JPH0832781B2 - デポ製剤用の生物学的分解性重合体およびその製法 - Google Patents

デポ製剤用の生物学的分解性重合体およびその製法

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JPH0832781B2 JP62116039A JP11603987A JPH0832781B2 JP H0832781 B2 JPH0832781 B2 JP H0832781B2 JP 62116039 A JP62116039 A JP 62116039A JP 11603987 A JP11603987 A JP 11603987A JP H0832781 B2 JPH0832781 B2 JP H0832781B2
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Description

【発明の詳細な説明】 人間および動物医学において、慢性障害の増大により
長期志向療法に対する考え方の重要性が高まつているこ
とから、活性化合物の長期持続性の制御された放出が大
きな話題となつている。
活性化合物が非分解性重合体マトリツクスに分散され
そして拡散により放出される医薬放出系は、米国特許第
4,069,307号に記載されている。しかしながら、活性化
合物貯蔵体が使い尽されたときには、かかるインプラン
トは生体から外科的に除去する必要がある。
例えば米国特許第4,093,709号に特定されているよう
な生物学的分解性医薬放出系においては、活性化合物は
分解時に活性化合物を放出する生物分解性重合体に分散
される。技術水準に従つて最も研究されている典型的生
物学的分解性重合体はホモポリエステルおよびコポリエ
ステル、特に乳酸およびグリコール酸よりなるもの（例
えばそれぞれ米国特許第3,773,919号および3,297,033号
参照）である。欠点の一つは、とりわけ、それらポリエ
ステルの生理学的環境中での膨潤性が低いか制御困難で
ある点であり、そのために、インプラントに取り込まれ
た活性化合物の浸透が阻まれ、また初期の「バースト効
果」の後は低い放出速度を生じるにすぎない。最近では
ポリアセタールおよびポリケタールが米国特許第4,304,
767号に記載され、ポリアンハイドライドがH.G.Rosen e
t al.,Biomaterials ４,131（1983）に記載され、また
ポリオルトエステルが米国特許第4,180,646号に記載さ
れているが、これら化合物はすべて、インプラント材料
として用いるための生物学的分解性重合体として開発さ
れたものである。前述のポリエステルと同様、更に官能
基を欠くため、これら重合体の分解は重合体主鎖中のカ
ルボニル官能の加水分解抵抗性により決まるに過ぎな
い。加えて、かかる重合体は、何ケ月もの埋込期間の
間、十分な安定性を有していない。他の重合体群として
は、ポリアミド、特にポリアミノ酸が、米国特許第3,37
1,069号に生物再吸収性（bioresorbable）インプラント
材料として記載されている。しかしながら、ポリアミノ
酸を工業的に製造するには高価な保護アミノ酸、比較的
多量の強毒性ホスゲンを使用し、保護基を除去し、そし
て得られた重合体を化学的に変性する必要がある。
驚くべきことに、２個のアミノまたはカルボキシル基
を介して重合体の骨格にアミノ酸が取り込まれ、そして
そのアミド構造に対してα位に分解と活性化合物放出を
担う官能基を有するポリアミドが活性化合物を制御下に
放出する分解性医薬インプラントとして極めて適してい
ることを見出した。これら生物学的分解性重合体は、生
理学的におよび薬理学的に許容し得るジアミンをやはり
そのようなジカルボン酸で重縮合することによつて得ら
れる。イン・ビボ（生体内）において、これら重合体
は、非毒性、非アレルゲン性および非免疫原性の化合物
に代謝され、そして排泄される。
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
１）（１）一般式Ia （式中、R1は場合により生理学的に許容し得る側基によ
り置換されていてもよい、18個までの炭素原子を有す
る、生理学的に許容し得る加水分解可能なアルコキシ基
を表わすか、生理学的に許容し得る加水分解可能なアル
キルアミノまたはアラルキルアミノ基を表わすか、また
はヒドロキシル基を表わし、そしてｎは３または４であ
る）で示される単量体化合物、 アミノエタノールをフマル酸でエステル化することに
より得られる単量体化合物、および 一般式Ib （式中、R2およびR3は相互に独立して水素またはメチル
を表わす）で示される単量体化合物 よりなる群から選択されるジアミノ単量体から誘導体さ
れる繰返し単位、および （２）一般式IIa （式中、R1は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を
表わし、そしてｐは１または２を表わす）で示される単
量体化合物、 ２〜10個の炭素原子を有する直鎖状、飽和または１個
の不飽和を有する単量体ジカルボン酸および 上記単量体ジカルボン酸を一般式IIb （式中、R6およびR7は相互に独立して水素またはメチル
基を表わし、そしてｍは１〜100の範囲の数である）で
示されるジオールでエステル化するか前記一般式Ibで示
されるジアミンでアミド化することにより得られる単量
体化合物 よりなる群から選択されるジカルボン酸単量体から誘導
される繰返し単位を有し、前記ジアミノ単量体またはジ
カルボン酸単量体中の２個のアミノ基または２個のカル
ボキシル基を介して該単量体が重合体の骨格中に取り込
まれた生物学的に分解性のポリアミド（ただし、前記ジ
アミノ単量体および／またはジカルボン酸単量体の少な
くとも１つは前記式Iaを有する単量体および／または前
記式IIaを有する単量体である）。
２）１種またはそれ以上の上記ジアミノ単量体またはジ
カルボン酸単量体を重縮合することからなる前ポリアミ
ドの製造方法。
３）前記ポリアミドを含有する生物学的活性物質のデポ
製剤用のカプセル化形成剤。
以下、本発明を詳述する。
式Iaのジアミノ化合物としては、18個までの炭素原子
を有する生理学的に許容し得る加水分解可能なアルコキ
シを有するオルニチンおよびリジンの、エステルが用い
られる。より高級なアルコキシ基を有するエステルを用
いることもできるが、鎖長が長くなるに伴い重合が困難
になつてくる。これらのアルコキシ基は、場合により、
加水分解可能で生理学的に許容し得る側基により置換さ
れていてもよい。例えば次のアルコキシ基が適してい
る。
n-またはイソ‐（C1〜C18）アルコキシ、好ましくは
メトキシ、エトキシ、ブチルオキシ、オクタデシルオキ
シおよびイソプロピルオキシ； メトキシ（C2〜C4）アルコキシ、好ましくはメトキシ
ポリエチレンオキシおよびメトキシポリプロピレンオキ
シ； ヒドロキシ（C2〜C4）アルコキシ、好ましくは2-ヒド
ロキシ‐1-プロピルオキシおよび2-ヒドロキシ‐3-ブチ
ルオキシ； トリクロロイソブチルオキシ； （C2〜C4）アルコキシカルボニルアルキレンオキシ、
好ましくはエトキシカルボニルメチレンオキシおよびブ
トキシカルボニルメチレンオキシ。
特に好ましくは、メトキシ、エトキシおよびn-ブトキ
シ基が用いられる。
アルコキシ基のほか、加水分解可能で生理学的に許容
し得るアルキルアミノまたはアラルキルアミノ基も適し
ている。例えば次の基が適している。
ヒドロキシ（C2〜C6）アルキルアミノ、好ましくは2-
ヒドロキシエチルアミノ、トリス（ヒドロキシメチレ
ン）メチルアミノおよびグリコシルアミノ； （C2〜C4）アルカノイルオキシエチルアミノ、好まし
くは2-アセトキシエチルアミノおよび2-ブタノイルオキ
シエチルアミノ； メルカプト（C2〜C4）アルキルアミノ、好ましくは2-
メルカプトエチルアミノ； 天然α‐アミノ酸のメチルエステル、好ましくはフエ
ニルアラニンのメチルエステルおよびロイシンのメチル
エステルから誘導される置換アミノ基。
前述のように、R1は特に本発明による重合体中、本
来、側基として存在するに過ぎないことから、極めて多
様に変えることができる。コポリアミドまたは重合体混
合物が用いられる場合には、それは例えばヒドロキシル
基であつてもよい。
アミノエタノールをクエン酸回路のジカルボン酸、特
にクエン酸およびフマル酸でエステル化することによつ
ても本発明に用いられるジアミンが同様にして得られ
る。更に、式Ibで示される薬理学的に許容し得るピペラ
ジン類を用いることもできる。
本発明のジカルボン酸は、そのアミノ基が（C2〜C4）
アシル基により保護されている式IIaで示されるN-アシ
ル化グルタミン酸およびアスパラギン酸である。好まし
いアシル基はアセチルおよびブチリル、特にアセチルで
ある。それらアシル基はより長い鎖長のものであつても
よいが、鎖長が長くなるに伴い、それらをジカルボン酸
中に導入することが複雑化してくる。更に、α−位のカ
ルボニル基の反応性もそのより長鎖のアシル基によつて
低下する。
更に、２〜10個、好ましくは４〜８個、特に好ましく
は４〜６個の炭素原子を有する直鎖状で飽和またはモノ
不飽和のジカルボン酸も重縮合に用いることができる。
この場合には、グルタル酸およびフマル酸がやはり格別
に好ましい。更にまたこれらのジカルボン酸を式IIbで
示される薬理学的に許容し得るジオールでエステル化す
るか、または式Ibで示されるジアミンでアミド化するこ
とにより、同じく本発明に用いることのできるジカルボ
ン酸化合物を製造することもできる。適当なジオールと
しては、例えばプロパンジオール、およびエチレングリ
コール、および100個までの繰返し単位を有するそれら
の重合体が挙げられる。2,3-ブタンジオールを用いるの
が好ましい。これに関連していうと、適切なジアミン
は、ピペラジンおよびその生理学的に許容し得るメチル
同族体である。しかしながらピペラジンを用いるのが好
ましい。
本発明による生物学的分解性ポリアミドは自体公知の
方法により縮合される〔P.W.Morgan著「Condensation P
olymers:by Interfacial and Solution Methods」、Int
erscience Publ.社発行（1965年）参照〕。これらの生
産物は、遊離ジアミンをジカルボン酸クロライドで界面
重縮合するか、非プロトン性双極性溶媒中でジアミンま
たはそのビス‐シリル誘導体をジカルボン酸のクロライ
ドまたは活性エステルで溶液重縮合することによつて容
易に製造できる。
これを行うには、ジアミノ成分を、過剰のジアミンお
よび有機または無機塩基例えばトリアルキルアミンまた
はアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩を酸
捕獲剤として含有する水に溶解する。ジカルボン酸成
分、好ましくはジカルボン酸ジクロライドを水と混和し
得ない有機溶媒例えば脂肪族、環状脂肪族および芳香族
炭化水素、またはハロゲン化脂肪族および芳香族炭化水
素に溶解する。この溶液を激しく攪拌しながらジアミン
溶液に添加し、そして生成する重合体を過または遠心
分離によつて単離する。そのポリアミドを水およびエタ
ノールまたはアセトンで洗浄し、そして高められた温度
で真空乾燥する。
このようにして製造されたポリアミドの50％はジアミ
ノ化合物の繰返し単位であり、そして50％はジカルボン
酸化合物の繰返し単位である。ホモポリマーを形成する
ことができる、すなわち、前述のジアミノ化合物のひと
つひとつを前述のジカルボン酸のうちのひとつと反応さ
せることもできるが、ジアミノ化合物よりなる群よりの
２種以上の化合物と、ジカルボン酸化合物よりなる群よ
りの２種以上の化合物とを含有する共重合体を形成する
こともできる。
一般式Iaで示されるアミノ化合物、およびジカルボン
酸としてフマル酸またはフマル酸／グルタール酸を重縮
合に用いるときは、相当する生成物はリジンまたはオル
ニチン基のエステル官能を介して、アミン特にアミノエ
タノールまたはアミノ官能基を有する医薬と重合体類似
反応することができ、あるいはフマレートの二重結合を
介して、フリーラジカル架橋反応することもできる。こ
のようにして、重合体の物理的特性、例えば溶解度や親
水性、および生理学的特性例えば加水分解による分解に
対する安定性、耐容性または薬理学的活性などを、後で
変性することができる。
アミド構造に対してα位にあるカルボニルまたはアミ
ノアシル（式IaにおけるCOR1または式IIaにおけるCO
R4）は、誘起および立体効果により、重合体の分解およ
び活性化合物の放出に影響する。例えば、重合体の親水
性、従つて生理学的環境中でのその膨潤性（水分再吸
収）および溶解度は、体内での既知の酵素によるまたは
加水分解によるエステル分解後に生じるカルボキシル基
によつて増大する。それによつて、前述のインプラント
材料中での初期の「バースト効果」の後生じる放出速度
の望ましくない激減が補われる。
本発明のポリアミドから、埋込可能な粒子、特にマイ
クロカプセルおよび微小球体、また任意の形状の肉視で
きる成形要素を圧縮することにより、特に錠剤および棒
状体を公知の方法で作ることができる。
ポリアミドは、例えば活性化合物と共に適当な極性非
プロトン性溶媒例えばジメチルスルホキシドまたはジメ
チルアセトアミド中に溶解することができる。その溶液
を、重合体溶液が液化する温度で、乳化剤の添加によ
り、油相に乳化する。数分後に、その乳濁液を冷却する
ことにより個々の溶媒／重合体小滴の固化を開始する。
ポリアミドの溶解に用いた溶媒および油相は溶解するが
重合体小滴は溶解しない適当な溶媒で洗浄することによ
つてそれら重合体ビーズを硬化させる。この間に重合体
ビーズの容量は減少するが形状は変化しない。
本発明によるポリアミドは混合物として、また、その
他の生物分解性重合体または生理学的に許容し得る助剤
（例えば重合体可塑剤）とのブレンドとして用いること
もできる。
本発明のポリアミドを用いたインビトロ（試験管内）
分解実験は、分解速度を官能側基を介して制御調整でき
ることを示した。
本発明を以下実施例で詳述する。％データは特記しな
い限り重量％である。
実施例１ ポリ（L-リジンエチルエステルフマルアミド）（LEF）
の製造 100mlのエタノール不含クロロホルム中の0.76gのフマ
リルクロライドを高速攪拌しながら、2.47gのL-リジン
エチルエステル二塩酸塩および2.12gの炭酸ナトリウム
の氷冷水100ml中の溶液に添加する。室温で10分間攪拌
後、100mlの1N塩酸を添加し、そしてその混合物を更に
１分間攪拌する。得られる重合体をガラスフイルターフ
リツトを通して吸引取し、そしてまず熱水、次いで冷
水、その次にアセトンで洗浄する。五酸化燐で真空乾燥
後、0.8〜0.95g（理論値の63〜75％）の白色ポリ（L-リ
ジンエチルエステルフマルアミド）が得られる。（Mw2
3,000、水分再吸収率（water resorption）9.5重量％、
Tg75℃）。
実施例２ ポリ（L-リジンメチルエステルフマルアミド）（LMF）
の製造 0.76gのフマリルクロライドを実施例１と同様にして
2.34gのL-リジンメチルエステル二塩酸塩と重縮合す
る。0.8gの白色ポリ（L-リジンメチルエステルフマルア
ミド）（LMF）が得られる。
実施例３ ポリ（L-リジンブチルエステルフマルアミド）（LBF）
の製造 五酸化燐上で蒸留することによりメチレンクロライド
200ml中の1.52gのフマリルクロライドをUltraturaxを用
いて攪拌しながら、5.5gのL-リジンブチルエステル二塩
酸塩および4.24gの炭酸ナトリウムの氷冷水200ml中の溶
液に注ぐ。氷冷しながら２分間攪拌後、100mlの1N塩酸
を添加し、そしてその混合物を更に１分間攪拌する。反
応混合物に水蒸気を通すことによりメチレンクロライド
を除去し、次いで重縮合物をフリツトを通して吸引取
する。熱水、冷水およびエタノールで洗浄後、重合体を
60℃で真空乾燥する。1.8g（理論値の64％）の白色で繊
維状のポリ（L-リジンブチルエステルフマルアミド）が
得られる。
実施例４ コポリ（L-リジンメチルエステル‐ピペラジンフマルア
ミド）の製造 メチレンクロライド100ml中の0.76gのフマリルクロラ
イドを実施例２と同様にして、2.12gの炭酸ナトリウム
を含有する水100ml中で1.2gのL-リジンメチルエステル
二塩酸塩および0.93gのピペラジンで重縮合する。濃硫
酸および蟻酸に溶解する0.7g（理論値の69％）のコポリ
アミドが得られる。
実施例５ コポリ（L-リジンエチル‐ブチルエステルフマルアミ
ド）の製造 メチレンクロライド200l中の1.52gのフマリルクロラ
イドを、実施例２と同様にして、5.5gの水酸化カリウム
を含有する200mlの水中で2.47gのリジンエチルエステル
二塩酸塩および2.75gのリジンブチルエステル二塩酸塩
と重縮合する。2.5g（理論値の71％）の白色繊維様共重
縮合体が得られる。
実施例６ （LMEF75/25） 1.52gのフマリルクロライドを、実施例４と同様にし
て、3.45gのリジンメチルエステル二塩酸塩および1.30g
のリジンエチルエステル二塩酸塩と重縮合する。2.0g
（理論値の70％）の白色繊維状共重縮合体が得られる。
実施例８ （LMFG50/50） ポリ（L-リジンメチルエステルフマルアミド/L-リジン
メチルエステルグルタルアミド）共重合体50:50（LMFG5
0:50）の製造 0.7gのグルタリルジクロライドおよび0.84gのフマリ
ルジクロライドを170mlのCH2Cl2に溶解する。この溶液
を室温で激しく攪拌しながら、2.91gのL-リジンメチル
エステルおよび3.0gのNa2CO3のH2O120ml中の溶液に添加
する。急激に生じる重縮合を15分後に、120mlの1N水性H
Clを添加することにより止める。次に水蒸気を通すこと
によりメチレンクロライドを除去する。その熱水性混合
物を過し、そして固体生成物を数回水洗し、そして沸
騰エタノールで磨砕する。収量：真空乾燥（20時間）後
1.3g（理論値の60％）。
実施例９ （LMFG60/40） ポリ（L-リジンメチルエステルフマルアミド/L-リジン
メチルエステルグルタルアミド）、コポリマー60:40（L
MFG60:40）の製造 0.56gのグルタリルジクロライドおよび0.77gのフマリ
ルジクロライドを170mlのCH2Cl2に溶解し、そして実施
例７の記載と同様にして2.91gのL-リジンメチルエステ
ルおよび3gのNa2CO3のH2O120ml中の溶液と重縮合する。
収量:1.3g（理論値の60％） 実施例10 LEFからのモノリシツク微小球体の製造 460mgのオクタデカノールを超音波処理により100mlの
粘稠パラフイン（Riedel de Haen）に溶解し、50℃に加
温しそして攪拌する。実施例１に従つて製造された70mg
のLEF、および30mgのLHRH-類似ペプチドホルモンを超音
波処理によりジメチルスルホキシドに溶解する。その溶
液を攪拌パラフイン溶液に滴加し、そしてその混合物を
10分間乳化する。
その乳濁液を300mlのn-ブタノールに40℃で攪拌下に
添加して、パラフインマトリツクスを溶解しそして重合
体ビーズを沈殿させる。約６時間後、上清液を傾瀉し、
そして重合体ビーズを100mlのブタノールにとり、16時
間硬化させ次いで遠心分離する。20〜100μｍの粒度分
布を有する重合体ビーズが得られる。
実施例11 （実施例９からの）LMFG60:40からのモノリシツク微小
球体の製造 90mgの実施例９からのLMFG60:40を少量ずつ1mlのジメ
チルスルホキシドに溶解する。細カニユーレ付きシリン
ジ（カニユーレ外径0.41.2mm:所望のビーズ粒径により
選定）からその溶液を約50mlの液体窒素に滴加する。こ
のようにして得られる凍結ビーズを傾瀉により窒素から
分離し、そして約500mlの水に添加する。２時間後にDMS
Oがビーズから拡散放出され、ビーズは硬化した。それ
らを20時間凍結乾燥する。
実施例12 活性化合物含有微小球体の製造 56mgの実施例２からのLMFおよび14mgの「Pluroni
c 」F68（Fluka AG社製）を50℃で1mlのジメチルスル
ホキシドに溶解する。次に30mgのブセレリン（busereli
n）（Behringwerke AG社製）を超音波で短時間処理する
ことにより溶解する。重合体・活性化合物溶液をカニユ
ーレ（カニユーレ外径0.6mmの使捨てシリンジ）を用い
て予め用意した液体窒素（100ml）に滴加する。
得られた微小球体を200mlの水に移し、そして残留溶
媒を２時間抽出する。過剰の水を傾瀉しそして微小球体
を凍結乾燥する（凍結乾燥後の直径１〜2mm）。
実施例13 微小球体の製造 70mgの実施例２からのLMFおよび30mgのコーンスター
チSFタイプSnowflake05063（Maizena Industrieprodukt
e GmbH社製）を50℃で1mlのジメチルスルホキシドに溶
解する。その重合体溶液をカニユーレ（カニユーレ外径
0.6mmの使捨てシリンジ）を用いて予め用意された液体
窒素（100ml）に滴加する。
得られる微小球体を200mlの水に移し、残留溶媒を２
時間抽出し、そしてそれら微小球体を凍結乾燥した（凍
結乾燥後の直径１〜2mm）。
実施例14 分解実験 各々100mgの実施例１に従つて製造されたポリ（リジ
ンエチルフマルアミド）よりなる５個のサンプルを各々
再生セルロースで作つたセミミクロ透析チユーブ（Spec
tra/Por No.132600、Spectrum Medical Ind.,Inc.社
製）に導入する。それらチユーブセグメント（長さ80m
m、平担時幅2.5mm）をワイヤループでシールし、そして
0.00205モルのNa2HPO4および0.0045モルのNaH2PO4より
なるホスフエート緩衝溶液（pH7.4）中で37℃および50m
mHgの酸素分圧で攪拌しながらインキユベートする。
0.108モルのNaClおよび0.030モルのNaHCO3を前記ホス
フエート緩衝液に添加し、次いでそれを0.0078モルのNa
N3によつて微生物による攻撃に対し安定化させる。緩衝
液は50ml/日の処理量で交換する。
120日間にわたり、30日毎にサンプルを取り、蒸留水
で洗浄し、そして分解挙動を下記の表に示されるように
残留重合体により次のようにして特徴付ける。
ａ）P2O5上で50時間真空貯蔵した後の乾燥重量。
ｂ）92％の相対大気湿度で74時間貯蔵した後の再吸収
率。
ｃ）N,N′‐メチレンビスアクリルアミドで共有結合で
架橋されたアリルデキストラン（「Sephacryl」 S-20
0、Pharmacia社製）を用いたジメチルスルホキシド中で
のゲルパーミエーシヨンクロマトグラフイによる分子量
（略MW）。
実施例15 相対湿度92％で74時間貯蔵した後の各種ホモポリアミ
ドおよびコポリアミドの水分再吸収率（重量％）および
各100mgの重合体粉末が10mlの水性NaOH（pH13）に完全
に可溶化するまでのアルキルエステル側基の加水分解持
続（時間単位）を測定する。
実施例16 重合体分解 相対湿度92％で74時間貯蔵した後の水分再吸収率（重
量％）、および各100mgの重合体粉末が100mlの水性NaOH
（pH13）に完全に可溶化するまでの側基の加水分解持続
（時間単位）を測定する。
生理学的pHの緩衝液中での分解は次のようにして行
う。
各場合について、500mgの重合体を0.00205モルのNa2H
PO4と0.0045モルのNaH2PO4を含む30mlのホスフエート緩
衝溶液（pH7.4）中でインキユベートし、そして37℃で
シールされたガラスビン（50ml）内で攪拌する。
0.0078モルのNaN3を用いてそのホスフエート緩衝液を
微生物の攻撃に対して安定化し、そしてpHを各々７日後
に調整する。
150日後、重合体サンプルの重量損失を測定する。す
なわちインキユベートされた重合体を含む緩衝溶液を風
袋計量済みのガラスフリツトを通して過し、残留物を
五酸化燐上で24時間真空乾燥し、そして重量損失を測定
する。
実施例17 実施例12からのLMF/Pluronic F68/ブセレリン微小球体
よりのブセレリンの放出 試験した微小球体は次の組成を有する。すなわち12重
量％のブセレリン、25重量％のPluronic F68および63重
量％のLMF。
緩衝溶液中での活性化合物放出をUV分光法によつて測
定した（緩衝液:2.91gのNa2HPO4、0.540gのNaH2PO4、0.
4gのNaN3、6.328gのNaCl、2.52gのNaHCO3を水１に含
む）。図面中、ブセレリンの総放出量は時間（日数）の
関数として％単位で示されている。
【図面の簡単な説明】
添付図面は、本発明の微小球体の一例からのブセレリン
放出経時変化を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アクセル・ヴアルヒ ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフル ト・アム・マイン．ハンス−ザクス−シユ トラーセ５ (72)発明者 ミヒアエル・マーゲルシユテト ドイツ連邦共和国デー−6237 リーデルバ ハ．シユヴエーデンシユトラーセ５

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（１）一般式Ia （式中、R1は場合により生理学的に許容し得る側基によ
    り置換されていてもよい、18個までの炭素原子を有す
    る、生理学的に許容し得る加水分解可能なアルコキシ基
    を表わすか、生理学的に許容し得る加水分解可能なアル
    キルアミノまたはアラルキルアミノ基を表わすか、また
    はヒドロキシル基を表わし、そしてｎは３または４であ
    る）で示される単量体化合物、 アミノエタノールをフマル酸でエステル化することによ
    り得られる単量体化合物、および 一般式Ib （式中、R2およびR3は相互に独立して水素またはメチル
    を表わす）で示される単量体化合物 よりなる群から選択されるジアミノ単量体から誘導され
    る繰返し単位、および （２）一般式IIa （式中、R4は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を
    表わし、そしてｐは１または２を表わす）で示される単
    量体化合物、 ２〜10個の炭素原子を有する直鎖状、飽和または１個の
    不飽和を有する単量体ジカルボン酸および 上記単量体ジカルボン酸を一般式IIb （式中、R6およびR7は相互に独立して水素またはメチル
    基を表わし、そしてｍは１〜100の範囲の数である）で
    示されるジオールでエステル化するか前記一般式Ibで示
    されるジアミンでアミド化することにより得られる単量
    体化合物 よりなる群から選択されるジカルボン酸単量体から誘導
    される繰返し単位を有し、前記ジアミノ単量体またはジ
    カルボン酸単量体中の２個のアミノ基または２個のカル
    ボキシル基を介して該単量体が重合体の骨格中に取り込
    まれた生物学的に分解性のポリアミド（ただし、前記ジ
    アミノ単量体および／またはジカルボン酸単量体の少な
    くとも１つは前記式Iaを有する単量体および／または前
    記式IIaを有する単量体である）。
  2. 【請求項２】側基R1がn-またはイソ‐（C1〜C18）アル
    コキシ、メトキシ（C2〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ
    （C2〜C4）アルコキシ、（C2〜C4）アルコキシカルボニ
    ルアルキレンオキシ、トリクロロイソブトキシ、ヒドロ
    キシ（C2〜C6）アルキルアミノ、（C2〜C4）アルカノイ
    ルオキシエチルアミノ、メルカプト（C2〜C4）アルキル
    アミノまたは天然α‐アミノ酸のメチルエステルから誘
    導される置換アミノ基を表わす特許請求の範囲第１項記
    載のポリアミド。
  3. 【請求項３】R1がメトキシ、エトキシまたはn-ブトキシ
    基を表わす特許請求の範囲第１項記載のポリアミド。
  4. 【請求項４】使用されるジカルボン酸が４〜８個の炭素
    原子を有する直鎖状で、飽和またはモノ不飽和のジカル
    ボン酸である特許請求の範囲第１項記載のポリアミド。
  5. 【請求項５】使用されるジカルボン酸がフマル酸および
    グルタル酸である特許請求の範囲第１項記載のポリアミ
    ド。
  6. 【請求項６】式IIbが2,3-ブタンジオールを表わす特許
    請求の範囲第１項記載のポリアミド。
  7. 【請求項７】（１）一般式Ia （式中、R1は場合により生理学的に許容し得る側基によ
    り置換されていてもよい、18個までの炭素原子を有す
    る、生理学的に許容し得る加水分解可能なアルコキシ基
    を表わすか、生理学的に許容し得る加水分解可能なアル
    キルアミノまたはアラルキルアミノ基を表わすか、また
    はヒドロキシル基を表わし、そしてｎは３または４であ
    る）で示される単量体化合物、 アミノエタノールをフマル酸でエステル化することによ
    り得られる単量体化合物、および 一般式Ib （式中、R2およびR3は相互に独立して水素またはメチル
    を表わす）で示される単量体化合物 よりなる群から選択されるジアミノ単量体から誘導され
    る繰返し単位、および （２）一般式IIa （式中、R4は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を
    表わし、そしてｐは１または２を表わす）で示される単
    量体化合物、 ２〜10個の炭素原子を有する直鎖状、飽和または１個の
    不飽和を有する単量体ジカルボン酸および 上記単量体ジカルボン酸を一般式IIb （式中、R6およびR7は相互に独立して水素またはメチル
    基を表わし、そしてｍは１〜100の範囲の数である）で
    示されるジオールでエステル化するか前記一般式Ibで示
    されるジアミンでアミド化することにより得られる単量
    体化合物 よりなる群から選択されるジカルボン酸単量体から誘導
    される繰返し単位を有し、前記ジアミノ単量体またはジ
    カルボン酸単量体中の２個のアミノ基または２個のカル
    ボキシル基を介して該単量体が重合体の骨格中に取り込
    まれた生物学的に分解性のポリアミド（ただし、前記ジ
    アミノ単量体および／またはジカルボン酸単量体の少な
    くとも１つは前記式Iaを有する単量体および／または前
    記式IIaを有する単量体である）を製造するにあたり、
    前記ジアミノ単量体の１種またはそれ以上の化合物と前
    記ジカルボン酸単量体の１種またはそれ以上の化合物を
    重縮合させることよりなる製法（ただし、前記ジアミノ
    単量体および／またはジカルボン酸単量体の少なくとも
    １つは前記式Iaを有する単量体および／または前記式II
    aを有する単量体である）。
  8. 【請求項８】（１）一般式Ia （式中、R1は場合により生理学的に許容し得る側基によ
    り置換されていてもよい、18個までの炭素原子を有す
    る、生理学的に許容し得る加水分解可能なアルコキシ基
    を表わすか、生理学的に許容し得る加水分解可能なアル
    キルアミノまたはアラルキルアミノ基を表わすか、また
    はヒドロキシル基を表わし、そしてｎは３または４であ
    る）で示される単量体化合物、 アミノエタノールをフマル酸でエステル化することによ
    り得られる単量体化合物、および 一般式Ib （式中、R2およびR3は相互に独立して水素またはメチル
    を表わす）で示される単量体化合物 よりなる群から選択されるジアミノ単量体から誘導され
    る繰返し単位、および （２）一般式IIa （式中、R4は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を
    表わし、そしてｐは１または２を表わす）で示される単
    量体化合物、 ２〜10個の炭素原子を有する直鎖状、飽和または１個の
    不飽和を有する単量体ジカルボン酸および 上記単量体ジカルボン酸を一般式IIb （式中、R6およびR7は相互に独立して水素またはメチル
    基を表わし、そしてｍは１〜100の範囲の数である）で
    示されるジオールでエステル化するか前記一般式Ibで示
    されるジアミンでアミド化することにより得られる単量
    体化合物 よりなる群から選択されるジカルボン酸単量体から誘導
    される繰返し単位を有し、前記ジアミノ単量体またはジ
    カルボン酸単量体中の２個のアミノ基または２個のカル
    ボキシル基を介して該単量体が重合体の骨格中に取り込
    まれた生物学的に分解性のポリアミド（ただし、前記ジ
    アミノ単量体および／またはジカルボン酸単量体の少な
    くとも１つは前記式Iaを有する単量体および／または前
    記式IIaを有する単量体である）を含有する生物学的活
    性物質のデポ製剤用のカプセル化形成剤。
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