JPH0832652B2 - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPH0832652B2 JPH0832652B2 JP61211833A JP21183386A JPH0832652B2 JP H0832652 B2 JPH0832652 B2 JP H0832652B2 JP 61211833 A JP61211833 A JP 61211833A JP 21183386 A JP21183386 A JP 21183386A JP H0832652 B2 JPH0832652 B2 JP H0832652B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学上の活性を有する新規な化合物，その
製法，それらを含む製薬組成物及びそれらの用途に関す
る。
製法，それらを含む製薬組成物及びそれらの用途に関す
る。
一群の化合物が高血圧の治療に有用な血圧低下活性を
有することが分つた。さらにこれらの化合物はK+チヤン
ネル活性剤であると考えられそれはそれらが胃腸管、呼
吸器系、子宮又は尿管の平滑筋収縮にともなう障害の治
療に用いられる可能性があることを示している。このよ
うな障害は消化器潰瘍、過敏腸症候群及び憩室疾患、可
逆性気管閉塞及び喘息；早産及び失禁を含む。それらは
又高血圧以外の心臓血管の障害例えば虚血性心臓疾患、
狭心症、末梢血管疾患及び脳血管疾患の治療の使用の可
能性を示している。
有することが分つた。さらにこれらの化合物はK+チヤン
ネル活性剤であると考えられそれはそれらが胃腸管、呼
吸器系、子宮又は尿管の平滑筋収縮にともなう障害の治
療に用いられる可能性があることを示している。このよ
うな障害は消化器潰瘍、過敏腸症候群及び憩室疾患、可
逆性気管閉塞及び喘息；早産及び失禁を含む。それらは
又高血圧以外の心臓血管の障害例えば虚血性心臓疾患、
狭心症、末梢血管疾患及び脳血管疾患の治療の使用の可
能性を示している。
従つて本発明は式（Ｉ） 〔式中R1及びR2の一つは水素であつて他はＣ１〜６アル
キルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ
１〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルヒ
ドロキシメチル、ニトロ、シアノ、塩素、トリフルオロ
メチル、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アル
キルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシスルフイニル、Ｃ
１〜６アルコキシスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボ
ニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ
１〜６アルキル−チオカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ
−チオカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−チオカルボニル
オキシ、１−メルカプトＣ２〜７アルキル、ホルミルで
あるか又はアミノスルフイニル、アミノスルホニル又は
アミノカルボニル（アミノ部分は任意に１個又は２個の
Ｃ１〜６アルキル基により置換されていてもよい）であ
るか又はＣ１〜６アルキルスルフイニルアミノ、Ｃ
１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ
スルフイニルアミノ又はＣ１〜６アルコキシスルホニル
アミノであるか又はＣ１〜６アルキルカルボニル、ニト
ロ又はシアノにより末端を置換されたエテニルであるか
又は−Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）（NOH）又は−Ｃ（Ｃ
１〜６アルキル）NNH2であるか又はＹが酸素のときR1及
びR2の一つはニトロ、シアノ又はＣ１〜３アルキルカル
ボニルであつて他はＣ２〜７アルカノイルにより任意に
置換されていてもよいメトキシ又はアミノであり； R3及びR4の一つは水素又はＣ１〜４アルキルであつて他
はＣ１〜４アルキルであるか又はR2及びR3は一緒になっ
てＣ２〜５ポリメチレンであり； R5はヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜７アシ
ルオキシであり； R6は水素又はＣ１〜６アルキルであり； R7はNR8R9（式中R8及びR9は独立してＣ１〜６アルキル
であり，R8は水素であつてR9はＣ１〜６アルキルである
か又はR8及びR9は一緒になつてＣ４〜５ポリメチレンで
ある）であるか；又はR6及びR8は一緒になつて−(CH2)n
−（式中ｎは２又は３である）でありR9は水素又はＣ
１〜６アルキルであり；又はR7はCH2R10（式中R10は水
素又はＣ１〜５アルキルである）であり；又はR6及びR
10は−(CH2)m−（式中ｍは２又は３である）であり； Ｘは酸素又は硫黄であり；そして Ｙは酸素、CH2又はNHであり； R6−CH−CX−R7基はR5基に対してトランスである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。
キルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ
１〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルヒ
ドロキシメチル、ニトロ、シアノ、塩素、トリフルオロ
メチル、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アル
キルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシスルフイニル、Ｃ
１〜６アルコキシスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボ
ニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ
１〜６アルキル−チオカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ
−チオカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−チオカルボニル
オキシ、１−メルカプトＣ２〜７アルキル、ホルミルで
あるか又はアミノスルフイニル、アミノスルホニル又は
アミノカルボニル（アミノ部分は任意に１個又は２個の
Ｃ１〜６アルキル基により置換されていてもよい）であ
るか又はＣ１〜６アルキルスルフイニルアミノ、Ｃ
１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ
スルフイニルアミノ又はＣ１〜６アルコキシスルホニル
アミノであるか又はＣ１〜６アルキルカルボニル、ニト
ロ又はシアノにより末端を置換されたエテニルであるか
又は−Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）（NOH）又は−Ｃ（Ｃ
１〜６アルキル）NNH2であるか又はＹが酸素のときR1及
びR2の一つはニトロ、シアノ又はＣ１〜３アルキルカル
ボニルであつて他はＣ２〜７アルカノイルにより任意に
置換されていてもよいメトキシ又はアミノであり； R3及びR4の一つは水素又はＣ１〜４アルキルであつて他
はＣ１〜４アルキルであるか又はR2及びR3は一緒になっ
てＣ２〜５ポリメチレンであり； R5はヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜７アシ
ルオキシであり； R6は水素又はＣ１〜６アルキルであり； R7はNR8R9（式中R8及びR9は独立してＣ１〜６アルキル
であり，R8は水素であつてR9はＣ１〜６アルキルである
か又はR8及びR9は一緒になつてＣ４〜５ポリメチレンで
ある）であるか；又はR6及びR8は一緒になつて−(CH2)n
−（式中ｎは２又は３である）でありR9は水素又はＣ
１〜６アルキルであり；又はR7はCH2R10（式中R10は水
素又はＣ１〜５アルキルである）であり；又はR6及びR
10は−(CH2)m−（式中ｍは２又は３である）であり； Ｘは酸素又は硫黄であり；そして Ｙは酸素、CH2又はNHであり； R6−CH−CX−R7基はR5基に対してトランスである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。
R1及びR2の一つが水素のとき他は好ましくはハロゲ
ン、CF3,C１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコ
キシカルボニル、ニトロ又はシアノの群から選ばれる。
特にR1及びR2の一つが水素のとき他は好ましくはアセチ
ル、塩素、CF3、ニトロ又はシアノ特にCF3、ニトロ又は
シアノである。
ン、CF3,C１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコ
キシカルボニル、ニトロ又はシアノの群から選ばれる。
特にR1及びR2の一つが水素のとき他は好ましくはアセチ
ル、塩素、CF3、ニトロ又はシアノ特にCF3、ニトロ又は
シアノである。
R1及びR2の一つが水素のときR2が水素であるのが好ま
しい。
しい。
R1及びR2の一つがニトロ、シアノ又はＣ１〜３アルキ
ルカルボニルのとき他は好ましくは１個又は２個のＣ
１〜６アルキルにより又はＣ２〜７アルカノイルにより
任意に置換されていてもよいアミノである。特にR1及び
R2の一つがニトロ、シアノ又はＣ１〜３アルキルカルボ
ニルのときは他はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ又はアセチルアミノである。最も好ましくはR1及びR2
の一つはニトロ又はシアノ特にシアノであり他はアミノ
である。
ルカルボニルのとき他は好ましくは１個又は２個のＣ
１〜６アルキルにより又はＣ２〜７アルカノイルにより
任意に置換されていてもよいアミノである。特にR1及び
R2の一つがニトロ、シアノ又はＣ１〜３アルキルカルボ
ニルのときは他はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ又はアセチルアミノである。最も好ましくはR1及びR2
の一つはニトロ又はシアノ特にシアノであり他はアミノ
である。
R1及びR2の一つがCF3、ニトロ、シアノ又はＣ１〜３
アルキルカルボニルのときR1がCF3、ニトロ、シアノ又
はＣ１〜３アルキルカルボニルであるのが好ましい。
アルキルカルボニルのときR1がCF3、ニトロ、シアノ又
はＣ１〜３アルキルカルボニルであるのが好ましい。
R1又はR2に関するアルキル含有基のアルキル部分又は
アルキル基は好ましくはメチル又はエチルである。
アルキル基は好ましくはメチル又はエチルである。
好ましくはR3及びR4はともにＣ１〜４アルキル特にと
もにメチルである。
もにメチルである。
R5の好ましい例はメトキシ及びエトキシを含みその中
でメトキシがより好ましい。R5がＣ１〜７アシルオキシ
のときR5の好ましい群は未置換カルボキシリツクアシル
オキシ例えば未置換脂肪族アシルオキシ又はベンゾイル
オキシである。しかしR5がヒドロキシであるのが好まし
い。
でメトキシがより好ましい。R5がＣ１〜７アシルオキシ
のときR5の好ましい群は未置換カルボキシリツクアシル
オキシ例えば未置換脂肪族アシルオキシ又はベンゾイル
オキシである。しかしR5がヒドロキシであるのが好まし
い。
R6の例は水素、メチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロ
ピルを含む。好ましくはR6は水素又はメチル特に水素で
あるか又はR7とともに以下の通りである。
ピルを含む。好ましくはR6は水素又はメチル特に水素で
あるか又はR7とともに以下の通りである。
R7がNR8R9のときR8及びR9の例は水素（R8につい
て）、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル及びｎ
−、イソ−、二級−及び三級−ブチル、C4又はC5ポリメ
チレンであるか又はR8はR6と一緒になつて−(CH2)2−又
は−(CH2)3−でありR9は水素又は前述の如きアルキル基
である。好ましくはR8及びR9はそれぞれメチルであり又
はR6CHCXNR8R9はピロリドン又はピペリドン環を形成しR
9はメチルである。
て）、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル及びｎ
−、イソ−、二級−及び三級−ブチル、C4又はC5ポリメ
チレンであるか又はR8はR6と一緒になつて−(CH2)2−又
は−(CH2)3−でありR9は水素又は前述の如きアルキル基
である。好ましくはR8及びR9はそれぞれメチルであり又
はR6CHCXNR8R9はピロリドン又はピペリドン環を形成しR
9はメチルである。
R10がＣ１〜５アルキルのときその例はメチル、エチ
ル及びｎ−及びイソ−プロピルであるか又はR10はR6と
一緒になつて−(CH2)2−又は−(CH2)3−である。好まし
くはR10はＣ１〜６アルキルのときメチルである。
ル及びｎ−及びイソ−プロピルであるか又はR10はR6と
一緒になつて−(CH2)2−又は−(CH2)3−である。好まし
くはR10はＣ１〜６アルキルのときメチルである。
Ｘは好ましくは酸素を表わす。
Ｙは好ましくは酸素を表わす。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩の例は式
（Ｉ）（式中R1及びR2の一つ又は他がアミノ又はアミノ
含有基である）の化合物の酸付加塩例えば塩酸塩及び臭
化水素酸塩を含む。
（Ｉ）（式中R1及びR2の一つ又は他がアミノ又はアミノ
含有基である）の化合物の酸付加塩例えば塩酸塩及び臭
化水素酸塩を含む。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる溶媒和物の例は
水和物を含む。
水和物を含む。
好ましくは式（Ｉ）の化合物は実質的に純粋な形又は
結晶形である。
結晶形である。
式（Ｉ）の化合物は無対称でありそれ故光学異性体の
形で存在しうる。本発明はすべてのこのような異性体を
それぞれそして混合物例えばセラミ体として含有する。
形で存在しうる。本発明はすべてのこのような異性体を
それぞれそして混合物例えばセラミ体として含有する。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容しうる塩は
製薬上許容しうる溶媒和物を形成し本発明はこれらの溶
媒和物を含む。
製薬上許容しうる溶媒和物を形成し本発明はこれらの溶
媒和物を含む。
式（Ｉ）内の化合物の好ましい群は式（II） （式中R1 1はニトロ、シアノ、CF3又はＣ１〜６アルキル
カルボニルであり； R8 1及びR9 1は独立してＣ１〜６アルキルであり；そして
R5は式（Ｉ）において規定した通りである） のものであり化合物は式（Ｉ）において規定した如くト
ランス配置である。
カルボニルであり； R8 1及びR9 1は独立してＣ１〜６アルキルであり；そして
R5は式（Ｉ）において規定した通りである） のものであり化合物は式（Ｉ）において規定した如くト
ランス配置である。
式（II）において； R1 1は好ましくはシアノであり； R5は好ましくはヒドロキシである。
残りの置換基の好ましい基は式（Ｉ）において記載し
た通りである。
た通りである。
式（Ｉ）内の化合物の他の群は式（III） （式中R9 2はＣ１〜６アルキルであり残りの置換基は前
記同様である） のものである。
記同様である） のものである。
置換基に関して好ましい基は式（Ｉ）及び（II）につ
いて対応する置換基に関して記載された通りである。
いて対応する置換基に関して記載された通りである。
式（Ｉ）内の化合物の他の群は式（IV） （式中R7 1はＣ１〜６アルキルであり残りの置換基は前
記同様である） ものである。
記同様である） ものである。
本発明は又式（Ｖ） （式中R1′及びR2′は前記において規定されたR1及びR2
又はそれらに転換しうる基又は原子であり;Y′は前記に
おいて規定されたＹ又はそれに転換しうる部分であり；
そして R3及びR4は前記同様である） の化合物と式（VI） R6CH2COR11 （VI） 〔式中R11はNR8′R9又はCHR10CO2R12（式中R12はＣ
１〜６アルキル又はベンジルであり、R8′はR8又はアミ
ノ保護基でありそしてR9及びR10は前記同様である）で
ありR6は前記同様である〕 の化合物の陰イオンとを反応させて式（VII） （式中置換基は前記同様である） の化合物を得て；次に式（VII）の化合物においてもし
必要ならばR11をR7へ転換させ；R1′又はR2′が特許請
求の範囲第（１）項で規定したR1又はR2へ転換しうる基
又は原子であるときR1′をR1へ及び／又はR2′をR2へ転
換させ；R8′をR8へ転換させ;Y′がＹへ転換しうる部分
のときＹ′をＹへ転換させ；任意にR5ヒドロキシを特許
請求の範囲第（１）項に規定した他のR5へ転換させても
よく；そして任意に式（VII）に示されたカルボニル基
をチア化してもよい ことよりなる式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩を製造する方法を提供する。
又はそれらに転換しうる基又は原子であり;Y′は前記に
おいて規定されたＹ又はそれに転換しうる部分であり；
そして R3及びR4は前記同様である） の化合物と式（VI） R6CH2COR11 （VI） 〔式中R11はNR8′R9又はCHR10CO2R12（式中R12はＣ
１〜６アルキル又はベンジルであり、R8′はR8又はアミ
ノ保護基でありそしてR9及びR10は前記同様である）で
ありR6は前記同様である〕 の化合物の陰イオンとを反応させて式（VII） （式中置換基は前記同様である） の化合物を得て；次に式（VII）の化合物においてもし
必要ならばR11をR7へ転換させ；R1′又はR2′が特許請
求の範囲第（１）項で規定したR1又はR2へ転換しうる基
又は原子であるときR1′をR1へ及び／又はR2′をR2へ転
換させ；R8′をR8へ転換させ;Y′がＹへ転換しうる部分
のときＹ′をＹへ転換させ；任意にR5ヒドロキシを特許
請求の範囲第（１）項に規定した他のR5へ転換させても
よく；そして任意に式（VII）に示されたカルボニル基
をチア化してもよい ことよりなる式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩を製造する方法を提供する。
式（VI）の化合物のアニオンは従来の方法例えば塩基
例えばリチウムジイソプロピルアミドにより発生されよ
う。式（Ｖ）及び（VI）の化合物間の反応は好ましくは
アニオン（VI）の性質に応じて−70°〜還流の温度で溶
媒例えばテトラヒドロフラン中で行われる。
例えばリチウムジイソプロピルアミドにより発生されよ
う。式（Ｖ）及び（VI）の化合物間の反応は好ましくは
アニオン（VI）の性質に応じて−70°〜還流の温度で溶
媒例えばテトラヒドロフラン中で行われる。
使用されうる式（VII）（式中R11はCHR10CO2R12であ
る）の化合物の合成法は下記の参考例に例示されるよう
にジー・アール・キークズイコウスキー（G.R.Kieczyko
wski），エム・エル・クエサダ（M.L.Quesada）及びア
ール・エツチ・シユレシンガー（R.H.Schlessinger）
「ジエー・アメリ・ケム・ソサ（J.Amer.Chem.Soc.）」
782,102,1980のそれである。
る）の化合物の合成法は下記の参考例に例示されるよう
にジー・アール・キークズイコウスキー（G.R.Kieczyko
wski），エム・エル・クエサダ（M.L.Quesada）及びア
ール・エツチ・シユレシンガー（R.H.Schlessinger）
「ジエー・アメリ・ケム・ソサ（J.Amer.Chem.Soc.）」
782,102,1980のそれである。
式（VII）（式中R11はCHR10CO2R12である）の化合物
は脱エステル化次に脱カルボキシル化により式（Ｉ）
（式中R7はCH2R10である）の化合物へ転換されよう。
は脱エステル化次に脱カルボキシル化により式（Ｉ）
（式中R7はCH2R10である）の化合物へ転換されよう。
脱エステル化は従来通りに行われ最も適切な方法は或
る程度基R12の性質に依存する。しかし基本的な反応条
件は一般に適用しうる。塩基の存在下の脱カルボキシル
化に関する下記の方法の条件は一般にこの脱エステル化
に適している。
る程度基R12の性質に依存する。しかし基本的な反応条
件は一般に適用しうる。塩基の存在下の脱カルボキシル
化に関する下記の方法の条件は一般にこの脱エステル化
に適している。
R12が例えば三級−ブチル基のとき脱エステル化は又
酸例えばトリフルオロ酢酸又は水性塩酸の存在下で従来
通り行われよう。反応は常温又はやや高い温度で行われ
よう。
酸例えばトリフルオロ酢酸又は水性塩酸の存在下で従来
通り行われよう。反応は常温又はやや高い温度で行われ
よう。
R12が例えばベンジル基のとき脱エステル化は又水素
化分解例えば遷移金属触媒下の水素化例えばパラジウム
／木炭を用いるものにより従来通り行われよう。
化分解例えば遷移金属触媒下の水素化例えばパラジウム
／木炭を用いるものにより従来通り行われよう。
脱カルボキシル化は成るべく水性反応媒体中で中程度
に強い塩基による処理により従来通り行われる。
に強い塩基による処理により従来通り行われる。
反応用の塩基の例は無機塩基例えば水酸化ナトリウム
を含む。反応媒体の例は水を含み通常水混和性の溶媒と
の混合物で化合物がそれに溶解する。例は水性アルコー
ル例えば水性エタノール及び水性ポリエーテル例えば水
性ジオキサンを含む。反応は好都合には中程度の高温例
えば50〜150℃好都合には反応媒体の沸点で行われる。
を含む。反応媒体の例は水を含み通常水混和性の溶媒と
の混合物で化合物がそれに溶解する。例は水性アルコー
ル例えば水性エタノール及び水性ポリエーテル例えば水
性ジオキサンを含む。反応は好都合には中程度の高温例
えば50〜150℃好都合には反応媒体の沸点で行われる。
又脱カルボキシル化は不活性溶媒例えばベンゼン、ト
ルエン又はキシレン中で極端でない温度例えば60〜150
℃例えば溶媒の沸点に加熱することにより行われよう。
ルエン又はキシレン中で極端でない温度例えば60〜150
℃例えば溶媒の沸点に加熱することにより行われよう。
自然発生的な脱カルボキシル化は式（VII）の化合物
の脱エステル化に関する反応条件下で生じよう。たとえ
そのような場合でなくても単離することなくその場でCH
R10CO2H化合物を脱カルボキシルするのが好都合であ
る。成るべく水性反応媒体中で中程度の強さの塩基によ
る処理により単一工程のワン・ポツト法としてCHR10CO2
R12のCH2R10への転換を行うのが特に好都合である。適
当な条件は脱カルボキシル化について前述した通りであ
る。
の脱エステル化に関する反応条件下で生じよう。たとえ
そのような場合でなくても単離することなくその場でCH
R10CO2H化合物を脱カルボキシルするのが好都合であ
る。成るべく水性反応媒体中で中程度の強さの塩基によ
る処理により単一工程のワン・ポツト法としてCHR10CO2
R12のCH2R10への転換を行うのが特に好都合である。適
当な条件は脱カルボキシル化について前述した通りであ
る。
式（Ｉ）（式中R1／R2がケトン性CO基例えばＣ１〜６
アルキルカルボニルを含みＸがＳである）の化合物が望
ましいならば基Ｘ（それがＯのとき）のチア化中R1／R2
のCO基を保護するのが一般に望ましいだろう。
アルキルカルボニルを含みＸがＳである）の化合物が望
ましいならば基Ｘ（それがＯのとき）のチア化中R1／R2
のCO基を保護するのが一般に望ましいだろう。
これは式（Ｖ）の化合物の合成中に中間体で行われ規
定されたR1′又はR2′を生ずる。この場合の保護された
基の例はケタール化カルボニル基を含みそれは従来通り
に保護されそして脱保護されよう。又このタイプの保護
はチア化前に式（VII）の化合物で行われよう。
定されたR1′又はR2′を生ずる。この場合の保護された
基の例はケタール化カルボニル基を含みそれは従来通り
に保護されそして脱保護されよう。又このタイプの保護
はチア化前に式（VII）の化合物で行われよう。
式（Ｉ）の得られた化合物中のR1／R2の他のR1／R
2（前記に規定された）への任意の転換の例は酸化によ
るα−ヒドロキシエチル基のアセチルへの任意の転換、
ニトロ化による水素原子のニトロ基への任意の転換又は
例えばCuCNによる求核置換によるハロゲンのシアノへの
任意の転換を含む。
2（前記に規定された）への任意の転換の例は酸化によ
るα−ヒドロキシエチル基のアセチルへの任意の転換、
ニトロ化による水素原子のニトロ基への任意の転換又は
例えばCuCNによる求核置換によるハロゲンのシアノへの
任意の転換を含む。
式（Ｉ）のR8が水素のとき式（VI）のR8′は１個以上
のＣ１〜６アルコキシ基により置換されていてもよいア
ミノ保護基例えばベンジルであるのが好ましい。好まし
い保護基はメタンスルホン酸を用いる酸性加水分解によ
り除去しうるｐ−メトキシベンジルである。
のＣ１〜６アルコキシ基により置換されていてもよいア
ミノ保護基例えばベンジルであるのが好ましい。好まし
い保護基はメタンスルホン酸を用いる酸性加水分解によ
り除去しうるｐ−メトキシベンジルである。
R8がR8′（アミノ保護基のとき）により置換される式
（Ｉ）の化合物は有用且新規な中間体であり本発明の態
様を形成することは理解されよう。
（Ｉ）の化合物は有用且新規な中間体であり本発明の態
様を形成することは理解されよう。
式（Ｉ）中のＹがNHのときそれに転換されうる基Ｙ′
はNR13（式中R13はＮ−保護基例えばアシル基例えばＣ
２〜５アルカノイル例えばアセチル及びプロピオニル；
ベンゾイル、フタロイル又は容易に水素化分解しうる基
例えばベンジル又はベンジルオキシカルボニル）であろ
う。
はNR13（式中R13はＮ−保護基例えばアシル基例えばＣ
２〜５アルカノイル例えばアセチル及びプロピオニル；
ベンゾイル、フタロイル又は容易に水素化分解しうる基
例えばベンジル又はベンジルオキシカルボニル）であろ
う。
好ましくはR13保護基はＣ２〜５アルカノイル例えば
アセチル又はプロピオニルである。このような基は従来
の加水分解により除去されよう。
アセチル又はプロピオニルである。このような基は従来
の加水分解により除去されよう。
R13アセチル基は特に容易に除去されそれ故或る条件
下でクロマトグラフイ法例えばシリカゲルカラムにより
水素へ転換されよう。
下でクロマトグラフイ法例えばシリカゲルカラムにより
水素へ転換されよう。
式（VII）の化合物のR5ヒドロキシの他のR5への任意
の転換の例は一般に当業者に知られている。例えばそれ
は塩基例えば水素化カリウムの存在下不活性溶媒例えば
トルエン中で沃化アルキルを用いてアルキル化されるか
又はそれは縮合促進剤例えば塩基の存在下非ヒドロキシ
ル溶媒中でカルボン酸塩化物又は無水物を用いてアシル
化されよう。
の転換の例は一般に当業者に知られている。例えばそれ
は塩基例えば水素化カリウムの存在下不活性溶媒例えば
トルエン中で沃化アルキルを用いてアルキル化されるか
又はそれは縮合促進剤例えば塩基の存在下非ヒドロキシ
ル溶媒中でカルボン酸塩化物又は無水物を用いてアシル
化されよう。
式（VII）に示されたカルボニル基の任意のチア化は
従来のチア化剤例えば硫化水素、五硫化りん又はラウエ
ソン（Lawesson）の試薬（ｐ−メトキシフエニルチオホ
スフインスルフイド二量体）により行われよう。硫化水
素及び五硫化りんの使用は副作用を導きそれ故ラウエソ
ンの試薬の使用が好ましい。
従来のチア化剤例えば硫化水素、五硫化りん又はラウエ
ソン（Lawesson）の試薬（ｐ−メトキシフエニルチオホ
スフインスルフイド二量体）により行われよう。硫化水
素及び五硫化りんの使用は副作用を導きそれ故ラウエソ
ンの試薬の使用が好ましい。
チア化反応条件は用いるチア化剤にとり従来通りであ
る。例えば硫化水素の使用は好ましくは例えば極性溶媒
例えば酢酸又はエタノール中で塩化水素により酸触媒化
される。ラウエソンの試薬の好ましい使用は好ましくは
乾燥溶媒例えばトルエン又は塩化メチレン中還流下で行
われる。
る。例えば硫化水素の使用は好ましくは例えば極性溶媒
例えば酢酸又はエタノール中で塩化水素により酸触媒化
される。ラウエソンの試薬の好ましい使用は好ましくは
乾燥溶媒例えばトルエン又は塩化メチレン中還流下で行
われる。
式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる溶媒和物
は実質的に純粋又は結晶状で前記の製法から単離され
る。
は実質的に純粋又は結晶状で前記の製法から単離され
る。
Ｙ′が酸素である式（Ｖ）の化合物は周知の化合物で
あるか又は周知の化合物を製造する方法に類似の方法に
より製造されよう。これらの化合物の製法は米国特許第
4110347号明細書に記載されその記述は参考文献として
引用する。
あるか又は周知の化合物を製造する方法に類似の方法に
より製造されよう。これらの化合物の製法は米国特許第
4110347号明細書に記載されその記述は参考文献として
引用する。
Ｙ′がNR13である式（Ｖ）の化合物は式（VIII） （式中R13は前記同様好ましくはアセチルであり他の置
換基は前記同様である） の化合物と塩基例えば水酸化カリウムをエーテル又は水
性ジオキサン中で反応させることにより製造されよう。
換基は前記同様である） の化合物と塩基例えば水酸化カリウムをエーテル又は水
性ジオキサン中で反応させることにより製造されよう。
式（VIII）の化合物は周知の方法例えば以下に示され
る方法に従つて製造されよう。
る方法に従つて製造されよう。
（ａ）室温；トリエチルアミン；銅（Ｉ）塩化物、銅ブ
ロンズ；水；エーテル。
ロンズ；水；エーテル。
（ｂ）80℃に加熱；N2下のジオキサン中の塩化銅
（Ｉ）。
（Ｉ）。
（ｃ）任意のＮ−保護例えばジクロロメタン中のN,N−
ジメチルアニリン中のアセチルクロリドによるアセチル
化；次にＮ−ブロモサクシンイミド／ジメチルスルホキ
シド／水。
ジメチルアニリン中のアセチルクロリドによるアセチル
化；次にＮ−ブロモサクシンイミド／ジメチルスルホキ
シド／水。
上述の方法は環形成に利用されうる２個の部位のため
反応（ｂ）中化合物の混合物を生成する。それ故反応
（ｃ）前に例えばクロマトグラフイにより任意の望まし
くない化合物を除去するのが好ましい。
反応（ｂ）中化合物の混合物を生成する。それ故反応
（ｃ）前に例えばクロマトグラフイにより任意の望まし
くない化合物を除去するのが好ましい。
式（Ｖ）の化合物と式（VI）のアニオンとの反応後
R1′又はR2′がR1又はR2へ転換しうる基又は原子のとき
その転換を行う代りにこのような転換を早い段階好まし
くは前述の反応（ｂ）後に生成されたジヒドロキノリン
について行うのが極めて好ましい。換言すればR1がシア
ノであるときを除いてＹ′がNR13又はNHでありR1′がR1
でありR2′がR2であるときの本発明の方法についてR1シ
アノへの転換又は分子内転換が好ましくは式（Ｖ）及び
（VI）の化合物の反応後行われるのが好ましい。
R1′又はR2′がR1又はR2へ転換しうる基又は原子のとき
その転換を行う代りにこのような転換を早い段階好まし
くは前述の反応（ｂ）後に生成されたジヒドロキノリン
について行うのが極めて好ましい。換言すればR1がシア
ノであるときを除いてＹ′がNR13又はNHでありR1′がR1
でありR2′がR2であるときの本発明の方法についてR1シ
アノへの転換又は分子内転換が好ましくは式（Ｖ）及び
（VI）の化合物の反応後行われるのが好ましい。
Ｙ′がNR13である式（VI）の化合物の製法は又PCT/GB
84/00252明細書に記載されている。
84/00252明細書に記載されている。
Ｙ′がCH2である式（Ｖ）の化合物は式（IX） （式中置換基は前記同様であり臭素原子はヒドロキシ基
に対してトランスである） の化合物と塩基例えば水酸化カリウムとを溶媒例えばエ
ーテル又は水性ジオキサン中で反応させることにより製
造されよう。
に対してトランスである） の化合物と塩基例えば水酸化カリウムとを溶媒例えばエ
ーテル又は水性ジオキサン中で反応させることにより製
造されよう。
式（IX）の化合物は式（Ｘ） （式中置換基は前記同様である）の化合物とＮ−ブロモ
サクシンイミドとを溶媒例えば水性ジメチルスルホキシ
ド中で反応させることにより製造されよう。
サクシンイミドとを溶媒例えば水性ジメチルスルホキシ
ド中で反応させることにより製造されよう。
式（Ｘ）の化合物は任意の適切な周知の方法により製
造されよう。例えば式（Ｘ）の化合物は下記の方法によ
り製造されよう。
造されよう。例えば式（Ｘ）の化合物は下記の方法によ
り製造されよう。
反応（ａ） グリニヤール試薬は還流下乾燥エーテル中マグネシウ
ムとの反応により臭化ベンジルから形成される。コンプ
レツクスを次に塩化銅（Ｉ）により処理し生成物を次に
式 （式中R3及びR4は前記同様である） の化合物と反応させる。
ムとの反応により臭化ベンジルから形成される。コンプ
レツクスを次に塩化銅（Ｉ）により処理し生成物を次に
式 （式中R3及びR4は前記同様である） の化合物と反応させる。
反応（ｂ） ジエステルを水性エタノール中の水酸化カリウムを用
いて従来通り脱エステル化する。
いて従来通り脱エステル化する。
反応（ｃ） 二酸を高い温度でモノ脱カルボキシル化する。
反応（ｄ） 酸を高温度でポリりん酸を用いて同時環化により脱水
する。
する。
方法（ｅ） 乾燥エタノール中のナフタレノンを水素化ほう素ナト
リウムにより還元して対応するアルコールが得られそれ
を次にベンゼン中のパラトルエンスルホン酸とともに還
流下処理する。
リウムにより還元して対応するアルコールが得られそれ
を次にベンゼン中のパラトルエンスルホン酸とともに還
流下処理する。
Ｙ′がCH2である式（Ｖ）の化合物の製法はヨーロツ
パ特許出願第168619号明細書に記載されている。
パ特許出願第168619号明細書に記載されている。
前述した如く式（Ｉ）の化合物は血圧低下活性を有す
ることが分つた。それらはそれ故高血圧の治療に有用で
ある。それらは又前述した他の障害の治療に使用される
可能性がある。
ることが分つた。それらはそれ故高血圧の治療に有用で
ある。それらは又前述した他の障害の治療に使用される
可能性がある。
本発明は従つて製薬上許容しうる担体と一緒の本発明
の化合物特に式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩よりなる製薬組成物を提供する。
の化合物特に式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩よりなる製薬組成物を提供する。
本組成物は好ましくは経口投与用に適合させられる。
しかしそれらは他の態様の投与例えば心臓疾患にかかつ
た患者に対する非経口投与用に適合させられよう。
しかしそれらは他の態様の投与例えば心臓疾患にかかつ
た患者に対する非経口投与用に適合させられよう。
本組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、
座剤、再溶解しうる粉末又は液剤例えば経口又は滅菌非
経口溶液又は懸濁液の形であろう。
座剤、再溶解しうる粉末又は液剤例えば経口又は滅菌非
経口溶液又は懸濁液の形であろう。
投与の一定性を得るために本発明の組成物は単位投与
の形であるのが好ましい。
の形であるのが好ましい。
経口投与用の単位投与の形は錠剤及びカプセルであり
そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロツプ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又は
ポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、しよ
糖、とうもろこしでん粉、りん酸カルシウム、ソルビト
ール又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マ
グネシウム；崩壊剤例えばでん粉、ポリビニルピロリド
ン，ナトリウムでん粉グリコラート又は微結晶セルロー
ス；又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウ
リルサルフエートを含むだろう。
そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロツプ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又は
ポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、しよ
糖、とうもろこしでん粉、りん酸カルシウム、ソルビト
ール又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マ
グネシウム；崩壊剤例えばでん粉、ポリビニルピロリド
ン，ナトリウムでん粉グリコラート又は微結晶セルロー
ス；又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウ
リルサルフエートを含むだろう。
固体の経口組成物は混合、充填、打錠などの従来の方
法により製造されよう。混合操作の繰返しは用いられて
多量の充填剤を用いてこれら組成物中に活性剤を分散さ
せるだろう。このような操作は勿論当業者にとり周知で
ある。錠剤は通常の製薬上のプラクチスに周知の方法に
より特に腸溶性コーテイングによりコーテイングされよ
う。
法により製造されよう。混合操作の繰返しは用いられて
多量の充填剤を用いてこれら組成物中に活性剤を分散さ
せるだろう。このような操作は勿論当業者にとり周知で
ある。錠剤は通常の製薬上のプラクチスに周知の方法に
より特に腸溶性コーテイングによりコーテイングされよ
う。
経口液剤は例えばエマルジヨン、シロツプ又はエリキ
シルの形であるか又は使用前に水又は他の適当な媒体に
より再溶解されうる乾燥生成物として提供されよう。こ
のような液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビ
トール、シロツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂肪；
乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又は
アラビアゴム；非水性媒体（食用油を含む）例えばアー
モンド油、分留ココナツツ油、油性エステル例えばグリ
セリンのエステル、プロピレングリコール又はエチルア
ルコール；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロ
キシベンゾエート又はソルビン酸；そしてもし所望なら
ば従来の香料又は着色剤を含むだろう。
シルの形であるか又は使用前に水又は他の適当な媒体に
より再溶解されうる乾燥生成物として提供されよう。こ
のような液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビ
トール、シロツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂肪；
乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又は
アラビアゴム；非水性媒体（食用油を含む）例えばアー
モンド油、分留ココナツツ油、油性エステル例えばグリ
セリンのエステル、プロピレングリコール又はエチルア
ルコール；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロ
キシベンゾエート又はソルビン酸；そしてもし所望なら
ば従来の香料又は着色剤を含むだろう。
非経口投与に関し液状の単位投与の形は化合物及び滅
菌媒体を用いて製造されそして用いる濃度に応じて媒体
中に懸濁されるか又は溶解される。溶液の製造に当つて
本化合物は注射用の水に溶解されそして滅菌過されて
適当なバイアル又はアンプルに充填されシールされる。
有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及びバツフアー
剤が媒体に溶解されうる。安定性を増すために本組成物
はバイアルに充填後凍結されそして水が真空下除去され
る。非経口懸濁液は実質的に同じ方法で製造されるが本
化合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして滅菌は
過では達成されない。本化合物は滅菌媒体に懸濁され
る前にエチレンオキシドに曝すことにより滅菌される。
有利には界面活性剤又は湿潤剤が本組成物に含まれて本
化合物の均一な分布を助ける。
菌媒体を用いて製造されそして用いる濃度に応じて媒体
中に懸濁されるか又は溶解される。溶液の製造に当つて
本化合物は注射用の水に溶解されそして滅菌過されて
適当なバイアル又はアンプルに充填されシールされる。
有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及びバツフアー
剤が媒体に溶解されうる。安定性を増すために本組成物
はバイアルに充填後凍結されそして水が真空下除去され
る。非経口懸濁液は実質的に同じ方法で製造されるが本
化合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして滅菌は
過では達成されない。本化合物は滅菌媒体に懸濁され
る前にエチレンオキシドに曝すことにより滅菌される。
有利には界面活性剤又は湿潤剤が本組成物に含まれて本
化合物の均一な分布を助ける。
本組成物は投与の方法に応じて0.1〜99重量％好まし
くは10〜60重量％の活性物質を含むだろう。
くは10〜60重量％の活性物質を含むだろう。
本発明はさらに患者に抗高血圧に有効な量の式（Ｉ）
の化合物又はその製薬上許容しうる溶媒和物を投与する
ことよりなるヒトを含むほ乳動物の高血圧の治療又は予
防を行う方法を提供する。
の化合物又はその製薬上許容しうる溶媒和物を投与する
ことよりなるヒトを含むほ乳動物の高血圧の治療又は予
防を行う方法を提供する。
有効量は本発明の化合物の相対的有効性、治療される
高血圧の程度そして患者の体重に依存しよう。しかし本
発明の組成物の単位投与の形は本発明の化合物の１〜10
0mgより普通には２〜50mg例えば２〜25mg例えば6,10,15
又は20mgを含むだろう。このような組成物は１日１〜６
回より普通には２〜４回投与され毎日の投与量は70kgの
成人に対して５〜200mgそしてより普通には10〜100mgで
ある。
高血圧の程度そして患者の体重に依存しよう。しかし本
発明の組成物の単位投与の形は本発明の化合物の１〜10
0mgより普通には２〜50mg例えば２〜25mg例えば6,10,15
又は20mgを含むだろう。このような組成物は１日１〜６
回より普通には２〜４回投与され毎日の投与量は70kgの
成人に対して５〜200mgそしてより普通には10〜100mgで
ある。
上述の投与範囲で毒性学上の作用は本発明の化合物に
ついて示されない。
ついて示されない。
本発明は製薬上の用途特に高血圧の治療に用いられる
本発明の化合物特に式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許
容しうる溶媒和物を提供する。
本発明の化合物特に式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許
容しうる溶媒和物を提供する。
下記の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造を説明し下記
の参考例は中間体の製造を説明する。
の参考例は中間体の製造を説明する。
参考例１ ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チル−（４−メトキシベンジル）−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−４−アセトアミド ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1,5M溶液6.7ml,10
mモル）を窒素下０℃で乾燥テトラヒドロフラン（10m
l）中のジイソプロピルアミン（1.4ml,10mモル）の溶液
へ滴下した。テトラヒドロフラン（10ml）中のＮ−メチ
ル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−アセトアミド（1.
93g,10mモル）の溶液を次に加え溶液を0.5時間攪拌し
た。テトラヒドロフラン（20ml）中の６−シアノ−3,4
−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン（2.0g,10mモル）の溶液を次に加えそして
混合物を放置して室温に温め次に２時間還流下加熱し
た。冷却後混合物を酢酸エチルと水との間に分配し合わ
せた有機層を希塩酸、炭酸ナトリウム溶液、塩水により
次々に洗い次に硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥
剤を除去し溶媒を除去してガムが得られそれをペンタン
中10％酢酸エチルとともに粉砕して固体が得られそれを
酢酸エチル・60-80°ペトロールにより再結晶して無色
の固体（1.7g）として表題化合物を得た。融点156〜７
℃。
チル−（４−メトキシベンジル）−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−４−アセトアミド ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1,5M溶液6.7ml,10
mモル）を窒素下０℃で乾燥テトラヒドロフラン（10m
l）中のジイソプロピルアミン（1.4ml,10mモル）の溶液
へ滴下した。テトラヒドロフラン（10ml）中のＮ−メチ
ル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−アセトアミド（1.
93g,10mモル）の溶液を次に加え溶液を0.5時間攪拌し
た。テトラヒドロフラン（20ml）中の６−シアノ−3,4
−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン（2.0g,10mモル）の溶液を次に加えそして
混合物を放置して室温に温め次に２時間還流下加熱し
た。冷却後混合物を酢酸エチルと水との間に分配し合わ
せた有機層を希塩酸、炭酸ナトリウム溶液、塩水により
次々に洗い次に硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥
剤を除去し溶媒を除去してガムが得られそれをペンタン
中10％酢酸エチルとともに粉砕して固体が得られそれを
酢酸エチル・60-80°ペトロールにより再結晶して無色
の固体（1.7g）として表題化合物を得た。融点156〜７
℃。
分析。実測値として:C,70.22;H,7.01;N,6.77;C23H26N2O
4 C,70.03;H,6.64;N,7.10 参考例２ ｔ−ブチル−４−（６−シアノ−2,2−ジメチル−トラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−クロマニル）−３−オキソ
−ブチレート 表題化合物をジー・アール・キエツジコウスキー（G.
R.Kieczykowski），エム・エル・クエサダ（M.L.Quesad
a），アール・エツチ・シユレシンジヤー（R.H.Schless
inger）「ジエー・アメル・ケム・ソサ（J.Amer.Chem.S
oc.）」782,102,1980の方法を用いてｔ−ブチルアセト
アセテートのジリチウム陰イオンと６−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピランとの反応により製造した。クロマトグラフ
イ及び酢酸エチル−ペンタンによる再結晶により融点12
1.5〜122.5℃の表題化合物を得た。
4 C,70.03;H,6.64;N,7.10 参考例２ ｔ−ブチル−４−（６−シアノ−2,2−ジメチル−トラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−クロマニル）−３−オキソ
−ブチレート 表題化合物をジー・アール・キエツジコウスキー（G.
R.Kieczykowski），エム・エル・クエサダ（M.L.Quesad
a），アール・エツチ・シユレシンジヤー（R.H.Schless
inger）「ジエー・アメル・ケム・ソサ（J.Amer.Chem.S
oc.）」782,102,1980の方法を用いてｔ−ブチルアセト
アセテートのジリチウム陰イオンと６−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピランとの反応により製造した。クロマトグラフ
イ及び酢酸エチル−ペンタンによる再結晶により融点12
1.5〜122.5℃の表題化合物を得た。
NMR（CDCl3＋D2O）δ 1.21（3H,s） 1.49（12H,s） 3.00-3.65（4H,m） オーバーラツピング 3.50（2H,s） 6.88（1H,d,J＝9Hz） 7.30-7.50（2H,m） 実施例１ トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−４−〔N,N−ジメチル−２−アセトアミド〕−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.5M溶液6.7ml,10m
モル）を窒素下０℃でテトラヒドロフラン（10ml）中の
ジイソプロピルアミン（1,4ml,10mモル）の溶液へ滴下
した。テトラヒドロフラン（10ml）中のN,N−ジメチル
アセトアミド（0.95ml,10mモル）の溶液を次に加えそし
て溶液を0.5時間攪拌した。テトラヒドロフラン（20m
l）中の６−シアノ−3,4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン（2.0g,10mモ
ル）の溶液を次に加え混合物を２時間還流下加熱した。
冷却後混合物を酢酸エチルと水との間に分配し合わせた
有機層を希塩酸、炭酸ナトリウム溶液、塩水により順次
洗い次に硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤及び
溶媒を除去してガムが得られそれをペンタン及び酢酸エ
チルとともに粉砕して固体が得られそれを酢酸エチル/6
0-80°ペトロールにより再結晶して無色の板状（0.7g）
として所望の生成物を得た。融点174〜175℃。1 H n.m.r.(CDCl3）；− 1.20（s,3H） 1.50（s,3H） 2.70−3.70（m,4H） 3.05（s,3H） 3.10（s,3H） 5.20（m,1H） 6.85（d,J＝8Hz,1H） 7.40（m,2H） 実施例２ トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−４−〔Ｎ−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル〕
−2H−１−ベンゾピラン−３−オール N,N−ジメチルアセトアミドをＮ−メチルピロリジノ
ンに置換して実施例１と同様な方法により表題化合物が
得られそれを酢酸エチル−60-80°ペトロールにより再
結晶した。融点236〜７℃。
−４−〔N,N−ジメチル−２−アセトアミド〕−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.5M溶液6.7ml,10m
モル）を窒素下０℃でテトラヒドロフラン（10ml）中の
ジイソプロピルアミン（1,4ml,10mモル）の溶液へ滴下
した。テトラヒドロフラン（10ml）中のN,N−ジメチル
アセトアミド（0.95ml,10mモル）の溶液を次に加えそし
て溶液を0.5時間攪拌した。テトラヒドロフラン（20m
l）中の６−シアノ−3,4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン（2.0g,10mモ
ル）の溶液を次に加え混合物を２時間還流下加熱した。
冷却後混合物を酢酸エチルと水との間に分配し合わせた
有機層を希塩酸、炭酸ナトリウム溶液、塩水により順次
洗い次に硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤及び
溶媒を除去してガムが得られそれをペンタン及び酢酸エ
チルとともに粉砕して固体が得られそれを酢酸エチル/6
0-80°ペトロールにより再結晶して無色の板状（0.7g）
として所望の生成物を得た。融点174〜175℃。1 H n.m.r.(CDCl3）；− 1.20（s,3H） 1.50（s,3H） 2.70−3.70（m,4H） 3.05（s,3H） 3.10（s,3H） 5.20（m,1H） 6.85（d,J＝8Hz,1H） 7.40（m,2H） 実施例２ トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−４−〔Ｎ−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル〕
−2H−１−ベンゾピラン−３−オール N,N−ジメチルアセトアミドをＮ−メチルピロリジノ
ンに置換して実施例１と同様な方法により表題化合物が
得られそれを酢酸エチル−60-80°ペトロールにより再
結晶した。融点236〜７℃。
N.m.r,（CDCl3） 1.10（s,3H） 1.40（m,1H） 1.55（s,3H） 1.75（s,OH） 2.10（m,1H） 3.00（s,3H） 3.10-3.60（m,5H） 6.90（d,J＝10,1H） 7.25（d,J＝2,1H） 7.45（dd,J＝10,2,1H） 分析。実測値として:C,68.03;H,6.88;N,9.43;C17H20N2O
3 C,67.98;H,6.71;N,9.33 実施例 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−
〔２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル〕−2H
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル N,N−ジメチルアセトアミドをＮ−アセチルピペリジ
ンにより置き換えて実施例１と同様な方法を行い表題化
合物が得られそれを酢酸エチル−60-80°ペトロールか
ら再結晶した。融点160〜１℃。
3 C,67.98;H,6.71;N,9.33 実施例 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−
〔２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル〕−2H
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル N,N−ジメチルアセトアミドをＮ−アセチルピペリジ
ンにより置き換えて実施例１と同様な方法を行い表題化
合物が得られそれを酢酸エチル−60-80°ペトロールか
ら再結晶した。融点160〜１℃。
N.m.r.（CDCl3） 1.20（s,3H） 1.50（s,3H） 1.55-1.72（m,6H） 2.70（dd,J＝17,9,1H） 3.05（dd,J＝17,3,1H） 3.35（dt,J＝9,9,3,1H） 3.47（t,J＝6,2H） 3.55（dd,J＝9,3,1H） 3.64（m,2H） 5.40（d,J＝3,OH） 6.87（d,J＝9,1H） 7.40（dd,J＝9,3,1H） 7.50（d,J＝3,1H） 分析。実測値として:C,69.37;H,7.29;N,8.34;C19H24N2O
3 C,69.49;H,7.37;N,8.53 実施例４ ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チル−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−ア
セトアミド メタンスルホン酸（5ml）中の６−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキ
シ−ベンジル）−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラ
ン−４−アセトアミド（0.5g）の溶液を６日間室温で攪
拌した。水を加え混合物を酢酸エチルに抽出した。合わ
せた有機層を重炭酸ナトリウム溶液、塩水により洗い次
に乾燥（MgSO4）し過しそして蒸発させた。粗生成物
をクロマトグラフイ（Siゲル、酢酸エチル−ペンタン勾
酸溶離）にかけて表題化合物が得られそれを酢酸エチル
により再結晶して無色の固体（40mg）として得た。融点
141〜２℃。
3 C,69.49;H,7.37;N,8.53 実施例４ ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チル−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−ア
セトアミド メタンスルホン酸（5ml）中の６−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキ
シ−ベンジル）−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラ
ン−４−アセトアミド（0.5g）の溶液を６日間室温で攪
拌した。水を加え混合物を酢酸エチルに抽出した。合わ
せた有機層を重炭酸ナトリウム溶液、塩水により洗い次
に乾燥（MgSO4）し過しそして蒸発させた。粗生成物
をクロマトグラフイ（Siゲル、酢酸エチル−ペンタン勾
酸溶離）にかけて表題化合物が得られそれを酢酸エチル
により再結晶して無色の固体（40mg）として得た。融点
141〜２℃。
N.m.r.（CDCl3） 1.20（s,3H） 1.50（s,3H） 2.65（dd,J＝16,8,1H） 2.85（s,3H） 2.90（dd,J＝16,3,1H） 3.10（dt,J＝8,8,3,1H） 3.60（dd,J＝8,3,1H） 5.30（d,J＝3,OH） 6.85（d,J＝9,1H） 7.40（dd,J＝9,3,1H） 7.55（d,J＝3,1H） 分析。実測値として:C,66.07;H,6.92;N,9.87;C15H18N2O
3 C,65.68;H,6.61;N,10.21 実施例５ トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−４−アセトニル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル エタノール（50ml）中のｔ−ブチル−４−（６−シア
ノ−2,2−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−
クロマニル）−３−オキソブチレート（1g）の溶液に水
（10ml）に溶解した水酸化ナトリウム（0.28g）を加え
た。反応物を12時間還流下加熱し冷却しそして水（50m
l）を加えた。エタノールの蒸発後残渣を希塩酸により
酸性にし酢酸エチルにより抽出した。有機層を水及び塩
水により洗い硫酸マグネシウムにより乾燥し過し蒸発
させてガム（0.8g）を得た。クロマトグラフイ（クロマ
トトロン、ペンタン−酢酸エチル勾配溶離、2mmシリカ
ゲル）により画分（450mg）が得られそれを酢酸エチル
−ペンタンにより再結晶して融点114〜115℃の結晶とし
て表題化合物（250mg）を得た。
3 C,65.68;H,6.61;N,10.21 実施例５ トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−４−アセトニル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル エタノール（50ml）中のｔ−ブチル−４−（６−シア
ノ−2,2−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−
クロマニル）−３−オキソブチレート（1g）の溶液に水
（10ml）に溶解した水酸化ナトリウム（0.28g）を加え
た。反応物を12時間還流下加熱し冷却しそして水（50m
l）を加えた。エタノールの蒸発後残渣を希塩酸により
酸性にし酢酸エチルにより抽出した。有機層を水及び塩
水により洗い硫酸マグネシウムにより乾燥し過し蒸発
させてガム（0.8g）を得た。クロマトグラフイ（クロマ
トトロン、ペンタン−酢酸エチル勾配溶離、2mmシリカ
ゲル）により画分（450mg）が得られそれを酢酸エチル
−ペンタンにより再結晶して融点114〜115℃の結晶とし
て表題化合物（250mg）を得た。
NMR（CDCl3）δ 1.20（3H,s） 1.49（3H,s） 2.32（3H,s） 2.80-3.65（5H,m） 6.86（1H,d,J＝10Hz） 7.30−7.50（2H,m） 実施例６ トランス−６−アセトアミド−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−４−アセトニル−2H−１−ベンゾピラン−３−
オール 2.4gのｔ−ブチル−４−（６−シアノ−2,2−ジメチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−クロマニル）−３
−オキソブチレートを用い実施例５と同じ実験を行いク
ロマトトロンからの後の画分に表題化合物（0.38g）が
含まれていることが分りそれを酢酸エチル−ペンタンか
ら再結晶した。融点162〜４℃。
メチル−４−アセトニル−2H−１−ベンゾピラン−３−
オール 2.4gのｔ−ブチル−４−（６−シアノ−2,2−ジメチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−クロマニル）−３
−オキソブチレートを用い実施例５と同じ実験を行いク
ロマトトロンからの後の画分に表題化合物（0.38g）が
含まれていることが分りそれを酢酸エチル−ペンタンか
ら再結晶した。融点162〜４℃。
N.m.r.（CDCl3＋CD3OD） 1.20（s,3H） 1.20（s,3H） 1.50（s,3H） 2.30（s,3H） 3.05（m,2H） 3.25-3.60（m,2H） 3.40（s,3H,NH2 ，OH） 6.85（d,1H） 7.60（m,2H） 薬理学上のデータ 収縮期の血圧をアイ・エム・クラクストン（I.M.Clax
ton）、エム・ジー・パルフライマン（M.G.Palfreyma
n）、アール・エツチ・ポイザー（R.H.Poyser）、アー
ル・エル・ホワイテイング（R.L.Whiting）「ヨーロピ
アン・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー（European
Journal of Pharmacology）」37,179（1976）により記
載されたテール・カフ法の変法により記録した。Ｗ＋WB
Pレコーダー、モデル8005を用いてパルスをデイスプレ
イした。全測定前にラツトを加熱された環境（33.5±0.
5℃）に置き次に抑制ケージに移した。血圧の各測定に
は少くとも６回の読みの平均であつた。収縮期の血圧＞
170mmHgの自然発生的高血圧のラツト（12〜18週令）を
高血圧と考えた。
ton）、エム・ジー・パルフライマン（M.G.Palfreyma
n）、アール・エツチ・ポイザー（R.H.Poyser）、アー
ル・エル・ホワイテイング（R.L.Whiting）「ヨーロピ
アン・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー（European
Journal of Pharmacology）」37,179（1976）により記
載されたテール・カフ法の変法により記録した。Ｗ＋WB
Pレコーダー、モデル8005を用いてパルスをデイスプレ
イした。全測定前にラツトを加熱された環境（33.5±0.
5℃）に置き次に抑制ケージに移した。血圧の各測定に
は少くとも６回の読みの平均であつた。収縮期の血圧＞
170mmHgの自然発生的高血圧のラツト（12〜18週令）を
高血圧と考えた。
実施例2,3,4及び６の化合物は又テストされそして上
述のテストで活性であることが分つた。
述のテストで活性であることが分つた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 49/255 Ｚ 9049−4Ｈ 49/83 Ｚ 9049−4Ｈ 49/84 Ｂ 9049−4Ｈ 69/24 205/56 233/25 235/40 251/48 251/86 255/57 271/30 309/74 311/15 313/24 317/24 323/22 325/02 327/44 Ｃ０７Ｄ 215/12 311/58 (72)発明者 ジェフリィ・ステンプ イギリス国，エセックス州シーエム19・５ エイディ，ハーロー，ザピナクルズ，コー ルドハーバーロード，ビーチャムファーマ シューチカルズ内
Claims (7)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中R1及びR2の一つは水素であって他はC1〜6アルキ
ルカルボニル，C1〜6アルコキシカルボニル，C1〜6アル
キルカルボニルオキシ，C1〜6アルキルヒドロキシメチ
ル，ニトロシアノ，塩素，トリフルオロメチル，C1〜6
アルキルスルフイニル，C1〜6アルキルスルホニル，C1
〜6アルコキシスルフイニル，C1〜6アルコキシスルホニ
ル，C1〜6アルキルカルボニルアミノ，C1〜6アルコキシ
カルボニルアミノ，C1〜6アルキル−チオカルボニル，C
1〜6アルコキシ−チオカルボニル，C1〜6アルキル−チ
オカルボニルオキシ,1−メルカプトC2〜7アルキル，ホ
ルミルであるか又はアミノスルフイニル，アミノスルホ
ニル又はアミノカルボニル（アミノ部分は任意に１個又
は２個のC1〜6アルキル基により置換されていてもよ
い）であるか又はC1〜6アルキルスルフイニルアミノ，C
1〜6アルキルスルホニルアミノ，C1〜6アルコキシスル
フイニルアミノ又はC1〜6アルコキシスルホニルアミノ
であるか又はC1〜6アルキルカルボニル，ニトロ又はシ
アノにより末端を置換されたエテニルであるか又は−Ｃ
（C1〜6アルキル）NOH又は−Ｃ（C1〜6アルキル）NNH2
であるか又はＹが酸素のときR1及びR2の一つはニトロ，
シアノ又はC1〜3アルキルカルボニルであって他はC2〜7
アルカノイルにより任意に置換されていてもよいメトキ
シ又はアミノであり；R3及びR4の一つは水素又はC1〜4
アルキルであって他はC1〜4アルキルであるか又はR2及
びR3は一緒になってC2〜5ポリメチレンであり； R5はヒドロキシ，C1〜6アルコキシ又はC1〜7アシルオキ
シであり； R6は水素又はC1〜6アルキルであり； R7はNR8R9（式中R8及びR9はC1〜6アルキルであるか又は
R8及びR9は一緒になってC4〜5ポリメチレンである）で
あるか；又はR6及びR8は一緒になって−（CH2）ｎ−
（式中ｎは２又は３である）でありR9は水素又はC1〜6
アルキルであり；又はR7はCH2R10（式中R10は水素又はC
1〜5アルキルである）であり；又はR6及びR10は−（C
H2）ｍ−（式中ｍは２又は３である）であり； Ｘは酸素又は硫黄であり；そして Ｙは酸素、CH2又はNHであり； R6−CH−CX−R7基はR5基に対してトランスである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。 - 【請求項２】式（II） （式中R1 1はニトロ，シアノ，CF3又はC1〜6アルキルカ
ルボニルであり； R8 1及びR9 1は独立してC1〜6アルキルでありそしてR5は
特許請求の範囲第（１）項で規定した通りである） の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項３】式（III） （式中R9 2はC1〜6アルキルであり残りの置換基は特許請
求の範囲第（１）及び（２）項で規定した通りである） の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項４】式（IV） （式中R7 1はC1〜6アルキルであり残りの置換基は特許請
求の範囲第（１）及び（２）項で規定した通りである） の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項５】化合物が トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−４−〔N,N−ジメチル−２−アセトアミド〕−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール， トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−４−〔Ｎ−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル〕
−2H−１−ベンゾピラン−３−オール， 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−
〔２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル〕−2H
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル， ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チル−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−ア
セトアミド， トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−４−アセトニル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル 又は トランス−６−アセトアミド−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−４−アセトニル−2H−１−ベンゾピラン−３−
オール である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項６】式（Ｉ） 〔式中R1及びR2の一つは水素であって他はC1〜6アルキ
ルカルボニル，C1〜6アルコキシカルボニル，C1〜6アル
キルカルボニルオキシ，C1〜6アルキルヒドロキシメチ
ル，ニトロシアノ，塩素，トリフルオロメチル，C1〜6
アルキルスルフイニル，C1〜6アルキルスルホニル，C1
〜6アルコキシスルフイニル，C1〜6アルコキシスルホニ
ル，C1〜6アルキルカルボニルアミノ，C1〜6アルコキシ
カルボニルアミノ，C1〜6アルキル−チオカルボニル，C
1〜6アルコキシ−チオカルボニル，C1〜6アルキル−チ
オカルボニルオキシ,1−メルカプトC2〜7アルキル，ホ
ルミルであるか又はアミノスルフイニル，アミノスルホ
ニル又はアミノカルボニル（アミノ部分は任意に１個又
は２個のC1〜6アルキル基により置換されていてもよ
い）であるか又はC1〜6アルキルスルフイニルアミノ，C
1〜6アルキルスルホニルアミノ，C1〜6アルコキシスル
フイニルアミノ又はC1〜6アルコキシスルホニルアミノ
であるか又はC1〜6アルキルカルボニル，ニトロ又はシ
アノにより末端を置換されたエテニルであるか又は−Ｃ
（C1〜6アルキル）NOH又は−Ｃ（C1〜6アルキル）NNH2
であるか又はＹが酸素のときR1及びR2の一つはニトロ，
シアノ又はC1〜3アルキルカルボニルであって他はC2〜7
アルカノイルにより任意に置換されていてもよいメトキ
シ又はアミノであり；R3及びR4の一つは水素又はC1〜4
アルキルであって他はC1〜4アルキルであるか又はR2及
びR3は一緒になってC2〜5ポリメチレンであり； R5はヒドロキシ，C1〜6アルコキシ又はC1〜7アシルオキ
シであり； R6は水素又はC1〜6アルキルであり； R7はNR8R9（式中R8及びR9はC1〜6アルキルであるか又は
R8及びR9は一緒になってC4〜5ポリメチレンである）で
あるか；又はR6及びR8は一緒になって−（CH2）ｎ−
（式中ｎは２又は３である）でありR9は水素又はC1〜6
アルキルであり；又はR7はCH2R10（式中R10は水素又はC
1〜5アルキルである）であり；又はR6及びR10は−（C
H2）ｍ−（式中ｍは２又は３である）であり； Ｘは酸素又は硫黄であり；そして Ｙは酸素、CH2又はNHであり； R6−CH−CX−R7基はR5基に対してトランスである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩を製造する方法で
あり、 式（Ｖ） （式中R1′及びR2′は式（Ｉ）で規定したR1及びR2又は
それに転換しうる基又は原子であり； Ｙ′は式（Ｉ）で規定したＹ又はそれに転換しうる部分
であり；そして R3及びR4は式（Ｉ）で規定した通りである）の化合物と
式（VI） R6CH2COR11 （VI） 〔式中R11はNR8′，R9又はCHR10CO2R12（式中R12はC1〜
6アルキル又はベンジルであり；R8′はR8又はアミノ保
護基でありそしてR6,R9及びR10は式（Ｉ）で規定した通
りである）である〕 の化合物の陰イオンとを反応させて式（VII） （式中置換基は式（Ｉ）で規定した通りである）の化合
物を得て、次に式（VII）の化合物においてもし必要な
らばR11をR7へ転換させ；R1′又はR2′が式（Ｉ）で規
定したR1又はR2へ転換しうる基又は原子であるときR1′
をR1へ及び／又はR2′をR2へ転換させ；R8′をR8へ転換
させ;Y′がＹへ転換しうる部分のときＹ′をＹへ転換さ
せ；任意にR5ヒドロキシを式（Ｉ）で規定した他のR5へ
転換させてもよく；そして任意に式（VII）に示された
カルボニル基をチア化してもよい ことよりなる式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩を製造する方法。 - 【請求項７】式（Ｉ） 〔式中R1及びR2の一つは水素であって他はC1〜6アルキ
ルカルボニル，C1〜6アルコキシカルボニル，C1〜6アル
キルカルボニルオキシ，C1〜6アルキルヒドロキシメチ
ル，ニトロ，シアノ，塩素，トリフルオロメチル，C1〜
6アルキルスルフイニル，C1〜6アルキルスルホニル，C1
〜6アルコキシスルフイニル，C1〜6アルコキシスルホニ
ル，C1〜6アルキルカルボニルアミノ，C1〜6アルコキシ
カルボニルアミノ，C1〜6アルキル−チオカルボニル，C
1〜6アルコキシ−チオカルボニル，C1〜6アルキル−チ
オカルボニルオキシ,1−メルカプトC2〜7アルキル，ホ
ルミルであるか又はアミノスルフイニル，アミノスルホ
ニル又はアミノカルボニル（アミノ部分は任意に１個又
は２個のC1〜6アルキル基により置換されていてもよ
い）であるか又はC1〜6アルキルスルフイニルアミノ，C
1〜6アルキルスルホニルアミノ，C1〜6アルコキシスル
フイニルアミノ又はC1〜6アルコキシスルホニルアミノ
であるか又はC1〜6アルキルカルボニル，ニトロ又はシ
アノにより末端を置換されたエテニルであるか又は−Ｃ
（C1〜6アルキル）NOH又は−Ｃ（C1〜6アルキル）NNH2
であるか又はＹが酸素のときR1及びR2の一つはニトロ，
シアノ又はC1〜3アルキルカルボニルであって他はC2〜7
アルカノイルにより任意に置換されていてもよいメトキ
シ又はアミノであり；R3及びR4の一つは水素又はC1〜4
アルキルであって他はC1〜4アルキルであるか又はR2及
びR3は一緒になってC2〜5ポリメチレンであり； R5はヒドロキシ，C1〜6アルコキシ又はC1〜7アシルオキ
シであり； R6は水素又はC1〜6アルキルであり； R7はNR8R9（式中R8及びR9はC1〜6アルキルであるか又は
R8及びR9は一緒になってC4〜5ポリメチレンである）で
あるか；又はR6及びR8は一緒になって−（CH2）ｎ−
（式中ｎは２又は３である）でありR9は水素又はC1〜6
アルキルであり；又はR7はCH2R10（式中R10は水素又はC
1〜5アルキルである）であり；又はR6及びR10は−（C
H2）ｍ−（式中ｍは２又は３である）であり； Ｘは酸素又は硫黄であり；そして Ｙは酸素、CH2又はNHであり； R6−CH−CX−R7基はR5基に対してトランスである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容し
うる担体よりなる高血圧の治療に用いられる製薬組成
物。
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