JPH0834744B2 - 新規なセファロスポリン中間体 - Google Patents
新規なセファロスポリン中間体Info
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- JPH0834744B2 JPH0834744B2 JP25226383A JP25226383A JPH0834744B2 JP H0834744 B2 JPH0834744 B2 JP H0834744B2 JP 25226383 A JP25226383 A JP 25226383A JP 25226383 A JP25226383 A JP 25226383A JP H0834744 B2 JPH0834744 B2 JP H0834744B2
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- JP
- Japan
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- dimethylacetamide
- ceftazidime
- solvate
- formula
- compound according
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は，セフタジジム（Ceftazidime）の新規製造
法および製造中間体に関する。
法および製造中間体に関する。
各々の抗生物質に特有の病原性微生物耐性株が出現す
る恐れが常にあるため，新規な抗生物質の開発が不断に
望まれている。特にセフアロスポリン系抗生物質の分野
においては，開発製造費が嵩むので，研究者は上記抗生
物質を製造するための新規で有効な方法を常に模索して
いる。
る恐れが常にあるため，新規な抗生物質の開発が不断に
望まれている。特にセフアロスポリン系抗生物質の分野
においては，開発製造費が嵩むので，研究者は上記抗生
物質を製造するための新規で有効な方法を常に模索して
いる。
これに関連して，アメリカ合衆国特許No.4,258,041に
は、現在セフタジジムと総称されているセフアロスポリ
ン系抗生物質である（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−（２−カルボ
キシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−
（１−ピリジニウムメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸エステルの合成が記載されている。そこに記載さ
れているセフタジジムの合成法は、（Ｚ）−２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−
２−（２−トリフエニルメチルアミノチアゾル−４−イ
ル）アセチルクロライドと（6R,7R）−７−アミノ−３
−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸をN,N−ジメチルアセトアミドおよびアセトニ
トリル中で反応させてフタジジムの製造中間体、（6R,7
R）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリフエニルメチルア
ミノチアゾル−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアイド］−
３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸エステルを得ることから成る。このセフタジ
ジムの製造中間体を無定形固体として反応液から回収
し，次いでN,N−ジメチルホルムアミドからN,N−ジメチ
ルホルムアミド溶媒和物（中間体１モル当りDMF2.5モ
ル）として結晶化させることにより精製した。得られた
テフタジジムの製造中間体を保護基を除去するためにギ
酸と反応させてセフタジジムを得た。
は、現在セフタジジムと総称されているセフアロスポリ
ン系抗生物質である（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−（２−カルボ
キシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−
（１−ピリジニウムメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸エステルの合成が記載されている。そこに記載さ
れているセフタジジムの合成法は、（Ｚ）−２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−
２−（２−トリフエニルメチルアミノチアゾル−４−イ
ル）アセチルクロライドと（6R,7R）−７−アミノ−３
−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸をN,N−ジメチルアセトアミドおよびアセトニ
トリル中で反応させてフタジジムの製造中間体、（6R,7
R）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリフエニルメチルア
ミノチアゾル−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアイド］−
３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸エステルを得ることから成る。このセフタジ
ジムの製造中間体を無定形固体として反応液から回収
し，次いでN,N−ジメチルホルムアミドからN,N−ジメチ
ルホルムアミド溶媒和物（中間体１モル当りDMF2.5モ
ル）として結晶化させることにより精製した。得られた
テフタジジムの製造中間体を保護基を除去するためにギ
酸と反応させてセフタジジムを得た。
本発明はセフタジジムの製造中間体の改良製造法を提
供するものであり，本方法においては，当該中間体はN,
N−ジメチルアセトアミド溶媒和物として反応液から直
接結晶化する。従つて，本発明によれば，続いて精製を
要せず，収率を挙げ，セフタジジムの製造原価を低減さ
せる。
供するものであり，本方法においては，当該中間体はN,
N−ジメチルアセトアミド溶媒和物として反応液から直
接結晶化する。従つて，本発明によれば，続いて精製を
要せず，収率を挙げ，セフタジジムの製造原価を低減さ
せる。
本発明に例えば，式（Ｉ） ［式中,DMACはN,N−ジメチルアセトアミドを表わし,xは
0.5〜3.0である。］ で表わされる化合物は，セフタジジムの有用な合成中間
体である。
0.5〜3.0である。］ で表わされる化合物は，セフタジジムの有用な合成中間
体である。
また,N,N−ジメチルアセトアミド中で（Ｚ）−２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリフエニルメチルアミノチアゾル−
４−イル）アセチルハライドを（6R,7R）−７−アミノ
−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸塩と反応させることを特徴とする前記式
（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法をも提供する。得
られるジメチルアセトアミド溶媒和物は結晶性固体とし
て反応液から直接単離できる。本発明方法を用いれば，
実質的に純粋なセフタジジムの製造中間体のN,N−ジメ
チルアセトアミド溶媒和物を収率良く単離できる。
（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリフエニルメチルアミノチアゾル−
４−イル）アセチルハライドを（6R,7R）−７−アミノ
−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸塩と反応させることを特徴とする前記式
（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法をも提供する。得
られるジメチルアセトアミド溶媒和物は結晶性固体とし
て反応液から直接単離できる。本発明方法を用いれば，
実質的に純粋なセフタジジムの製造中間体のN,N−ジメ
チルアセトアミド溶媒和物を収率良く単離できる。
本明細書の記載全般に亘って用いる“セフタジジムの
製造中間体”とは，（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−
（２−トリフエニルメチルアミノチアゾル）４−イル）
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（１−ピリジニウムメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸エステルを意味
する。このセフタジジムの製造中間体を製造する方法
は，セフアロスポリン骨格化合物（即ち、７−アミノ−
３−セフエム誘導体）を酸ハライド（普通は酸塩化物）
と反応させることから成る普通のアシル化反応を包含す
る。上記セフタジジムの製造中間体の合成に使用する典
型的な酸ハライドは，（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−ト
リフエニルメチルアミノチアゾル−４−イル）酢酸ハラ
イドである。上記アシル化反応は，一般的に、酸ハライ
ドと約等モル量の７−アミノ−３−セフエム骨格化合物
を，ジクロロメタン，アセトンまたはN,N−ジメチルア
セトアミドとアセトニトリルの混和物などの不活性溶媒
中，トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在
下に反応させることにより実施する。本発明方法は，反
応溶媒としてN,N−ジメチルアセトアミドを使用するこ
とによりセフタジジムの製造中間体を結晶性のN,N−ジ
メチルアセトアミド溶媒和物としてアシル化反応液から
直接得ることができるという点において改良されてい
る。本改良方法は，セフタジジムの製造中間体をN,N−
ジメチルホルムアミド溶媒和物などの溶媒和物に変換す
る分離精製工程を要しない。
製造中間体”とは，（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−
（２−トリフエニルメチルアミノチアゾル）４−イル）
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（１−ピリジニウムメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸エステルを意味
する。このセフタジジムの製造中間体を製造する方法
は，セフアロスポリン骨格化合物（即ち、７−アミノ−
３−セフエム誘導体）を酸ハライド（普通は酸塩化物）
と反応させることから成る普通のアシル化反応を包含す
る。上記セフタジジムの製造中間体の合成に使用する典
型的な酸ハライドは，（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−ト
リフエニルメチルアミノチアゾル−４−イル）酢酸ハラ
イドである。上記アシル化反応は，一般的に、酸ハライ
ドと約等モル量の７−アミノ−３−セフエム骨格化合物
を，ジクロロメタン，アセトンまたはN,N−ジメチルア
セトアミドとアセトニトリルの混和物などの不活性溶媒
中，トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在
下に反応させることにより実施する。本発明方法は，反
応溶媒としてN,N−ジメチルアセトアミドを使用するこ
とによりセフタジジムの製造中間体を結晶性のN,N−ジ
メチルアセトアミド溶媒和物としてアシル化反応液から
直接得ることができるという点において改良されてい
る。本改良方法は，セフタジジムの製造中間体をN,N−
ジメチルホルムアミド溶媒和物などの溶媒和物に変換す
る分離精製工程を要しない。
本発明方法を実施するに当り，酸ハライド，例えば，
（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２
−オキシイミノ）−２−（２−トリフエニルメチルアミ
ノチアゾル−４−イル）アセチルクロライドは、遊離酸
を五塩化リンなどのハロゲン化剤と，シクロロメタンま
たはジエチルエーテルなどの適当な溶媒中で反応させて
製造し得る。酸ハライドが生成したら，普通は単離せず
にN,N−ジメチルアセトアミド中で均等モル量のセフア
ロスポリン骨格化合物の懸濁液に加える。この反応液に
トリエチルアミンなどの適当な塩基を加えると存在し得
る全ての遊離酸の除去剤として作用する。上記のアシル
化反応は，−20〜約40℃で実施した場合，普通は約15〜
19分以内に完了する。こうして製造されるセフタジジム
の製造中間体は，式（Ｉ）で表わされるN,N−ジメチル
アセトアミト溶媒和物である。
（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２
−オキシイミノ）−２−（２−トリフエニルメチルアミ
ノチアゾル−４−イル）アセチルクロライドは、遊離酸
を五塩化リンなどのハロゲン化剤と，シクロロメタンま
たはジエチルエーテルなどの適当な溶媒中で反応させて
製造し得る。酸ハライドが生成したら，普通は単離せず
にN,N−ジメチルアセトアミド中で均等モル量のセフア
ロスポリン骨格化合物の懸濁液に加える。この反応液に
トリエチルアミンなどの適当な塩基を加えると存在し得
る全ての遊離酸の除去剤として作用する。上記のアシル
化反応は，−20〜約40℃で実施した場合，普通は約15〜
19分以内に完了する。こうして製造されるセフタジジム
の製造中間体は，式（Ｉ）で表わされるN,N−ジメチル
アセトアミト溶媒和物である。
［式中,DMACはN,N−ジメチルアセトアミドを表わす。ｘ
は0.5〜3.0であり，セフタジジムの製造中間体１モル当
りのDMACのモル数を表わす。］好ましい溶媒和物はＸは
約0.5〜1.5,特にｘが1.0の場合である。
は0.5〜3.0であり，セフタジジムの製造中間体１モル当
りのDMACのモル数を表わす。］好ましい溶媒和物はＸは
約0.5〜1.5,特にｘが1.0の場合である。
上記のセフタジジムの製造中間体の溶媒和物は、所望
ならば，反応液を水洗したのち適当な反溶媒，即ち，中
間体が実質的に不溶である溶媒を加えることにより容易
に単離できる。代表的な反溶媒としては，エーテル酸
（ジエチルエーテル，メチルエチルエーテル，ジグライ
ムまたはテトラヒドロフランなど）およびエステル類
（酢酸エチルまたは酢酸メチルなど）が例示される。好
ましい反溶媒はジエチルエーテルまたはジエチルエーテ
ルと酢酸エチルを組合せたものである。
ならば，反応液を水洗したのち適当な反溶媒，即ち，中
間体が実質的に不溶である溶媒を加えることにより容易
に単離できる。代表的な反溶媒としては，エーテル酸
（ジエチルエーテル，メチルエチルエーテル，ジグライ
ムまたはテトラヒドロフランなど）およびエステル類
（酢酸エチルまたは酢酸メチルなど）が例示される。好
ましい反溶媒はジエチルエーテルまたはジエチルエーテ
ルと酢酸エチルを組合せたものである。
反溶媒をN,N−ジメチルアセトアミド反応液に加える
と，セフタジジムの製造中間体のN,N−ジメチルアセト
アミド溶媒和物は，溶液を約−10〜約＋10℃で撹拌した
場合，約30〜約90分以内に沈澱し始める。この結晶性の
溶媒和物は単に混液を過するだけで単離されるが，普
通，溶媒和物を新しいN,N−ジメチルアセトアミドまた
はジエチルエーテルで洗浄するのが望ましい。得られた
生成物は室温で風乾するか真空乾燥して過剰の溶媒を除
去できる。製造された生成物は，通常約90％以上の純度
を有する，セフタジジムの製造中間体のN,N−ジメチル
アセトアミド溶媒和物である。
と，セフタジジムの製造中間体のN,N−ジメチルアセト
アミド溶媒和物は，溶液を約−10〜約＋10℃で撹拌した
場合，約30〜約90分以内に沈澱し始める。この結晶性の
溶媒和物は単に混液を過するだけで単離されるが，普
通，溶媒和物を新しいN,N−ジメチルアセトアミドまた
はジエチルエーテルで洗浄するのが望ましい。得られた
生成物は室温で風乾するか真空乾燥して過剰の溶媒を除
去できる。製造された生成物は，通常約90％以上の純度
を有する，セフタジジムの製造中間体のN,N−ジメチル
アセトアミド溶媒和物である。
本発明で提供するセフタジジムの製造中間体の溶媒和
物を直接使用してセフタジジムを製造し得る。例えば，
結晶性の溶媒和物を98％ギ酸などの酸性溶液に溶解して
チアゾリルアセトアミド側鎖に付加したアミノ基上のト
リフエニルメチル保護基を開裂し，且つ，同側鎖のオキ
シム部分のｔ−ブトキシ保護基を開裂することができ
る。所望ならば，塩酸を加えてセフタジジムの二塩酸塩
を形成させ，そのことによつて結晶性沈澱として最終産
物の単離を促進し得る。製造されたセフタジジム・二塩
酸塩は，抗生物質として使用し得る。
物を直接使用してセフタジジムを製造し得る。例えば，
結晶性の溶媒和物を98％ギ酸などの酸性溶液に溶解して
チアゾリルアセトアミド側鎖に付加したアミノ基上のト
リフエニルメチル保護基を開裂し，且つ，同側鎖のオキ
シム部分のｔ−ブトキシ保護基を開裂することができ
る。所望ならば，塩酸を加えてセフタジジムの二塩酸塩
を形成させ，そのことによつて結晶性沈澱として最終産
物の単離を促進し得る。製造されたセフタジジム・二塩
酸塩は，抗生物質として使用し得る。
本発明を更に例示するために，以下に実施例を提示す
るが，本発明を制限するものではない。
るが，本発明を制限するものではない。
実施例１ （6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリフエニル
メチルアミノチアゾル−４−イル）−２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−スフエ
ム−４−カルボン酸エステル 五塩化リン8.70g（41.8mM）のジクロロメタン150ml冷
撹拌溶液（−10℃）に，（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−
トリフエニルメチルアミノチアゾル−４−イル）酢酸2
1.72g（38mM）を一度に加えた。これを−10℃で30分間
撹拌し，トリエチルアミン11.66ml（83.6mM）を含有す
る水100mlの水溶液で希釈した。この二相性反応液を約
３分間激しく撹拌して有機層を分取し，（6R,7R）−７
−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸・二塩酸塩16.89g（38.0mM）をト
リエチルアミン26.5ml（190mM）を含有するN,N−ジメチ
ルアセトアミド195mlに懸濁した冷撹拌懸濁液（−10
℃）に加えた。これを０〜−５℃で30分間撹拌したのち
水300mlを一度に加えて希釈した。この水性反応液を10
分間撹拌して有機層を分取し，新しいN,N−ジメチルア
セトアミド150mlおよびジエチルエーテル300mlを加えて
更に希釈した。得られた有機溶液を０〜５℃で１時間撹
拌し，生成した結晶性沈澱を取して，新しいN,N−ジ
メチルアセトアミド，次いで新しいジエチルエーテで洗
浄し，常温で16時間真空乾燥して（6R,7R）−７−
［（Ｚ）−２−（２−トリフエニルメチルアミノチアゾ
ル−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−
ピリジニウムメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸
エステルのN,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物（N,N−
ジメチルアセトアミド１モル）20.96g（収率65.2％）を
得た。mp.150℃（分解）。高速液体クロマトグラフイー
で測定した純度は95.56％であつた。
メチルアミノチアゾル−４−イル）−２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−スフエ
ム−４−カルボン酸エステル 五塩化リン8.70g（41.8mM）のジクロロメタン150ml冷
撹拌溶液（−10℃）に，（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−
トリフエニルメチルアミノチアゾル−４−イル）酢酸2
1.72g（38mM）を一度に加えた。これを−10℃で30分間
撹拌し，トリエチルアミン11.66ml（83.6mM）を含有す
る水100mlの水溶液で希釈した。この二相性反応液を約
３分間激しく撹拌して有機層を分取し，（6R,7R）−７
−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸・二塩酸塩16.89g（38.0mM）をト
リエチルアミン26.5ml（190mM）を含有するN,N−ジメチ
ルアセトアミド195mlに懸濁した冷撹拌懸濁液（−10
℃）に加えた。これを０〜−５℃で30分間撹拌したのち
水300mlを一度に加えて希釈した。この水性反応液を10
分間撹拌して有機層を分取し，新しいN,N−ジメチルア
セトアミド150mlおよびジエチルエーテル300mlを加えて
更に希釈した。得られた有機溶液を０〜５℃で１時間撹
拌し，生成した結晶性沈澱を取して，新しいN,N−ジ
メチルアセトアミド，次いで新しいジエチルエーテで洗
浄し，常温で16時間真空乾燥して（6R,7R）−７−
［（Ｚ）−２−（２−トリフエニルメチルアミノチアゾ
ル−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−
ピリジニウムメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸
エステルのN,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物（N,N−
ジメチルアセトアミド１モル）20.96g（収率65.2％）を
得た。mp.150℃（分解）。高速液体クロマトグラフイー
で測定した純度は95.56％であつた。
実施例２ 実施例１の方法を以下のようにして繰り返した。五塩
化リン7.73gのジクロロメタン120ml冷撹拌溶液（−15
℃）に，（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプ
ロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリフエニルメ
チルアミノチアゾル−４−イル）酢酸17.32gを一度に加
えた。これをおよそ−10〜−15℃に保持しながら30分間
撹拌し，トリエチルアミン10.5mlを含有する水80mlを加
えて希釈した。この反応液を３分間撹拌したのち，有機
層を分取し，水層を廃棄した。有機層を，（6R,7R）−
７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸・二塩酸塩11.13gをトリエチル
アミン17.5mlを含有するN,N−ジメチルアセトアミド88m
lに懸濁した冷撹拌懸濁液（−10℃）に,10分間を要して
滴加した。これをおよび−５〜０℃で30分間撹拌して約
＋５℃まで暖め，水200mlを加えて希釈した。この水性
反応液を２分間撹拌したのち，有機層を分取し，水層を
廃棄した。有機層を酢酸エチル200mlおよびジエチルエ
ーテル100mlで更に希釈し，およそ20〜25℃で激しく撹
拌した。ここにセフタジジムの製造中間体のN,N−ジメ
チルアセトアミド溶媒和物の種結晶を植えて結晶化を起
こさせ,20〜25℃で30分間撹拌したのち,0℃まで冷却
し，約２時間撹拌を継続した。混液を過し，過ケー
クをN,N−ジメチルアセトアミド10mlおよびジエチルエ
ーテル10mlの混液で洗浄して最後にジエチルエーテル40
mlで洗浄し,35℃で約16時間真空乾燥してセフタジジム
の製造中間体のN,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物
（N,N−ジメチルアセトアミド1.5モル）を約78％の収率
で得た。
化リン7.73gのジクロロメタン120ml冷撹拌溶液（−15
℃）に，（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプ
ロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリフエニルメ
チルアミノチアゾル−４−イル）酢酸17.32gを一度に加
えた。これをおよそ−10〜−15℃に保持しながら30分間
撹拌し，トリエチルアミン10.5mlを含有する水80mlを加
えて希釈した。この反応液を３分間撹拌したのち，有機
層を分取し，水層を廃棄した。有機層を，（6R,7R）−
７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸・二塩酸塩11.13gをトリエチル
アミン17.5mlを含有するN,N−ジメチルアセトアミド88m
lに懸濁した冷撹拌懸濁液（−10℃）に,10分間を要して
滴加した。これをおよび−５〜０℃で30分間撹拌して約
＋５℃まで暖め，水200mlを加えて希釈した。この水性
反応液を２分間撹拌したのち，有機層を分取し，水層を
廃棄した。有機層を酢酸エチル200mlおよびジエチルエ
ーテル100mlで更に希釈し，およそ20〜25℃で激しく撹
拌した。ここにセフタジジムの製造中間体のN,N−ジメ
チルアセトアミド溶媒和物の種結晶を植えて結晶化を起
こさせ,20〜25℃で30分間撹拌したのち,0℃まで冷却
し，約２時間撹拌を継続した。混液を過し，過ケー
クをN,N−ジメチルアセトアミド10mlおよびジエチルエ
ーテル10mlの混液で洗浄して最後にジエチルエーテル40
mlで洗浄し,35℃で約16時間真空乾燥してセフタジジム
の製造中間体のN,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物
（N,N−ジメチルアセトアミド1.5モル）を約78％の収率
で得た。
実施例３ セフタジジム・二塩酸塩 窒素で置換した250ml容の３首広底フラスコに約15℃
に冷却したギ酸62.2ml（75.9g）を入れる。これを撹拌
して，ここに実施例１または２で得たセフタジジムの製
造中間体32.0gを（37.9mM）を加える。この容液を30分
間撹拌したのち,20℃引下に保持しながら塩酸13.3ml（1
5.8g）を加えて約３時間撹拌する。生成するトリフエニ
ルメタノールを過してギ酸および水で洗浄する。液
を冷却してアセト約850mlに加えたのち，この冷スラリ
ーを約２時間撹拌する。生成物を取しアセトンで洗浄
して標記化合物を約62％の収率で得る。
に冷却したギ酸62.2ml（75.9g）を入れる。これを撹拌
して，ここに実施例１または２で得たセフタジジムの製
造中間体32.0gを（37.9mM）を加える。この容液を30分
間撹拌したのち,20℃引下に保持しながら塩酸13.3ml（1
5.8g）を加えて約３時間撹拌する。生成するトリフエニ
ルメタノールを過してギ酸および水で洗浄する。液
を冷却してアセト約850mlに加えたのち，この冷スラリ
ーを約２時間撹拌する。生成物を取しアセトンで洗浄
して標記化合物を約62％の収率で得る。
NMR（DMSO−d6）：δ1.58（s,2−CH3）,5.33（d,J＝5
Hz,6−Ｈ）,6.01（dd,J＝9.5Hz,7−Ｈ）,7.00（s,アミ
ノチアゾール）,8.30,8.75（t,J＝6Hz）,8.75（t.J＝6H
z）,9,23（2,J＝6Hz,ピリジニウム・プロトン）,9.72
（d,J＝9,アセトアミド・プロトン）。
Hz,6−Ｈ）,6.01（dd,J＝9.5Hz,7−Ｈ）,7.00（s,アミ
ノチアゾール）,8.30,8.75（t,J＝6Hz）,8.75（t.J＝6H
z）,9,23（2,J＝6Hz,ピリジニウム・プロトン）,9.72
（d,J＝9,アセトアミド・プロトン）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−12397（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−154786（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−48784（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−194871（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】式（Ｉ） ［式中、DMACはN,N−ジメチルアセトアミドを表わし、
ｘは0.5〜3.0である。］ で表わされる化合物。 - 【請求項２】ｘが0.5である特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 - 【請求項３】ｘが1.0である特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 - 【請求項４】ｘが1.5である特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 - 【請求項５】ｘが2.0である特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 - 【請求項６】ｘが2.5である特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 - 【請求項７】＿［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリフ
ェニルメチルアミノチアゾル−４−イル）］アセチルハ
ライドを（6R,7R）−７−アミノ−３−（１−ピリジニ
ウムメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸二塩酸塩
と反応させて式（Ｉ） ［式中、DMACはN,N−ジメチルアセトアミドを表わし、
ｘは0.5〜3.0である。］ で表わされる化合物を＿製造する方法であって、（ａ）
該反応をN,N−ジメチルアセトアミドおよび水と混和し
ない有機溶媒中で行い、（ｂ）反応混合物を水で洗浄
し、次いで（ｃ）結晶性のN,N−ジメチルアセトアミド
溶媒和物が生成する様にジエチルエーテル、メチルエチ
ルエーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チルおよび酢酸メチルから選ばれる有機反溶媒を加える
ことを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45344582A | 1982-12-27 | 1982-12-27 | |
| US453445 | 1982-12-27 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5052010A Division JPH069647A (ja) | 1982-12-27 | 1993-03-12 | 新規なセファロスポリン中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59130889A JPS59130889A (ja) | 1984-07-27 |
| JPH0834744B2 true JPH0834744B2 (ja) | 1996-03-29 |
Family
ID=23800618
Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
| JP25226383A Expired - Lifetime JPH0834744B2 (ja) | 1982-12-27 | 1983-12-23 | 新規なセファロスポリン中間体 |
| JP5052010A Pending JPH069647A (ja) | 1982-12-27 | 1993-03-12 | 新規なセファロスポリン中間体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5052010A Pending JPH069647A (ja) | 1982-12-27 | 1993-03-12 | 新規なセファロスポリン中間体 |
Country Status (13)
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| DK (1) | DK164061C (ja) |
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| AT387022B (de) * | 1986-06-04 | 1988-11-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung einer neuen kristallinen form eines cefalosporinderivats |
| US4734408A (en) * | 1986-12-17 | 1988-03-29 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salts and solvates |
| AT388736B (de) * | 1987-10-08 | 1989-08-25 | Biochemie Gmbh | Neue stabile, kristalline formen des ceftazidime-t-butylesters und verfahren zu ihrer herstellung |
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| CN106397458A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-15 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物 |
| CN106432280A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物 |
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|---|---|---|---|---|
| JPS6056717B2 (ja) * | 1977-09-27 | 1985-12-11 | 富山化学工業株式会社 | セフアロスポリンのｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド付加体及びその製法 |
| GB2025398B (en) * | 1978-05-26 | 1982-08-11 | Glaxo Group Ltd | Gephalosporin antibiotics |
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| CH654010A5 (de) * | 1979-05-25 | 1986-01-31 | Glaxo Group Ltd | Zwischenprodukte zur verwendung bei der herstellung von cephalosporin-antibiotika. |
| EP0101148B1 (en) * | 1982-04-29 | 1987-12-23 | Glaxo Group Limited | Thiazole derivative, process for its preparation and use in the preparation of beta-lactam antibiotics |
-
1983
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- 1983-12-16 EP EP19830307675 patent/EP0113568B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1983-12-22 IE IE3037/83A patent/IE56485B1/en not_active IP Right Cessation
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- 1983-12-23 HU HU834468A patent/HU191911B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-03 US US06/576,609 patent/US4525587A/en not_active Expired - Lifetime
-
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- 1989-02-23 HK HK170/89A patent/HK17089A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-12 JP JP5052010A patent/JPH069647A/ja active Pending
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