JPH0185A - 新規セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

Ｌｌよ立置ユ且１ 本発明は新規セファロスポリン誘導体、その製法及び該
化合物を有効成分とする抗菌剤に関するものである。 １米辣韮 従来、セフェム核の７位側鎖に２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−１換オキシイミノアセトアミド
基を有する化合物は極めて多く合成され、それらの記載
された公開技術としては、例えば、特開昭５２−１０２
２９３号、同５２−１１６４９２号、同５３−１３７９
８８号、同５４−９２９６号、同５４−１５４７８６号
、同５４−１５７５９６号、同５５−１５４９８０号、
同５６−８６１８７号、同５７−５９８９５号、同５７
−９９５９２号、同５７−１９２３９４号及び同５８−
１７４３８７号公報等が挙げられ、ダラム陽性菌及びシ
ュードモナス　エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
　ａｅｒｕｏｉｎｏｓａ）を含むセファロスポリン耐性
のダラム陰性菌に対しても活性を示し、優れた抗菌力と
幅広い抗菌スペクトルを有することが示唆されている。 しかしながら、これらの化合物の抗菌力はシュードモナ
ス　エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕ
ｇｉｎｏｓａ）　、シュードモナス　セパシア（Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ　ｃｃｐａｃｉａ）、シュードモナス
　マルトフィリア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｎ＋ａｌ
ｔｏｐｈｉｌｉａ）及びアシネトバクタ−カルコアセテ
ィカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　ｃａｌｃｏａｃ
ｅｔｉｃｕｓ）等のブドウ糖非醗酵グラム陰性惇菌（ｇ
ｌｕｃｏｓｅ　ｎｏｎＪｅｒｍｅｎｔａｔｉｖｅ　ｇｒ
ａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｏｄｓ）に対して十分とは
言えない。 また、セフェム核の３位に１−＠換ピリジニオー４−イ
ルチオメチル基を、７位に２−（２−アミノデアゾール
−４−イル）−２−＠換オキシイミノアセトアミド基を
合わせ持つ化合物は特開昭５５−８９２８９号、同５８
−９０５９０号、同６０−１０５６８３号、同６０−２
１５６９０号、同６１−１７５８９号及び同６１−１３
４３９０号公報に開示されている。しかしながら、特開
昭５５−８９２８９号、同６０−１０５６８３号及び同
６１−１３４３９０号公報には、本発明の第一の特徴を
なす、セフェム核の３位に１−カルボキシメチルピリジ
ニオ−４−イルチオメチル基を有するとの記載や示唆は
されていない。特開昭５８−９０５９０号公報記載の化
合物はセフェム核の３位の置換基としては、１−低級ア
ルコキシカルボニルメチルピリジニオ−４−イルチオメ
チル基であり、ピリジン核の１位にカルボキシメチル基
を有することの示唆もなく、更には、セフェム核の１位
はスルホキシド基に限定されている。特開昭６１−１７
５８９号公報には、セフェム核の３位の置換基のピリジ
ン核の１位にカルボキシメチル基を有するとの記載があ
るものの、下記式で示すように、］ （式中、Ｒ１は炭素数１乃至５個を有する直鎮又は分岐
鎖のアルキル基、炭素数３乃至６個を有するシクロアル
カノメチル基、若しくは ［ｍはＯ又は１乃至３の整数を示し、Ａ　ｉｔ基−ＣＯ
Ｒ’（Ｒ’は水酸基、・・・）、Ｒ４、Ｒ５は水素原子
、炭素数１乃至５個を有するアルキル基又はＲ４、Ｒ５
が結合して炭素数３乃至５個を有するシクロアルキリデ
ン基を示す］、Ｒ２はカルボキシル基を含む置換基を有
していてもよい、炭素数１乃至５個を有するアルキル基
、Ｒ３は水素原子又は炭素数１乃至５個を有するアルキ
ル基、アルケニル基、酸素原子等）と開示されており、
１−カルボキシメチルピリジニオ基のピリジン核は置換
基を有していたり、縮合環を形成しており、又、本発明
の第二の特徴となす置換オキシイミノ基の置換基である
、置換基を有していてもよい、ビニル基、フェニル基又
はアラルキル基については何ら示唆されていない。唯一
、特開昭６０−２１５６９０号公報にセフェム核の３位
の置換基として、１−カルボキシメチルピリジニオ−４
−イルチオメチル基が開示されているが、置換オキシイ
ミノ基の置換基としてメチル基、エヂル基、アリル基、
カルボキシメチル基、１−カルボキシ−１−メチルエチ
ル基が開示されているのみで、該明細書には置換オキシ
イミノ基の置換基として、置換基を有していてもよい、
ビニル基、フェニル基又はアラルキル基については全く
開示されていない。 セフェム核の３位に１−置、換ピリジニオー４−イルチ
オメヂル基を有するこれらの先願公報は、置換オキシイ
ミノ基の置換基として、置換基を右していてもよい、ビ
ニル基、フェニル基又はアラルキル基を有する化合物の
合成はおろか出願明１０書における開示も全くされてい
ない。 、明が解決しようとする１題１、 β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質としＣＩＤ菌による感染症の治療に広く
使用され有用性の高い薬剤である。 しかしながら、近年、ブドウ糖非ＦＩＪＭグラム隘性憚
菌、特に緑膿菌は免疫力が低下した患者から、雑冶性感
染症の起炎菌として、しばしば分離され、種々の問題を
提起している。従って、これらの菌に対して改善された
抗菌力を有する抗菌剤の開発が望まれている。 間　を　決するための手 本発明は、優れた抗菌力を有する新規なセファロスポリ
ン誘導体を提供することを目的とし、セフェム（ｃｅｐ
ｈｅｍ　）核の３位に１−カルボキシメチルピリジニオ
−４−イルチオメチル基を、７位に２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２装置Ｊｆｉオキシイミノアセ
トアミド基を有する新規なセファロスポリン誘導体につ
いて鋭意研究した。その結果、本発明化合物はダラム陽
性菌及びダラム陰性菌に対して優れた抗菌力を有し、セ
フタジジム（ＣＱｆｔａＺｉｄｉｍｅ）及びセフォタキ
シム（ｃｅｒ９ｔａｘｔｍｅ）と比較して、シュードモ
ナス　エルギノーザ、シュードモナス　セパシア及びア
シネトバクタ−カルコアセティカス等のブドウ糖非醗酵
ダラム陰性桿菌に対して強い抗菌力と幅広い抗菌スペク
トルを有し、又β−ラクタマーゼに対する安定性に優れ
でいることを見出し、本発明を完成した。 （Ｉ） （式中、Ｒは置換基を有していてもよい、ビニル基、）
Ｉニル基又はアラルキル基を示す）で表される化合物、
その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
ル、その製法及び該化合物を有効成分として含有する抗
菌剤に関する。 次に本明りＩｌ書に記載された記号及び用語について説
明する。 一般式＜Ｉ）の化合物の置換基Ｒは、置換基を有してい
てもよい、ビニル基、フェニル基又はアラルキル基を意
味する。 Ｒは、その置換基として、炭素数１〜４のアルキル長、
水ｗｉ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アセトキシ基
、カルボキシル基、置換フェニル基及びフッ素原子、塩
素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子の群より選ばれる
置換基を同−又は異なって、１個若しくはそれ以上を右
することができる。 置換基を有していてもよいビニル基としては、例えばビ
ニル基、１−プロペニル基、イソブ［１ベニル曇、２−
メチル−１−プロペニル基、１−カルボキシビニル基、
２−カルボキシビニル基、１−カルボキシ−１−プロペ
ニル基、１−カルボキシ−２−メチル−１−プロペニル
基又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいスチリ
ル基又はα−カルポキシスチリ、ル基等が挙げられる。 置換基を有していてもよいフェニル基としては、フェニ
ル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェ
ニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−アセトキシフ
ェニル基、３−アセトキシフェニル基、４−７セトキシ
フエニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニ
ル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェ
ニル ニル基、３，４−ジアセトキシフェニル基等が挙げられ
る。 置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例え
ばベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、３−ヒドロ
キシベンジル基、４−アセトキシベンジル基、３−７セ
トキシベンジル基゛、３．４−ジヒドロキシベンジル基
、３．４−ジアセトキシベンジル基、３，４。 ５−トリヒドロキシベンジル３３、３，４．５−トリア
セトキシベンジル基、α−カルボキシベンジル−カルボ
キシ−４−ヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−３
−ヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−４−アセト
キシベンジル基、α−カルボキシ−３−アセトキシベン
ジル基、α−カルボキシ−３。 ４−ジヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−３。 ４−ジアセトキシベンジル基又はα−カルボキシ−３、
　４．　５−　トリアセトキシベンジルＢ等が挙げられ
る。 又、一般式（１）のオギシイミノ基における部）が存在
し、一般にシン異性体が優 れた抗菌活性を示し、水切［ｌ凶においてＯｌはすべて
シン異性体である。Ｅ／Ｚ命名法はジャーナル　オプ　
ジ　アメリカン　ケミカル　ソサエティ（Ｊ．　Ａｎｄ
．　Ｃｈｅｌｌｌ．　Ｓａｃ．）、第９０巻，５ｏ９頁
（　１９６８年）に記載されている。 一般式（Ｉ）の化合物は常法により、その無力性塩又は
生理的に加水分解可能な無毒性エステルとすることがで
きる。 一般式（Ｉ）の化合物の無活性塩としては医奈上許容さ
れる慣用的なものを意味し、セフェム核の４位のカルボ
キシル基、セフェム核の７位のカルボキシル基若しくは
セフェム核の７位のチアゾール環のアミノ基における塩
を挙げることができる。例えばナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、プロ力イン等
の有機アミン塩、塩酸、臭化水素酸、硝酸、１ｉｉＩｉ
酸、過塩素酸等の無機酸塩、酢酸、乳酸、プロピオン酸
、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸等の有機酸ｊＭ、メタンスルホン酸、イセチオン酸、
Ｄ−ト）レニ［ンスルホン酸等のスルホンｍ塩、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、リジン、アルギニン等のアミ
ノ酸塩等が挙げられる。 一般式（Ｉ）の無毒性エステルとしては、セフェム核の
４位のカルボキシル基における医薬上許容される慣用的
なものを意味し、例えばアセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基、１
−（エトキシカルボニルオキシ）Ｊチル基等のアルコキ
シカルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、５−メ
チル−２−オキソ−１．３−ジオキソ−ルー４−イルメ
チル基等の５−ａ換−２−オキソ−１．３−ジオキソ−
ルー４−イルメチル基等が挙げられる。 次に本発明化合物の製造方法について説明する。 一般式（Ｉ）の化合物は、以下に示す製造法Ａ又は製造
法Ｂいずれかの方法で製造することができる。 １産星Ａ 一般式（ＩＶ） ［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい、ビニル基、
フェニル基又はアラルキル基、Ｒ２は水素原子又はカル
ボキシル保ｆｆｌＷ、Ｒ３は水素原子又はアミノ保護基
、Ｘは脱離基を示す（但し、１犬１の置換基は必要に応
じて保護されていてもよい）］で表される化合物又はそ
の塩に、一般式（ＩＩ［）（式中、Ｒ４は水素原子又は
カルボキシル保護基を示す）で表される化合物を反応さ
ゼて、一般式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記
の意味を有し、＞（ｅは陰イオンを示す）で表される化
合物となし、要すれば保護基を除去することにより、本
発明化合物（Ｉ）を製造することができる。 一般式（ＩＶ）のＸは脱Ｎ１塁を表し、具体的には塩素
、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、又はアセトキシ基、
カルバモイルオキシ基、１−リフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げ
られ、特に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アセトキ
シ基が好ましい。 乳監仄旦 一般式（Ｖｌ　） （Ｖｌ　） （式中、Ｒ２及びＲ４は水素原子又はカルボキシル保護
基、＞（ｅは陽イオンを示す）で表される化合物又はそ
の塩を、一般式（Ｖ） ［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい、ビニル塁、
）Ｉニル基又はアラルキル基、Ｒ３は水素原子又はアミ
ノ保護基を示ずく但し、Ｒ１の置換基は必要に応じて保
護されていてもよい）］で表されるカルボン酸、又はそ
の反応性誘導体によりアシル化して、一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及Ｕ　Ｘ　ＯＬＬ　ｎ
ｒｌ　記ｆ７）　Ｍ　味を有する）で表される化合物と
なし、要すれば保ＩＩを除去することにより、本発明化
合物＜Ｉ＞を製造することができる。 又、Ｒの置換基がアセトキシ基である本発明化合物は、
Ｒ１がアセトキシ基である一般式（Ｖ）のカルボン酸又
はその反応性ＩＩ体によりアシル化反応を行い、アセト
キシ基を有する化合物（ｎ）又は（ＩＶ）とし、該化合
物（１ｖ）に４−ピリドチオン誘導体（ＩＩＩ）を反応
させて化合物（１）とし、要すれば保護基を除去するこ
とによって製造することができるが、又、Ｒの置換基が
水′Ｍ基である本発明化合物（Ｉ）を通常の方法により
アセチル化することによっても製造することができ、更
には、Ｒ１の置換基が水酸基である一般式（Ｉｔ＞又は
（ＩＶ　）の化合物を常法によりアセチル化し、アセト
キシ基を右する化合物（ＩＩ）又は（ＩＶ）とし、該化
合物（ＩＶ）に４−ピリドチオン誘導体（ＩＩＩ）を反
応させて化合物（ＩＩ）とし、要すれば該化合物の保護
基を除去することによっても製造することができる。 次に本発明化合物（Ｉ）の製造法Ａ及び製造法Ｂを詳説
する。 製造法Ａ 一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の４−ピリ
ドチオンｍ１体との反応は、塩化メチレン、クロロホル
ム、エーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有様溶媒中、又はこれら
の混合溶媒中で行うことができる。一般式（ＩＩ）のＲ
４が水素原子である場合、該４−ピリドチオン誘導体は
例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、銀塩等の金属塩、又はトリエチルアミン塩
、エチルジイソプロピルアミン塩等の有機アミン塩とし
Ｃ用いてもよい。 又一般式（Ｉ［［）の４−ピリドチオン誘導体は、Ｎ。 ０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド等のシリル
化剤でシリル化して使用づ゛るこ°ともできる。 反応は一般式（ｒＶ）の化合物１モルに対して、−般式
（ＩＩＩ）の４−ピリドチオン誘導体を１〜２モル使用
し、反応温度及び反応時間は０〜４０℃で、０．５〜５
時間である。 一般式（ＩＶ）のＸがアセトキシ基である化合物と一般
式（ＩＩＩ）の４−ピリドチオン誘導体との反応は、水
、リン酸緩衝液、アセトン、アセトコ１〜リル、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で行うことができ
る。反応は中性付近で行うことが好ましく、反応温度は
室温から９０　’Ｃで、反応時間は１〜１０時間である
。又本反応は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、１〜２
０モルのヨウ化ナトリウム等のヨ１り化物、チオシアン
酸す１〜リウム等のチオシアン酸塩又はトリメチルベン
ジルアンモニウムプロミド等の第４級アンモニウム塩等
の存在下で行うことにより促進される。　本発明化合物
（Ｉ）は、要すれば一般式（Ｉ［）の化合物から保護基
を除去することにより製造することができる。 また、該化合物（ＩＶ）とメルカプ１〜誘導体（Ｉ［Ｉ
）との反応は、例えば酢酸、アセトン、アセトニトリル
、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
溶媒中又はこれらの混合溶媒中、化合物（ＩＶ）に対し
て、例えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、クロロスルホ
ン酸、三フッ化ホウ素・三フッ化ホウ素エーテル錯体の
酸を１〜５０モルの存在下、室温乃至６０℃で、１〜１
０時間行っても化合物（ＩＩ）を製造することができる
。 なお、前記一般式におけるカルボキシル基、アミノ基及
び水酸基の保ＨＲとしては、β−ラクタム合成の分野で
通常使用されている保護基を適宜選択して使用すること
ができる。 保護基の導入及び除去方法は、その保護基の種類に応じ
て、例えばワイリイ（％４ｉ１ｅｙ）社より１９８１年
に発行されたティ　ダブリュー　グリーン（Ｔ。 Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ）著のプロテクテイブ　グルーブス　
イン　オーガニック　シンセシス（ＰｒＯｔｅＣｔｉＶ
（３Ｇｒ。 ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）
　、プレナム　プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）社
より１９７３年に発行されたジ工イ　エフ　ダブリュー
　マコミイー（Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、　）ｌｃｏｍｉｅ）著
のプロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　
ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉ
ｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）などに記載
され°Ｃいる方法を適宜選択して行うことができる。 カルボキシル保Ｗ１基としては、ｔ−ブチル基、２゜２
．２−トリクロロエチル基、アセトキシメチル基、プロ
ピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、
１−７セトキシエチル基、１−プロピオニルオキシエチ
ル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、フ
タリジル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、３
，４−ジメトキシベンジル基、４−ニドＯベンジル基、
ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニル）メチ
ル基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル
ー４−イルメチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基等が挙げられ、特にベンズヒドリル基
、ｔ−ブチル基、シリル基等が好ましい。 アミノ保護基としては、トリチル基、ホルミル基、クロ
ロアセチル基、トリフルオ［１アセチル基、

【−ブトキ
シカルボニル基、トリメチルシリル基、【−ブチルジメ
チルシリル基等が挙げられる。 水酸基の保護基としては、２−メトキシエトキシメチル
基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒ
ドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基、ｔ−
メチル基、ベンジル基、４−二１〜ロベンジル基、アセ
チル基、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル基
、ベンジルオキシカルボニル基、アセトナイド、トリメ
チルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げら
れる。 保護基の除去方法を具体的に説明すると、例えば、Ｉ−
リチル基、ホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベ
ンズヒドリル基、ｔ−ブチル基、２−メトキシエトキシ
メチル基等の保護基の除去は、塩酸、ギ酸、トリフルオ
ロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の無機酸又は有ｍ酸等で行うことができ、特にトリフ
ルオロ酢酸が好ましい。尚、酸としてトリフルオロ酢酸
を使用する場合には、アニソール、チオアニソール又は
フェノールを添加することにより反応は促進され、更に
、副反応も抑制される。反応は水、塩化メチレン、クロ
ロボルム、塩化エチレン、ベンゼン等の反応に関与しな
い溶媒中、又はこれらの混合溶媒中ひ行うことができる
。反応温度及び反応時間は化合物（Ｉｔ）及び本発明化
合物（Ｉ）の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選
択し、特に氷冷ないしは加温程度の緩和な条件で行うの
が好ましい。 製造法Ａの原料化合物（ＩＶ）は以下のようにして製造
することができる。 一般式（ＩＶ　）の化合物は、ベンズヒドリル　７−ア
ミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート［例えば、特開昭５０−７６０８９号、同５６
−８６１８１号公報又はザ　ジャーナル　オブ　アンテ
ィバイオティクス（Ｊ、八ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）　、
　３８巻、　１７３８頁（１９８５年）の方法に準じて
製造】、１−アミノヒフ７０スボラン酸又はその］１．
ステルに一般式（Ｖ）のカルボン酸又はその反応性誘導
体く例えば、酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性：Ｌ
ステル等）を反応させて製造することができる。　基Ｘ
がヨウ素原子である（ＩＶ）の化合物は、基Ｘが塩素原
子である一般式（ｒＶ）の化合物をアセトン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水冷又は室温でヨウ
化ナトリウム等のヨウ化物と反応させて製造するか、又
はテトラヘト［１ン　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔ、）、第２２巻、　３９１５頁（１９８１
年）に記載の方法に準じて基ｘがアセトキシ基である化
合物（ＩＶ　）を、例えば塩化メチレン、クロロホルム
、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合溶媒
中、ヨード１−リメチルシランを作用させても製造する
ことができ、単離もしくは単離することなく次の反応に
用いることができる。 一般式（ＩＩ［）で表される１−ベンズヒドリルオキシ
カルボニルメチル− ナル　オブ　ケミカル　ソサイニしティー（　Ｊ．　Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ．）、　３６１０頁（１９５８年）に記
載の方法に準じ、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
溶媒中、炭酸カリウムの存在下、４−ヒドロキシピリジ
ンにα−りＵ口酢酸ベンズヒドリルエステルを４０〜８
０℃で反応させて、１−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメチル−４−ピリドンとし、次にテトラヒドロフラン
溶媒中で、五硫化リンを反応温度４０〜８０℃で作用さ
せることにより製造することができる。 一般式（Ｖ）の２−（２−７ミノチアゾールー４−イル
）−２−置換オキシイミノ酢ｍ誘導体は、ケミカルアン
ド　ファーマシューティカル　ブレチン（Ｃｈｅｍ．　
Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ）、第２５巻、３１１５　〜３
１１９頁（　１９７７年）、日本化学会誌，１８５〜８
０１頁（１９８１年）等に記載の方法に準じて２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸誘導体
又は２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ、酢酸エステル誘導体を用いて製造する
ことができる。 １産仄旦 一般式（Ｉ［）の化合物は、一般式（Ｖｌ）の化合物を
例えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、塩化
エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に悪影響を
与えない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で、一般式（
Ｖ）のカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸ハ
ロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等）を反応さ
せて製造することができる。 反応は一般式（Ｖｌ　）の化合物１モルに対し、−般式
（Ｖ）のカルボン酸又はその反応性誘導体１〜１．５モ
ル使用し、反応温度は一４０〜４０℃である。 一般式（Ｖ）の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を使
用する場合、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルボリン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤の存
在下で行うのが好ましい。 酸ハロゲン化物形成反応は、カルボンＲ（Ｖ）１モルに
対し、塩化ヂオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化
リン、オキシ塩化リン、オキサリルクロリド、ホスゲン
等・のハロゲン化剤を１〜１０モル、好ましくは１〜１
．５モル使用し、反応温度は一４０〜１００℃、好まし
くは一２０〜２０℃で、反応時間は１０〜１２０分間で
完結する。 混合酸無水物形成反応は、カルボンＩ（Ｖ）１モルに対
し、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤を１〜１．２
モルの存在下、メチルクロロホルメート、エヂルクロロ
ホルメート、イソエチルク［１０ホルメート等のクロロ
ホルメートを１〜１．２モル使用し、反応温度は一４０
〜２０℃、好ましくは一２０〜５℃で、反応時間は１０
〜６０分間である。 活性エステル形成反応は、カルボン１（Ｖ）１モルに対
し、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）
又はフェノール化合物（例えば、４−ニトロフェノール
、２．４−ジニトロフェノール、２．４．５−トリクロ
ロフェノール等）を１〜１．２モル及びＮ、Ｎ−ジシク
ロへキシルカルボジイミドを１〜１．４モル使用し、反
応温度は一１０〜５０℃で、反応時間は０．５〜２時間
である。 又、アシル化反応において、一般式（Ｖ）のカルボン酸
を遊１ｌｉＩｌ酸の形で使用する場合、Ｎ、Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド 類、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・
オキシ塩化リン付加物等の縮合剤の存在下でも、一般式
（ｎ）の化合物を製造することができる。 一般式（ｎ）の化合物から本発明化合物（Ｉ）の製造は
、前記製造法Ａに同じである。 製造法Ｂの原料化合物（Ｖｌ）は、Ｆｌｙｒｌｎ著のセ
ファロスボリンズ　アンド　ペニシリンズ、アカデミツ
ク　プレス（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　
Ｐｅｎｉｃｉｌｔｉｎｓ，八ｃａｄａｎ＋ｉｃ　Ｐｒｅ
ｓｓ）　、　　１５１〜１７１頁（１９７２年）等の記
載の方法に準じて製造することができる。 例えば、７−アシルアミノ−３−ハロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート誘導体（特開昭５８−７２
５９０号、同５８−１５４５８８号公報に準じて製造）
、７−アシルアミノセフ１０スボラン酸誘導体又は７−
アミツセフアロスボラン酸に１−カルボキシメチル−４
−ピリドチオン銹導体（ＩＩＩ）を反応させて、一般式
（式中、Ｒ２及びＲ４は水素原子又はカルボキシル保Ｉ
Ｉ基、Ｒ５は水素原子又はアシル基、Ｘθは院イオンを
示す）で表される化合物とし、要すれば脱アシル化する
ことにより製造することができる。 脱アシル化反応は既に当分野では公知であり、前記一般
式で表される化合物におい°【、Ｒ５が例えばフェニル
アセチル基、フェノキシアセチル基又はアミノアジピル
基である場合には、特公昭４９−２０３１９号公報に記
載されている方法に準じて除去することができる。例え
ば、該化合物をベンゼン、トルエン、酢酸１チル、塩化
メチレン、塩化エチレン又はそれらの混合溶媒中、例え
ばピリジン、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム又は
重炭酸カリウム等の脱酸剤の存在下で、五塩化リン又は
オキシ塩化リンを一８０〜５０℃、好ましくは一６５〜
０℃で、０．５〜２時囚反応させた後、メタノール、エ
タノール、プロパツール等の低級アルコールで処理し、
次で加水分解することにより、該Ｒ５基を除去すること
ができる。 該フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基又はアミ
ノアジピル基の除去は本発明者等による特願昭６１−２
９１４３１号公報に記載の方法、即ち水あるいは水と有
機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、メタノール
、コータノール、テトラヒドロフラン等との混合溶媒中
において、室温下にペニシリンＧ　アシラーゼ又は固定
化ペニシリンＧアシラーゼをｐ１１７〜８、好ましくは
ρ１１７．５〜１．８で作用させることによっても行う
ことかできる。 この反応は塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、トリ丁チルアミン、トリプロピ
ルアミン又はピリジン等を添加して、ｐＨを一定に保持
して行うのが好ましい。 次に本発明化合物の種々の細菌に対する試験管内抗菌活
性を下記の寒天平板希釈法により測定した。ミューラー
　ヒントン　１０ス（Ｈｕｅｌｌｅｒ　１ｌｉｎｔｏｎ
　ｂｒｏｔｈ）中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳
（接種菌＠　：　１０６ＣＦＵ／ｍ（り　ラミ、’１−
７−　　ｔ：ン１−ン　アガー（ＨＨａｇａｒ）に接種
した。この培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、３
７℃で１６時間培養した後、最小発育阻止濃度（Ｈ［Ｃ
：ＡＦ／ｄ　）を測定した。比較化合物としてセフォタ
キシム（ｃｅｒｏｔａｘ＋ｍｅ）　、セフタジジム（ｃ
ｅｆｔａｚｉｄｉｍｃ　）及び特開昭（３０−２１５６
９０号公報の実施例２の化合物ニア−［２−（２−アミ
ノデアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド］−３−（１−カルボキシレートメチルピリジニ
オ−４−イル）チオメチル−３−セフ１ムー４−カルボ
キシレート　ナトリウム塩（以下参考例Ａの化合物と略
す）を用いた。その結果を下記衣に示す。 （以下余白） 本発明の化合物は感受性・耐性のグラム陰性菌及びグラ
ム陰性菌、特に実施例５及び６の化合物はシュードモナ
ス　エルギノーザ、シュードモナス　セパシア、アシネ
トバクタ−カルコアセティカス等のブドウ糖非醗酵ダラ
ム陰性桿菌に対して、優れた抗菌活性幅広い抗菌スペク
トルを示した。 従って、一般式（Ｉ）の化合物、その無毒性塩及び生理
的に加水分解可能な無毒性エステルは抗菌剤として有用
である。 本発明の化合物は、当分野で公知の固体、液体の賦形剤
の担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に
適した医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤
としては注射剤、シＬ１ツブ剤、乳剤等の液剤、錠剤、
カプセル剤、粒剤等の固形剤及び軟膏、坐剤等の外用剤
等が挙げられる。 又、これらの製剤には必要に応じて助剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常使用され
る添加剤が含まれていてもよい。添加剤としては注射用
ロー水、リンゲル液、グルコース、しよ糖シロップ、ゼ
ラチン、食用油、カカオ脂、エチレングリコール、しよ
糖、とうもろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク等が挙げられる。 更には、本発明の化合物は抗菌剤として、特にシュード
モナス　エルギノーザ、シュードモナスセパシア、アシ
ネトバクタ−カルコアセティカス等のブドウ糖非醗酵ダ
ラム陰性桿菌を含むグラム陰性菌を起炎菌とするヒトの
細菌感染症の治療に使用することができる。投与量は患
者の年齢及び性別等の状態によって異なるが、通常、１
日当り　１〜１１００１ｒｔ／Ｋｇの範囲で使用され、
１日当り５〜３０ｍｙ／に’Ｊで２〜４回に分けて投与
するのが好ましい。 次に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳説するが
、本発明はこれに限定されるものではない。 １通」巳ＵＬ１亙■ 実施例　１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−力ルボキシ−１−ビニルオキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（１−カルボキシメチルピリジニオ−４−
イル）チオメチル−４−カルボキシレート（シン異性体
）の製造 （八）　２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−キシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）酢ｌ！２（シン異性体）　　５．０６び（　９．　フ
ロミリモル）及びベンズヒドリル　７−アミノ−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルホキシレー１−　
４．０５ａ（９．　７Ｇミリモル）を塩化メチレン１０
０ｄに溶解し、水冷下にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン５．
５６　ｄ　（４３．９ミリモル）、次いでオキシ塩化リ
ン１．０７　７　（１１．５ミリモル）を滴下する。空
温で１時間撹拌後、０、５Ｎ塩酸及び飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を
留去して残漬にエーテルを加え、ベンズヒドリル　３−
クロロメチル−７−［２−　（　１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１−ビニルオキシイミノ）　−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−セフェム−４−力ルボキシレート（シン異性体）を８
．７９　（収率９６、７％）得る。 ＩＲ（にＢｒ）　ＣＭ：　　７００，　１１５０，　１
５２０，　１７２０．　１７９０。 ２９６０、　３４０Ｏ ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６　）δ： １、４８（９Ｎ，ｓ）、３、４１及び　３．　７５（２
Ｎ，Ａ８ｑ，Ｊ−１８１１ｚ）、４．４５（２１１，ｂ
ｒ　Ｓ）、５．１９（１１１，ｂｒ　ｓ）、５．２７（
ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−４．　５Ｈｚ）、　５．　３５（１
１１，　ｂｒ　ｓ）、　５．　７７（１１１。 ｄｄ，Ｊ−４．５及び７．５１１ｚ）、６．９２（ＩＨ
，ｓ）、６．９５（Ｉｔ（、　ｓ）、　７．　３０（２
５Ｈ，　ｍ）、　８．　８６（１Ｎ，　ｂｒ　ｓ）、　
９．　７９（Ｉｌｌ，　ｄ，　Ｊ−７．　５１１ｚ）（
Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物４ｇ（４．３４ミリモ
ル）をアセトン８０ｄに溶解し、水冷下にヨウ化ナトリ
ウム３．２５　９　（２１．７ミリモル）を加え、室温
で１時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エ
チル８０ＩＩｄｌを加え、水、１０％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した侵、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残渣にエー
テルを加え、ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７−［
２−（　１−ｔ−ブトキシ力ルポニル−１−ビニルオキ
シイミノ”）　−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−セフＩム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）　３゜９８　ｇ（収率９０
．５％）を得、精製することなく次の反応に用いる。 （Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物６０ｈ＋ｙ（０，６
ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｄに溶解
した後、１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−
４−ピリドチオン１９４ｊ１１ｙ（０，６ミリモル）を
加え、空温で１時間撹拌する。反応溶液に酢酸エチル５
０ｄを加え、０．１Ｎ塩酸２０ｄ　、飽和重曹水２〇−
及び飽和食塩水２０ｍ１ｌで順次洗浄する。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣にエー
テルを加え、ベンズヒドリル　７−［２−（１−ｔ−ブ
ト。 キシカルボニル−１−ビニルオキシイミノ）　−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチ
ルピリジニオ−４−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート・ヨウ化物（シン異性体）６１０
＃ｌ！Ｆを得、精製することなく次の反応に用いる。 （Ｄ）上記反応（Ｃ）で得た化合物６１０ＩＩｒｇを塩
化メチレン７ｄ及びアニソール１．４ｍに溶解し、０℃
に冷却する。予め０℃に冷却したトリフルオロ酸１１４
ａｊと塩化メチレン７ｄの溶液を一度に加え、同温度で
１時間撹拌する。減圧上溶媒を留去し、残渣にエーテル
を加え、粗生成物３５０＃ｌ！Ｆを得る。 粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＬＣ８ｏｒ
ｂ　ＲＰ−１８，Ｋｅｍｃｏ社；２０％メタノール水溶
液で溶出）に付し、標記化合物１５■（収率２０．１％
）を得る。 ＨＰ：　　１５５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｄ　：　１３７０．１６３０．１７７
０．３４０ＯＮＨＲ（０２０）δ： ３．３５及び３．７５（２１１，ＡＢｑ、　Ｊ−１８Ｈ
ｚ）、　４．１０及び４．４１（２１１，＾ＢＱ、Ｊ−
１４Ｈ２）、４．９９（２Ｈ，Ｓ）、５．２０（Ｉｔｌ
、ｂｒ　ｓ）、５．２８（ｉｌｌ、ｂｒ　ｓ）、５．３
０（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ−４Ｈ２）、　５．７９（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ−４Ｈ２）、　７．１１　（１１１，Ｓ）、　７
．７５（２１１，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）、　８．２９（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）実施例　２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ベンジルオキシイミノアセトアミド］−３−（１−カル
ボキシレートメチルピリジニオ−４−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・モノナトリウ
ム塩（シン異性体）の製造 （八）ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７−【２−
ベンジルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾ−／レー４−イル）アセトアミド１−３−セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）　　１７１１ｔｇ
（０，１７ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１ｍに溶解し、１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメ
チル−４−ピリドチオン５８＃ｌ！Ｆ　（０，１７９ミ
リモル）を加え、空温で１時間撹拌する。反応溶液に酢
酸エチル１０ｄを加え、０．１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で
洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒を留
去し、残渣に１．−チルを加え、ベンズヒドリル　１−
［２−ベンジルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−
ベンズヒドリルオキシカルボニルメチルピリジニオルボ
キシレート・ヨウ化物（シン異性体）２００１１ｙを４
Ｌ精製することなく次の反応に用いる。 （Ｂ）上記反応（八）で得た化合物２　０　０　５１ｇ
を塩化メチレン４Ｉ１１及びアニソール０．８１ｄに溶
解し、０℃に冷却する。予め０℃に冷却したトリフルオ
ロ酢酸８Ｉｄと塩化メチレン４Ｉｄの溶液を一度に加え
、同温度で１時間撹拌する。減圧上溶媒を留去し、残渣
に工＝チルを加え、粗生成物１２０ｍｇを得る。 粗生成物を少量の水に懸濁し、重台でｐＨ７、１に調整
し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＬＣ　Ｓｏｒｂ。 ＲＰ−１８，にθ■ＣＯ社：５％メタノール水溶液で溶
出）に付し、標記化合物２６．２ＩＩｔｙ　（収率２３
．３％）を得る。 ＭＰ：　　１７０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｄ　：　１３８０，　１６３０，　１
７６０．　３４０ＯＮＯＲ（　０２０）δ： ３、１８及び３．５６（２ｔｌ，　ＡＢＱ，　Ｊ−１８
１１２）、　４．２０（２１１。 ｂｒ　ｓ）、４．９０（２Ｈ，ｓ）、５．０８（１１１
，ｄ，Ｊ−４．５Ｈｚ）。 ５、２０（２１１，　ｓ）、５．６９（ｉｌｌ，ｄ，Ｊ
−４．５１１ｚ）、６．８８（１Ｈ。 ｓ）、　７．　３５（５Ｈ，　ｓ）　、　７．　７０（
２１１，　ｄ，　Ｊ−７Ｈｚ）　、　８．　２６（２Ｈ
，ｄ、Ｊ−７Ｈ２） 実施例　３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（α−カルボキシレートベンジルオキシイミノ）アセト
アミド］−３−（１−カルボキシレートメチルピリジニ
オ−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 （Ａ）２−（α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベン
ジルオキシイミノ）　−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）酢Ｒ（シン異性体）１３０■（１ミ
リモル）を塩化メチレン１０ｄに溶解し、ベンズヒドリ
ル　７−アミノ　−３−りＵロメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート４１５ｑを加え、０℃に冷却する
。Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン０．５７　ｄ（４，５ミリ
モル）を加え、オキシ塩化リン０．１１　ｄ（１，２ミ
リモル）を滴下し、１時間撹拌する。反応液をＮ塩酸、
飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を無
水硫酸ナトリウム・で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残
渣にエーテルを加え、ベンズヒドリル３−クロロメチル
−７−［２−（α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベ
ンジルオキシイミノ リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド１−
３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）１
、１２　９を得、精製することなく次の反応に用いる。 （Ｂ）上記反応（八）で得た化合物１５２＃ｌｙ（０．
　１３５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１
ｄに溶解し、１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチ
ル−４−ピリドチオン４８Ｉｌｒｇ（０．　１４８ミリ
モル）を加え、室温で１時ｒｇＪ撹拌する。反応溶液に
酢酸エヂル１０ｄを加え、０．１Ｎ塩酸及び飽和食塩水
で洗浄する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去する。残渣にエーテルを加え、ベンズヒドリル　７−
［２−（α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベンジル
オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−（１−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルメチルピリジニオ−４−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩化物
（シン異性体）　　１６５ＩＩＦ！Ｊを得、精製するこ
となく次の反応に用いる。 （Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物１６５Ｉｔｇを塩化
メチレン４ｄ及びアニソール０．８ｄに溶解し、０℃に
冷却する。この溶液に予め０℃に冷却したトリフルオロ
酢酸８ＩｎＩｌと塩化メチレン４−の溶液を一度に加え
、同温度で１時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し、残渣
にエーテルを加え、粗生成物７５ηを得る。この粗生成
物を水１ｄＧＣＪＩ！！濁し、重曹でｐｌ＋７．１に調
整し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＬＣ　Ｓｏｒｂ
　ＲＰ−１８，Ｋｅｍｃｏ社；５％メタノール水溶液で
溶出）に付し、標記化合物４４ｍ９（収率４５．６％）
を１りる。 ＭＰ：　　１４０℃（分解） ｔｎ（にＢｒ）　ｃＡ　：　１３８０，　１６３０，　
１７６０．　３４０ＯＮＨＲ　（０２０　）δ： ３、１２及び３．５０（１＋１，＾Ｂｑ，　Ｊ＝１８ｔ
ｌｚ）、　３．　１６及び３．５４（１１１，ＡＢｑ，
Ｊ−１８Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。 ４、９５（２１１，ｂｒ　ｓ）、５．０６（１１１，ｄ
，Ｊ＝４．５１１ｚ）、５．５２（１１１，ｓ）、５．
６１（０．５１１，ｄ，Ｊ−４．５１１２）、５．６５
（０．５１１。 ｄ，Ｊ−４．５Ｈｚ）、６．９０（０．５Ｈ，ｓ）、６
．９２（０．５Ｈ，ｓ）。 ７、３０　〜７．５０（５１１，ｍ）、７．７５（２１
１，ｄ，Ｊ−７Ｈｚ）。 ８、　１５（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−７Ｈｚ）、　８．　２
３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ−７１１ｚ）実施例　４ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（３．４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセト
アミド］−３−（１−カルボキシメチルピリジニオ−４
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）の製造 （Ａ）２−［３．４−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）ベンジルオキシイミノ］−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢Ｗ１（シン異性体）　　１
．０９（１．４ミリモル）及びベンズヒドリル　７−ア
ミノ　ー３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート０．５６　９　（１．４ミリモル）を塩化メ
チレン２０７！に溶解し、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルアニ
リン０．７７ｍ（６．３ミリモル）、次にオキシ塩化リ
ン０．１２ｄ（１．７ミリモル）を滴下後、３０分間撹
拌する。反応液を水、Ｎ塩酸、１０％重曽水及び飽和食
塩水で順次洗浄する。水層を更に酢酸エチルで抽出し、
有機層を合せ、無水硫酸すトリウムで乾燥、減圧上溶媒
を留去し、ベンズヒドリル　３−クロロメチル−７−（
２−［３，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベ
ンジルオキシイミノ］−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド）−３−セフ丁ムー４
−カルボキシレート（シン異性体）を得、精製すること
なく次の反応に用いる。 （Ｂ）上記反応（＾）で得た化合物２２５＃Ｉ９　（０
，２ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８
ｄに溶解し、１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチ
ル−４−ピリドチオン７４１１＋！Ｆ　（０，２３ミリ
モル）を加え一１室温で１．５時間撹拌する。反応溶液
に酢酸エチル１０ｄを加え、０．１Ｎ塩酸及び飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒
を留去する。残漬にコ、−チルを加え、ベンズヒドリル
３−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチルピリ
ジニオ−４−イル）チオメチル−７−（２−［３，４−
ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルオキシイ
ミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド）−３−ｈフ１ムー４−カルボキシレ
ート・塩化物（シン異性体）　　２３０ｍｇを得、精製
することなく次の反応に用いる。 （Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物２３０ｒｒｔｇを塩
化メチレン５ｄ及びアニソール１ｄに溶解し、０℃に冷
却する。この溶液に予め０℃に冷却したｉ−リフルオロ
酢酸１０ＩＩｄｌと塩化メチレン５ＩｎＩｌの溶液を一
度に加え、同温度で１時間撹拌する。減圧上溶媒を留去
し、残漬にエーテルを加え、粗生成物１２（Ｍｌｇを得
る。この粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー　（
ＬＣ５ｏｒｂ、ＲＰ−１８，Ｋｅｍｃｏ社；３０％メタ
ノール水溶液で溶出）に付し、標記化合物（シン異性体
）　４８ａｙ　（収率３５．１％）を得る。 ＨＰ：　　１５５℃（分解） Ｉｎ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　１３８０．１Ｇ４０．１７
６５．３４５ＯＮＨＲ（０２０）δ： ３、５０（２１１，ｂｒ　ｓ）、　３．９２（２１１，
Ｓ）、　３．９５　（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、
４．４５（２１１，ｂｒ　ｓ）、４．８０（２１１，ｂ
ｒ　ｓ）、５．５６（１１，ｄ、Ｊ−５１１ｚ）、６．
６０〜６．８０（４１１，ｍ）、８．０５（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ−５Ｈｚ）、　８．４０（２１１，ｄ、　Ｊ−５１
１ｚ）実施例　５ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシベンジルオキ
シイミノ）アセ１−アミド］−３−（１−カルボキシメ
チルピリジニオ−４−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体）の製造（Ａ）２
−［α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３，４−ジ
（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルオキシイミ
ノ］−２−（トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢
１！ｌｌ（シン異性体）　　４．８７　ｇ（５，１９ミ
リモル）とベンズヒドリル　７−アミノ−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート２．３４ｇ
（５，６４ミリモル）を塩化メチレン９０１ｄｌに溶解
し、０℃でＮ、Ｎ−ジメチルアニリン３．２ａＪ！　（
２５，４ミリモル）及びオキシ塩化リン０．６３　ｄ（
６，７７ミリモル）を滴下し、１時間撹拌する。反応液
をＮｉｊ！酸中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、有
ｅｌ１層をＮ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
洗浄する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒を留
去して粗ベンズヒドリル　７−（２−［α−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−３，４−ジ（２−メトキシエト
キシメトキシ）ベンジルオキシイミノ１−２−（トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（
シン異性体）を得、精製することなく、次の反応に用い
る。 ＮＭＲ（０８３０−６６）δ： ３、２０（３Ｈ，ｓ）、　３．２１（３１１，ｓ）、　
３．４０（６１１，ｍ）、　３．６８（４１１，ｍ）、
　４．４２（２１１，ｍ）、　５．　ｔ５（２１１，ｍ
）、　５．２５（２１１゜ｍ）、５．６６（ｉｌｌ、ｂ
ｒ　ｓ）、６．７４（ＩＩＩ、ｓ）、６．８２（ｌｔｌ
。 ｓ）、６．９５（１１１，ｓ）、７．００〜７．８０（
３８１１，ｍ）（Ｂ）上記反応（Ａ）で得た残渣をアセ
トン１４０ｄに溶解し、ヨウ化す１〜リウム１．６８　
ｇ（１１，２ミリモル）を加え、室温で３０分間撹拌す
る。反応液を１０％ヂオ硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄する
。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒を留
去して得られる残漬をジイソプロピルエーテルで洗浄し
て、粗ベンズヒドリル　７−（２−［α−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−３，４−ジ（２−メトキシエトキ
シメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３
−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）　　７．４０９　［（八）工程からの収
率１００％］を得る。 ＮＨＲ（０８３０−ｄ６　）δ： ３、２０（３１１，ｓ）、　３．２１　（３１１，ｓ）
、　３．４２　（６ｔｌ、　ｍ）、　３．７０（４Ｈ，
ｍ）、　４．４０（２Ｂ、　ｍ）、　５．１８（３Ｈ，
ｍ）、　５．２６（２Ｈ。 ｎ＋）、　５．７０（１１１，ｂｒ　ｓ）、　５．７２
（１１１，ｍ）、　６．７８（１ｔｌ。 ｓ）、１３．８２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、６．９４（ｉｌ
ｌ、ｂｒ　ｓ）、７．００〜７、８０（３８Ｈ，ｍ）、
　８．８５（ｉｌｌ、　ｂｒ　ｓ）、　９．６２（１１
１，ｍ）（Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物１３８Ｉｔ
ｇ（０，０９７ミリモル）及び１−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルメチル−４−ピリドチオン３１．３１１１
！Ｆ（０，０９７ミリモル）を１Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１．４ｍに溶解し、室温で１時間撹拌する。反応液
に酢酸エチル１０ｄを加え、０．１Ｎ塩酸７−及び飽和
食塩水７ｄで洗浄する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下溶媒を留去し°Ｃベンズヒドリル　７−
（２−［α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３，４
−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルオキシ
イミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド）−３−（１−ペンズヒドリルオ半
ジカルボニルメチルピリジニオ−４−イル）チオメチル
−３−セフＩム−４−カルボキシレート・ヨード塩（シ
ン異性体）　　１６０＃Ｉｙを得、精製することなく次
の反応に用いる。 （Ｄ）上記反応（Ｃ）で得た化合物１６０ＩＩｒｇを塩
化メチレン４ｄに溶解し、アニソール０．８−を加え、
０℃に冷却する。予め０℃に冷却しておいた塩化メチレ
ン４Ｉｄとトリフルオロ酢１！ｔ　８ＩＩｔｌ！の溶液
を一度に加え、同温度で１時間撹拌する。減圧下溶媒を
留去し、残渣にエーテルを加え粗生成物ｉ　ｏ　ｏ　ｍ
ｙを得る。この粗生成物を逆相カラムク０７１〜グラフ
イー　（ＬＣ５ｏｒｂ、ＲＰ−１８，Ｋｅｍｃｏ社；３
０％メタノール水溶液で溶出）に付し、標記化合物３０
１ｆｔ！ｊ（収率４４％）を得る。 ＨＰ：　　１Ｂ５℃（分解） ＩＲ（に８ｒ）　ｉ　：　１３８０．１６３０．１７７
ＯＮＨＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６　　）　　δ：３．５０（２
１１，ｂｒ　ｓ）、４．４０（２１１，ｂｒ　ｓ）、５
．０５（２１１゜ｓ）、５．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，
５Ｈｚ）、５．６５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４，５及び８１
１ｚ）、　６．７０（１１１，ｓ）、　６．８５（１ｔ
ｌ、　ｓ）。 ７．１０〜７．５０（５Ｈ，ｎ＋）、８．００（２１１
，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）。 ８．５５（２１１，ｄ、Ｊ−８１１ｚ）、９．５０（１
１１，ｄ、Ｊ−８１１ｚ）実施例　６ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（α−カルボキシレート−３，４−ジアセトキシベンジ
ルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−カルボキ
シレートメチルピリジニオ−４−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（
シン異性体）の製造 ７−１２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（α−カルボキシレート−３，４−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−カルボキ
シレートメチルピリジニオ−４−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（
シン異性体）　６９ｍｏ（０，０９３ミリモル）をトリ
フルオロ酢酸２Ｉｄに溶解した後、０℃で無水酢酸０．
５ｄを滴下する。ＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃで原料が消失するま
で撹拌し　′た後、溶媒を減圧下に留去する。残渣にジ
イソプロピル］―−チルを加え沈澱物を濾取する。この
沈澱物を飽和重曹水でｐｌ＋６．５とした後、逆相クロ
マトグラフィー　（ＬＣ５ｏｒｂ、ＲＰ−１８にＱＩＣ
Ｏ社；ｏ、５〜５％メタノール水溶液で溶出）に付し標
記化合物１５Ｉｎｇ（収率１９．５％）を得る。 ＨＰ：　　１６０℃（分解） ＩＲ（にＢｒ）　ｄ　：　　１３８０，１Ｂ３０，１７
６０．３４０ＯＮＨＲ（０８８０−６６）δ： ２、　Ｇｏ（６１１，ｓ）、　３．５０（２１１，＾Ｂ
ｑ）、４．５０（２１１，ｂｒ　ｓ）５．０５（１１１
，ｓ）、　５．１０（２１１，ｓ）、５．５０（ＩＨ，
ｄ、Ｊ−４１１ｚ）、５．７６（１１１，ｄ、Ｊ−４１
１ｚ）、７．００〜７．０５（４１１ｍ）、　７．９０
（２１１，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、８．５０（２Ｈ，ｄ、
Ｊ−５１１ｚ）実施例７ ７−［２−（２，−アミノチアゾール−４−イル）−２
−フＩツキジイミノアセトアミドｌ−３−（１−カルボ
キシレートメチルピリジニオ−４−イル）チオメチル−
３−セフェムー４−カルボキシレート・ナトリウムＪｇ
　（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−クロロメチル−７−［２−フェノ
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）２５２１１ＣＩ（３ミリモル）
及び１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−４−
ピリドチオン９７ｍｇ（３ミリモル）を用い、実施例３
（Ｂ）及び（Ｃ）と同様の操作を行い、標記化合物７７
、７ｍａ　（収率４０．７％）を得る。 ＭＰ：　　１６５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｉ：　　１３８０，１５２０，１６
４０，１７６５．３４３ＯＮＨＲ（Ｄ２０／ＤＨ３Ｏ−
ｄ６　）δ：３．５５　（２１１，Ａ８ｑ）、４．５０
（２Ｂ、ｂｒ　ｓ）４．９０（２１１，ｓ）、　５．１
３（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ−４，５１１ｚ）、　５．７５（１
１１、ｄ、Ｊ−４，５Ｈｚ）、７．０６（１Ｎ、ｓ）、
　７．３０（５Ｈ，ｍ）。 ７、８６（２１，ｄ、　Ｊ−６ｔｌｚ）、　８．３３（
２１１，ｄ、　Ｊ−６１１ｚ）参考例１ ２−［３，４−ジ（２−メトキシ１トキシメトキシ）ベ
ンジルオキシイミノ］−２−（２−１−ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸及びそのナトリウム塩（シン
異性体）の製造 （八）３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒド６．９ｇ
（５０ミリモル）を塩化メチレン１４０ｄに溶解し、ジ
イソプロピルエチルアミン２Ｇ、　１ｍ　（１５０ミリ
モル）を加え、０℃で２−メトキシエトキシメチルクロ
ライド１７ｍｅ（１５０ミリモル）を滴下する。反応溶
液を０℃で１時間撹拌した後、水５０ｄ、０．５Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液５０Ｉｄ及び飽和食塩水で順次洗浄
する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧
下溶媒を留去し３．４−ジ（２−メトキシ１トキシメト
キシ）ベンズアルデヒド１５．７ｙ　（収率１００％）
を得る。 ＮＨＲ（ＣＤＣ１３）δ： ３、４０（ｅｌｌ、　ｓ）、　３．６０（４１１，ｍ）
、　３．８９（４１１，ｍ）、　５．３９（２Ｈ，ｓ）
、　５．４２（２Ｈ，ｓ）、　７．３０（ｉｆｆ、　ｄ
、　Ｊ＝７１１ｚ）。 ７、５５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１及び７１１２）、７
．７０（１１１，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、　９．８６（ＩＨ
，５） （Ｂ）上記反応（八）で得た化合物１５．７ｇ（５０ミ
リモル）をメタノール３００ｄに溶解し、冷却下に水素
化ホウ素ナトリウム１．８９　ｇ（５０ミリモル）を数
回に分けて加えた後、３０分開度拌する。反応溶液ニｆ
［！２２．８６　ｄヲ加、ｔｉｏ分１ＩＩｔｉ拌後、減
圧下ＷＪ媒を留去する。残渣を酢酸エチル３００ａｅに
溶解し抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、溶媒を留去して３．４−ジ（２−メトキシ
工１−キシメトキシ）ベンジルアルコール１５．ＪＦ（
収率９８．４％）を得る。 ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　）δ： ３、３５（ａｌｌ、　ｓ）、　３．５０（１１１，ｓ）
、　３．５５（４１１，ｍ）、　３．８５（４１１，ｏ
＋）、　４．５５（２１１，ｓ）、　５．２６（４１１
，ｓ）、　６．９０（ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ−１及び７１１ｚ）、　７．１３（１１１，ｄ
、　Ｊ−７１１ｚ）、　７．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−ＩＨ
２） （Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物１２．９ｇ（４０，
８ミリモル）及びピリジン１６．１９　（２０３，７ミ
リモル）に塩化メチレン２３０ｒＲＩｌを加え、水冷下
に塩化チオニル５．８ｔｄ　（８１，６ミリモル）を含
む塩化メチレン溶液８０ｄの溶液を滴下し、２時間撹拌
する。反応溶液を水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶
媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン−１：１）に付し、３，４−ジ（２・−メ
トキシエトキシメトキシ）ベンジルクロライド１１．５
９　（収率８４．３％）を得る。 ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ： ３、３０（６１１，ｓ）、　３．５０（４１１，ｍ）、
　３．８０（４１１，ｍ）、　４．７３（２１１，ｓ）
、５．３０（４１１，ｓ）、７．１０〜７．２０（３１
１，ｍ）（Ｄ）エチル　２−ヒドロキシイミノ−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−、イル）酢酸エス
テル（シン異性体）　５２９　（１，１１モル）をＮ、
Ｎ−ジメチルボルムアミド５２０ｄに溶解し、５０％油
性水素化ナトリウム５．４９　（０，１１モル）を０℃
で加える。、１５分間撹拌後、ヨウ化ナトリウム１８．
８ｇ（０，１２モル）を加え、次いで３．４−ジ（２−
メトキシエトキシメトキシ）ベンジルクロライド４２ｇ
（０，１２モル）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０
０ｄの溶液を加える。反応溶液を７０℃で１時間撹拌侵
、減圧下溶媒を留去し得られる残渣を酢酸エチルに溶解
する。この溶液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、水層
を更に酢酸エチルで抽出する。有機Ｈを合せて無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン−３：１）で精製してエチル２−［３，４−ジ
（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルオキシイミ
ノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）酢酸エステル（シン異性体）５８９（収率６９％）を
油状物として得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｉｔ　：　１５１５．１７４０．２
９３０ｉＨＲ（０８３０−６６）δ： １、１０（３１１，ｔ、　Ｊ−７１１ｚ）、　３．２２
（６１１，ｓ）、　３．４６（４１１゜ｍ）、　３．７
２（４１１，ｍ）、　４．００（２ｔｌ、　ｑ、　Ｊ−
７１１ｚ）、　５．００（２１１，ｂｒ　ｓ）、５．２
１（４１１，ｂｒ　ｓ）、６゜９０（ＩＨ，ｓ）。 ７．００〜７．５０（１８１１，ｍ）、８．７５（１１
１，ｂｒ　５）（Ｅ）上記反応（０）で得た化合物３６
．０！？　（４７，３ミリモル）をエタノール７２０ｍ
に懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２８．４ｄ　（
５６，８ミリモル）を加え、１時間加熱還流撹拌する。 反応液を放冷し減圧下溶媒を留去する。沈澱物をｎ−ヘ
キサンで洗浄し、乾燥して標記化合物の粗製ナトリウム
塩２９．６９（収率８５％）を得る。 Ｉｎ（ＫＢｒ）　ｃｉＡ　：　１４１０．１５４０．１
６１０．３４２ＯＮＨＲ（０８３０−ｄ６　）δ： ３、２２（３１１，ｓ）、　３．２４（３ｔｌ、　ｓ）
、　３．４５（４１１，ｍ）、　３．７４（４１１，ｍ
）、４．９０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、５．２０（４ｔｌ、
ｂｒ　ｓ）。 ６．５６（ＩＮ、ｓ）、６．９０〜７．６０（１８１１
，ｍ）、８．６２（１＃１゜ｂｒ　ｓ） 上記母液を減圧上濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（１０％メタノール・塩化メチレン）に
付し、標記化合物の遊離酸５．３ｇ（収率１５．６％）
を得る。 参考例　２ ２−［α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３゜４−
ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルオキシイ
ミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸（シン異性体）の製造 （八）カテコール８８９（０，８モル）と４０％グリオ
キシル酸水溶液１０９．５９　（約０．５モル）の懸濁
液に窒素気流中、水冷下に水酸化ナトリウム４８ｇ（１
，２モル）を含む水溶液５００ＩＩｄｌを滴下後、４０
℃で５時間加温する。反応液を氷冷下に６Ｎｊ！Ｊ！で
ｐＨ２，０とし、未反応のカテコールを酢酸エチルで抽
出した後、水層を減圧下乾固する。残渣をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド７００ｄに溶解し、炭酸カリウム２７
６ｇ（２モル）、ヨウ化カリウム１０ｇ（６０ミリモル
）及び塩化ベンジル２３０ｄ　（２モル）を加え、室温
で１５時間、更に４０℃で８時間撹拌する。反応液を氷
水１．５１に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、水及び飽
和食塩水で洗浄する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧上濃縮し、粗製のベンジル　３，４−ジ
ベンジルオキシマンデル酸］−ステルを含む油状残渣を
得る。この残渣にメタノール１１及び水酸化ナトリウム
６０ｇを含む水溶液２００ｔｄを加え、室温で５時間撹
拌する。反応液を減圧上濃縮し、残渣に氷水１１を加え
、濃塩酸にてｐ（１２，０とした後、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上濃
縮し、析出結晶をイソプロピルエーテルで洗浄して３．
４−ジベンジルオキシマンデル酸８３ｇ（収率４５．５
％）を得る。 ＩＲ（にＢｒ）　ａｉ：　　７３５．　１０３０．　１
０９５．　１１４０．　１２３５゜１２７０、　１４２
５．　１５２０．　１７０５．　３５０ＯＮＨＲ（０８
８０−６６）　　δ　： ４．９５（ｉｌｌ、　ｓ）、　５．１０（４１１，ｓ）
、　８．９９（２１１，ｓ）、　７．１７（ＩＨ，ｓ）
、７．４０（１０Ｈ，ｂｒ　５）（Ｂ）上記反応（Ａ）
で得た化合物２９　（５，４９ミリモル）をテトラヒド
ロフラン２０ｄに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒０
．５０９を加え、空温で１．５時間接触水素添加を行う
。触媒を濾別し、濾液にシフＩニルジアゾメタン１．２
０９　（６，１ミリモル）を加え、室温で１２時間撹拌
する。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し
、５％重曹水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗ベンズヒドリル３．
４−ジヒドロキシマンデル酸エステル１．３８　（ｊ（
収率７６％）を得、精製することなく次の反応に用いる
。　ＮＨＲ（０８８０−ｄ６　）δ：５、０９（１１１
，ｄ、　Ｊ−４１１ｚ）、　５．８６（１１１，ｄ、　
Ｊ−４Ｈｚ）。 ６．６０〜６．９０（３Ｈ，ｍ）、６．７８（ＩＨ，ｓ
）、７．００〜７．６０（１０１１，Ｉｌｌ） （Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物６．９ｇ（１９゜１
ミリモル相当）を塩化メチレン１４０ｄに溶解し、ジイ
ソプロピルエチルアミン１３．８ｍ　（７９ミリモル）
を加え、０℃に冷却する。この溶液に２−メトキシエト
キシメチルクロライド８．９ｄ　（７９ミリモル）を滴
下し、１時間撹拌する。反応液をＮ塩酸、Ｎ水酸化すｌ
・リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル　Ｃ−
３００）に付し、目的物を含む溶出画分（酢酸エチル：
ヘキサン−１＝１）を濃縮して、ベンズヒドリル　３，
４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）マンデル酸エ
ステル６、Ｏｇ（収率５８％）を得る。 ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６）δ： ３、２２（６１１，ｓ）、　３．４５（４１１，ｌ）、
　３．７５（４１１，ｍ）、　５．１８（２ｔｌ、　ｓ
）、　５．２２（２１，ｓ）、　５゜２５　（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ−５１１ｚ）。 ６、２２　（１１１，ｄ、　Ｊ−５１１ｚ）、　６．７
８（１１１，ｓ）、　６．９０〜７、８０（１３Ｈ，０
１） （０）上記反応（Ｃ）で得た化合物５．０９　（９，５
ミリモル）を塩化メチレン１００ｍ１に溶解し、ピリジ
ン４．３５７　（５５，０ミリモル）を加え、０℃で塩
化チオニル１．２ｄ　（１６，５ミリモル）と塩化メチ
レン１２ｍ１の溶液を滴下する。３０分間撹拌した後、
反応液を１０％重曹水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒
を留去しで１りられる残渣をシリカゲルカラムクロマ１
−グラフィー（ワコーゲル　Ｃ−３００＞に付し、目的
物を含む溶出画分（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を
濃縮してベンズヒドリル　α−クロロ−［３，４−ジ（
２−メトキシエトキシメトキシ）フェニルＪ酢酸：Ｌス
テル３．３５　’Ｊ　（収率６５％）を得、直ちに次の
反応に用いる。 （Ｅ）ｌ記反応（Ｄ）で得た化合物９．０ｙ　（１６，
５ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｄに
溶解する。この溶液にＮ−ヒドロキシフタルイミド３．
１ｇ（１９ミリモル）、トリエチルアミン２．６８　ｍ
（１９ミリモル）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３１
威の溶液を０℃で滴下した後、室温で１２時間撹拌する
。反応液を１０％重曹水中に注ぎ、酢酸：［チルで３回
抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリ
１クムで乾燥後、減圧上溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目
的物を含む溶出画分（酢酸エチル：ヘキサン−３＝１）
を濃縮し、Ｎ−［α−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−３，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジ
ルオキシ］フタルイミド９．７５ｇ（収率８８％）を得
る。 ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６　’）δ： ３．２０（６Ｈ，ｓ）、　３．３８（４Ｈ，ｍ）、　３
．７０（４１１，ｍ）、　５．１５（２１１，ｓ）、　
５．２０（２１１，ｍ）、　５．’ｊ５（ＩＨ，ｓ）、
　６．８３（ＩＨ。 ｓ）、７．００〜７．５０（１３１１，ｍ）、　７．７
８（４１１，５）（Ｆ）上記反応（Ｅ４）で得た化合物
９．７５　ｇ（１４，５ミリモル）を塩化メチレン１０
０ｄに溶解し、８０％抱水ヒドラジン３．１２　ｄ　（
４９ミリモル）を含むメタノール溶液４５ａｄ！を０℃
で滴下する。反応溶液を１５分間撹拌した後、沈澱を濾
別し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧上溶
媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲル　Ｃ−３００）に付し、目的物
を含む溶出画分（酢酸エチル：ヘキサン−１：３）を濃
縮して、０−［α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
３，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル
］ヒドロキシルアミン５．１ｇ（収率６５％）を得る。 Ｎ０Ｒ（ＤＨＳＯ−ｄ６　’）δ： ３、２０（８Ｈ，ｓ）、　３．４８（４Ｈ，ｍ）、　３
．７２（４１１，ｍ）、　５．１４（３１１，ｓ）、　
５．２２（２１１，ｓ）、　６．３８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ
）、　６．８０（ＩＨ，ｓ）、７．００〜７．５０（１
３１１，ｍ）（Ｇ）上記反応（Ｆ）で得た化合物ｓ、１
ｇ（９，４ミリモル）をメタノール５０−に溶解し、室
温で２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
グリオキシルｉ！　３．５ｇ（８，５ミリモル）とメタ
ノール４１ｍの懸濁液を加える。１５分間撹拌後、生成
する白色の沈澱を濾取し、メタノールで洗浄、乾燥して
標記化合物４．８７９　（収率５５％）を得る。 ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６　）δ： ３、２０（６１１，ｓ）、　３．４１　（４１１，ｍ）
、　３．７２（４１１，ｍ）、　５．１５（２Ｈ，ｂｒ
　ｓ）、５．２６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、５．７７（Ｉｌ
ｌ、ｓ）。 ６．８５（２１１，Ｓ）、６．９０〜７．７０（２８１
１，ｍ）、８．８０（ｉｌｌ。 ｂｒ　　ｓ） 参考例　３ ２−（１−ｔ−ブトキシカルボルー１−ビニルオキシイ
ミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸（シン異性体）の製造 Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ビニルオキシ
）フタルイミド６．０３　ｇ（２０ミリモル）を塩化メ
チレン２００ｍとメタノール１０Ｉｄの混液に溶解した
後、８０％抱水ヒドラジン１．８８１ｄとメタノール４
０−の溶液を滴下する。室温で１．５時間撹拌した後、
不溶物を濾別する。濾液を８％アンモニア水で３回、次
いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧上溶媒を留去する。残渣をメタノール１２０
ｄに溶解した後、２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）グリオキシル９７．４６ｇ（１８ミリモル
）を加え、室温で３時間撹拌する。 析出した結晶を濾取し、標記化合物７．０８　ｇ（収率
１０．９％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃａ　：　　７Ｇ０．１１００．１６
３０．１７２５．２９７０゜４０Ｏ ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６　　）　　δ　：１．４５（９
）１．ｓ）、５．２０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、５．３３（
０１，ｂｒＳ）、７．０５（１１１，ｓ）、７．１０〜
７．４０（１５１１，ｍ）。 ８．８２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） 参考例　４ １−ベンズヒドリルオキシカル ピリドチオンの製造 （Ａ）４−ヒドロキシピリジン４９　（４２．０６ミリ
モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｄに溶解し
炭酸カリウム８．７！ｉＦ　（６２．９２ミリモル）及
びベンズヒドリル　α−クロロ酢酸エステル１６．４５
　９　（６３ミリモル）を加え、６０℃で４時間撹拌す
る。反応溶液に酢酸エチル２００ｄを加え、水及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭
処・理する。減圧上溶媒を留去し、結晶残渣をエーテル
で洗浄して１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル
−４−ピリドン９．８ｇ（収率７３％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ａｉ　　：　　７００，１２００，１５
７５，１６５０，１７５ＯＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　　）　
　δ： ４、　７０（２ｆｌ，　ｓ）、　６．　９０（１１１，
　ｓ）、　６．　０１　　〜　７．５０（１４Ｈ，ＩＩ
Ｉ） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物１．３５　９（４．
２３ミリモル）をテトラヒドロフラン２７ｄに溶解し、
、五硫化リン９４０ｍｇ　（　４．２３ミリモル）を加
え、６０℃で３時間撹拌する。反応溶液を減圧上溶媒を
留去し、酢酸エチル５０Ｉｄを加え、飽和重曹水及び飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減
圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール−２０：１）に付
し、標記化合物７３０■（収率５１、５％）を得る。 ＩＲ（にＢｒ）　ｃｉｒ　：　　７００，　１１２０，
　１１９０，　１２２０，　１４７０。 １６２０、　１７５Ｏ ＮＯＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６　）δ： ６、　１６（２１１，　ｓ）、　６．　９０（ＩＨ，　
ｓ）、　７．　１８（２１１，　ｄ，　Ｊ−６１１２）
、　７．　３８（ＩＯＨ，　Ｓ）、　７．　５７（２１
１，　ｄ，　Ｊ＝６）ＩＺ）及ＩＩと１里 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、感受性
・耐性のグラム陰性菌及びグラム陰性菌、特に緑膿菌を
含むブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌に対して、強い抗菌
力と幅広い抗菌スペクトルを有し、更にβーラクタマー
ゼに対する安定性に優れ、抗菌剤として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは置換基を有していてもよい、ビニル基、フ
   ェニル基又はアラルキル基を示す）で表される化合物、
   その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
   ル。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾１は置換基を有していてもよい、ビニル基
   、フェニル基又はアラルキル基、Ｒ＾２は水素原子又は
   カルボキシル保護基、Ｒ＾３は水素原子又はアミノ保護
   基、Ｘは脱離基を示す（但し、Ｒ＾１の置換基は必要に
   応じて保護されていてもよい）］で表される化合物又は
   その塩に、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾４は水素原子又はカルボキシル保護基を示
   す）で表される化合物を反応させて、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記の意
   味を有し、Ｘ＾■は陰イオンを示す）で表される化合物
   となし、要すれば保護基を除去することを特徴とする一
   般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは置換基を有していてもよい、ビニル基、フ
   ェニル基又はアラルキル基を示す）で表される化合物、
   その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
   ルの製法。 （３）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２及びＲ＾４は水素原子又はカルボキシル
   保護基、Ｘ＾■は陰イオンを示す）で表される化合物又
   はその塩を、一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｒ＾１は置換基を有していてもよい、ビニル基
   、フェニル基又はアラルキル基、Ｒ＾３は水素原子又は
   アミノ保護基を示す（但し、Ｒ＾１の置換基は必要に応
   じて保護されていてもよい）］で表されるカルボン酸、
   又はその反応性誘導体によりアシル化して、一般式（I
   I） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＸ＾■は
   前記の意味を有する）で表される化合物となし、要すれ
   ば保護基を除去することを特徴とする一般式（ I ）▲
   数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは置換基を有していてもよい、ビニル基、フ
   ェニル基又はアラルキル基を示す）で表される化合物、
   その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
   ルの製法。 （４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは置換基を有していてもよい、ビニル基、フ
   ェニル基又はアラルキル基を示す）で表される化合物、
   その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
   ルを有効成分として含有する抗菌剤。