JPH0834791A

JPH0834791A - アスコルビン酸−２−リン酸エステルの製造法

Info

Publication number: JPH0834791A
Application number: JP11839495A
Authority: JP
Inventors: Akira Haji; 晃土師; Harumasa Iizuka; 春政飯塚; Tatsuo Takahama; 龍夫高浜
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-05-18
Filing date: 1995-05-17
Publication date: 1996-02-06

Abstract

(57)【要約】【目的】医薬品、化粧品、食品及び動物飼料として用い
られるアスコルビン酸−２−リン酸エステルの新規製造
法【構成】アスコルビン酸の実質的に有機溶媒を含まない
水溶液を無機塩基の存在下、ｐＨ１１以上でリン酸化反
応に付すことを特徴とするアスコルビン酸−２−リン酸
エステルの製造法。【効果】アスコルビン酸−２−リン酸エステルをアスコ
ルビン酸から直接に、有機溶媒を使用することなく、容
易にかつ高純度、高収率で得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品、化粧品、食品
及び動物飼料として用いられるアスコルビン酸−２−リ
ン酸エステルの新規製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アスコルビン酸は医薬品としてはもちろ
んのこと食品、化粧品及び動物飼料の分野に広く使用さ
れているが、熱、光に弱くまたは酸化性の物質あるいは
塩基性物質の共存下で分解を受けやすい。このためアス
コルビン酸含有製品中のアスコルビン酸効力が経日的に
低下し、商品価値を著しく下げることになる。この問題
を解決でき、しかもアスコルビン酸の活性に優れている
化合物の一つとして、アスコルビン酸−２−リン酸エス
テルを挙げることができる。この化合物が生体内でアス
コルビン酸になることは既に知られており、更に幅広い
用途の拡大が期待される。アスコルビン酸−２−リン酸
エステル化合物の製造法として従来より種々の報告がな
されている。例えば、Ｌ−アスコルビン酸を水とピリジ
ンの混合溶媒に溶解させ、そこに炭酸カリウムを加えア
ルカリ性にする。これにオキシ塩化リンを滴下してリン
酸化反応を行う。反応終了後、この反応液を室温に戻し
て強酸性カチオン交換樹脂（Ｈ⁺）で処理して脱塩、精
製したのち酸化マグネシウムで中和し、次いで溶媒を留
去して残留物にエタノールを滴下して生じた白色粉末状
結晶を濾取する方法や、リン酸化反応後の反応液を加熱
することによりＬ−アスコルビン酸に由来する反応副生
物をＬ−アスコルビン酸に転換し、再びリン酸化反応を
行い、上記と同様の操作を行って白色粉末のアスコルビ
ン酸−２−リン酸マグネシウム塩を得る方法がある（特
開平２−２７９６９０）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の方法に
おいてはリン酸化反応を有機溶媒の存在下に行うため、
有機溶媒の除去等で煩雑な精製手段を取らざるを得ず、
多量の工業薬品と多くの日数を要し、そのため製造費が
高価となっていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはかかる現状
に鑑み、リン酸化反応とそれに引き続く精製工程を鋭意
検討した結果、ピリジンの様な有機塩基溶媒を使用する
ことなく、アスコルビン酸から直接アスコルビン酸−２
−リン酸エステルが収率良く得られることを見出した。
これらの知見にもとづきさらに研究を続けた結果本発明
を完成した。即ち、本発明は、（１）アスコルビン酸の
実質的に有機溶媒を含まない水溶液を無機塩基の存在
下、ｐＨ１１以上でリン酸化反応に付すことを特徴とす
るアスコルビン酸−２−リン酸エステルの製造法、
（２）無機塩基がアルカリ金属炭酸塩である上記１記載
の製造法、（３）ｐＨが１１〜１３．５である上記１記
載の製造法、（４）無機塩基より塩基度の高い塩基性物
質でｐＨを調整する上記１記載の製造法、（５）反応混
合液のｐＨ調整を継続して行う上記１記載の製造法、及
び（６）オキシ塩化リンを用いてリン酸化を行う上記１
記載の製造法に関する。

【０００５】本発明の製造方法で用いられる無機塩基は
好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなど、アルカリ土類金属水酸化
物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウムなど、ア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなど、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸バリウ
ム、炭酸カルシウムなど、アルカリ金属重炭酸塩、例え
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど、金属酸
化物、例えば酸化カルシウム、酸化バリウムなど、無機
酸のアルカリ金属塩、例えばリン酸２−または３−ナト
リウム、リン酸２−または３−カリウムなどが用いら
れ、このうちアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどが特に好ましい。本発明の製造方
法におけるアスコルビン酸のリン酸化反応ではまずアス
コルビン酸の水溶液と無機塩基との混合液を調製する。
ここにおいて、アスコルビン酸の水溶液は実質的に有機
溶媒を含まず、該水溶液中の有機溶媒の含量は、好まし
くは約０〜約０．５％、さらに好ましくは約０％であ
る。アスコルビン酸の水溶液中の濃度は好ましくは約
０．１〜約０．５モル濃度、特に好ましくは約０．２〜
約０．４モル濃度である。無機塩基の使用量はリン酸化
反応の温度、時間等によって変動するが、アスコルビン
酸１モル当たり好ましくは約１〜約５倍モルである。無
機塩基とアスコルビン酸の水溶液との混合液の調製は、
例えば無機塩基をアスコルビン酸の水溶液に加える、無
機塩基の水溶液（又は懸濁液）をアスコルビン酸の水溶
液に加える、アスコルビン酸の水溶液を無機塩基に加え
る、アスコルビン酸の水溶液を無機塩基の水溶液（又は
懸濁液）に加えるか、又アスコルビン酸と無機塩基の混
合物に水を加えるのが好ましい。これらのうち無機塩基
をアスコルビン酸の水溶液に加えるのが特に好ましい。
無機塩基が水に易溶性（例えば、アルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、金属
酸化物など）の場合、無機塩基の水溶液として、又無機
塩基が水に難溶性（例えば、アルカリ土類金属水酸化
物、アルカリ土類金属炭酸塩など）の場合、懸濁液とし
て用いてもよい。

【０００６】アスコルビン酸の水溶液と無機塩基とを混
合して得られる水溶液又は水懸濁液は、塩基性物質で混
合液のｐＨを１１以上に調整する。ｐＨは好ましくは約
１１〜約１３．５である。ｐＨを１１以上に調整するた
めに用いられる塩基性物質としては好ましくはアルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなど、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどがあげられる。このうち特に好ましく
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどである。この
ようにｐＨ値が１１以上に調整されたアスコルビン酸の
水溶液と無機塩基の混合液をリン酸化剤でリン酸化反応
を行う。リン酸化剤により反応混合液のｐＨ値は変動す
るので、塩基性物質で反応混合液のｐＨを１１以上、好
ましくは約１１〜約１３．５、さらに好ましくは約１
１．８〜約１２．８に継続して調整する。リン酸化剤の
添加の間、反応混合液のｐＨ値を調整するために使用さ
れる塩基性物質は水溶液で塩基性を示す物質であれば何
れでもよい。アスコルビン酸の水溶液に加える無機塩基
としてアルカリ土類金属炭酸塩（例、炭酸バリウム、炭
酸カルシウム）、アルカリ金属重炭酸塩（例、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム）などを用いた時は、反
応混合液のｐＨ値を調整するための塩基性物質として好
ましくはアルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物
（例、水酸化カルシウム、水酸化バリウム）、金属酸化
物（例、酸化カルシウム、酸化バリウム）、アルカリ金
属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）などが
用いられる。アスコルビン酸の水溶液に加える無機塩基
としてアルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム）、金属酸化物（例、酸化カルシウム、酸化バ
リウム）などを用いた時は、反応混合液のｐＨ値を調整
するための塩基性物質として好ましくはアルカリ金属水
酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、ア
ルカリ土類金属水酸化物（例、水酸化カルシウム、水酸
化バリウム）またはアスコルビン酸の水溶液に加えた無
機塩基などが用いられる。アスコルビン酸の水溶液に加
える無機塩基としてアルカリ金属水酸化物（例、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸
化物（例、水酸化カルシウム、水酸化バリウム）などを
用いた時は、反応混合液のｐＨ値を調整するための塩基
性物質として好ましくはアルカリ金属炭酸塩（例、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム）、金属酸化物（例、酸化カ
ルシウム、酸化バリウム）またはアスコルビン酸の水溶
液に加えた無機塩基が用いられる。アスコルビン酸の水
溶液に加える無機塩基として無機酸のアルカリ金属塩
（例、リン酸２−または３−ナトリウム、リン酸２−ま
たは３−カリウム）などを用いた時は、反応混合液のｐ
Ｈ値を調整するための塩基性物質として好ましくはアル
カリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例、水酸化カルシ
ウム、水酸化バリウム）、金属酸化物（例、酸化カルシ
ウム、酸化バリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム）などが用いられる。本発明
の製造法において、反応混合液のｐＨは、無機塩基より
塩基度の高い塩基性物質で調整することが好ましい。

【０００７】アスコルビン酸の水溶液に加える無機塩基
は特に好ましくはアルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム）、金属酸化物（例、酸化カルシウ
ム、酸化バリウム）であり、反応混合液のｐＨ値を調整
するための塩基性物質はアルカリ金属水酸化物（例、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属
水酸化物（例、水酸化カルシウム、水酸化バリウム）な
どである。リン酸化剤は、本技術分野で汎用されるリン
酸化剤であれば何れも本製造法に用いることができる。
リン酸化剤としては好ましくは、オキシハロゲン化リン
及びその相当する部分水和物、例えばオキシ塩化リン、
オキシ臭化リン、オキシフッ化リンなど、ハロリン酸及
びその相当する無水物、例えばジクロロリン酸、クロロ
リン酸、ブロモリン酸など、テトラクロルピロリン酸、
リン酸、ポリリン酸などが用いられる。このうちオキシ
塩化リン、テトラクロルピロリン酸などが特に好まし
い。リン酸化剤の添加量はリン酸化反応の温度、時間等
によって変動し得るが、アスコルビン酸１モル当たり好
ましくは約１〜約５倍モル、特に好ましくは約２〜約４
倍モルが用いられる。リン酸化剤の添加により発熱する
が反応混合液の温度は、約−５℃〜約５０℃に保つのが
好ましい。反応混合液の温度は約−５℃〜約０℃か約４
０℃〜約５０℃に保つのが特に好ましい。リン酸化剤の
添加時間は、好ましくは約１０分〜４時間、特に好まし
くは約１５分〜１時間３０分である。この場合リン酸化
剤の添加は一定速度で滴下するのが好ましい。また、反
応混合液の温度を上記温度に制御できる条件（例えば高
希釈反応液の使用や効率の良い冷却装置の使用等）を用
いる場合、リン酸化剤は一度に全量加えてもよい。リン
酸化剤の添加終了後リン酸化反応はほとんど終了する
が、リン酸化反応をさらに熟成するために、リン酸化反
応と同一反応温度でさらに約１〜２時間かきまぜてもよ
い。

【０００８】この反応終了液からは通常の単離精製法例
えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマ
トグラフィー等によってアスコルビン酸−２−リン酸エ
ステルを単離精製することができる。最終製品であるア
スコルビン酸−２−リン酸エステルの精製・粉末化にあ
たっては、用いる製品分野の必要性に応じた精製・粉末
化方法を用いてもよい。例えば、動物飼料用分野に用い
るアスコルビン酸−２−リン酸エステルを得るには、リ
ン酸化反応終了液をそのまま噴霧乾燥に付すか、あるい
は反応終了液のｐＨを３５％塩酸で１以下に調整後、活
性炭（武田薬品工業（株）ＬＨ₂Ｃ炭）処理に付し、吸
着したアスコルビン酸−２−リン酸エステルを１％水酸
化ナトリウム溶液を用い溶出し、溶出液のｐＨを１０Ｎ
水酸化ナトリウム溶液で７．０に調整後、噴霧乾燥に付
し動物飼料用分野に用いるに十分な純度のアスコルビン
酸−２−リン酸エステルの粉末を得る。また、食品ある
いは化粧品分野に用いるに十分な純度のアスコルビン酸
−２−リン酸エステルを得るには、リン酸化反応終了液
を直接あるいは上記活性炭処理に付した後、強酸性カチ
オン交換樹脂（Ｈ⁺型）で処理して脱塩、精製したのち
中和し、次いで濃縮することにより、あるいは濃縮液に
メタノールを加えることによりアスコルビン酸−２−リ
ン酸エステルを晶出させ、晶出物を濾取したのち通常の
乾燥法（例、棚乾燥あるいは真空乾燥など）により粉末
化、純度９８％以上のアスコルビン酸−２−リン酸エス
テルを得る。以上のようにして得られたアスコルビン酸
−２−リン酸エステルは、極めて安定であり医薬品、化
粧品、食品及び動物飼料等において幅広い用途を有す
る。

【０００９】

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的
に説明するが、これらによって本発明が限定されるもの
ではない。実施例においては、反応液中のアスコルビン
酸−２−リン酸エステルを正確に定量するために、本発
明者らは表１に記載の高速液体クロマトグラフィーの分
析条件を採用した。

【表１】実施例１アスコルビン酸６．２ｇ（０．０３５モル）を水１３０
ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム９．７ｇ（０．０７
モル）を投入溶解した。これを１０Ｎ水酸化ナトリウム
溶液でｐＨを１２．３に調整した後、オキシ塩化リン１
６．１ｇ（０．１０５モル）を８５分で滴下した。この
間、反応液のｐＨは１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用い
１２．３に保持した。この反応条件下、リン酸化反応に
及ぼす反応温度の影響をアスコルビン酸−２−リン酸エ
ステルの収率を指標として−５℃〜４０℃の間で検討し
た。その結果を表２に示す。

【表２】

【００１０】実施例２アスコルビン酸６．２ｇ（０．０３５モル）を水１３０
ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウムを０〜０．１７５モ
ルの間で量を変えて投入溶解した。これを１０Ｎ水酸化
ナトリウム溶液でｐＨを１２．３に調整した後、オキシ
塩化リン１６．１ｇ（０．１０５モル）を８５分で滴下
した。この間、反応液のｐＨは１０Ｎ水酸化ナトリウム
溶液で１２．３に、また温度は−５℃に保持した。この
反応条件下、得られたアスコルビン酸−２−リン酸エス
テルの収率を表３に示す。

【表３】実施例３アスコルビン酸６．２ｇ（０．０３５モル）を水１３０
ｍｌに溶解し、これに無機塩基として炭酸カリウムまた
は炭酸ナトリウムを０．０７モル投入溶解した。これを
１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１２．３に調整し
た後、オキシ塩化リン１６．１ｇ(０．１０５モル)を８
５分で滴下した。この間、反応液のｐＨは１０Ｎ水酸化
ナトリウム溶液で１２．３に、また温度は−５℃に保持
した。この反応条件下、得られたアスコルビン酸−２−
リン酸エステルの収率を表４に示す。

【表４】

【００１１】実施例４アスコルビン酸６．２ｇ（０．０３５モル）を水１３０
ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウムを９．７ｇ（０．０
７モル）投入溶解した。これを１０Ｎ水酸化ナトリウム
溶液でｐＨを１２．３に調整した後、オキシ塩化リン１
６．１ｇ（０．１０５モル）を４０分または２１０分で
滴下した。この間、反応液のｐＨは１０Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液で１２．３に、また温度は−５℃に保持した。
この反応条件下、得られたアスコルビン酸−２−リン酸
エステルの収率を表５に示す。

【表５】実施例５アスコルビン酸１２３ｇ（０．７モル）を水２６００ｍ
ｌに溶解し、これに炭酸カリウムを２９２ｇ（２．１モ
ル）投入溶解した。これを１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
でｐＨを１２．３に調整した後、オキシ塩化リン３２１
ｇ（２．１モル）を６０分で滴下した。この間、反応液
のｐＨは１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で１２．３に、ま
た、温度は−５℃に保持した。上記のようにして得られ
た反応液４４００ｍｌを３５％塩酸で約ｐＨ１以下に調
整し、活性炭塔（54mm^φ×800mm^H、充填量1800 ml）を
用いて吸着精製に付した。溶出は１％水酸化ナトリウム
溶液を用い、溶出液５６００ｍｌを得た。溶出液のｐＨ
を１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で７．０に調整後、東京
理化学（株）製のロータリー真空蒸発器ＮＥ型で６０℃
にて濃縮し、濃縮液１９００ｍｌ（固形分１０ｗ／ｗ
％）を得た。この濃縮液を大川原化工機（株）製のディ
スク型噴霧乾燥機Ｌ−８を用いて熱風温度１６０℃、熱
風出口温度９０℃で噴霧乾燥に付し、粉末約１８０ｇ
（組成比：アスコルビン酸−２−リン酸エステル、５３
ｗ／ｗ％；アスコルビン酸、３．３ｗ／ｗ％；水分、
５．２ｗ／ｗ％；無機塩類、３５ｗ／ｗ％）を得た。

【００１２】

【発明の効果】本発明の製造法によれば目的とするアス
コルビン酸−２−リン酸エステルをアスコルビン酸から
直接に、ピリジン等の有機溶媒を使用することなく、容
易にかつ高純度、高収率で得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アスコルビン酸の実質的に有機溶媒を含ま
ない水溶液を無機塩基の存在下、ｐＨ１１以上でリン酸
化反応に付すことを特徴とするアスコルビン酸−２−リ
ン酸エステルの製造法。
【請求項２】無機塩基がアルカリ金属炭酸塩である請求
項１記載の製造法。
【請求項３】ｐＨが１１〜１３．５である請求項１記載
の製造法。
【請求項４】無機塩基より塩基度の高い塩基性物質でｐ
Ｈを調整する請求項１記載の製造法。
【請求項５】反応混合液のｐＨ調整を継続して行う請求
項１記載の製造法。
【請求項６】オキシ塩化リンを用いてリン酸化を行う請
求項１記載の製造法。