テトラベンジル 化合物例（４１） 実施例１７の（１７−５）で得た化合物（１６４ｍｇ ,
０．１７８ミリモル）と０．５Ｎ水酸化カリウム／エタ
ノール溶液（０．３９ｍＬ，０．１９５ミリモル）を用
い、実施例１の（１−５）と同様に反応及び処理して、
白色アモルファスとして標題化合物を得た（１５０ｍ
ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．５〜１．８（３Ｈ，ｍ） ２．８０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ） ３．２〜３．５（６Ｈ，ｍ） ３．５〜３．６（４Ｈ，ｍ） ３．６７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６，２４Ｈｚ） ４．９〜５．１（９Ｈ，ｍ） ７．２〜７．４（２０，ｍ） ７．６９（１Ｈ，ｂｒ）
【０１３４】実施例１９ ［３−［４−［Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−カルボキシ
オキシラン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−１−
ピペラジニル］−３−オキソ] プロパン−１，１−ビス
ホスホン酸トリナトリウム 化合物例（１８）のトリナトリウム塩 実施例１８で得た化合物(1５０ｍｇ ,０．１６９ミリモ
ル）を実施例６と同様に接触水素添加及びナトリウム塩
化して、標題化合物を白色粉末として得た（９７．０ｍ
ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．５〜１．８（３Ｈ，ｍ） ２．６８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６，２４Ｈｚ） ２．８〜３．０（２Ｈ，ｍ） ３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．５〜３．９（８Ｈ，ｍ） ４．８９（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４１５，３２７５，２９５
８，２８７２，１６２８，１４７０，１４４３，１２８
７，１２８２，１２４６，１１６９，１０８６，１０１
６，８９７，７６６，５３０，４６７
【０１３５】実施例２０ ［４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−
１−（３−メチルブチルカルバモイル）ブチルカルバモ
イル］オキシラン−２−カルボニル］オキシピペリジ
ノ］メチレンビスホスホン酸テトラベンジル 化合物例（４２） （２Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−（３
−メチルブチルカルバモイル）ブチルカルバモイル］−
２−オキシランカルボン酸（１９０ｍｇ，０．６０５ミ
リモル）、（４−ヒドロキシピペリジノ）メチレンビス
ホスホン酸テトラベンジル（３５０ｍｇ，０．５５０ミ
リモル）、４−ジメチルアミノピリジン(1４．７ｍｇ，
０．１２０ミリモル) 及びDCＣ（１２５ｍｇ，０．６０
５ミリモル) を用い、実施例３の（３−７）と同様に反
応及び処理することにより白色アモルファスとして標題
化合物を得た（４５７ｍｇ) 。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ ０．９〜１．０（１２Ｈ，ｍ） １．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．５〜１．９（６Ｈ，ｍ） ２．９〜３．０（２Ｈ，ｍ） ３．１〜３．３（４Ｈ，ｍ） ３．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２４Ｈｚ） ３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ４．３８（１Ｈ，ｍ） ４．７８（１Ｈ，ｍ） ５．０〜５．１（８Ｈ，ｍ） ６．０２（１Ｈ，ｂｒ） ６．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．２〜７．４（２０Ｈ，ｍ）
【０１３６】実施例２１ ［４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−
１−（３−メチルブチルカルバモイル）ブチルカルバモ
イル］オキシラン−２−カルボニル］オキシピペリジ
ノ］メチレンビスホスホン酸ジナトリウム 化合物例（６）のジナトリウム塩 実施例２０で得た化合物（４５７ｍｇ，０．４９０ミリ
モル）を実施例６と同様に接触水素添加及びナトリウム
塩化することにより、標題化合物を白色粉末として得た
（２７５ｍｇ) 。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ ０．８〜１．０（１２Ｈ，ｍ） １．３〜１．７（６Ｈ，ｍ） ２．１〜２．３（４Ｈ，ｍ） ３．１〜３．３（２Ｈ，ｍ） ３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７Ｈｚ） ３．６〜４．０（４Ｈ，ｍ） ３．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） ３．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） ４．３２（１Ｈ，ｍ） ５．１９（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３９８，３３０４，３０８
８，２９５８，２８７２，１７４５，１６５３，１５５
１，１４７０，１３８７，１３５０，１２８２，１１９
８，１０９５，１０２８，９８７，８９７，５４０
【０１３７】実施例２２ 骨吸収抑制作用 生後６〜７日齢のＩＣＲマウスから頭蓋冠を無菌的に採
取し結合組織を取り除いた後、頭蓋冠を正中線に沿って
半分に切断した。一対の骨あたり１ｍＬの培養液(modif
ied BGJbメディウム、５％非働化ウシ胎児血清を含有）
中で２４時間前培養（５％ＣＯ2 、３７℃）を行なっ
た。前培養後に、骨一片ずつを種々の濃度の被検化合物
を含む上記培養液０．５ｍＬに入れ、副甲状腺ホルモン
（ＰＴＨ）３×１０-7Ｍ存在下７２時間培養した。ま
た、被検化合物及びＰＴＨ非存在下で培養し たものを
コントロールとした。培養終了後、７２時間の間に培養
上清中に遊離されたカルシウム量および骨中（６Ｎ塩酸
１ｍＬにて溶解）のカルシウム量をオルトクレゾールフ
タレインコンプレキソン（ＯＣＰＣ）法を用いて測定し
た。まず、カルシウム遊離率（％）を次式に従って求め
た。
【０１３８】
【数１】
【０１３９】次に、被検化合物による骨吸収抑制率
（％）を次式に従って求めた。
【０１４０】
【数２】
【０１４１】以上の結果を下記第１表に示す。
【０１４２】
【表１】 第１表 ──────────────────────────────────── 被検化合物 骨吸収抑制作用（被検化合物濃度） １０-7Ｍ １０-6Ｍ １０-5Ｍ １０-4Ｍ ──────────────────────────────────── （１）のジナトリウム塩 ２８ ２０ ７７ １２０ （２）のジナトリウム塩 ２６ ５６ １０９ （３）のジナトリウム塩 ３０ ５７ ８９ （４）のジナトリウム塩 ４０ ６０ ９８ （１２）のジナトリウム塩 ５４ ８５ （１５）のトリナトリウム塩 ５７ ７７ ９１ （１６）のジナトリウム塩 ４２ ６０ ７３ （１７）のトリナトリウム塩 ３８ ５３ ７９ （１８）のトリナトリウム塩 ２８ ５１ ７２ ────────────────────────────────────
【０１４３】実施例２３ カテプシンＬ阻害作用 （２３−１）ラット肝臓リソソーム分画の調製 ウイスター系雄性ラットを脱血致死させ、門脈より氷冷
した生理食塩水を注入して還流後、肝臓を摘出した。以
下の操作は４℃で行なった。はさみで細切後、５ｇを量
りとり、９倍量の０．２５Ｍスクロース液を加えてホモ
ジナイズ（ポッター型テフロンホモジナイザー）した。
ホモジネートを８００×ｇで１０分間遠心分離して得た
上清を、さらに１２０００×ｇで２０分間遠心分離し
た。得られた沈澱に０．２５Ｍスクロース液２５ｍＬを
加えてホモジナイズした後、１２０００×ｇで２０分間
遠心分離した。得られた沈澱に０．２５Ｍスクロース液
１０mlを加えてホモジナイズしたものをリソソーム分画
とした。この分画を０．３３％トリトンＸ−１００を含
む０．２５Ｍスクロース液で希釈してカテプシンＬ活性
の測定に供した。 （２３−２）カテプシンＬ活性の測定 ３４０mM酢酸ナトリウム、６０mM酢酸、４ｍＭＥＤＴＡ
および８mMジチオスレイトールを含む溶液（ｐＨ：５．
５）０．２５ｍＬに、リソソーム分画０．１ｍＬ、被検
化合物溶液５μＬおよび蒸留水０．５４５ｍＬを加えて
３０℃で１５分間プレインキュベートした後、基質とし
て５０μＭカルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−アルギニン−４−メチルクマリル−７−アミド(Z-P
he-Arg-MCA) 溶液０．１ｍＬを加えて反応を開始した。
３０℃で２０分間反応させた後、１００ｍＭモノクロル
酢酸ナトリウム、３０mM酢酸ナトリウムおよび７０ｍＭ
酢酸を含む溶液（ｐＨ：４．３）１ｍＬを加えて反応を
停止した。最終溶液の蛍光強度を励起波長３８０ｎｍ、
蛍光波長４６０ｎｍで測定した。なお、Z-Phe-Arg-MCA
は、リソソーム分画に含まれるカテプシンＢによっても
分解されるため、カテプシンＢ特異的阻害剤であるＣＡ
−０７４［村田ほか、FEBS Lett. 280，307-310(1991)
］を反応溶液に１０-7Ｍ添加してカテプシンＢを完全
に阻害した条件下で測定を行なった。
【０１４４】結果を下記第２表に示す。
【０１４５】
【表２】 第２表 ──────────────────────────────────── 被検化合物 カテプシンＬ阻害 ＩＣ50（Ｍ） ──────────────────────────────────── （１２）のジナトリウム塩 ２．４×１０-6 （１５）のトリナトリウム塩 １．５×１０-7 （１６）のジナトリウム塩 ２．５×１０-8 （１７）のトリナトリウム塩 ５．４×１０-10 （１８）のトリナトリウム塩 １．９×１０-8 ────────────────────────────────────
【０１４６】実施例２４ 毒性試験 １５０〜２００ｍｇのウィスター系ラットに本発明化合
物（前記の実施例６記載の化合物）を２週間にわたり連
日経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ）したが重篤な副作用
は、観察されなかった。

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 エポキシコハク酸の部分構造を有し、シ
    ステインプロテア−ゼ阻害活性を示すビスホスホン酸誘
    導体。
  2. 【請求項２】 物理化学的変換あるいは生体内で代謝を
    受けて、システインプロテアーゼ阻害活性を示すエポキ
    シコハク酸誘導体を放出する、エポキシコハク酸の部分
    構造と連結基の部分構造とを有する請求の範囲第１項に
    記載のビスホスホン酸誘導体。
  3. 【請求項３】 エポキシコハク酸のカルボニル基が連結
    基でビスホスホン酸構造に結合している請求の範囲第１
    項記載のビスホスホン酸誘導体。
  4. 【請求項４】 下記式（Ｉ）で表わされるビスホスホン
    酸誘導体またはその塩： 【化１】 上記式において、Ｒ1 は、水素原子、アルキル基または
    アラルキル基であり；Ｘ1 は、−Ｏ−、−ＮＲ6 −また
    は二価の複素環残基であり；Ａ1 は、単結合あるいは右
    側をＮ末端とするアミノ酸残基またはジペプチド残基で
    あり；Ａ2 は、単結合あるいは左側をＮ末端とするアミ
    ノ酸残基またはジペプチド残基であり；Ｌ1 は二価の連
    結基であり；そして、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ
    6 は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基またはア
    ラルキル基である。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）において、Ｌ1 が、−Ｏ−、−
    ＮＲ7 −（Ｒ7 は、水素原子、アルキル基、またはアラ
    ルキル基である）、二価の複素環残基、アルキレン基、
    −ＣＯ−、フェニレン基およびそれらの組み合わせから
    なる群より選ばれる二価の連結基である請求の範囲第４
    項に記載のビスホスホン酸誘導体またはその塩。
  6. 【請求項６】 下記式（II）で表わされるビスホスホン
    酸誘導体またはその塩： 【化２】 上記の式において、Ｒ21は、アルキル基またはアラルキ
    ル基であり；Ｘ21は、−ＮＲ26−または二価の複素環残
    基であり；Ａ21は、単結合あるいは右側をＮ末端とする
    アミノ酸残基またはジペプチド残基であり；Ａ22は、単
    結合あるいは左側をＮ末端とするアミノ酸残基であり；
    Ｌ21は、−Ｏ−、−ＮＲ27−、二価の複素環残基、アル
    キレン基、−ＣＯ−、フェニレン基およびそれらの組み
    合わせからなる群より選ばれる二価の連結基であり；そ
    して、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26およびＲ27は、そ
    れぞれ独立に、水素原子、アルキル基またはアラルキル
    基である。
  7. 【請求項７】 下記式（III)で表わされるビスホスホン
    酸誘導体またはその塩： 【化３】 上記式において、Ｒ31は、水素原子、アルキル基または
    アラルキル基であり；Ｘ31は、−Ｏ−または−ＮＲ36−
    であり；Ａ32は、単結合あるいは左側をＮ末端とするア
    ミノ酸残基またはジペプチド残基であり；Ｌ31は、−Ｏ
    −、−ＮＲ37−、二価の複素環残基、アルキレン基、−
    ＣＯ−、フェニレン基及びそれらの組み合わせからなる
    群より選ばれる二価の連結基であり；そしてＲ32、
    Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36およびＲ37は、それぞれ独立
    に、水素原子、アルキル基またはアラルキル基である。
  8. 【請求項８】 アミノ酸残基、またはジペプチド残基
    が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイ
    シン、フェニルアラニンまたはチロシンの残基あるいは
    それらの組み合わせからなる請求の範囲第４項乃至第７
    項のいずれか一項に記載のビスホスホン酸誘導体または
    その塩。
  9. 【請求項９】 Ｌ1 が、下記のＬ2 〜Ｌ15からなる群よ
    り選ばれる請求の範囲第４項に記載のビスホスホン酸誘
    導体またはその塩： Ｌ2 ：−複素環残基− Ｌ3 ：−複素環残基−アルキレン− Ｌ4 ：−Ｏ−複素環残基− Ｌ5 ：−Ｏ−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ8 − Ｌ6 ：−ＮＲ9 −アルキレン−ＣＯ−ＮＲ10− Ｌ7 ：−Ｏ−アルキレン− Ｌ8 ：−複素環残基−ＣＯ−アルキレン− Ｌ9 ：−複素環残基−ＣＯ−Ｏ−アルキレン− Ｌ10：−複素環残基−Ｏ−ＣＯ−アルキレン− Ｌ11：−ＮＲ11−アルキレン−ＮＲ12−ＣＯ−アルキレ
    ン− Ｌ12：−複素環残基−アルキレン−フェニレン−Ｏ−ア
    ルキレン− Ｌ13：−複素環残基−アルキレン−フェニレン−Ｏ−Ｃ
    Ｏ−アルキレン− Ｌ14：−複素環残基−アルキレン−フェニレン−Ｏ−ア
    ルキレン−ＣＯ−ＮＲ13− Ｌ15：−ＮＲ14−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−アルキレン− 上記各式において、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ
    13およびＲ14は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル
    基またはアラルキル基である。
  10. 【請求項１０】 Ｌ21が、下記のＬ22〜Ｌ26からなる群
    より選ばれる請求の範囲第６項に記載のビスホスホン酸
    誘導体またはその塩： Ｌ22：−複素環残基− Ｌ23：−Ｏ−複素環残基− Ｌ24：−Ｏ−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ28− Ｌ25：−ＮＲ29−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ30− Ｌ26：−Ｏ−アルキレン− 上記各式において、Ｒ28、Ｒ29およびＲ30は、それぞれ
    独立に、水素原子、アルキル基またはアラルキル基であ
    る。
  11. 【請求項１１】 Ｌ31が、下記のＬ32〜Ｌ41からなる群
    より選ばれる請求の範囲第７項に記載のビスホスホン酸
    誘導体またはその塩： Ｌ32：−複素環残基− Ｌ33：−複素環残基−アルキレン− Ｌ34：−複素環残基−ＣＯ−アルキレン− Ｌ35：−複素環残基−ＣＯ−Ｏ−アルキレン− Ｌ36：−複素環残基−Ｏ−ＣＯ−アルキレン− Ｌ37：−ＮＲ38−アルキレン−ＮＲ39−ＣＯ−アルキレ
    ン− Ｌ38：−複素環残基−アルキレン−フェニレン−Ｏ−ア
    ルキレン− Ｌ39：−複素環残基−アルキレン−フェニレン−Ｏ−Ｃ
    Ｏ−アルキレン− Ｌ40：−複素環残基−アルキレン−フェニレン−Ｏ−ア
    ルキレン−ＣＯ−ＮＲ40− Ｌ41：−ＮＲ41−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−アルキレン− 上記各式において、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40およびＲ41は、そ
    れぞれ、水素原子、アルキル基またはアラルキル基であ
    る。
  12. 【請求項１２】 二価の複素環残基が、ピペリジン環ま
    たはピペラジン環を有する請求の範囲第４項乃至第１１
    項のいずれかの項に記載のビスホスホン酸誘導体または
    その塩。
  13. 【請求項１３】 エポキシコハク酸の部分構造を有し、
    システインプロテア−ゼ阻害活性を示すビスホスホン酸
    誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分と
    して含有する骨疾患の治療薬。
  14. 【請求項１４】 下記式（Ｉ）で表わされるビスホスホ
    ン酸誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成
    分として含有する骨疾患の治療薬： 【化４】 上記式において、Ｒ1 は、水素原子、アルキル基または
    アラルキル基であり；Ｘ1 は、−Ｏ−、−ＮＲ6 −また
    は二価の複素環残基であり；Ａ1 は、単結合あるいは右
    側をＮ末端とするアミノ酸残基またはジペプチド残基で
    あり；Ａ2 は、単結合あるいは左側をＮ末端とするアミ
    ノ酸残基またはジペプチド残基であり；Ｌ1 は二価の連
    結基であり；そして、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ
    6 は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基またはア
    ラルキル基である。
  15. 【請求項１５】 式（Ｉ）において、Ｌ1 が、−Ｏ−、
    −ＮＲ7 −（ここでＲ7 は、水素原子、アルキル基、ま
    たはアラルキル基である）、二価の複素環残基、アルキ
    レン基、−ＣＯ−、フェニレン基およびそれらの組み合
    わせからなる群より選ばれる二価の連結基である請求の
    範囲第１４項に記載のビスホスホン酸誘導体またはその
    生理学的に許容できる塩を有効成分として含有する骨疾
    患の治療薬。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1999011640A1 (en) * 1997-09-04 1999-03-11 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Epoxysuccinamide derivatives

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