JPH0840895A - デュロキセチン腸溶性ペレット - Google Patents
デュロキセチン腸溶性ペレットInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗鬱薬デュロキセチンの薬物放出プロファイ
ル及び腸溶性保護を改善する腸溶性ペレット製剤の提
供。 【解決手段】 ａ）デュロキセチンおよび薬学的に許容
し得る添加剤からなるコア、ｂ）場合により分離層、
ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及び薬学的に許容し得る添
加剤を含有する腸溶層、及びｄ）場合によりフィニシン
グ層を含有するデュロキセチン腸溶性ペレットを製造す
る。
ル及び腸溶性保護を改善する腸溶性ペレット製剤の提
供。 【解決手段】 ａ）デュロキセチンおよび薬学的に許容
し得る添加剤からなるコア、ｂ）場合により分離層、
ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及び薬学的に許容し得る添
加剤を含有する腸溶層、及びｄ）場合によりフィニシン
グ層を含有するデュロキセチン腸溶性ペレットを製造す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は薬学の領域に属し、
抗鬱薬デュロキセチンの優れた腸溶性製剤を提供するも
のである。
抗鬱薬デュロキセチンの優れた腸溶性製剤を提供するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】デュロキセチンは現在、抗鬱薬の候補と
して臨床的研究がなされている。例えば、リサーチナン
バーＬＹ２４８６８６によりこの化合物が命名されてい
る、ウォングら，Neuropsychopharmacology，８巻，２
３〜３３頁（１９９３年）を参照されたい。デュロキセ
チンは（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）−２−チオフェンプロパンアミンであり、普通は
塩酸塩として用いられている。本明細書中では「デュロ
キセチン」なる用語は、上記で命名した特定のエナンチ
オマーの塩酸塩を意味するものとする。
して臨床的研究がなされている。例えば、リサーチナン
バーＬＹ２４８６８６によりこの化合物が命名されてい
る、ウォングら，Neuropsychopharmacology，８巻，２
３〜３３頁（１９９３年）を参照されたい。デュロキセ
チンは（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）−２−チオフェンプロパンアミンであり、普通は
塩酸塩として用いられている。本明細書中では「デュロ
キセチン」なる用語は、上記で命名した特定のエナンチ
オマーの塩酸塩を意味するものとする。
【０００３】腸溶性医薬製剤は、製品が変化することな
く患者の胃を通過し、胃を過ぎて小腸に入ったときに活
性成分を速やかに溶解および放出させるように製造され
る。このような製剤は長い間用いられており、通常は錠
剤またはペレットとして使用され、活性成分は錠剤また
はペレットの内部にあって、フィルムまたは薬袋（エン
ベロープ）、胃のような酸性条件では不溶で小腸のよう
な中性に近い条件では溶解する「腸溶性コーティング」
で封入されている。
く患者の胃を通過し、胃を過ぎて小腸に入ったときに活
性成分を速やかに溶解および放出させるように製造され
る。このような製剤は長い間用いられており、通常は錠
剤またはペレットとして使用され、活性成分は錠剤また
はペレットの内部にあって、フィルムまたは薬袋（エン
ベロープ）、胃のような酸性条件では不溶で小腸のよう
な中性に近い条件では溶解する「腸溶性コーティング」
で封入されている。
【０００４】デュロキセチンの初期の剤型および臨床的
開発は、デュロキセチンの酸性溶液中での安定性のた
め、腸溶性製剤の形に製剤することが好ましいことを証
明し、ペレット投与の後でより一貫した血漿プロファイ
ルが得られることを証明する生物学的利用能の研究に基
づいて、錠剤よりもペレットの方が好ましいことを示
し、また従来の腸溶性製剤の製造においてはある種の問
題が生じることを示した。
開発は、デュロキセチンの酸性溶液中での安定性のた
め、腸溶性製剤の形に製剤することが好ましいことを証
明し、ペレット投与の後でより一貫した血漿プロファイ
ルが得られることを証明する生物学的利用能の研究に基
づいて、錠剤よりもペレットの方が好ましいことを示
し、また従来の腸溶性製剤の製造においてはある種の問
題が生じることを示した。
【０００５】最も重要な点は、デュロキセチンが多くの
腸溶性コーティングと反応して溶解の遅い、または溶解
しないことすらあるコーティングを形成することがわか
ったことである。この思いもよらない交差反応性のため
に、ペレットの製剤は不利な薬物放出プロファイルを有
し、生物学的利用能が低いことがわかった。さらに、酸
性条件においてデュロキセチンの放出を許さない、より
高い薬物充填レベルで腸溶性製剤を製造することは特に
難しいということがわかった。したがって、所望の投与
方法に反して、薬物は胃で放出される可能性と公算を生
じることがわかった。
腸溶性コーティングと反応して溶解の遅い、または溶解
しないことすらあるコーティングを形成することがわか
ったことである。この思いもよらない交差反応性のため
に、ペレットの製剤は不利な薬物放出プロファイルを有
し、生物学的利用能が低いことがわかった。さらに、酸
性条件においてデュロキセチンの放出を許さない、より
高い薬物充填レベルで腸溶性製剤を製造することは特に
難しいということがわかった。したがって、所望の投与
方法に反して、薬物は胃で放出される可能性と公算を生
じることがわかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記および他
の問題を解決する努力によってなされたものであり、デ
ュロキセチンの優れた腸溶性製剤を提供するものであ
る。
の問題を解決する努力によってなされたものであり、デ
ュロキセチンの優れた腸溶性製剤を提供するものであ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、ａ）デュロキ
セチンおよび薬学的に許容し得る添加剤からなるコア、
ｂ）場合により分離層、ｃ）ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及
び薬学的に許容し得る添加剤を含有する腸溶層、及び
ｄ）場合によりフィニシング層を含有するデュロキセチ
ン腸溶性ペレットを提供する。
セチンおよび薬学的に許容し得る添加剤からなるコア、
ｂ）場合により分離層、ｃ）ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及
び薬学的に許容し得る添加剤を含有する腸溶層、及び
ｄ）場合によりフィニシング層を含有するデュロキセチ
ン腸溶性ペレットを提供する。
【０００８】本発明はまた、ａ）デュロキセチンおよび
薬学的に許容し得る添加剤からなるコアの調製、ｂ）場
合により、コアへの薬学的に許容し得る添加剤を含有す
る分離層の塗布、ｃ）ＨＰＭＣＡＳを水溶液又は懸濁液
として塗布し、該塗布は流動層型の装置において行う、
ＨＰＭＣＡＳおよび薬学的に許容し得る添加剤を含有す
る腸溶層の塗布、及びｄ）場合により、フィニシング層
の塗布からなるデュロキセチン腸溶性ペレットの製造方
法を提供するものである。
薬学的に許容し得る添加剤からなるコアの調製、ｂ）場
合により、コアへの薬学的に許容し得る添加剤を含有す
る分離層の塗布、ｃ）ＨＰＭＣＡＳを水溶液又は懸濁液
として塗布し、該塗布は流動層型の装置において行う、
ＨＰＭＣＡＳおよび薬学的に許容し得る添加剤を含有す
る腸溶層の塗布、及びｄ）場合により、フィニシング層
の塗布からなるデュロキセチン腸溶性ペレットの製造方
法を提供するものである。
【０００９】本明細書を通じて、パーセント、比率、割
合などは特にことわらない限り、すべて重量の単位で表
すことにする。腸溶性製剤の割合は溶解または分散した
多くの成分中の水分を除去した後の乾燥した状態の腸溶
性製剤の重量で表すこととする。 異なる成分を加えてデュロキセチンペレットを製造する
方法とともに、ペレットの種々の成分及び各層を以下の
通り個別に検討する。
合などは特にことわらない限り、すべて重量の単位で表
すことにする。腸溶性製剤の割合は溶解または分散した
多くの成分中の水分を除去した後の乾燥した状態の腸溶
性製剤の重量で表すこととする。 異なる成分を加えてデュロキセチンペレットを製造する
方法とともに、ペレットの種々の成分及び各層を以下の
通り個別に検討する。
【００１０】
【発明の実施の形態】コア ペレットに好ましいコアはデュロキセチンを含有してい
る層を不活性なビーズに塗布することにより製造する。
このような不活性なビーズは薬学においては慣用的に使
用されているものであり、すべての工業国から容易に購
入される。最も好ましいビーズはデンプン及びスクロー
スから製造されるものであり、製薬業と同様、菓子製造
業において用いられるものである。しかし、いくつかの
薬学的に許容し得る添加剤のビーズは使用できよう。こ
れらのビーズには、例えば、微結晶セルロース、植物性
ゴム質、ろうなどが含まれる。不活性ビーズの主な特徴
はペレット中のデュロキセチン及び他の添加剤の両方に
ついて不活性であり、そして最終的にそのペレットを服
用する患者にとって不活性であるということである。
る層を不活性なビーズに塗布することにより製造する。
このような不活性なビーズは薬学においては慣用的に使
用されているものであり、すべての工業国から容易に購
入される。最も好ましいビーズはデンプン及びスクロー
スから製造されるものであり、製薬業と同様、菓子製造
業において用いられるものである。しかし、いくつかの
薬学的に許容し得る添加剤のビーズは使用できよう。こ
れらのビーズには、例えば、微結晶セルロース、植物性
ゴム質、ろうなどが含まれる。不活性ビーズの主な特徴
はペレット中のデュロキセチン及び他の添加剤の両方に
ついて不活性であり、そして最終的にそのペレットを服
用する患者にとって不活性であるということである。
【００１１】ビーズの大きさは、当然のことながら製造
するペレットの所望の大きさに依存する。一般には、小
さくて０.１ｍｍ、大きくて２ｍｍであろう。直径約０.
５〜約１.５ｍｍの所望の好ましい大きさの範囲の最終
のペレットにするための好ましいビーズは、直径約０.
３〜約０.８ｍｍである。加えられる種々のコーティン
グの均一性及び最終製品の均一性を改善するためにビー
ズをかなり限られた粒度分布にすることは常に好ましい
ことである。例えば、ビーズは様々な大きさのものから
許容できる粒度分布を得るために１８から２０Ｕ.Ｓ.メ
ッシュ、２０から２５Ｕ.Ｓ.メッシュ、又は２５から３
５Ｕ.Ｓ.メッシュ等の粒度範囲に特定できよう。
するペレットの所望の大きさに依存する。一般には、小
さくて０.１ｍｍ、大きくて２ｍｍであろう。直径約０.
５〜約１.５ｍｍの所望の好ましい大きさの範囲の最終
のペレットにするための好ましいビーズは、直径約０.
３〜約０.８ｍｍである。加えられる種々のコーティン
グの均一性及び最終製品の均一性を改善するためにビー
ズをかなり限られた粒度分布にすることは常に好ましい
ことである。例えば、ビーズは様々な大きさのものから
許容できる粒度分布を得るために１８から２０Ｕ.Ｓ.メ
ッシュ、２０から２５Ｕ.Ｓ.メッシュ、又は２５から３
５Ｕ.Ｓ.メッシュ等の粒度範囲に特定できよう。
【００１２】使用されるビーズの量は加える層の重量及
び厚さに明らかに依存する。通常はビーズは製品の約１
５〜約７０％をなす。より好ましくは、ビーズの充填は
製品の約３５〜約６５％に相当する。不活性なビーズで
ペレットの製造が始まるとき、ビーズ上に通常は製品の
約１〜約１５％の最終薬物濃度のデュロキセチンがコー
ティングされる。当然のことながら、デュロキセチンの
量は所望の薬物の投与量と投与に要求されるペレットの
量に依存する。デュロキセチンの投与量は１〜５０ｍｇ
の範囲、さらに通例では５〜２０ｍｇであり、ペレット
の通常の量は便利にゼラチンカプセルに入れられる量で
ある。ゼラチンカプセルの容量と所望の投与量の比較に
基づき、薬剤師は本製品中のデュロキセチンの濃度を約
１％〜約１５％の範囲にする。
び厚さに明らかに依存する。通常はビーズは製品の約１
５〜約７０％をなす。より好ましくは、ビーズの充填は
製品の約３５〜約６５％に相当する。不活性なビーズで
ペレットの製造が始まるとき、ビーズ上に通常は製品の
約１〜約１５％の最終薬物濃度のデュロキセチンがコー
ティングされる。当然のことながら、デュロキセチンの
量は所望の薬物の投与量と投与に要求されるペレットの
量に依存する。デュロキセチンの投与量は１〜５０ｍｇ
の範囲、さらに通例では５〜２０ｍｇであり、ペレット
の通常の量は便利にゼラチンカプセルに入れられる量で
ある。ゼラチンカプセルの容量と所望の投与量の比較に
基づき、薬剤師は本製品中のデュロキセチンの濃度を約
１％〜約１５％の範囲にする。
【００１３】デュロキセチンの粒度には若干の注意を払
わなければならない。この化合物は針状結晶として沈殿
し、非常に大きな結晶になり得る。大きい針状のデュロ
キセチンでビーズをコーティングすることは困難であり
得る。本発明の製品と製造方法に使用する前に、磨砕す
るかあるいはデュロキセチンの粒度を約５０μｍより小
さくすることが望ましい。デュロキセチンでビーズをコ
ーティングする簡便な方法は「パウダーコーティング」
法であり、これは粘着性の液体又は結合剤でビーズを湿
らせてデュロキセチンを粉末として加え、この混合物を
乾燥させるものである。このような方法は薬品工業にお
いて一般的に実施されており、適切な装置も日常的に使
用されている。
わなければならない。この化合物は針状結晶として沈殿
し、非常に大きな結晶になり得る。大きい針状のデュロ
キセチンでビーズをコーティングすることは困難であり
得る。本発明の製品と製造方法に使用する前に、磨砕す
るかあるいはデュロキセチンの粒度を約５０μｍより小
さくすることが望ましい。デュロキセチンでビーズをコ
ーティングする簡便な方法は「パウダーコーティング」
法であり、これは粘着性の液体又は結合剤でビーズを湿
らせてデュロキセチンを粉末として加え、この混合物を
乾燥させるものである。このような方法は薬品工業にお
いて一般的に実施されており、適切な装置も日常的に使
用されている。
【００１４】このような装置は、事実、本発明の製造工
程の幾つかの工程に用いられているのでここで詳細に検
討する。歴史的に、この方法は、糖衣の過程で使用する
ものと同様の慣用のコーティングパンの中で実施されて
きた。この方法はペレットの製造に使用できるが、この
装置は空気の流動の効率が悪く、乾燥能力が塗布速度を
制限するので、その結果集塊化を最小にするためには、
より長い製造時間を要する。あるいは、本発明の製品は
流動層装置（ロータリープロセッサーを用いる）、又は
フロイントＣＦ−グラニュレーター（ＣＦ−Ｇｒａｎｕ
ｌａｔｏｒ）（Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ，マリオン，アイオワ）のような回転プレート装置で
製造し得る。回転プレート装置は典型的には底に回転プ
レートがあるシリンダーからなるものである。動かない
シリンダーの壁と回転するシリンダー底部の間の粒子の
集団の摩擦によりコーティングされる粒子の集団が移動
する。温かい空気で粒子の集団を乾燥し、粒子の集団に
液体を噴霧し、流動層の場合におけるように乾燥速度を
調整して、この方法を実施する。
程の幾つかの工程に用いられているのでここで詳細に検
討する。歴史的に、この方法は、糖衣の過程で使用する
ものと同様の慣用のコーティングパンの中で実施されて
きた。この方法はペレットの製造に使用できるが、この
装置は空気の流動の効率が悪く、乾燥能力が塗布速度を
制限するので、その結果集塊化を最小にするためには、
より長い製造時間を要する。あるいは、本発明の製品は
流動層装置（ロータリープロセッサーを用いる）、又は
フロイントＣＦ−グラニュレーター（ＣＦ−Ｇｒａｎｕ
ｌａｔｏｒ）（Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ，マリオン，アイオワ）のような回転プレート装置で
製造し得る。回転プレート装置は典型的には底に回転プ
レートがあるシリンダーからなるものである。動かない
シリンダーの壁と回転するシリンダー底部の間の粒子の
集団の摩擦によりコーティングされる粒子の集団が移動
する。温かい空気で粒子の集団を乾燥し、粒子の集団に
液体を噴霧し、流動層の場合におけるように乾燥速度を
調整して、この方法を実施する。
【００１５】パウダーコーティングを塗布するとき、こ
の場合にはペレットの集団を粘着性の状態に維持し、粉
末を付着させる。この場合ではデュロキセチンを粘着性
のペレットに連続的に又は周期的に加えて付着させる。
すべてのデュロキセチンを塗布したら噴霧を停止し、空
気を流してペレットを乾燥させる。不活性な粉末をデュ
ロキセチンに加えることが適切で便利なこともあろう。
デュロキセチンの層にさらに固形物を加えてもよい。流
動を助け、静電荷を減少し、バルクビルトアップを助
け、滑らかな表面を形成するため必要な場合、これらの
固形物を加えてコーティング工程を容易にしてよい。タ
ルク、カオリン及び二酸化チタンなどの不活性物質、ス
テアリン酸マグネシウム、細かく粉砕した二酸化ケイ
素、クロスポビドン及びβ−ラクトースなどの滑沢剤が
用いられよう。これらの物質の量は製品の約０．２ない
し約０．３％から約２０％までの範囲である。このよう
な固形物は、滑らかな表面の形成のために５０μｍ未満
の細かい粒子の大きさにする。
の場合にはペレットの集団を粘着性の状態に維持し、粉
末を付着させる。この場合ではデュロキセチンを粘着性
のペレットに連続的に又は周期的に加えて付着させる。
すべてのデュロキセチンを塗布したら噴霧を停止し、空
気を流してペレットを乾燥させる。不活性な粉末をデュ
ロキセチンに加えることが適切で便利なこともあろう。
デュロキセチンの層にさらに固形物を加えてもよい。流
動を助け、静電荷を減少し、バルクビルトアップを助
け、滑らかな表面を形成するため必要な場合、これらの
固形物を加えてコーティング工程を容易にしてよい。タ
ルク、カオリン及び二酸化チタンなどの不活性物質、ス
テアリン酸マグネシウム、細かく粉砕した二酸化ケイ
素、クロスポビドン及びβ−ラクトースなどの滑沢剤が
用いられよう。これらの物質の量は製品の約０．２ない
し約０．３％から約２０％までの範囲である。このよう
な固形物は、滑らかな表面の形成のために５０μｍ未満
の細かい粒子の大きさにする。
【００１６】デュロキセチンは、粘着性である薬学的に
許容し得る添加剤を噴霧することにより、湿っていると
きにビーズに付着させて、乾燥して強固な凝集フィルム
にする。薬学者は大部分はポリマーである多くのこのよ
うな物質に気付き、一般的に使用している。好ましいこ
のようなポリマーにはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピ
ロリドンが含まれる。さらにこのような物質には例えば
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラ
ビアゴム、及びゼラチンが含まれる。付着性添加剤の量
は製品の約０．２％ないし約０．３％から約５％の範囲
であり、大部分はビーズに付着させるデュロキセチンの
量に依存する。
許容し得る添加剤を噴霧することにより、湿っていると
きにビーズに付着させて、乾燥して強固な凝集フィルム
にする。薬学者は大部分はポリマーである多くのこのよ
うな物質に気付き、一般的に使用している。好ましいこ
のようなポリマーにはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピ
ロリドンが含まれる。さらにこのような物質には例えば
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラ
ビアゴム、及びゼラチンが含まれる。付着性添加剤の量
は製品の約０．２％ないし約０．３％から約５％の範囲
であり、大部分はビーズに付着させるデュロキセチンの
量に依存する。
【００１７】デュロキセチンはまた、デュロキセチン層
の添加剤の溶液中に懸濁した、又はスラリーを噴霧可能
にするに十分な量の水に溶解するか懸濁したデュロキセ
チンを含有するスラリーを噴霧してビーズ上に形成する
こともできる。このようなスラリーはデュロキセチンの
粒度を小さくするために懸濁液の磨砕に使用する機械で
磨砕してもよい。懸濁液での磨砕は乾燥粉末薬物の磨砕
において生じる、粉塵の発生及び包含の問題が避けられ
るので好ましいものである。この懸濁液の塗布の好まし
い方法は、ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）カラムのよう
な古典的な薬物流動層被覆装置でおこなうものであり、
空気透過性の底と底のすぐ上部の上向きのスプレーノズ
ル又は生成品のマスの上部に取り付けた下向きのスプレ
ーノズルを有する垂直なシリンダーから単純に構成され
ている。シリンダーにコーティングされる粒子を充填
し、充分な容量の空気をシリンダーの底に通気し、粒子
の集団を浮遊させ、粒子上に塗布する液体を噴霧する。
流動化用空気の温度はコーティングを行っている間、ペ
レット又は錠剤を所望のレベルの湿り気と粘着性に維持
するように調整する。
の添加剤の溶液中に懸濁した、又はスラリーを噴霧可能
にするに十分な量の水に溶解するか懸濁したデュロキセ
チンを含有するスラリーを噴霧してビーズ上に形成する
こともできる。このようなスラリーはデュロキセチンの
粒度を小さくするために懸濁液の磨砕に使用する機械で
磨砕してもよい。懸濁液での磨砕は乾燥粉末薬物の磨砕
において生じる、粉塵の発生及び包含の問題が避けられ
るので好ましいものである。この懸濁液の塗布の好まし
い方法は、ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）カラムのよう
な古典的な薬物流動層被覆装置でおこなうものであり、
空気透過性の底と底のすぐ上部の上向きのスプレーノズ
ル又は生成品のマスの上部に取り付けた下向きのスプレ
ーノズルを有する垂直なシリンダーから単純に構成され
ている。シリンダーにコーティングされる粒子を充填
し、充分な容量の空気をシリンダーの底に通気し、粒子
の集団を浮遊させ、粒子上に塗布する液体を噴霧する。
流動化用空気の温度はコーティングを行っている間、ペ
レット又は錠剤を所望のレベルの湿り気と粘着性に維持
するように調整する。
【００１８】一方、コアはデュロキセチンを混入させた
モノリシック粒子からなっていてもよい。このようなコ
アは薬学、特に圧縮錠剤のための顆粒物質の製造におい
て広く普及している造粒技術によって製造されよう。コ
アの粒度は圧縮法による製造には小さすぎるものである
が、水又は溶媒で湿らせた薬学的に許容し得る添加剤の
集団にデュロキセチンを混合し、乾燥して前記の不活性
ビーズと同じ大きさの範囲の粒子に破砕することによっ
て製造し得る。これには押し出し及びマルメライゼーシ
ョンによる方法を用いることができる。ペレットのコア
はまた、所望の濃度が得られるようにデュロキセチンと
慣用の薬学的に許容し得る成分とを混合して、この混合
物を慣用の方法により所望の大きさに形成するか、又は
参考のためにここに引用するR.E.Sparksらの米国特許第
５,０１９,３０２号及び同第５,１００,５９２号による
方法によって製造することができる。
モノリシック粒子からなっていてもよい。このようなコ
アは薬学、特に圧縮錠剤のための顆粒物質の製造におい
て広く普及している造粒技術によって製造されよう。コ
アの粒度は圧縮法による製造には小さすぎるものである
が、水又は溶媒で湿らせた薬学的に許容し得る添加剤の
集団にデュロキセチンを混合し、乾燥して前記の不活性
ビーズと同じ大きさの範囲の粒子に破砕することによっ
て製造し得る。これには押し出し及びマルメライゼーシ
ョンによる方法を用いることができる。ペレットのコア
はまた、所望の濃度が得られるようにデュロキセチンと
慣用の薬学的に許容し得る成分とを混合して、この混合
物を慣用の方法により所望の大きさに形成するか、又は
参考のためにここに引用するR.E.Sparksらの米国特許第
５,０１９,３０２号及び同第５,１００,５９２号による
方法によって製造することができる。
【００１９】分離層 デュロキセチンを含有しているコアと腸溶層の間の分離
層は必要なものではないが、製剤の好ましい特徴であ
る。分離層の機能は、必要であれば腸溶層の塗布のため
に滑らかなベースを与え、ペレットの酸性条件に対する
抵抗力を長引かせ、薬物と腸溶層の腸溶性ポリマーとの
間の相互作用を妨げることによって安定性を改善し、薬
物を光にさらされることから保護することによって安定
性を改善することである。分離層の円滑化の機能は単に
機械的なものであり、その目的は腸溶層の被覆を改善
し、コアのぶつかりや不規則性から生じる細いキズを避
けることである。従って、より滑らかで不規則性のない
コアを製造し得うるほど、分離層に必要な材料はより少
なく済み、デュロキセチンの粒度が非常に細かく、コア
が正確な球にできるだけ近く製造されているとき分離層
の円滑化特性の必要性は全くないであろう。
層は必要なものではないが、製剤の好ましい特徴であ
る。分離層の機能は、必要であれば腸溶層の塗布のため
に滑らかなベースを与え、ペレットの酸性条件に対する
抵抗力を長引かせ、薬物と腸溶層の腸溶性ポリマーとの
間の相互作用を妨げることによって安定性を改善し、薬
物を光にさらされることから保護することによって安定
性を改善することである。分離層の円滑化の機能は単に
機械的なものであり、その目的は腸溶層の被覆を改善
し、コアのぶつかりや不規則性から生じる細いキズを避
けることである。従って、より滑らかで不規則性のない
コアを製造し得うるほど、分離層に必要な材料はより少
なく済み、デュロキセチンの粒度が非常に細かく、コア
が正確な球にできるだけ近く製造されているとき分離層
の円滑化特性の必要性は全くないであろう。
【００２０】薬学的に許容し得る糖を分離層に加えると
ペレットの酸性条件に対する抵抗力が際立って、驚くほ
ど増加することが見いだされた。従って、このような糖
を、粉末の混合物として、あるいは噴霧液の一部として
溶解したものとして、ビーズに塗布される分離層に含ま
せることができよう。糖を含有する分離層は所定の抗酸
性レベルを得るに必要な腸溶性ポリマーの量を減らすこ
とができる。その結果として本発明の製剤の必要経費は
かなり減る。使用する腸溶性ポリマーが少ないことは材
料費と製造時間の両方を減らし、デュロキセチンと反応
し得るポリマーの量も減らすことになる。コア／腸溶層
相互作用の阻止は機械的なものである。分離層はコア内
部の成分と腸溶層がお互いに直接接触することから物理
的に遠ざけている。ある場合には分離層は製品の水分に
溶解したコア又は腸溶層成分の移行に対する拡散バリア
としてもはたらき得る。分離層はまた二酸化チタン、酸
化鉄などの試薬で不透明にすることにより光バリアとし
ても使用できよう。
ペレットの酸性条件に対する抵抗力が際立って、驚くほ
ど増加することが見いだされた。従って、このような糖
を、粉末の混合物として、あるいは噴霧液の一部として
溶解したものとして、ビーズに塗布される分離層に含ま
せることができよう。糖を含有する分離層は所定の抗酸
性レベルを得るに必要な腸溶性ポリマーの量を減らすこ
とができる。その結果として本発明の製剤の必要経費は
かなり減る。使用する腸溶性ポリマーが少ないことは材
料費と製造時間の両方を減らし、デュロキセチンと反応
し得るポリマーの量も減らすことになる。コア／腸溶層
相互作用の阻止は機械的なものである。分離層はコア内
部の成分と腸溶層がお互いに直接接触することから物理
的に遠ざけている。ある場合には分離層は製品の水分に
溶解したコア又は腸溶層成分の移行に対する拡散バリア
としてもはたらき得る。分離層はまた二酸化チタン、酸
化鉄などの試薬で不透明にすることにより光バリアとし
ても使用できよう。
【００２１】通常、分離層は凝集性物質又は重合物質、
及び賦形剤を構成する微粉末の固形添加剤から成る。糖
が分離層に使用されるときは水溶液の形で使用され、と
もに分離層を付着させる凝集性物質の一部又は全体を構
成する。糖に加えてさらに、あるいは糖の代わりに重合
物質を分離層に使用してもよい。例えばヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルセルロースなどの物質は少量の使用で分離
層の付着性及び凝集性を増大し得る。さらに賦形剤を分
離層に使用して層の円滑性と堅牢性を増大させることは
推奨し得る。微粉末タルク、二酸化ケイ素などの物質は
医薬品添加剤として普遍的に認められているものであ
り、分離層を満たし、円滑にする状況において便利なも
のとして加えてもよい。
及び賦形剤を構成する微粉末の固形添加剤から成る。糖
が分離層に使用されるときは水溶液の形で使用され、と
もに分離層を付着させる凝集性物質の一部又は全体を構
成する。糖に加えてさらに、あるいは糖の代わりに重合
物質を分離層に使用してもよい。例えばヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルセルロースなどの物質は少量の使用で分離
層の付着性及び凝集性を増大し得る。さらに賦形剤を分
離層に使用して層の円滑性と堅牢性を増大させることは
推奨し得る。微粉末タルク、二酸化ケイ素などの物質は
医薬品添加剤として普遍的に認められているものであ
り、分離層を満たし、円滑にする状況において便利なも
のとして加えてもよい。
【００２２】一般的には、分離層中の糖の量は、すべて
糖を用いる場合には製品の約２％〜約１０％の範囲であ
り、重合物質又は他の粘着性物質は約０.１％〜約５％
の範囲であろう。タルクなどの賦形剤の量は最終製品の
重量に対して約５〜約１５％の範囲であろう。分離層は
糖又は重合物質の水溶液を噴霧し、デュロキセチン層の
製造において記載したように賦形剤に振りかけることに
よって塗布できる。賦形剤が糖及び／又は重合物質の溶
液中で懸濁液として充分に分散しており、デュロキセチ
ン層を有するコアの製造において前述した装置を使用し
てこの懸濁液をコアに噴霧して乾燥すれば、分離層の滑
らかさ及び均一性は改善することができる。
糖を用いる場合には製品の約２％〜約１０％の範囲であ
り、重合物質又は他の粘着性物質は約０.１％〜約５％
の範囲であろう。タルクなどの賦形剤の量は最終製品の
重量に対して約５〜約１５％の範囲であろう。分離層は
糖又は重合物質の水溶液を噴霧し、デュロキセチン層の
製造において記載したように賦形剤に振りかけることに
よって塗布できる。賦形剤が糖及び／又は重合物質の溶
液中で懸濁液として充分に分散しており、デュロキセチ
ン層を有するコアの製造において前述した装置を使用し
てこの懸濁液をコアに噴霧して乾燥すれば、分離層の滑
らかさ及び均一性は改善することができる。
【００２３】腸溶層 腸溶層は腸溶性ポリマーを含有している。腸溶性ポリマ
ーは前記で検討したようにデュロキセチンに適合するよ
うに選択しなければならない。腸溶性ポリマーは単位重
量又はポリマーの繰り返し単位当たりにごく少数のカル
ボキシル基を有するものでなければならない。好ましい
腸溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であり、この
製品は４％以上２８％以下のサクシノイル基を含有して
いるものであると定義される。そのサクシノイル基は該
化合物中の唯一の遊離カボキシル基である。日本薬局方
外医薬品成分規格 １９９１年、１２１６〜１２２１
頁、規格番号１９０２６を参照されたい。ＨＰＭＣＡＳ
は信越化学株式会社（東京、日本）から登録商標ＡＱＯ
ＡＴとして入手できる。これは２種類の粒度と３種類の
分子量範囲で入手可能である。等級Ｌは平均分子量９
３,０００で、本発明の実施例に使用するが、他の等級
も使用可能であろう。
ーは前記で検討したようにデュロキセチンに適合するよ
うに選択しなければならない。腸溶性ポリマーは単位重
量又はポリマーの繰り返し単位当たりにごく少数のカル
ボキシル基を有するものでなければならない。好ましい
腸溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であり、この
製品は４％以上２８％以下のサクシノイル基を含有して
いるものであると定義される。そのサクシノイル基は該
化合物中の唯一の遊離カボキシル基である。日本薬局方
外医薬品成分規格 １９９１年、１２１６〜１２２１
頁、規格番号１９０２６を参照されたい。ＨＰＭＣＡＳ
は信越化学株式会社（東京、日本）から登録商標ＡＱＯ
ＡＴとして入手できる。これは２種類の粒度と３種類の
分子量範囲で入手可能である。等級Ｌは平均分子量９
３,０００で、本発明の実施例に使用するが、他の等級
も使用可能であろう。
【００２４】腸溶性ポリマーは水性懸濁液、又は水ある
いは有機溶媒の溶液からコーティングとして塗布するこ
とができる。有機溶媒を用いる塗布は溶媒の経費、及び
溶媒蒸気の処理も蒸発した溶媒の回収も難しいというこ
とから、現在では製薬業においては全く支持されていな
い。従って有機溶媒を用いる腸溶層の塗布についてはこ
こでは詳細には検討しない。しかし、薬学者には好まし
い状況であればこのような塗布が全く可能であるという
ことは理解されよう。腸溶性ポリマーが水性懸濁液とし
て塗布されるとき、均質性を得る上での問題である、凝
集性のフィルムが生成することが多い。従って、細かい
粒度のものを購入するか、又は塗布の前にポリマー粒子
を磨砕して非常に細かい粒度にすることは非常に好まし
いことである。空気衝撃ミルにて乾燥ポリマーを磨砕す
ることも、懸濁液を調製し、スラリーの状態でポリマー
を磨砕することもできる。特に同じ工程において腸溶層
の賦形剤部分の磨砕にも使用できるのでスラリー磨砕は
一般的に好ましいものである。腸溶性ポリマーの平均粒
度を約１μｍ〜約５μｍに減らすことが好ましく、３μ
ｍより大きくないことが好ましい。
いは有機溶媒の溶液からコーティングとして塗布するこ
とができる。有機溶媒を用いる塗布は溶媒の経費、及び
溶媒蒸気の処理も蒸発した溶媒の回収も難しいというこ
とから、現在では製薬業においては全く支持されていな
い。従って有機溶媒を用いる腸溶層の塗布についてはこ
こでは詳細には検討しない。しかし、薬学者には好まし
い状況であればこのような塗布が全く可能であるという
ことは理解されよう。腸溶性ポリマーが水性懸濁液とし
て塗布されるとき、均質性を得る上での問題である、凝
集性のフィルムが生成することが多い。従って、細かい
粒度のものを購入するか、又は塗布の前にポリマー粒子
を磨砕して非常に細かい粒度にすることは非常に好まし
いことである。空気衝撃ミルにて乾燥ポリマーを磨砕す
ることも、懸濁液を調製し、スラリーの状態でポリマー
を磨砕することもできる。特に同じ工程において腸溶層
の賦形剤部分の磨砕にも使用できるのでスラリー磨砕は
一般的に好ましいものである。腸溶性ポリマーの平均粒
度を約１μｍ〜約５μｍに減らすことが好ましく、３μ
ｍより大きくないことが好ましい。
【００２５】腸溶性ポリマーが懸濁液として塗布される
とき、懸濁液が終始均質であることを確かめることが重
要であり、ポリマーの集塊し易い条件にならないことを
確かめることが重要である。このような予防策には泡が
発生するぐらい激しく撹拌するのではなく懸濁液を穏や
かな撹拌の状態に維持すること、及び懸濁液が例えばノ
ズル本体、又は大きすぎる配管において、渦巻状で詰ま
っていないことをを確かめることが含まれる。懸濁液中
のポリマーは懸濁液が温かくなり過ぎると固まることが
多いであろう。臨界温度は個々の場合において３０℃程
度の低い温度になろう。スプレーノズル及び管は通常の
流動層装置中の熱気にさらされているので、懸濁液が管
及びノズルを冷却するための装置を通って活発に移動し
続けていることを確実にすることに注意しなければなら
ない。ＨＰＭＣＡＳを使用するときは特に、塗布の前に
懸濁液を２０℃以下に冷却すること、懸濁液をポンプで
送り始めるる前に、管及びノズルを少量の冷水をポンプ
で通して冷却すること、また小径の供給配管を用いて噴
霧速度を管の中で懸濁液が迅速に移動し続け得るように
させることが望ましい。
とき、懸濁液が終始均質であることを確かめることが重
要であり、ポリマーの集塊し易い条件にならないことを
確かめることが重要である。このような予防策には泡が
発生するぐらい激しく撹拌するのではなく懸濁液を穏や
かな撹拌の状態に維持すること、及び懸濁液が例えばノ
ズル本体、又は大きすぎる配管において、渦巻状で詰ま
っていないことをを確かめることが含まれる。懸濁液中
のポリマーは懸濁液が温かくなり過ぎると固まることが
多いであろう。臨界温度は個々の場合において３０℃程
度の低い温度になろう。スプレーノズル及び管は通常の
流動層装置中の熱気にさらされているので、懸濁液が管
及びノズルを冷却するための装置を通って活発に移動し
続けていることを確実にすることに注意しなければなら
ない。ＨＰＭＣＡＳを使用するときは特に、塗布の前に
懸濁液を２０℃以下に冷却すること、懸濁液をポンプで
送り始めるる前に、管及びノズルを少量の冷水をポンプ
で通して冷却すること、また小径の供給配管を用いて噴
霧速度を管の中で懸濁液が迅速に移動し続け得るように
させることが望ましい。
【００２６】しかし本発明においては腸溶性ポリマーを
水溶液として用いることができるときは水溶液として塗
布する。ＨＰＭＣＡＳの場合にはポリマーを、好ましく
はアンモニアと中和することによってポリマーの分散は
得られる。ポリマーの中和は、アンモニアを、好ましく
は水酸化アンモニウム水溶液の形でポリマーの水性懸濁
液に単に添加することにより行ってよい。完全な中和は
ｐＨ約５.７〜５.９でのポリマーの完全な溶解をもたら
す。当量よりも少量のアンモニアを加え、ポリマーを部
分的に中和しても良い結果が得られる。このような場
合、中和されなかったポリマーは懸濁した形のままで残
り、中和されたポリマー溶液中に懸濁する。前述したよ
うに、このような方法を用いるときにはポリマーの粒度
を制御することが重要であることは明らかである。中和
されたポリマーの使用により、懸濁したポリマーを用い
るときよりも滑らかで、凝集した腸溶層がより簡単に得
られ、部分的に中和されたポリマーを使用すると中程度
の滑らかさと凝集性が得られる。非常に滑らかな分離層
の上に腸溶層を塗布するときは特に、部分的に中和した
腸溶性ポリマーで優れた結果が得られよう。
水溶液として用いることができるときは水溶液として塗
布する。ＨＰＭＣＡＳの場合にはポリマーを、好ましく
はアンモニアと中和することによってポリマーの分散は
得られる。ポリマーの中和は、アンモニアを、好ましく
は水酸化アンモニウム水溶液の形でポリマーの水性懸濁
液に単に添加することにより行ってよい。完全な中和は
ｐＨ約５.７〜５.９でのポリマーの完全な溶解をもたら
す。当量よりも少量のアンモニアを加え、ポリマーを部
分的に中和しても良い結果が得られる。このような場
合、中和されなかったポリマーは懸濁した形のままで残
り、中和されたポリマー溶液中に懸濁する。前述したよ
うに、このような方法を用いるときにはポリマーの粒度
を制御することが重要であることは明らかである。中和
されたポリマーの使用により、懸濁したポリマーを用い
るときよりも滑らかで、凝集した腸溶層がより簡単に得
られ、部分的に中和されたポリマーを使用すると中程度
の滑らかさと凝集性が得られる。非常に滑らかな分離層
の上に腸溶層を塗布するときは特に、部分的に中和した
腸溶性ポリマーで優れた結果が得られよう。
【００２７】中和の程度は結果又は操作の容易さに不利
に作用しない範囲にわたって変えてもよい。例えば、約
２５％〜約１００％の中和を伴う操作は本発明において
は好ましいものである。別の好ましい条件は約４５％〜
約１００％の中和であり、さらに別の好ましい条件は約
６５％〜約１００％の中和である。さらなる別の好まし
い中和の方法は約２５％〜約６５％の中和である。しか
し、得られる製品中の腸溶性ポリマーは乾燥後、中和の
程度が塗布したときより低くなることがわかった。中和
した又は部分的に中和したＨＰＭＣＡＳを塗布すると
き、最終生成物中のＨＰＭＣＡＳは約０％〜約２５％中
和されており、より好ましくは約０％〜約１５％の中和
されている。大部分の腸溶性ポリマーは最良の結果のた
めに可塑剤の添加を必要とする。ＨＰＭＣＡＳの場合、
好ましい可塑剤はクエン酸トリエチルであり、水性懸濁
液の塗布で腸溶性ポリマーの量の約１５％〜３０％まで
の量で使用される。中和したＨＰＭＣＡＳを使用すると
きは、可塑剤はより少ないレベルで必要であるか又は必
要でないであろう。消泡剤、ポリマーが懸濁した形の場
合は懸濁化剤、及びフィルムを滑らかにするのを助ける
界面活性剤などの微量成分もまた、よく使用されてい
る。例えば、シリコーン消泡剤、ポリソルベート８０、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、カルボキシ
メチルセルロース、植物性ゴム質などの懸濁化剤は通常
の範囲で製品の約１％までの量で一般に使用できる。
に作用しない範囲にわたって変えてもよい。例えば、約
２５％〜約１００％の中和を伴う操作は本発明において
は好ましいものである。別の好ましい条件は約４５％〜
約１００％の中和であり、さらに別の好ましい条件は約
６５％〜約１００％の中和である。さらなる別の好まし
い中和の方法は約２５％〜約６５％の中和である。しか
し、得られる製品中の腸溶性ポリマーは乾燥後、中和の
程度が塗布したときより低くなることがわかった。中和
した又は部分的に中和したＨＰＭＣＡＳを塗布すると
き、最終生成物中のＨＰＭＣＡＳは約０％〜約２５％中
和されており、より好ましくは約０％〜約１５％の中和
されている。大部分の腸溶性ポリマーは最良の結果のた
めに可塑剤の添加を必要とする。ＨＰＭＣＡＳの場合、
好ましい可塑剤はクエン酸トリエチルであり、水性懸濁
液の塗布で腸溶性ポリマーの量の約１５％〜３０％まで
の量で使用される。中和したＨＰＭＣＡＳを使用すると
きは、可塑剤はより少ないレベルで必要であるか又は必
要でないであろう。消泡剤、ポリマーが懸濁した形の場
合は懸濁化剤、及びフィルムを滑らかにするのを助ける
界面活性剤などの微量成分もまた、よく使用されてい
る。例えば、シリコーン消泡剤、ポリソルベート８０、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、カルボキシ
メチルセルロース、植物性ゴム質などの懸濁化剤は通常
の範囲で製品の約１％までの量で一般に使用できる。
【００２８】通常、腸溶層はタルク又は二酸化ケイ素水
和物などの粉末賦形剤で充填して層の厚みを増して強固
にし、静電荷を減少させて、粒子の凝集を緩和する。腸
溶性ポリマー自身は約１０％〜約３０％、より好ましく
は約１５％〜約２５％の量であるのに対し、このような
固形物は最終製品の約５％〜約３０％の範囲での量で腸
溶性ポリマー混合物に加えることができる。腸溶層のペ
レットへの塗布は既に検討した同じ一般的方法に従うも
のであり、腸溶性ポリマーの溶液又は懸濁液の噴霧と暖
気での乾燥を同時に行う流動層型装置を用いるものであ
る。乾燥空気の温度及びペレットの循環マスは腸溶性ポ
リマーの製造者によって勧められる範囲に維持する。こ
の場合においては腸溶層に遮光剤を含有し、光からデュ
ロキセチンを保護することもまた可能である。薬学にお
いて最も効果的で一般的に用いられている遮光剤は微粉
末の酸化チタン及び酸化鉄である。製品重量の１５％ま
での範囲、好ましくは約２％〜約１０％の範囲での遮光
剤の量は、ペレットの薬品としての品位を確実に高め、
製品の安定性をさらに改良する傾向がある。
和物などの粉末賦形剤で充填して層の厚みを増して強固
にし、静電荷を減少させて、粒子の凝集を緩和する。腸
溶性ポリマー自身は約１０％〜約３０％、より好ましく
は約１５％〜約２５％の量であるのに対し、このような
固形物は最終製品の約５％〜約３０％の範囲での量で腸
溶性ポリマー混合物に加えることができる。腸溶層のペ
レットへの塗布は既に検討した同じ一般的方法に従うも
のであり、腸溶性ポリマーの溶液又は懸濁液の噴霧と暖
気での乾燥を同時に行う流動層型装置を用いるものであ
る。乾燥空気の温度及びペレットの循環マスは腸溶性ポ
リマーの製造者によって勧められる範囲に維持する。こ
の場合においては腸溶層に遮光剤を含有し、光からデュ
ロキセチンを保護することもまた可能である。薬学にお
いて最も効果的で一般的に用いられている遮光剤は微粉
末の酸化チタン及び酸化鉄である。製品重量の１５％ま
での範囲、好ましくは約２％〜約１０％の範囲での遮光
剤の量は、ペレットの薬品としての品位を確実に高め、
製品の安定性をさらに改良する傾向がある。
【００２９】フィニシング層 腸溶層の上のフィニシング層はすべての場合に必要では
ないが製品の品位及び取り扱い、保存性及び機械加工性
が改良されることが多く、さらなる利益もまた得られよ
う。最も単純なフィニシング層は非常に少量であって、
約１％未満のタルク又は二酸化ケイ素などの帯電防止剤
であり、ペレットの表面に単に振りかけるものである。
別の単純なフィニシング層は、ペレットの循環マスの上
で融解する、ペレットをさらに滑らかにするための約１
％の少量のみつろうなどのろうであり、ペレットをさら
に滑らかにし、静電荷を減少し、ペレットが互いに付着
する傾向を防ぎ、表面の疎水性を増加させる。より複雑
なフィニシング層は成分の最後の噴霧層を構成する。例
えば１％の数十分の一から約３％の量のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの重
合物質の薄い層を塗布できる。重合物質には遮光剤の懸
濁液、タルクなどの充填剤、又は着色料、特に赤又は黄
色酸化鉄などの不透明の細かく粉砕された着色料を帯同
させることもできる。このような層は胃のなかで速やか
に溶解し、腸溶層にデュロキセチンを保護させるもので
あるけれども薬品としての品位の程度を高め製品に対す
る機械的損傷から保護するものである。本製品に塗布さ
れるフィニシング層は本質的には薬学において腸溶性製
剤を滑らかにし、密封及び着色するために使用されてい
るものと同じタイプのものであり、通常の方法で製剤化
し、塗布することができる。
ないが製品の品位及び取り扱い、保存性及び機械加工性
が改良されることが多く、さらなる利益もまた得られよ
う。最も単純なフィニシング層は非常に少量であって、
約１％未満のタルク又は二酸化ケイ素などの帯電防止剤
であり、ペレットの表面に単に振りかけるものである。
別の単純なフィニシング層は、ペレットの循環マスの上
で融解する、ペレットをさらに滑らかにするための約１
％の少量のみつろうなどのろうであり、ペレットをさら
に滑らかにし、静電荷を減少し、ペレットが互いに付着
する傾向を防ぎ、表面の疎水性を増加させる。より複雑
なフィニシング層は成分の最後の噴霧層を構成する。例
えば１％の数十分の一から約３％の量のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの重
合物質の薄い層を塗布できる。重合物質には遮光剤の懸
濁液、タルクなどの充填剤、又は着色料、特に赤又は黄
色酸化鉄などの不透明の細かく粉砕された着色料を帯同
させることもできる。このような層は胃のなかで速やか
に溶解し、腸溶層にデュロキセチンを保護させるもので
あるけれども薬品としての品位の程度を高め製品に対す
る機械的損傷から保護するものである。本製品に塗布さ
れるフィニシング層は本質的には薬学において腸溶性製
剤を滑らかにし、密封及び着色するために使用されてい
るものと同じタイプのものであり、通常の方法で製剤化
し、塗布することができる。
【００３０】下記の実施例に従って製造したペレット、
及び種々のバッチのそのようなペレットを充填したゼラ
チンカプセルを薬学における通例の方法で充分に試験し
た。安定性試験の結果はペレット及びカプセルが通常の
薬学的方法において配布、市販及び使用されるに充分な
保管安定性を有することを示している。試験はさらにペ
レット及びカプセルが、一般に胃の中の条件下で行う腸
溶性保護ための慣用の試験に合格していることを示して
いる。またペレットが小腸で優勢である条件にさらされ
たときに、それに充填されているデュロキセチンを許容
される迅速さで放出することも証明された。従って、本
発明が、他のデュロキセチンペレットの製品において従
来直面していた問題を解決することが証明された。
及び種々のバッチのそのようなペレットを充填したゼラ
チンカプセルを薬学における通例の方法で充分に試験し
た。安定性試験の結果はペレット及びカプセルが通常の
薬学的方法において配布、市販及び使用されるに充分な
保管安定性を有することを示している。試験はさらにペ
レット及びカプセルが、一般に胃の中の条件下で行う腸
溶性保護ための慣用の試験に合格していることを示して
いる。またペレットが小腸で優勢である条件にさらされ
たときに、それに充填されているデュロキセチンを許容
される迅速さで放出することも証明された。従って、本
発明が、他のデュロキセチンペレットの製品において従
来直面していた問題を解決することが証明された。
【００３１】以下の実施例は本発明の概念の範囲内にあ
る多くの異なる腸溶性顆粒の製造を示すものである。実
施例は本発明の腸溶性顆粒及びそれらの製造方法につい
て読者のさらなる教示を意図するものである。本発明の
概念の範囲内でのさらなる変更は薬学者にとっては明ら
かであろうし、それらの製造は薬学者の能力の範囲内に
あろう。 それぞれの実施例について成分表を始めに示
し、顆粒の一回投与量を製造するのに使用する各成分の
量に換算して示す。成分表の次に製造法を記載し、種々
の製造段階で使用する装置及びバッチサイズを示す。
る多くの異なる腸溶性顆粒の製造を示すものである。実
施例は本発明の腸溶性顆粒及びそれらの製造方法につい
て読者のさらなる教示を意図するものである。本発明の
概念の範囲内でのさらなる変更は薬学者にとっては明ら
かであろうし、それらの製造は薬学者の能力の範囲内に
あろう。 それぞれの実施例について成分表を始めに示
し、顆粒の一回投与量を製造するのに使用する各成分の
量に換算して示す。成分表の次に製造法を記載し、種々
の製造段階で使用する装置及びバッチサイズを示す。
【００３２】
【実施例】実施例１ １０ｍｇデュロキセチンベース／カプセル成分表 ビーズ 微結晶セルロース ３２−４２メッシュ ３０.００ｍｇ デュロキセチン層 デュロキセチン １１.２３ β−ラクトース ４８.７７ 架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン） ６.００ ヒドロキシプロピルセルロース ０.７２ タルク ８.００ 分離層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース １.２０ ポリエチレングリコール６０００ ４.６０ タルク １３.９０ 二酸化チタン １.２０ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、信越化学 平均粒度５μｍ ４４.７０ クエン酸トリエチル １０.７０ タルク １３.４０ フィニシング層 サラシミツロウ １.９０ 二酸化ケイ素水和物 ０.４０ 合 計１９６.７２ｍｇ
【００３３】バッチサイズ３.６ｋｇのＣＦ造粒機中で
ビーズにデュロキセチン層を加えた。デュロキセチン、
ラクトース及びクロスポビドンを混合物とし、ダスティ
ングによる損失なしにビーズに固着するような速度で断
続的に加えながら、ヒドロキシプロピルセルロースを最
小限の量の水に溶解し、この溶液を、振り動かしている
ビーズの集団の上にゆっくりと噴霧した。デュロキセチ
ン層が完全に形成されたらタルクを同じ方法で加え、ビ
ーズをオーブン中で５５℃で１時間３０分乾燥させた
後、２０と４２メッシュスクリーンの間で類別した。次
に分離層をウルスターカラム（Ｕｎｉ−Ｇｌａｔｔ，
Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｉｎｃ．，ラムゼイ，
ニュージャージ）中で塗布した。ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース及びポリエチレングリコールを水に溶解
し、タルク及び二酸化チタンをホモジナイザーで溶液中
に分散させた。得られた懸濁液をウルスターカラム中
で、類別したビーズ上に噴霧した。
ビーズにデュロキセチン層を加えた。デュロキセチン、
ラクトース及びクロスポビドンを混合物とし、ダスティ
ングによる損失なしにビーズに固着するような速度で断
続的に加えながら、ヒドロキシプロピルセルロースを最
小限の量の水に溶解し、この溶液を、振り動かしている
ビーズの集団の上にゆっくりと噴霧した。デュロキセチ
ン層が完全に形成されたらタルクを同じ方法で加え、ビ
ーズをオーブン中で５５℃で１時間３０分乾燥させた
後、２０と４２メッシュスクリーンの間で類別した。次
に分離層をウルスターカラム（Ｕｎｉ−Ｇｌａｔｔ，
Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｉｎｃ．，ラムゼイ，
ニュージャージ）中で塗布した。ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース及びポリエチレングリコールを水に溶解
し、タルク及び二酸化チタンをホモジナイザーで溶液中
に分散させた。得られた懸濁液をウルスターカラム中
で、類別したビーズ上に噴霧した。
【００３４】始めにクエン酸トリエチルを水に溶解し、
この溶液を１５℃に冷却して、この冷却溶液中で７重量
／容量％ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ懸濁液を調製して腸溶性コ
ーティング懸濁液を製造した。ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ及び
タルクは泡の発生とポリマーの凝結体の形成を避けるよ
うに注意しながらゆっくりと加えた。次いで部分的に形
成した顆粒をウルスターカラムを取り付けた流動層被覆
装置に加えた。バッチは７０〜８０℃の空気で流動化
し、腸溶性懸濁液を、液温が約２５℃に上がらないよう
に注意し、噴霧速度及び風量を調節して適当なかきまぜ
を提供し凝結体を回避しながらバッチに噴霧した。添加
が完了したら空気の流動を３０分間継続してバッチを乾
燥した。最後に６０℃の流動層中で生成物にみつろうを
加えてフィニシング層を形成した。冷却した後、二酸化
ケイ素水和物をペレットに加え、ウルスターカラム中で
混合した。バッチを冷却して番号＃３のゼラチンカプセ
ル中に充填した。
この溶液を１５℃に冷却して、この冷却溶液中で７重量
／容量％ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ懸濁液を調製して腸溶性コ
ーティング懸濁液を製造した。ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ及び
タルクは泡の発生とポリマーの凝結体の形成を避けるよ
うに注意しながらゆっくりと加えた。次いで部分的に形
成した顆粒をウルスターカラムを取り付けた流動層被覆
装置に加えた。バッチは７０〜８０℃の空気で流動化
し、腸溶性懸濁液を、液温が約２５℃に上がらないよう
に注意し、噴霧速度及び風量を調節して適当なかきまぜ
を提供し凝結体を回避しながらバッチに噴霧した。添加
が完了したら空気の流動を３０分間継続してバッチを乾
燥した。最後に６０℃の流動層中で生成物にみつろうを
加えてフィニシング層を形成した。冷却した後、二酸化
ケイ素水和物をペレットに加え、ウルスターカラム中で
混合した。バッチを冷却して番号＃３のゼラチンカプセ
ル中に充填した。
【００３５】実施例２ １０ｍｇデュロキセチンベース／カプセル成分表 ビーズ 微結晶セルロース ３２−４２メッシュ ３０.００ｍｇ デュロキセチン層 デュロキセチン １１.２３ β−ラクトース、粒度５μｍ ４１.２７ 架橋ポリビニルピロリドン ６.００ ステアリン酸マグネシウム １.２０ 二酸化ケイ素コロイド ０.３０ タルク １.５０ ヒドロキシプロピルセルロース ０.６２ 分離層 タルク １８.５０ ヒドロキシプロピルセルロース ０.１６ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、粒度３μｍ ３４.３０ セスキオレイン酸ソルビタン ０.０００２ クエン酸トリエチル ６.９０ タルク １０.３０ フィニシング層 二酸化チタン ８.６６ タルク ４.３３ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３.２５ 合 計１７９.４２ｍｇ
【００３６】製品は実施例１の製品と実質的に同じ方法
で製造した。デュロキセチン層をバッチサイズ５.５ｋ
ｇのＣＦ造粒機中に加えた。デュロキセチンを除くすべ
てのデュロキセチン層の成分、ラクトース及びタルクを
を水に溶解するか又は懸濁し、この液体を循環させてい
るビーズ上にゆっくりと噴霧し、デュロキセチン層の形
成におけるデュロキセチン、ラクトース及びタルクの固
着に用いた。同様にヒドロキシプロピルセルロースを水
に溶解し、この溶液を用いてデュロキセチン層の外側に
タルクを固着させてＣＦ造粒機中で分離層を形成した。
腸溶層はトップ−噴霧システムを取り付けたバッチサイ
ズ１.３ｋｇの流動層造粒機中で形成した。実施例１に
示した実施に従い、セスキオレイン酸塩をクエン酸トリ
エチルと共に水に溶解し、微粉化したＨＰＭＣＡＳ−Ｌ
Ｆを流動層中へ噴霧するための冷却溶液に液温を１５℃
以下に維持しながら注意深く分散及び懸濁した。流動化
用空気の温度は７０〜８０℃にした。ＨＰＭＣＡＳ−Ｌ
Ｆ懸濁液及びタルクを完全に添加したら、バッチを乾燥
し、さらにフィニシング層を流動層造粒機中に加えた。
フィニシング層のすべての成分を水に懸濁し、この懸濁
液を流動化用空気を７０〜８０℃に維持しながらバッチ
に噴霧した。最後にこのバッチを＃３ゼラチンカプセル
に充填した。
で製造した。デュロキセチン層をバッチサイズ５.５ｋ
ｇのＣＦ造粒機中に加えた。デュロキセチンを除くすべ
てのデュロキセチン層の成分、ラクトース及びタルクを
を水に溶解するか又は懸濁し、この液体を循環させてい
るビーズ上にゆっくりと噴霧し、デュロキセチン層の形
成におけるデュロキセチン、ラクトース及びタルクの固
着に用いた。同様にヒドロキシプロピルセルロースを水
に溶解し、この溶液を用いてデュロキセチン層の外側に
タルクを固着させてＣＦ造粒機中で分離層を形成した。
腸溶層はトップ−噴霧システムを取り付けたバッチサイ
ズ１.３ｋｇの流動層造粒機中で形成した。実施例１に
示した実施に従い、セスキオレイン酸塩をクエン酸トリ
エチルと共に水に溶解し、微粉化したＨＰＭＣＡＳ−Ｌ
Ｆを流動層中へ噴霧するための冷却溶液に液温を１５℃
以下に維持しながら注意深く分散及び懸濁した。流動化
用空気の温度は７０〜８０℃にした。ＨＰＭＣＡＳ−Ｌ
Ｆ懸濁液及びタルクを完全に添加したら、バッチを乾燥
し、さらにフィニシング層を流動層造粒機中に加えた。
フィニシング層のすべての成分を水に懸濁し、この懸濁
液を流動化用空気を７０〜８０℃に維持しながらバッチ
に噴霧した。最後にこのバッチを＃３ゼラチンカプセル
に充填した。
【００３７】実施例３ １０ｍｇデュロキセチンベース／カプセル成分表 ビーズ スクロース−デンプン 極上品、２４−３２メッシュ ５０.００ｍｇ デュロキセチン層 デュロキセチン １１.２３ β−ラクトース ４７.７７ 架橋ポリビニルピロリドン ７.００ ポリビニルピロリドン ０.５３ 分離層 ヒドロキシプロピルセルロース ７.００ タルク １４.００ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＳ、信越化学、平均粒度３μｍ ３１.７０ クエン酸トリエチル ６.６０ タルク ４.７０ 二酸化チタン ４.７０ ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム ０.３０ フィニシング層 二酸化チタン ４.２０ β−ラクトース ４.２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２.４０ 粉末層 タルク ０.５０ 合 計 １９６.８３ｍｇ 上記実施例１の記載と本質的に同じ方法に従って製品を
ＣＦ造粒機中で製造した。粉末層は生成品を単純な回転
パン中で流動空気を用いないで乾燥した後に塗布した。
完成した顆粒の各用量を＃３ゼラチンカプセルに充填し
た。
ＣＦ造粒機中で製造した。粉末層は生成品を単純な回転
パン中で流動空気を用いないで乾燥した後に塗布した。
完成した顆粒の各用量を＃３ゼラチンカプセルに充填し
た。
【００３８】実施例４ １０ｍｇデュロキセチンベース／カプセル成分表 ビーズ スクロース−デンプン 極上品、２４−３２メッシュ ５０.００ｍｇ デュロキセチン層 デュロキセチン １１.２３ β−ラクトース ４４.７７ 架橋ポリビニルピロリドン ７.００ ポリビニルピロリドン ０.５６ タルク ３.００ 分離層 ポリビニルピロリドン ２.４４ タルク １８.００ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＳ、粒度３μｍ ３０.７０ クエン酸トリエチル ６.４０ ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム ０.３０ タルク ４.６０ 二酸化チタン ４.６０ フィニシング層 二酸化チタン １.０ β−ラクトース ３.８０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３.８０ 粉末層 タルク ０.５０ 合 計 １９２.８０ｍｇ 上記の実施例３と実質的に同じ方法で製品を製造した。
【００３９】実施例５ １０ｍｇデュロキセチンベース／カプセル成分表 ビーズ スクロース−デンプン 極上品、２０−２５メッシュ １０７.６６ｍｇ デュロキセチン層 デュロキセチン １１.２３ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３.７４ 分離層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２.３７ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ ２３.６０ クエン酸トリエチル ４.７２ タルク、５００メッシュ ７.０９ 合 計 １６０.７４ｍｇ
【００４０】製品はバッチサイズ１.０ｋｇのＣＦ造粒
機中で製造した。デュロキセチン層は、入口の空気の温
度が８０℃の造粒機中へ、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの水溶液１ｇ当たり１２０ｍｇのデュロキセチ
ンを含む懸濁液を噴霧することにより形成した。懸濁液
は流動化用空気の入口の温度を約８０℃に維持しなが
ら、ゆっくりと塗布した。デュロキセチン懸濁液の添加
が完了した後、顆粒を空気乾燥させた。次いでヒドロキ
シプロピルメチルセルロースの水溶液を造粒機中へ噴霧
して分離層を形成した。腸溶性のポリマーを水酸化アン
モニウムで中和し、水に溶解した。充分量の水で５重量
／重量％溶液を調製し、充分量の水酸化アンモニウム
（２８％ アンモニア溶液）を加えてｐＨ約６.９にし
た。ポリマーを中和した後、クエン酸トリエチル及びタ
ルクを溶液に加え、穏やかに撹拌してタルクを懸濁し
た。次いで入口の空気の温度を約７０℃にして造粒機中
のサブコートした顆粒に懸濁液を塗布した。腸溶性コー
ティングの塗布が完了した後、紙を内側に張ったトレー
の上にペレットを載せ、乾燥室中で１１０°Ｆで３時間
乾燥した。次いでペレットを＃３サイズのゼラチンカプ
セルに充填した。
機中で製造した。デュロキセチン層は、入口の空気の温
度が８０℃の造粒機中へ、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの水溶液１ｇ当たり１２０ｍｇのデュロキセチ
ンを含む懸濁液を噴霧することにより形成した。懸濁液
は流動化用空気の入口の温度を約８０℃に維持しなが
ら、ゆっくりと塗布した。デュロキセチン懸濁液の添加
が完了した後、顆粒を空気乾燥させた。次いでヒドロキ
シプロピルメチルセルロースの水溶液を造粒機中へ噴霧
して分離層を形成した。腸溶性のポリマーを水酸化アン
モニウムで中和し、水に溶解した。充分量の水で５重量
／重量％溶液を調製し、充分量の水酸化アンモニウム
（２８％ アンモニア溶液）を加えてｐＨ約６.９にし
た。ポリマーを中和した後、クエン酸トリエチル及びタ
ルクを溶液に加え、穏やかに撹拌してタルクを懸濁し
た。次いで入口の空気の温度を約７０℃にして造粒機中
のサブコートした顆粒に懸濁液を塗布した。腸溶性コー
ティングの塗布が完了した後、紙を内側に張ったトレー
の上にペレットを載せ、乾燥室中で１１０°Ｆで３時間
乾燥した。次いでペレットを＃３サイズのゼラチンカプ
セルに充填した。
【００４１】実施例６ １０ｍｇデュロキセチンベース／カプセル成分表 ビーズ スクロース−デンプン 極上品、２０−２５メッシュ ９９.７６ｍｇ デュロキセチン層 デュロキセチン １１.２３ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４.５０ 分離層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３.３０ タルク、５００メッシュ ７.６０ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ １６.１１ クエン酸トリエチル ３.２２ タルク、５００メッシュ １２.２６ フィニシング層 タルク 微 量 合 計 １５７.９８ｍｇ デュロキセチン懸濁液をトライ−ホモ ディスパーサー
−ホモジナイザー（Ｔｒｉ−Ｈｏｍｏ Ｄｉｓｐｅｒｓ
ｅｒ−Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）（Ｔｒｉ−Ｈｏｍｏ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，サレム，マサチューセッツ，
米国）ミルに通したこと以外は実施例５で用いた同じ方
法で製品を製造した。静電荷を減少させて流動性を改善
するために少量のタルクをカプセルに充填する前にペレ
ットに加えた。
−ホモジナイザー（Ｔｒｉ−Ｈｏｍｏ Ｄｉｓｐｅｒｓ
ｅｒ−Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）（Ｔｒｉ−Ｈｏｍｏ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，サレム，マサチューセッツ，
米国）ミルに通したこと以外は実施例５で用いた同じ方
法で製品を製造した。静電荷を減少させて流動性を改善
するために少量のタルクをカプセルに充填する前にペレ
ットに加えた。
【００４２】実施例７ １０ｍｇデュロキセチンベース／カプセル成分表 ビーズ スクロース−デンプン 極上品、２０−２５メッシュ １０９.８６ｍｇ デュロキセチン層 デュロキセチン １１.２３ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４.４８ 分離層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４.５１ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＳ ２４.３４ タルク、５００メッシュ ２.４４ クエン酸トリエチル ７.３１ ポリソルベート８０ ０.２５ シリコーン固体エマルジョン ０.１０ カルボキシメチルセルロース ０.１８ フィニシング層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８.３４ 二酸化チタン ２.７８ プロピレングリコール ３.７０ 合 計 １７９.５０ｍｇ
【００４３】ヒドロキシプロピルメチルセルロースの４
重量／重量％水溶液にデュロキセチンを懸濁し、この懸
濁液をコボールミル（ＣｏＢａｌｌ Ｍｉｌｌ）（Ｆｒ
ｙｍａ Ｍａｓｈｉｎｅｎ ＡＧ，ラインフェルデン，
スイス）ＭＳ−１２型で磨砕して調製した。バッチサイ
ズ１.０ｋｇのウルスターカラムを取り付けた流動層乾
燥機をこの製品の製造に使用した。４重量／重量％のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液として分離
層を加えた。腸溶性コーティング懸濁液を調製するため
に精製水を１０℃に冷却し、及びポリソルベート、クエ
ン酸トリエチル及びシリコーンエマルジョンを加え、分
散又は溶解した。次いで、ＨＰＭＣＡＳ及びタルクを加
え、均一になるまでかきまぜた。この懸濁液に０.５重
量／重量％のカルボキシメチルセルロース水溶液を加
え、充分に混合した。腸溶性懸濁液はコーティング工程
の間は２０℃に維持した。次いで腸溶性懸濁液を１５ｍ
ｌ／ｍｉｎの噴霧速度で入口の空気の温度を約５０℃に
保持しながらウルスターカラム中の部分的に完成したペ
レットに加えた。腸溶性懸濁液を全部加えたら、生成品
をウルスター中で５０℃で乾燥し、次に６０℃の乾燥室
の中、トレーの上で３時間乾燥させた。続いてフィニシ
ング層を塗布した。これは二酸化チタン及び可塑剤とし
てプロピレングリコールを含有する４.５重量／重量％
のヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液からなるも
のである。流動層乾燥機中でペレットを完全に乾燥した
後、サイズ３のゼラチンカプセルに充填した。
重量／重量％水溶液にデュロキセチンを懸濁し、この懸
濁液をコボールミル（ＣｏＢａｌｌ Ｍｉｌｌ）（Ｆｒ
ｙｍａ Ｍａｓｈｉｎｅｎ ＡＧ，ラインフェルデン，
スイス）ＭＳ−１２型で磨砕して調製した。バッチサイ
ズ１.０ｋｇのウルスターカラムを取り付けた流動層乾
燥機をこの製品の製造に使用した。４重量／重量％のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液として分離
層を加えた。腸溶性コーティング懸濁液を調製するため
に精製水を１０℃に冷却し、及びポリソルベート、クエ
ン酸トリエチル及びシリコーンエマルジョンを加え、分
散又は溶解した。次いで、ＨＰＭＣＡＳ及びタルクを加
え、均一になるまでかきまぜた。この懸濁液に０.５重
量／重量％のカルボキシメチルセルロース水溶液を加
え、充分に混合した。腸溶性懸濁液はコーティング工程
の間は２０℃に維持した。次いで腸溶性懸濁液を１５ｍ
ｌ／ｍｉｎの噴霧速度で入口の空気の温度を約５０℃に
保持しながらウルスターカラム中の部分的に完成したペ
レットに加えた。腸溶性懸濁液を全部加えたら、生成品
をウルスター中で５０℃で乾燥し、次に６０℃の乾燥室
の中、トレーの上で３時間乾燥させた。続いてフィニシ
ング層を塗布した。これは二酸化チタン及び可塑剤とし
てプロピレングリコールを含有する４.５重量／重量％
のヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液からなるも
のである。流動層乾燥機中でペレットを完全に乾燥した
後、サイズ３のゼラチンカプセルに充填した。
【００４４】実施例８ １０ｍｇデュロキセチンベース／カプセル成分表 ビーズ スクロース−デンプン 極上品、２０−２５メッシュ ５９.４３ｍｇ デュロキセチン層 デュロキセチン １１.２３ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４.５０ シリコーン固体エマルジョン ０.０４ 分離層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２.２６ タルク、５００メッシュ ４.５３ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＳ １８.４９ タルク、５００メッシュ １.８５ クエン酸トリエチル ５.５５ ポリソルベート８０ ０.１９ シリコーン固体エマルジョン ０.０７ フィニシング層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５.４７ 二酸化チタン １.８２ プロピレングリコール ２.４３ タルク 微 量 合 計 １１７.８６ｍｇ 腸溶性コーティング懸濁液の残りの成分に加える前に、
腸溶性ポリマーの約２５％を水酸化アンモニウムで中和
したことを除いては本質的に上記実施例７と同じ方法で
製品を製造した。
腸溶性ポリマーの約２５％を水酸化アンモニウムで中和
したことを除いては本質的に上記実施例７と同じ方法で
製品を製造した。
【００４５】実施例９ １０ｍｇデュロキセチンベース／カプセル成分表 ビーズ スクロース−デンプン 極上品、２０−２５メッシュ ６０.３３ｍｇ デュロキセチン層 デュロキセチン １１.２２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３.７５ 分離層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４.１５ タルク、５００メッシュ １２.４６ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ ２４.８２ クエン酸トリエチル ４.９５ タルク、５００メッシュ ７.４５ フィニシング層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８.３６ 二酸化チタン ２.７９ タルク 微 量 合 計 １４０.２８ｍｇ この場合ではＨＰＭＣＡＳ−ＬＦをｐＨ５.７にまで完
全に中和して水に完全に溶解するようにしたことを除い
ては本質的に実施例７の製品のように製造した。
全に中和して水に完全に溶解するようにしたことを除い
ては本質的に実施例７の製品のように製造した。
【００４６】実施例１０ １０ｍｇデュロキセチンベース／カプセル成分表 ビーズ スクロース−デンプン 極上品、２０−２５メッシュ ６０.２８ｍｇ デュロキセチン層 デュロキセチン １１.２１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３.７４ 分離層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２.５１ スクロース ５.００ タルク、５００メッシュ １０.０３ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ ２５.０５ クエン酸トリエチル ５.００ タルク、５００メッシュ ７.５２ フィニシング層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８.４４ 二酸化チタン ２.８１ タルク 微 量 合 計 １４１.６０ｍｇ 製品は実質的には実施例７で用いた方法に従って製造し
た。この場合にはスクロースを分離層の形成に使用する
水に溶解し、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦは完全に中和した。
た。この場合にはスクロースを分離層の形成に使用する
水に溶解し、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦは完全に中和した。
【００４７】実施例１１ １０ｍｇデュロキセチンベース／カプセル成分表 ビーズ スクロース−デンプン 極上品、２０−２５メッシュ ８４.９２ｍｇ デュロキセチン層 デュロキセチン １０.７０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４.２７ 分離層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２.２２ スクロース ６.６８ タルク、５００メッシュ １１.８７ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ ２７.３６ クエン酸トリエチル ５.４７ タルク、５００メッシュ ８.２２ フィニシング層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９.８２ 二酸化チタン ２.５５ 黄色酸化鉄 ０.７２ タルク 微 量 合 計 １７２.８０ｍｇ 製品は実質的に実施例１０で用いた方法に従って製造し
た。
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ニール・ロバート・アンダーソン アメリカ合衆国47906インディアナ州ウエ スト・ラファイエット、ノースウエスタ ン・アベニュー906番 (72)発明者 ピーター・ロイド・オーレン アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、マンチェスター・ドライブ 6358番 (72)発明者 小倉 敏弘 大阪府吹田市青山台２丁目７番 Ａ４− 107 (72)発明者 藤井 歳郎 兵庫県宝塚市武庫山１丁目１番１
Claims (1)
- 【請求項１】 ａ）デュロキセチンおよび薬学的に許容
し得る添加剤からなるコア、ｂ）場合により分離層、
ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及び薬学的に許容し得る添
加剤を含有する腸溶層、及びｄ）場合によりフィニシン
グ層を含有するデュロキセチン腸溶性ペレット。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US276232 | 1994-07-18 | ||
| US08/276,232 US5508276A (en) | 1994-07-18 | 1994-07-18 | Duloxetine enteric pellets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0840895A true JPH0840895A (ja) | 1996-02-13 |
| JP3707831B2 JP3707831B2 (ja) | 2005-10-19 |
Family
ID=23055767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18002695A Expired - Lifetime JP3707831B2 (ja) | 1994-07-18 | 1995-07-17 | デュロキセチン腸溶性ペレット |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
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