JPH08337523A - 血管新生阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（１） 【化１】 （Ａはアリール基、置換アリール基、Ｏ又はＳを１個含
む５員又は６員複素芳香単環基、Ｏ又はＳとＮ１個とを
含む５員複素芳香単環基、１，３−ジオキサインダン−
５−イル基、窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で
置換された１，２，３，４−テトラハイドロキノリル
基、キノリル基、置換キノリル基又は２−ベンゾチアゾ
リル基を示す）で表されるトランス−スチルベン誘導体
又はその塩を有効成分とする血管新生阻害剤。 【効果】 優れた血管新生阻害作用を有し、固形腫瘍、
リウマチ、糖尿病性網膜症、乾せん等の治療薬として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、トランス−スチルベン
誘導体又はその塩を有効成分とし、固形腫瘍、リウマ
チ、糖尿病性網膜症、乾せん等の治療薬として有用な血
管新生阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、トランス−スチルベン誘導体とし
ては多数の化合物が知られており、一方のベンベン環の
置換基が２，４，５−トリメトキシであって、薬理活性
を有する誘導体として、次に挙げる化合物が知られてい
る。

【０００３】３，７−ジヒドロ−７−メチル−１，３−
ジプロピル−８−［２−（２，４，５−トリメトキシフ
ェニル）エテニル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン及
び３，７−ジヒドロ−１，３−ジプロピル−８−［２−
（２，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］−１
Ｈ−プリン−２，６−ジオンは、ＷＯ９４／０１１１４
号に筋肉、神経の抑制薬として、ＥＰ５６５３７７に抗
パーキンソン病薬として、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（１０），
１３３３−４２（１９９３）に、Ａ２選択的アデノシン
アンタゴニストとしての記載がされている。１，２，３
−トリメトキシ−５−［２−（２，４，５−トリメトキ
シフェニル）エテニル］ベンゼン及び１，２，４−トリ
メトキシ−５−（２−フェニルエテニル）ベンゼンは、
抗癌物質として知られており（ＷＯ９３／２３３５７
号、及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４（８），２５７９−８８（１
９９１））、ヨウ化 １−エチル−２−［２−（２，
４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］キノリニウ
ム及びヨウ化 １−メチル−２−［２−（２，４，５−
トリメトキシフェニル）エテニル］キノリニウムは、抗
生物質として知られている（Ｄｏｋｌａｄｙ Ｂｏｌｇ
ａｒｓｋｏｉ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ，３９（１
２），６３−５（１９８６））。また、２−［２−
（２，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］キノ
リン 塩酸塩は、抗癌物質として知られている（Ｄｏｋ
ｌａｄｙ Ｂｏｌｇａｒｓｋｏｉ Ａｋａｄｅｍｉｉ
Ｎａｕｋ，３９（１１），６９−７２（１９８６））。
２−［２−（２，４，５−トリメトキシフェニル）エテ
ニル］キノリンは、Ｄｏｋｌａｄｙ Ｂｏｌｇａｒｓｋ
ｏｉ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ，３９（１２），６
３−５（１９８６）に抗生物質として、Ａｒｚｎｅｉｍ
ｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，３１（３），４０４
−６（１９８１）及びＤｏｋｌａｄｙ Ｂｏｌｇａｒｓ
ｋｏｉ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ，３９（１１），
６９−７２（１９８６）に抗癌物質としての記載がされ
ている。

【０００４】また、１−［２−（２，４，５−トリメト
キシフェニル）エテニル］イソキノリン、ヨウ化 １−
メチル−２−［２−（２，４，５−トリメトキシフェニ
ル）エテニル］キノリニウム、ヨウ化 １−メチル−４
−［２−（２，４，５−トリメトキシフェニル）エテニ
ル］キノリニウム、４−［２−（２，４，５−トリメト
キシフェニル）エテニル］シンノリン、２−［２−
（２，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］ベン
ゾオキサゾール、２−［２−（２，４，５−トリメトキ
シフェニル）エテニル］ベンゾチアゾール及び２−［２
−（２，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］ピ
リジンは、抗癌物質として知られている（Ａｒｚｎｅｉ
ｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，３１（３）４０４
−６（１９８１））。４−オキソ−３−プロピル−２−
［２−（２，４，５−トリメトキシフェニル）エテニ
ル］−４Ｈ−ベンゾピラン−６−カルボン酸メチルエス
テルは、アレルギー性喘息薬として（ＤＥ３０２５１３
８）、１，８ａ−ジヒドロ−７−オキソ−６−プロピル
−５−［２−（２，４，５−トリメトキシフェニル）エ
テニル］シクロプロパ［５，６］ピリド［１，２ａ］ピ
リミジン−１ａ（７Ｈ）−カルボン酸及び４−オキソ−
３−プロピル−２−［２−（２，４，５−トリメトキシ
フェニル）エテニル］−４Ｈ−ピリド［１，２ａ］ピリ
ミジン−７−カルボン酸は、皮膚過敏症薬として（ＤＥ
３０１５７３８）、２−［２−（２，４，５−トリメト
キシフェニル）エテニル］−４Ｈ−３，１−ベンゾオキ
サジン−４−オンは、抗アレルギー薬として（特開昭５
２−８３４２９号公報）知られている。

【０００５】しかしながら、これらの化合物を含め、多
数知られているトランス−スチルベン誘導体が、血管新
生阻害活性を有する旨の報告は未だ存しない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、優れた血管新生阻害活性を有する化合物を見出し、
固形腫瘍、リウマチ、糖尿病性網膜症、乾せん等の治療
に有効な血管新生阻害剤を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を重ねた結果、後記一般式（１）で
表されるトランス−スチルベン誘導体が、上記の目的を
満足する優れた血管新生阻害活性を有することを見出
し、本発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は、一般式（１）

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、Ａはアリール基、置換アリール
基、酸素原子又は硫黄原子を１個含む５員又は６員複素
芳香単環基、酸素原子又は硫黄原子と窒素原子１個とを
含む５員複素芳香単環基、１，３−ジオキサインダン−
５−イル基、窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で
置換された１，２，３，４−テトラハイドロキノリル
基、キノリル基、置換キノリル基又は２−ベンゾチアゾ
リル基を示す）で表されるトランス−スチルベン誘導体
又はその塩を有効成分とする血管新生阻害剤を提供する
ものである。

【００１１】本発明で用いられるトランス−スチルベン
誘導体は前記一般式（１）で表されるものである。式
中、Ａで示されるもののうち、アリール基としては、フ
ェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げら
れる。

【００１２】また、置換アリール基としては、アリール
基の環上に１〜３個の置換基を有しているものであれば
特に制限はなく、置換基としては、低級アルキル基、ハ
ロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、窒
素原子上の水素原子が低級アルキル基又は低級アルカノ
イル基で置換されたアミノ基、ニトロ基、窒素原子を１
〜２個含む５員又は６員複素飽和単環基、窒素原子上の
水素原子が低級アルキル基又は低級アルカノイル基で置
換されたイミダゾリジニル基又はピペラジニル基、窒素
原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されたアミノ
−低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル−低級
アルコキシ基、アリール−低級アルコキシ基等が挙げら
れる。

【００１３】ここで、低級アルキル基としては、炭素数
１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体
的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。ハロゲン原子として
はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げ
られる。低級アルコキシ基としては、炭素数１〜４の直
鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロ
ポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−
ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。

【００１４】窒素原子上の水素原子が低級アルキル基又
は低級アルカノイル基で置換されたアミノ基としては、
窒素原子上の水素原子が上記の低級アルキル基で置換さ
れたアミノ基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、２−メチルプロパノイル基、ブチリル基、イソブチ
リル基等の炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖の低級アルカ
ノイル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的に
は、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、
Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，
Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉ−プ
ロピル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉ−ブチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ
（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチ
ル）アミノ基、アセトアミド基、Ｎ−メチルアセトアミ
ド基が挙げられる。また、窒素原子を１個含む５員又は
６員複素飽和単環基としては、１−ピロリジニル基、ピ
ペリジノ基が挙げられ、窒素原子を２個含む５員又は６
員複素飽和単環基としては、１−ピラゾリジニル基、１
−イミダゾリジニル基、１−ピペラジニル基が挙げられ
る。

【００１５】窒素原子上の水素原子が低級アルキル基又
は低級アルカノイル基で置換されたイミダゾリジニル基
又はピペラジニル基としては、窒素原子上の水素原子が
上記の低級アルキル基又は低級アルカノイル基で置換さ
れたイミダゾリジニル基又はピペラジニル基が挙げら
れ、具体的には、３−メチル−１−イミダゾリジニル
基、３−ホルミル−１−イミダゾリジニル基、４−メチ
ル−１−ピペラジニル基、４−ホルミル−１−ピペラジ
ニル基が挙げられる。窒素原子上の水素原子が低級アル
キル基で置換されたアミノ−低級アルコキシ基として
は、窒素原子上の水素原子が上記の低級アルキル基で置
換されたアミノ基で置換された上記の低級アルコキシ基
が挙げられ、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメト
キシ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシ基、２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ基、２−（Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノ）エトキシ基が挙げられる。

【００１６】低級アルコキシカルボニル−低級アルコキ
シ基としては、上記の低級アルコキシ基の結合したカル
ボニル基が置換した上記の低級アルコキシ基が挙げら
れ、具体的には、メトキシカルボニルメトキシ基、エト
キシカルボニルメトキシ基、２−（メトキシカルボニ
ル）エトキシ基、２−（エトキシカルボニル）エトキシ
基が挙げられる。アリール−低級アルコキシ基として
は、アリール基が置換した上記の低級アルコキシ基が挙
げられ、具体的には、フェニルメトキシ基、２−フェニ
ルエトキシ基、ナフチル−１−メトキシ基、ナフチル−
２−メトキシ基、２−（１−ナフチル）エトキシ基、２
−（２−ナフチル）エトキシ基が挙げられる。

【００１７】以上のアリール基及び置換アリール基の好
ましい例としては、フェニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）−２−メチルフェニル基、４−イソプロピル
フェニル基、４−クロロフェニル基、４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−２−メトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフ
ェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，３，４
−トリメトキシフェニル基、２，４，５−トリメトキシ
フェニル基、２，４，６−トリメトキシフェニル基、
３，４，５−トリメトキシフェニル基、４−アミノフェ
ニル基、４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル基、３−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）フェニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）フェニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ）フェニル基、４−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミ
ノ］フェニル基、４−アセトアミドフェニル基、４−
（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル基、４−ニトロフ
ェニル基、２，４−ジニトロフェニル基、ピペリジノ−
４−フェニル基、４−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル基、４−（４−ホルミル−１−ピペラジニ
ル）フェニル基、４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル基、４−（メトキシカルボニル
メトキシ）フェニル基、４−（２−フェニルエトキシ）
フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ナフチル基が挙げら
れる。

【００１８】Ａで示されるもののうち、酸素原子又は硫
黄原子を１個含む５員又は６員複素芳香単環基として
は、２−フリル基、２−チエニル基、２−ピリジル基が
挙げられ、これらのうち、２−チエニル基、２−ピリジ
ル基が好ましい。また、酸素原子又は硫黄原子と窒素原
子１個とを含む５員複素芳香単環基としては、１，３−
オキサゾール−２−イル基、１，３−チアゾール−２−
イル基が挙げられ、これらのうち、１，３−チアゾール
−２−イル基が好ましい。窒素原子上の水素原子が低級
アルキル基で置換された１，２，３，４−テトラハイド
ロキノリル基としては、１−メチル−１，２，３，４−
テトラハイドロ−６−キノリル基が好ましい。

【００１９】置換キノリル基としては、キノリル基の環
上に１〜２個の置換基を有しているものであれば特に制
限はなく、置換基としては、ニトロ基、アミノ基、窒素
原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されたアミノ
基、トリメチルアンモニウムイオダイド等が挙げられ
る。キノリル基及び置換キノリル基の好ましい例として
は、２−キノリル基、８−ニトロ−２−キノリル基、８
−アミノ−２−キノリル基、８−（Ｎ−メチルアミノ）
−２−キノリル基、８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
２−キノリル基、８−トリメチルアンモニオ−２−キノ
リニウムイオダイドが挙げられる。

【００２０】本発明で用いられるトランス−スチルベン
誘導体（１）の塩としては、薬理学的に許容される塩で
あれば特に制限はなく、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭
化水素酸等の無機酸塩；マレイン酸、フマール酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸塩等が挙げられ
る。また、本発明においてはトランス−スチルベン誘導
体（１）の水和物に代表される溶媒和物も使用すること
ができる。

【００２１】これらのトランス−スチルベン誘導体
（１）のうち、特に１，２，５−トリメトキシ−４−
（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ナフト）エテ
ニルベンゼン、１，２，５−トリメトキシ−４−（２，
４，５−トリメトキシフェニル）エテニルベンゼン、
１，２，５−トリメトキシ−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）フェニル）エテニルベンゼン、１，２，５
−トリメトキシ−４−（８−ニトロ−２−キノリル）エ
テニルベンゼン、１，２，５−トリメトキシ−４−（８
−アミノ−２−キノリル）エテニルベンゼン、１，２，
５−トリメトキシ−４−（８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−２−キノリル）エテニルベンゼン、１，２，５−
トリメトキシ−４−（８−（Ｎ−メチルアミノ）−２−
キノリル）エテニルベンゼン、８−トリメチルアンモニ
オ−２−（２−（２，４，５−トリメトキシフェニル）
エテニル）キノリニウムイオダイドが好ましい。

【００２２】トランス−スチルベン誘導体（１）は、種
々の化合物を原料として、例えば次のＡ〜Ｆ法に従って
製造することができる。

【００２３】

【化３】

【００２４】（式中、Ａは前記と同じ意味を示し、Ｘは
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す） 一般式（２）で表される化合物を、適当な溶媒中、必要
であれば不活性ガス雰囲気下、塩基と反応させ、次いで
一般式（３）で表される化合物を反応させることによ
り、トランス−スチルベン誘導体（１）を製造すること
ができる。

【００２５】ここで用いられる溶媒としては、反応に関
与しないものであれば特に制限はなく、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メ
チレン、クロロホルム等ハロゲン化炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタ
ノール等のアルコール類などが挙げられる。また、不活
性ガスとしては反応に関与しないものであれば制限はな
く、例えば窒素、アルゴン等が挙げられる。

【００２６】塩基としては、例えばメチルリチウム、ｎ
−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物；臭化エチル
マグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム等の有機
マグネシウム化合物；水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどの金属ハライド；水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属類などが挙げられる。一般式
（２）で表される化合物と塩基との反応においては、一
般式（２）の化合物に対して塩基を１〜１０当量、特に
１〜１．５当量用いるのが好ましく、反応温度は、−７
８℃〜室温程度、反応時間は、０．１〜４８時間程度、
好ましくは０．１〜２時間程度で反応は有利に進行す
る。

【００２７】一般式（３）で表される化合物との反応に
おいては、反応の割合は、一般式（３）の化合物は１〜
２当量程度、特に１〜１．２当量程度用いるのが好まし
く、反応温度は、−４０〜５０℃程度、好ましくは０℃
〜室温であり、反応時間は、０．１〜４８時間程度、好
ましくは０．１〜２時間程度で反応は有利に進行する。
なお、Ａが水酸基を有する場合には、適当な保護基によ
って保護した後に反応させることもできる。保護基とし
ては、後に脱保護反応によってこの基を除去する際に、
他の影響を及ぼさないものであれば特に制限はなく、例
えばメトキシエトキシメチル基、メトキシメチル基、テ
トラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ベン
ジル基、パラメトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、エトキシ
カルボニル基等が挙げられ、これら保護基の導入方法と
しては、プロテクティブ グループス イン オルガニ
ック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ
ｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２
版、１４−１７４（１９９１）に記載の方法に従って行
うことができる。

【００２８】また、一般式（２）の化合物の代わりにＡ
ＣＨ₂Ｐ⁺Ｐｈ₃Ｘ^-を、一般式（３）の化合物の代わりに
２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドを用いて同
様な反応を行い、トランス−スチルベン誘導体（１）を
製造することもできる。

【００２９】

【化４】

【００３０】（式中、Ａは前記と同じ意味を示す）

【００３１】２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒ
ドと、一般式（４）で表される化合物とを、適当な溶媒
中又は無溶媒中で、塩基又は無水酢酸存在下に反応させ
ることにより、トランス−スチルベン誘導体（１）を製
造することができる。

【００３２】ここで用いられる溶媒としては、反応に関
与しないものであれば特に制限はなく、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタ
ノール等のアルコール類などが挙げられる。また、塩基
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムな
どの金属ハライド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属類の水酸化物；ピリジン、トリエチル
アミン、ピペリジン等の有機アミン類；ナトリウムメト
キサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウム−ｔｅｒ
ｔ−ブトキサイド、ナトリウムイソプロポキサイド等の
アルコキシド類；酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムなどが挙げられる。

【００３３】反応の割合は、２，４，５−トリメトキシ
ベンズアルデヒドに対して一般式（４）で表される化合
物を１〜２当量、塩基を１〜１０００当量程度、好まし
くは５〜２０当量使用するのが好ましい。反応温度は、
氷冷下〜溶媒の沸点程度、好ましくは室温〜５０℃であ
り、反応時間は１〜９６時間、好ましくは１２〜３６時
間で反応は有利に進行する。また、反応を加速するため
に、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド、テト
ラエチルアンモニウムクロライド等の相間移動触媒を加
えてもよい。

【００３４】また、Ａ法又はＢ法において、原料として
用いられる化合物（２）、（３）及び（４）は、公知の
入手容易な化合物、又はＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｅｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ，５，２５１（１９７
３）に記載の方法、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，
１１２（２０），７０８３（１９９０）に記載の方法、
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ，１６０６６ｆ
（１９５９）に記載の方法等の、従来公知の合成法によ
り製造することができるが、一般式（２）で表される化
合物は、次の方法により製造することもできる。

【００３５】

【化５】

【００３６】（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す）

【００３７】すなわち、まず、２，４，５−トリメトキ
シベンズアルデヒドを適当な溶媒中、必要であれは水素
加圧下、還元剤と反応させることにより、２，４，５−
トリメトキシベンジルアルコールを得、次いでこの２，
４，５−トリメトキシベンジルアルコールを適当な溶媒
中、ハロゲン化剤と反応させることにより、一般式
（５）で表される化合物とした後、この一般式（５）で
表される化合物を適当な溶媒中、トリフェニルフォスフ
ィンと反応させることにより、一般式（２）で表される
化合物を得ることができる。

【００３８】まず、２，４，５−トリメトキシベンズア
ルデヒドと還元剤との反応において、溶媒としては、反
応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメ
タノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
等の非プロトン性極性溶媒類；ギ酸、酢酸等の低級脂肪
族カルボン酸類、水などが挙げられ、これらを単独又は
２種以上混合して使用することができる。

【００３９】また、還元剤としては、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化リチウ
ムアルミニウム、ラネーニッケル、パラジウム／炭素、
等が挙げられる。水素圧力は、１〜２００気圧程度が好
ましい。

【００４０】反応の割合は、２，４，５−トリメトキシ
ベンズアルデヒドに対して、還元剤を０．１〜１００当
量、特に０．１〜１０当量程度使用するのが好ましい。
反応温度は、氷冷下〜溶媒の沸点程度、特に氷冷下〜室
温程度であるのが好ましく、反応時間は、０．１〜９６
時間程度、好ましくは０．１〜１時間で反応は有利に進
行する。

【００４１】次に、２，４，５−トリメトキシベンジル
アルコールと、ハロゲン化剤との反応において、溶媒と
しては、反応に関与しないものであれば特に制限はな
く、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒類；水
などが挙げられ、これらを単独又は２種以上混合して使
用することができる。

【００４２】ハロゲン化剤としては、例えばチオニルク
ロライド、チオニルブロマイド、オキシ塩化リン、三塩
化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、塩酸、
臭化水素酸、ジメチルスルフィド／Ｎ−クロロスクシン
イミド、ヨウ化水素酸等が挙げられ、さらに、これらが
液体である場合には、直接ハロゲン化剤を溶媒として用
いることもできる。また、反応を促進するためにピリジ
ン、ジメチルホルムアミド等を添加することもできる。

【００４３】反応の割合は、２，４，５−トリメトキシ
ベンジルアルコールに対して、ハロゲン化剤を１〜１０
０当量、特に１〜１０当量程度使用するのが好ましい。
反応温度は、氷冷下〜溶媒の沸点程度、特に氷冷下〜室
温程度であるのが好ましく、反応時間は０．１〜９６時
間程度、好ましくは０．５〜１２時間で反応は有利に進
行する。

【００４４】最後に、一般式（５）で表される化合物と
トリフェニルフォスフィンとの反応において、溶媒とし
ては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、
例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類が挙げ
られる。

【００４５】反応の割合は、一般式（５）で表される化
合物に対して、トリフェニルフォスフィンを１〜１００
当量、特に１〜２当量程度使用するのが好ましい。反応
温度は、室温〜溶媒の沸点程度が好ましく、反応時間
は、１〜９６時間程度、好ましくは４〜２４時間で反応
は有利に進行する。

【００４６】（Ｃ法）Ａ法又はＢ法で得られるトランス
−スチルベン誘導体（１）のうち、Ａが置換基としてニ
トロ基を有する場合には、これを適当な溶媒中、必要で
あれば水素加圧下で還元することにより、アミノ基に変
換することができる。

【００４７】ここで用いられる溶媒としては、反応に関
与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
等の非プロトン性極性溶媒類；ギ酸、酢酸等の低級脂肪
族カルボン酸類；水などが挙げられ、これらを単独又は
２種以上混合して使用することもできる。また、還元剤
としては、塩化スズ、ラネーニッケル等が挙げられ、こ
れらは鉄、錫又は塩化水素の存在下に反応させる。

【００４８】反応の割合は、トランス−スチルベン誘導
体（１）中のニトロ基に対して還元剤を０．１〜１０当
量程度使用するのが好ましく、反応温度は、０℃〜溶媒
の沸点程度であり、反応時間は、０．１〜４８時間程
度、好ましくは１〜２４時間で反応は有利に進行する。
また、水素圧力は、１〜２００気圧程度、好ましくは１
〜１０気圧である。

【００４９】（Ｄ法）Ａ法又はＢ法で得られるトランス
−スチルベン誘導体のうち、Ａが置換基としてアミノ基
を有する場合には、これを適当な溶媒中でアシル化する
ことにより、アミド基に変換することができる。

【００５０】ここで用いられるアシル化剤としては、所
望のカルボン酸又はその反応性誘導体を用いることがで
きる。反応性誘導体を用いる場合、反応は、適当な溶媒
中で行われ、反応を加速するため、適当な塩基を加える
こともできる。かかる反応性誘導体としては、例えば酸
無水物、混合酸無水物、酸ハライド等が挙げられる。溶
媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限は
なく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素類；メタノール、エタノール等のアルコール類などが
挙げられる。また、所望のカルボン酸又はその反応性誘
導体が液体である場合には、これを直接溶媒として用い
ることもできる。

【００５１】反応の割合は、トランス−スチルベン誘導
体中のアミノ基に対して、所望のカルボン酸又はその反
応性誘導体を１〜５当量程度使用するのが好ましい。反
応温度は０〜溶媒の沸点程度であり、反応時間は０．５
〜２４時間程度、特に０．５〜１６時間であるのが好ま
しい。

【００５２】（Ｅ法）Ａ法又はＢ法で得られるトランス
−スチルベン誘導体のうち、Ａが置換基としてアミノ基
又はアミド基を有する場合には、これを適当な溶媒中、
塩基の存在下でアルキル化することにより、アルキル化
されたアミノ基又はアミド基に変換することができる。

【００５３】ここで用いられる溶媒としては、反応に関
与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチ
ルエチルケトン等のアルキルケトン類；ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プ
ロトン性極性溶媒類；水などが挙げられ、これらを単独
又は２種以上混合して使用することができる。

【００５４】塩基としては、例えばピリジン、トリエチ
ルアミン、ピペリジン等の有機アミン類；ｎ−ブチルリ
チウム、メチルリチウム等の有機リチウム化合物類；水
素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属ハライド；
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属類
の水酸化物；酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウムなどが挙げられる。また、アルキル化剤として
は、例えばヨウ化メチル、ブロモエタン等の低級アルキ
ルハライド；ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等の硫酸エス
テルなどが挙げられる。

【００５５】反応の割合は、トランス−スチルベン誘導
体（１）中のアミノ基又はアミド基に対して、塩基を１
〜１００当量、特に１〜２０当量程度、アルキル化剤を
１〜１０当量程度使用するのが好ましい。反応温度は、
氷冷下〜溶媒の沸点程度が好ましく、反応時間は、０．
１〜９６時間程度、好ましくは１〜２４時間程度で反応
は有利に進行する。

【００５６】（Ｆ法）トランス−スチルベン誘導体
（１）がアミノ基を有する場合には、アルキル化反応の
別法として、溶媒中、必要ならば水素加圧下、アルデヒ
ド類と還元剤を反応させることによっても、目的のアル
キル化されたアミノ基を有する化合物を得ることができ
る。

【００５７】ここで用いられる溶媒としては、反応に関
与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プ
ロトン性極性溶媒類；ギ酸、酢酸等の低級脂肪族カルボ
ン酸類；水などが挙げられ、これらを単独又は２種以上
混合して使用することができる。

【００５８】アルデヒド類としては、例えばホルムアル
デヒド、アセトアルデヒド、プロピルアルデヒド、ブチ
ルアルデヒド等が挙げられる。また、還元剤としては、
例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウム、水素化リチウムアルミニウム、ラネーニッケ
ル、パラジウム／炭素等が挙げられる。

【００５９】反応の割合は、トランス−スチルベン誘導
体（１）中のアミノ基に対して、アルデヒド類及び還元
剤の両方とも０．１〜１００当量、特に０．１〜１０当
量程度使用するのが好ましい。反応温度は、氷冷下〜溶
媒の沸点程度、特に氷冷下〜室温程度が好ましく、反応
時間は、０．１〜９６時間程度、好ましくは１〜２４時
間で反応は有利に進行する。水素圧力は、１〜２００気
圧程度、特に１〜１０気圧が好ましい。

【００６０】このようにして得られるトランス−スチル
ベン誘導体（１）は、血管新生阻害を目的とした種々の
薬理組成物に使用できる。すなわち、本発明の血管新生
阻害剤は、固形腫瘍、リウマチ、糖尿病性網膜症、乾せ
ん等の治療の種々の態様に応じて、薬学的に許容される
種々の投与形態を採用することができる。かかる形態と
しては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒
剤、液剤、丸剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；注射剤、坐
剤、軟膏剤、硬膏剤、貼付剤、エアゾール剤等の非経口
剤のいずれでもよく、これら投与形態は、それぞれ当業
者に公知慣用の製造方法により製造できる。

【００６１】経口用固形製剤を調製する場合には、製剤
学上許容されている薬学担体、例えば賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を用い、常
法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤等を
製造することができる。ここで、賦形剤としては、例え
ば乳糖、蔗糖、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、
アラビアゴム等が挙げられ、結合剤としては、例えばポ
リビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセル
ロース、アラビアゴム、シェラック、白糖等が挙げら
れ、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等が挙げられ、その他、着色剤、崩壊剤等は
通常公知のものを用いることができる。なお、錠剤は通
常の方法によりコーティングすることもできる。

【００６２】注射剤を調製する場合には、例えばpH調整
剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を用
い、常法により静脈内、筋肉内、皮下、皮内及び腹腔内
用注射剤とすることができる。ここで、pH調整剤及び緩
衝剤としては、例えばクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、リン酸ナトリウム等が挙げられ、安定化剤として
はピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チ
オグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。

【００６３】坐剤を調製する場合には、基剤、さらに必
要に応じて界面活性剤等を加え、常法により坐剤を製造
すればよい。基剤としては、例えばマクロゴール、ラノ
リン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド、ウィテップ
ゾール（ダイナマイトノーベルズ社製）等の油性基剤を
用いることができる。

【００６４】本発明の血管新生阻害剤を投与する場合の
投与量は、用法、患者の年齢、性別、状態、投与される
化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選択される
が、通常、有効成分として０．１〜１０００mg／kg／日
程度、特に０．５〜１００mg／kg／日程度の範囲となる
量を、１日１回又は２〜４回に分けて投与するのが好ま
しい。

【００６５】

【実施例】以下、参考例及び実施例を挙げて本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。

【００６６】参考例１ ２，４，５−トリメトキシベンジルトリフェニルフォス
フォニウムクロライドの合成：２，４，５−トリメトキ
シベンズアルデヒド４４．５ｇをメタノール２００mlに
懸濁させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム８．５ｇを
ゆっくり加え、１０分間攪拌する。反応終了後、水２０
０mlを加え、塩化メチレン２００mlで２回抽出した。塩
化メチレンにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸
ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾取することによ
り、２，４，５−トリメトキシベンジルアルコールの塩
化メチレン溶液を得た。Ｎ−クロロスクシンイミド４３
ｇを塩化メチレン３００mlに溶解し、−１０℃でジメチ
ルスルフィド２５mlを加えた。１時間攪拌した後、上記
の２，４，５−トリメトキシベンジルアルコールの塩化
メチレン溶液を滴下し、１時間攪拌した。反応終了後、
水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、エーテルで再結晶するこ
とにより、２，４，５−トリメトキシベンジルクロライ
ドを３２．５ｇ（収率６６％）得た。 融点：７７〜７９℃。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.81(3H,s), 3.87(3H,s), 3.90(3H,
s), 6.52(1H,s),6.65(2H,s), 6.88(1H,s).

【００６７】上記の２，４，５−トリメトキシベンジル
クロライド３２．５ｇ及びトリフェニルフォスフィン４
０ｇを、トルエン２００mlに加え、６時間加熱還流し
た。放冷後、析出した塩を濾取することにより、標記化
合物を５３．７ｇ（収率７５％）得た。 融点：２５７〜２５９℃（分解）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.20(3H,s), 3.58(3H,bt), 3.83(3H,
s),5.18-5.34(2H,m), 6.24(1H,s), 7.06(1H,bs), 7.57-
7.81(15H,m).

【００６８】参考例２ ４−（４−ホルミル−１−ピペリジノ）ベンズアルデヒ
ドの合成：氷冷下、ジメチルホルムアミド１００mlにオ
キシ塩化リン２１mlを滴下し、１時間攪拌する。さら
に、Ｎ−フェニルピペリジン２５ｇを滴下し、８０℃で
４時間加熱する。放冷後、１Ｎ塩酸１０mlを加え、室温
で１時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH
１４以上とし、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；クロロホルム）にて分離精製し、標記化合物を
１．３７ｇ（収率４％）得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.36-3.79(8H,m), 6.96(2H,d,J=8.5H
z),7.78(2H,d,J=8.5Hz), 8.14(1H,s), 9.81(1H,s).

【００６９】参考例３ ４−エトキシカルボニルオキシ−３−メトキシベンズア
ルデヒドの合成：バニリン２５ｇに、水１００ml及び水
酸化ナトリウム７ｇを加え、氷冷下、クロロ炭酸エチル
１６mlを滴下し、３時間攪拌した。反応後、析出した結
晶を濾取し、乾燥することにより、標記化合物を３１ｇ
（収率８４％）得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.40(3H,t,J=7.1Hz), 3.94(3H,s),4.
34(2H,q,J=7.1Hz), 7.28-7.54(3H,m), 9.96(1H,s).

【００７０】実施例１ １，２，５−トリメトキシ−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−１−ナフト）エテニルベンゼン（化合物
１）の合成：参考例１で得た２，４，５−トリメトキシ
ベンジルトリフェニルフォスフォニウムクロライド１５
ｇのＴＨＦ２００ml溶液に、−７８℃窒素雰囲気下、
１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム２０mlを加え、室温まで
温度を上昇させた。４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナ
フト−１−アルデヒド６．５ｇの塩化メチレン５０ml溶
液を加え、室温で３時間攪拌した。反応後、水を加え、
クロロホルムにて抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮
し、メタノールで再結晶し、標記化合物を２．４ｇ（収
率２１％）得た。

【００７１】実施例２ 化合物２〜３０の合成：実施例１と同様にして、化合物
２〜３０を製造した。

【００７２】実施例３ １，２，５−トリメトキシ−４−（４−（４−ホルミル
−１−ピペリジノ）フェニル）エテニルベンゼン（化合
物３１）の合成：参考例２で得られた化合物を原料と
し、実施例１と同様にして、標記化合物を０．６５ｇ
（収率３７％）得た。

【００７３】実施例４ １，２，５−トリメトキシ−４−（４−ヒドロキシ−３
−メトキシフェニル）エテニルベンゼン（化合物３２）
の合成：まず、参考例３で得られた化合物を原料とし、
実施例１と同様にして、１，２，５−トリメトキシ−４
−（４−エトキシカルボニルオキシ−３−メトキシフェ
ニル）エテニルベンゼンを合成した。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.37(3H,t,J=7.3Hz), 3.52(3H,s),
3.66(3H,s),3.81(3H,s), 3.89(3H,s), 4.29(2H,q,J=7.3
Hz), 6.48-7.04(7H,m).

【００７４】次いで、この化合物２ｇにＴＨＦ５０ml、
メタノール５０ml及び水酸化ナトリウム２ｇを加え、氷
冷下に３０分攪拌した。反応後、希塩酸を加えて中和
し、クロロホルムにて抽出した後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン）にて分離精製し、標記化合物
を０．８９ｇ（収率５２％）得た。

【００７５】実施例５ ２−（２−（２，４，５−トリメトキシフェニル）エテ
ニル）ベンゾチアゾール（化合物３３）の合成：２−メ
チルベンゾチアゾール３ｇ、２，４，５−トリメトキシ
ベンズアルデヒド２ｇ及びトリエチルベンジルアンモニ
ウムクロライド０．５ｇを５０％水酸化ナトリウム水溶
液６mlに加え、室温で２４時間攪拌した。反応後、飽和
塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を減圧
下濃縮し、残渣にメタノールを加え、析出した結晶を濾
取し、標記化合物を２．６ｇ（収率４０％）得た。

【００７６】実施例６ １，２，５−トリメトキシ−４−（４−アミノフェニ
ル）エテニルベンゼン（化合物３４）の合成：実施例２
で得た１，２，５−トリメトキシ−４−（４−ニトロフ
ェニル）エテニルベンゼン（化合物２０）１．１６ｇ及
び鉄１．２ｇを、酢酸３０ml及びエタノール３０mlに加
え、１２０℃で６時間加熱攪拌した。反応後放冷し、不
溶物を濾取し、濾液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて
pH１４以上とし、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）にて分離精製し、標
記化合物を０．２６ｇ（収率２５％）得た。

【００７７】実施例７ １，２，５−トリメトキシ−４−（４−アセトアミドフ
ェニル）エテニルベンゼン（化合物３５）の合成：実施
例６で得た１，２，５−トリメトキシ−４−（４−アミ
ノフェニル）エテニルベンゼン（化合物３４）２．０
ｇ、塩化アセチル０．５５ml及びトリエチルアミン１．
４mlを塩化メチレン５０mlに加え、室温で１２時間攪拌
した。反応後、水を加え塩化メチレンで抽出した後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）にて分離精
製し、標記化合物を２．１ｇ（収率８８％）得た。

【００７８】実施例８ １，２−５−トリメトキシ−４−（４−（Ｎ−メチルア
ミノ）フェニル）エテニルベンゼン（化合物３６）の合
成：実施例６で得た１，２，５−トリメトキシ−４−
（４−アミノフェニル）エテニルベンゼン（化合物３
４）１ｇ及び３７％ホルマリン水溶液０．２８ｇのアセ
トニトリル３０ml溶液に、氷冷下水素化シアノホウ素ナ
トリウム０．２２ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。
反応後、水を加えクロロホルムで抽出した後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）にて分離精製し、
標記化合物を０．８９ｇ（収率１６％）得た。

【００７９】実施例９ １，２，５−トリメトキシ−４−（４−（Ｎ−メチルア
セトアミド）フェニル）エテニルベンゼン（化合物３
７）の合成：実施例７で得た１，２，５−トリメトキシ
−４−（４−アセチルアミノフェニル）エテニルベンゼ
ン（化合物３５）２．１ｇ及び６０％水素化ナトリウム
０．４ｇのＴＨＦ５０ml溶液に、ヨウ化メチル０．５ml
を加え、１２時間加熱還流した。反応後、水を加えクロ
ロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン）にて分離精製し、さらにｎ−ヘキサン−
酢酸エチルで再結晶することにより、標記化合物を１．
２３ｇ（収率５６％）得た。

【００８０】実施例１０ １，２，５−トリメトキシ−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）フェニル）エテニルベンゼン（化合物３
８）の合成：まず、２−ニトロベンズアルデヒドを原料
とし、実施例１と同様にして、１，２，５−トリメトキ
シ−４−（２−ニトロフェニル）エテニルベンゼンを得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.88(3H,s), 3.91(3H,s), 3.93(3H,
s), 6.54(1H,s),7.12(1H,s), 7.31-7.62(4H,m), 7.78-
7.97(2H,m).

【００８１】次に、この化合物を原料として、実施例６
と同様にして、１，２，５−トリメトキシ−４−（２−
アミノフェニル）エテニルベンゼンを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.86(3H,s), 3.91(3H,s), 3.92(3H,
s), 6.54(1H,s),6.69-6.84(2H,m), 6.98-7.13(3H,m),
7.27(1H,d,J=16.2Hz),7.40-7.44(1H,m).

【００８２】最後に、上記アミノ化合物１．２８ｇ、ヨ
ウ化メチル０．６７ml及び炭酸カリウム１．３ｇをアセ
トン５０mlに加え、２４時間加熱還流した。反応後、水
を加えクロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン）にて分離精製し、さらにｎ−
ヘキサン−ジエチルエーテルで再結晶することにより、
標記化合物を０．７３ｇ（収率５２％）得た。

【００８３】実施例１１ １，２，５−トリメトキシ−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）フェニル）エテニルベンゼン（化合物３
９）の合成：３−ニトロベンズアルデヒドを出発原料と
し、実施例１０と同様にして、標記化合物を合成した。

【００８４】実施例１２ １，２，５−トリメトキシ−４−（８−ニトロ−２−キ
ノリル）エテニルベンゼン（化合物４０）の合成：２−
メチル−８−ニトロキノリン５ｇ及び２，４，５−トリ
メトキシベンズアルデヒド５．５ｇを無水酢酸５０mlに
加え、１５０℃で１２時間加熱攪拌した。放冷後、析出
した結晶を濾取することにより、標記化合物を６．３ｇ
（収率５９％）得た。

【００８５】実施例１３ １，２，５−トリメトキシ−４−（８−アミノ−２−キ
ノリル）エテニルベンゼン（化合物４１）の合成：実施
例１２で得られた１，２，５−トリメトキシ−４−（８
−ニトロ−２−キノリル）エテニルベンゼン（化合物４
０）１５．９ｇのジオキサン１００ml溶液に、ラネーニ
ッケル５ｇを加え、パールの装置を用い、水素３気圧の
加圧下、１４時間反応させた。ラネーニッケルを濾別
し、濾液を減圧下濃縮し、メタノールを加えることによ
り析出してきた結晶を濾取して、標記化合物を１２．５
ｇ（収率８６％）得た。

【００８６】実施例１４ １，２，５−トリメトキシ−４−（８−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−２−キノリル）エテニルベンゼン（化合
物４２）の合成：実施例１３で得た１，２，５−トリメ
トキシ−４−（８−アミノ−２−キノリル）エテニルベ
ンゼン（化合物４１）６．１ｇ及び３７％ホルマリン水
溶液５mlを、酢酸７０ml及びエタノール２０mlを混合溶
媒に加え、氷冷下水素化シアノホウ素ナトリウム２．０
ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。反応後、減圧下濃
縮し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルム
で抽出した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有
機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン）にて分離精製し、さらにｎ−ヘキサン−ジエチル
エーテルで再結晶することにより、標記化合物を５．５
ｇ（収率８３％）得た。

【００８７】実施例１５ １，２，５−トリメトキシ−４−（８−（Ｎ−メチルア
ミノ）−２−キノリル）エテニルベンゼン（化合物４
３）の合成：実施例１３で得た１，２，５−トリメトキ
シ−４−（８−アミノ−２−キノリル）エテニルベンゼ
ン（化合物４１）６．０ｇ及び３７％ホルマリン水溶液
１．５mlを、酢酸１００ml及びメタノール１０mlの混合
溶媒に加え、氷冷下水素化シアノホウ素ナトリウム１．
１ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。反応後、減圧下
濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホル
ムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン）にて分離精製し、さらにｎ−ヘキサン−ジエチ
ルエーテルで再結晶することにより、標記化合物を１．
２ｇ（収率１９％）得た。

【００８８】実施例１６ ８−トリメチルアンモニオ−２−（２−（２，４，５−
トリメトキシフェニル）エテニル）キノリニウムイオダ
イド（化合物４４）の合成：実施例１３で得た１，２，
５−トリメトキシ−４−（８−アミノ−２−キノリル）
エテニルベンゼン（化合物４１）１４．８ｇ、ヨウ化メ
チル１０ml及び炭酸カリウム１５ｇをアセトン１００ml
に加え、１２時間加熱還流した。反応後、クロロホルム
及び水を加え、不溶物を濾取した。暖めたメタノールで
洗浄し、濾液を濃縮し、析出した結晶を濾取することに
より、標記化合物を６．０ｇ（収率２７％）得た。

【００８９】以上の実施例で得られた化合物１〜４４の
物性を表１〜表１１に示す。

【００９０】

【表１】

【００９１】

【表２】

【００９２】

【表３】

【００９３】

【表４】

【００９４】

【表５】

【００９５】

【表６】

【００９６】

【表７】

【００９７】

【表８】

【００９８】

【表９】

【００９９】

【表１０】

【０１００】

【表１１】

【０１０１】実施例１７ （血管新生阻害作用試験）本発明の血管新生阻害剤のヒ
ト臍帯静脈内皮細胞に対する増殖抑制活性を下記方法に
より調べた。なお、用いた化合物は表１２に示すとおり
のものであり、結果を併せて表１２に示す。

【０１０２】ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞；クラ
ボウ社製）を９６穴マイクロプレートに１ウエル当たり
３０００個加え、１０μｇ／ml ＥＣＧＳ（Ｅｎｄｏｔ
ｈｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｓｕｐｐｌｅｍ
ｅｎｔ；コラボレーティブ社製）、３ng／ml ＥＧＦ
（上皮増殖因子；Ｇｅｎｚｙｍｅ（ゲンザイム）社製）
及び２％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４培地（ニッ
スイ社製）２００μｌ中、５％ＣＯ₂、３７℃で４８時
間培養した。各ウエルに³Ｈ−Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ０．
１μＣｉ（３．７ＫＢｑ）を加え、さらに１７時間培養
した後、グラスフィルター上に細胞を回収し、５％トリ
クロロ酢酸及びエタノールで洗浄後、取り込まれた放射
能をβ−プレート（ファルマシア社製）で測定した。対
照群を１００％として５０％増殖抑制活性（ＩＣ₅₀）を
示す濃度を計算し、結果を表１２に示した。

【０１０３】

【表１２】

【０１０４】

【発明の効果】本発明の血管新生阻害剤は、優れた血管
新生阻害活性を示し、固形腫瘍、リウマチ、糖尿病性網
膜症、乾せん等の治療薬として有用なものである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ 31/44 ＡＢＬ 31/44 ＡＢＬ 31/445 31/445 31/47 31/47 31/495 31/495 // Ｃ０７Ｄ 333/08 Ｃ０７Ｄ 333/08 (72)発明者 岡崎 華代 東京都新宿区市ケ谷砂土原町１−２−19 第２市ヶ谷ローヤルコーポ108 (72)発明者 野崎 研二 埼玉県飯能市新町11−９−504 (72)発明者 浅尾 哲次 埼玉県所沢市山口5063−１、48−２−504 (72)発明者 山田 省三 埼玉県飯能市仲町25−７ 小山第２マンシ ョン101

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ａはアリール基、置換アリール基、酸素原子又
   は硫黄原子を１個含む５員又は６員複素芳香単環基、酸
   素原子又は硫黄原子と窒素原子１個とを含む５員複素芳
   香単環基、１，３−ジオキサインダン−５−イル基、窒
   素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換された１，
   ２，３，４−テトラハイドロキノリル基、キノリル基、
   置換キノリル基又は２−ベンゾチアゾリル基を示す）で
   表されるトランス−スチルベン誘導体又はその塩を有効
   成分とする血管新生阻害剤。
2. 【請求項２】 一般式（１）において、Ａで示される置
   換アリール基の置換基が、低級アルキル基、ハロゲン原
   子、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、窒素原子上
   の水素原子が低級アルキル基若しくは低級アルカノイル
   基で置換されたアミノ基、ニトロ基、窒素原子を１〜２
   個含む５員若しくは６員複素飽和単環基、窒素原子上の
   水素原子が低級アルキル基若しくは低級アルカノイル基
   で置換されたイミダゾリジニル基若しくはピペラジニル
   基、窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換され
   たアミノ−低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニ
   ル−低級アルコキシ基又はアリール−低級アルコキシ基
   であり、置換キノリル基の置換基が、ニトロ基、アミノ
   基、窒素原子上の水素原子が低級アルキルで置換された
   アミノ基又はトリメチルアンモニウムイオダイドである
   請求項１記載の血管新生阻害剤。
3. 【請求項３】 一般式（１）において、Ａがフェニル
   基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルフェ
   ニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−クロロフェ
   ニル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基、４
   −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メトキシフェニル
   基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキ
   シフェニル基、２，３，４−トリメトキシフェニル基、
   ２，４，５−トリメトキシフェニル基、２，４，６−ト
   リメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェ
   ニル基、４−アミノフェニル基、４−（Ｎ−メチルアミ
   ノ）フェニル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェ
   ニル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル基、
   ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル基、４−
   （Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル基、４−［Ｎ，Ｎ
   −ジ（ｎ−ブチル）アミノ］フェニル基、４−アセトア
   ミドフェニル基、４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェ
   ニル基、４−ニトロフェニル基、２，４−ジニトロフェ
   ニル基、ピペリジノ−４−フェニル基、４−（４−メチ
   ル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−ホルミ
   ル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−［２−（Ｎ，
   Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル基、４−（メ
   トキシカルボニルメトキシ）フェニル基、４−（２−フ
   ェニルエトキシ）フェニル基、１−ナフチル基、２−ナ
   フチル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ナフ
   チル基、２−チエニル基、２−ピリジル基、１，３−チ
   アゾール−２−イル基、１，３−ジオキサインダン−５
   −イル基、１−メチル−１，２，３，４−テトラハイド
   ロ−６−キノリル基、２−キノリル基、８−ニトロ−２
   −キノリル基、８−アミノ−２−キノリル基、８−（Ｎ
   −メチルアミノ）−２−キノリル基、８−（Ｎ，Ｎ−ジ
   メチルアミノ）−２−キノリル基、８−トリメチルアン
   モニオ−２−キノリニウムイオダイド又は２−ベンゾチ
   アゾリル基である請求項１記載の血管新生阻害剤。