JPH0840901A - 過増殖性の血管疾患を予防するための医薬組成物 - Google Patents

過増殖性の血管疾患を予防するための医薬組成物

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JPH0840901A
JPH0840901A JP7111823A JP11182395A JPH0840901A JP H0840901 A JPH0840901 A JP H0840901A JP 7111823 A JP7111823 A JP 7111823A JP 11182395 A JP11182395 A JP 11182395A JP H0840901 A JPH0840901 A JP H0840901A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 過増殖性の血管疾患を予防するための医薬組
成物を提供する。 【構成】 抗増殖有効量のラパマイシン、または、ラパ
マイシンおよびミコフェノール酸の組合せと、医薬上許
容される担体とからなり、血管損傷を受ける前から投与
される医薬組成物。 【効果】 機械的な要因による血管損傷を受けた後や、
かかる血管損傷を生じる状況下にある哺乳動物におい
て、血管内膜の平滑筋細胞過形成、再狭窄、血管閉塞な
どを効果的に予防することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、過増殖性の血管疾患を
予防するための医薬組成物に関する。さらに詳しくは、
本発明は、機械的な要因による血管損傷を受けた後や、
かかる血管損傷を生じる状況下にある哺乳動物におい
て、血管内膜の平滑筋細胞過形成、再狭窄、血管閉塞な
どを予防するのに有用な医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】心臓
に栄養を供給する血管の部分的な閉塞によって起こる心
臓病に罹患する患者は多い。このような患者における血
管の閉塞がより重篤になると、高血圧、虚血性損傷、心
発作、心筋梗塞などをきたす場合が多い。普通、血管閉
塞の前には、血管内膜の平滑筋細胞過形成によって血管
狭窄が生じる。血管内膜の平滑筋細胞過形成の基本的な
原因は、血管の平滑筋が損傷を受けたり、内皮層の充全
性が損なわれることである。この疾患の全過程は、その
病因ゆえに、過増殖性の血管疾患と呼ぶことができる。
動脈が損傷を受けた後に生じる血管内膜の肥厚化は、以
下の３つの連続的な過程に分けることができる。すなわ
ち、１）血管損傷後の平滑筋細胞増殖の開始、２）血管
内膜への平滑筋細胞の移動、および３）基質の沈着を伴
う血管内膜における平滑筋細胞のさらなる増殖である。
血管内膜の肥厚化の病因に関する研究によると、動脈が
損傷を受けた後には、血小板、内皮細胞、マクロファー
ジ、平滑筋細胞などが、血流を介さず細胞間隙を通って
隣接する細胞に作用する（paracrine）増殖因子や、増
殖因子を産生する細胞自身に作用する（autocrine）増
殖因子、例えば、血小板由来増殖因子、表皮増殖因子、
インスリン様増殖因子、悪性化増殖因子など、ならび
に、平滑筋細胞の増殖や移動をもたらすサイトカインを
放出することが示されている。Ｔ細胞やマクロファージ
も、新しく形成された血管内膜へ移動する。［ハウデン
シルド，シイ（Haudenschild, C.）、ラボラトリ・イン
ベスティゲイション（Lab. Invest.）41巻：407頁（197
9年）；クラウズ，エイ（Clowes, A.）、サーキュレイ
ション・リサーチ（Circ. Res.）56巻：139頁（1985
年）；クラウズ, エイ（Clowes, A.）、ジャーナル・オ
ブ・カーディオバスキュラー・ファーマコロジー（J. C
ardiovas.Pharm.）14巻（増補6）：S12頁（1989年）；
マンダーソン, ジェイ（Manderson,J.）、アルテリオス
クレロシス（Arterio.）9巻：289頁（1989年）；フォレ
スター, ジェイ（Forrester, J.）、ジャーナル・オブ
・アメリカン・カレッジ・オブ・カーディオロジー（J.
Am. Coll. Cardiol.）17巻：758頁（1991年）］。この
ような現象のカスケードは、動脈損傷に限らず、静脈や
細動脈に対する損傷後にも発生する。
【０００３】内膜の肥厚化を起こす血管損傷は、生物学
的または機械的のいずれによって誘発されるかに従っ
て、大きく分類することができる。動脈硬化は、生物学
的な要因によって生じて狭窄をきたす血管損傷のうち、
ごく普通に見られる形態の一種である。血管平滑筋細胞
の移動や増殖は、動脈硬化の病因において重要な役割を
果たしている。動脈硬化の病変としては、単球／マクロ
ファージや平滑筋細胞に由来する脂質含有「泡沫細胞」
の大量蓄積が挙げられる。「泡沫細胞」領域の形成は、
内皮充全性や基底膜破壊の終末と関連している。これら
の現象がきっかけとなり、血管平滑筋細胞が急速かつ選
択的に増殖し、新しい基底膜（細胞外基質）が盛んに形
成されることによって、再狭窄が生じ、その結果、動脈
経路の閉塞をきたす。［デイビーズ, ピイ・エフ（Davi
es, P.F.）、アルテロスクレロシス・ラボラトリ・イン
ベスティゲイション（Artherosclerosis Lab. Inves
t.）55巻：5頁（1986年）］。
【０００４】血管内膜の肥厚化をきたす機械的な要因に
よる損傷は、バルーン血管形成術、血管手術、移植手
術、ならびに、血管充全性を損なう他の同様の挿入法を
施した後に生じる。バルーンカテーテルで損傷を受けた
後における血管内膜の肥厚化は、バルーン血管形成術後
に見られるヒト患者の動脈再狭窄の動物モデルについて
研究されてきた。クラウズ（Clowes）、フェルンズ（Fe
rns）、レイディ（Reidy）らは、動脈を広げる動脈内カ
テーテルによる脱内皮化が、中膜平滑筋の最も内側の層
に損傷を与え、最も内側の細胞を部分的に死滅させるこ
ともありうることを示している。［シュワルツ, エス・
エム（Schwartz, S.M.）、ヒューマン・パソロジー（Hu
man Pathology）18巻：240頁（1987年）；フィンガー
レ, ジェイ（Fingerle, J.）、アテリオスクレロシス
（Ateriosclerosis）10巻：1082頁（1990年）］。損傷
後には、中膜平滑筋細胞の増殖が続き、それらの多くが
内弾性膜の有窓部を通って内膜に移動し、増殖して新し
い内膜病変を形成する。
【０００５】血管狭窄は、血管造影法や超音波造影法
［エヴァンス, アール・ジイ（Evans,R.G.）、ジャマ
（JAMA）265巻：2382頁（1991年）］を用いて、検出・
評価することができ、経皮経管冠動脈形成術（バルーン
カテーテル挿入法）によって治療されることが多い。し
かしながら、上記のごとく、血管形成術の際に受けた機
械的な要因による血管損傷に対する応答によって起きる
再狭窄の結果、血管形成術を行ってから数カ月以内に、
これら患者の約３０〜４０％において血流減少が見られ
る。［ペパイン, シイ（Pepine, C.）、サーキュレイシ
ョン（Circulation）81巻：1753頁（1990年）；ハード
フ, アール（Hardoff, R.）、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・カレッジ・オブ・カーディオロジー（J. Am. C
oll. Cardiol.）15巻：1486頁（1990年）］。
【０００６】血管形成術後に再狭窄を予防したり、血管
内膜の平滑筋細胞増殖を低減する試みにおいては、血管
形成術と同時またはそれ以後に、多数の薬剤が臨床上用
いられてきた。再狭窄を予防したり、その程度を低減す
る試みに用いられた大抵の薬剤は、成功していない。以
下に、好ましい臨床結果が報告された数種の薬剤を列挙
する。すなわち、ロバスタチン（lovastatin）［サー
ニ, アール（Sahni, R.）、サーキュレイション（Circu
lation）80巻（増補）65頁（1989年）；ゲルマン, ジェ
イ（Gellman, J.）、ジャーナル・オブ・アメリカン・
カレッジ・オブ・カーディオロジー（J. Am. Coll. Car
diol.）17巻：251頁（1991年）］；ＤＰ-１９０４など
のトロンボキサンＡ2シンセターゼ阻害剤［ヤベ, ワイ
（Yabe,Y.）、サーキュレイション（Circulation）80巻
（増補）260頁（1989年）］；エイコサペンタン酸［ナ
イ, イー（Nye, E.）、オーストラリアン・アンド・ニ
ュージランド・ジャーナル・オブ・メディスン（Aust.
N.Z. J. Med.）20巻：549頁（1990年）］；シプロステ
ン（ciprostene）（プロスタサイクリン類似体）［デン
ケ, デイ（Demke, D.）、ブリティッシュ・ジャーナル
・オブ・ヘマトロジー（Brit. J. Haematol.）76巻（増
補）：20頁（1990年）；ダリウス, エイチ（Darius,
H.）、ヨーロピアン・ハート・ジャーナル（Eur. Heart
J.）、12巻（増補）：26巻（1991年）］；トラピジル
（血小板由来増殖因子）［オカモト, エス（Okamoto,
S.）、サーキュレイション（Circulation）82巻（増
補）：428頁（1990年）］；アンジオテンシン変換酵素
阻害剤［ゴットリーブ, エヌ（Gottlieb,N.）、ジャー
ナル・オブ・アメリカン・カレッジ・オブ・カーディオ
ロジー（J. Am. Coll. Cardiol.）17（増補Ａ）：181A
頁（1991年）］；および低分子量ヘパリン［ド・ヴリー
ス, シイ（de Vries, C.）、ヨーロピアン・ハート・ジ
ャーナル（Eur. Heart J.）12巻（増補）：386頁（1991
年）］。
【０００７】平滑筋細胞の増殖や血管内膜の肥厚化を予
防したり低減したりするための良好な薬剤を開発する試
みにおいては、バルーンカテーテルに誘発された様々な
哺乳動物の動脈損傷を、血管内膜の肥厚化やその結果と
して血管の狭細化をきたす血管損傷の標準的なモデルと
して用いることが開発されてきた。［チェブルー, エイ
（Chevru, A.）、サージェリー・ジネコロジー・アンド
・オブステトリクス（Surg. Gynecol. Obstet.）171
巻：443頁（1990年）；フィッシュマン, ジェイ（Fishm
an, J.）、ラボラトリ・インベスティゲイション（Lab.
Invest.）32巻：339頁（1975年）；ハウデンシルド,
シイ（Haudenschild, C.）、ラボラトリ・インベスティ
ゲイション（Lab. Invest.）41巻：407頁（1979年）；
クラウズ, エイ・ダブリュ（Clowes, A.W.）、ラボラト
リ・インベスティゲイション（Lab. Invest.）49巻：20
8頁（1983年）；クラウズ, エイ・ダブリュ（Clowes,
A.W.）、ジャーナル・オブ・カーディオバスキュラー・
ファーマコロジー（J. Cardiovas. Pharm.）、14巻：S1
2頁（1982年）；およびフェルンズ, ジイ・エイ（Fern
s, G.A.）、サイエンス（Science）253巻：1129頁（199
1年）］。この標準的な動物モデルで多くの化合物が評
価されてきた。免疫抑制剤であるシクロスポリンＡが評
価され、矛盾する結果を与えている。ジョナサン（Jona
sson）は、シクロスポリンＡが、動脈バルーンカテーテ
ル挿入法を実施した後の血管内膜の増殖性病変をインビ
ボで阻害するが、平滑筋細胞の増殖をインビトロで阻害
しないことを報告した。［ジョナサン, エル（Jonasso
n, L.）、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンシズ（Proc. Natl. Acad. Sc
i.）85巻：2303頁（1988年）］。しかしながら、フェル
ンズ（Ferns）は、脱内皮化したウサギをシクロスポリ
ンＡで処置した場合、インビボでの血管内膜増殖の有意
な減少がまったく観察されないことを報告した。さら
に、泡沫マクロファージが、内弾性膜に隣接する領域に
おいて、多数の空胞化した平滑筋細胞と共に、血管内膜
に蓄積することが観察されたが、このことは、シクロス
ポリンＡが、動脈損傷の部位に形成する病変を変更・促
進しうることを示している。［フェルンズ, ジイ・エイ
（Ferns, G.A.）、サーキュレイション（Circulation）
80巻（増補）：184頁（1989年）；フェルンズ, ジイ（F
erns, G.）、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジ
ー（Am. J. Path.）137巻：403頁（1990年）］。
【０００８】ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハ
イグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）によ
って産生される大環状トリエン系の抗生物質［米国特許
第3,929,992号］であり、アルブミン抗原投与に応答し
て体液性（ＩｇＥ様）抗体の形成を予防し［マーテル,
アール（Martel, R.）ら、カナディアン・ジャーナル・
オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Ca
n. J. Physiol. Pharm.）55巻：48頁（1977年）］、ネ
ズミのＴ細胞活性化を阻害し［スタルッチ, エム（Star
uch, M.）、ファセブ（FASEB）3巻：3411頁（1989
年）］、組織不適合性の囓歯類における臓器移植組織の
生存期間を延ばし［モリス, アール（Morris, R.）、メ
ディカル・サイエンス・リサーチ（Med. Sci. Res.）17
巻：877頁（1989年）］、哺乳動物における移植時の拒
絶反応を阻害する［カルネ, アール（Calne, R.）ら、
欧州特許出願第401,747号］ことが示されている。ラパ
マイシンは、Ｇ１-Ｓ界面における、カルシウム依存
の、カルシウム非依存の、サイトカイン非依存の、およ
び本質的なＴおよびＢ細胞の分裂を遮断する。ラパマイ
シンは、ＩＬ-１によって誘発されるγ-インターフェロ
ン産生を阻害し、かつ、γ-インターフェロンによって
誘発される膜抗原の発現をも阻害する。［モリス, アー
ル・イー（Morris, R.E.）、トランスプランテーション
・レヴューズ（Transplantation Rev.）6巻：39頁（199
2年）］。ラットにおける冠動脈移植片アテローム硬化
（ＣＧＡ）を予防するのにラパマイシンを用いること
は、メイザー（Meiser）によって開示されている［ジャ
ーナル・オブ・ハート・アンド・ラング・トランスプラ
ンテーション（J. Heart Lung Transplantation）9巻：
55頁（1990年）］。移植手術後における動脈の肥厚化
（ＣＧＡとして知られている）は、移植組織の生存を制
限する要素であり、移植組織レシピエントの免疫系によ
る移植血管に対する慢性的な免疫学的応答によって生じ
る。［デック, ジイ（Dec, G.）、トランスプランテー
ション・プロシーディングズ（Transplantation Proc.)
23巻：2095頁（1991年）およびダン, エム（Dunn,
M.）、ランセット（Lancet）339巻：1566頁（1992
年）］。
【０００９】本発明は、ＣＧＡを予防するためにラパマ
イシンを用いるのとは異なるが、それは、ＣＧＡがレシ
ピエント自身の血管に対する損傷とは関係なく、拒絶反
応型の応答だからである。本発明は、本来の血管に対す
る血管損傷に関する。血管内膜の平滑筋細胞増殖は、免
疫系に関係するのではなく、増殖因子によるものであ
る。例えば、バルーンカテーテルの損傷後における動脈
内膜の肥厚化は、増殖因子（ＰＧＤＦ、ｂＦＧＦ、ＴＧ
Ｆｂ、ＩＬ-１など）に誘発された平滑筋細胞の増殖や
移動によって起こると考えられている。［イップ, ジェ
イ・エイチ（Ip,J.H.）、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・カレッジ・オブ・カーディオロジー（J. Am. Coll.
Cardiol.）、15巻：1667頁（1990年）］。フェルンズ
（Ferns）は、バルーンカテーテル挿入法の実施後にお
ける無胸腺ヌードラット由来の動脈と、正常ラット由来
の動脈との間には、血管内膜の肥厚化に差がないことを
見い出したので、免疫応答系がバルーンカテーテル挿入
法の実施後における動脈内膜の肥厚化に関係していない
ことも示している。［アメリカン・ジャーナル・オブ・
パソロジー（Am. J. Pathol.）138巻：1045頁（1991
年）］。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、機械的な要因
による損傷を受けた後に生じる血管内膜の平滑筋細胞増
殖、再狭窄および血管閉塞からなる群から選択される過
増殖性の血管疾患を予防するための医薬組成物を提供す
る。かかる医薬組成物は、抗増殖有効量のラパマイシ
ン、または、ラパマイシンおよびミコフェノール酸の組
合せと、医薬上許容される担体とからなり、血管損傷を
受ける前に投与される。
【００１１】本発明の医薬組成物は、過増殖性の血管疾
患を予防または処置する必要のある哺乳動物に、経口
的、非経口的、血管内、鼻腔内、気管支内、経皮的、直
腸内などの投与経路で、あるいは、この医薬組成物を満
たした血管ステントを介して、血管疾患の発生する前に
先立って投与される。
【００１２】このように、ラパマイシンは、機械的な要
因による血管損傷を受けた後や、かかる血管損傷を生じ
る状況下にある哺乳動物において、血管内膜の平滑筋細
胞過形成、再狭窄、血管閉塞などを予防するのに有用で
ある。機械的な要因による血管損傷としては、経皮経管
冠動脈形成術などのカテーテル挿入法や血管かき取り
法、血管手術、移植手術、レーザー処置法などの血管内
膜や内皮の充全性を損なう挿入法によって起こる血管損
傷が挙げられるが、これらに限定されることはない。特
に、ラパマイシンは、経皮経管冠動脈形成術を受けた後
における再狭窄の予防に特に有用である。
【００１３】予防とは、感受性のある哺乳動物における
過増殖性の血管疾患の進行を阻害したり、かかる血管疾
患の発生を予防することを含むものとする。
【００１４】本発明はまた、経皮経管冠動脈形成術を受
けることから生じる再狭窄を予防するための医薬組成物
を提供する。かかる医薬組成物は、抗再狭窄有効量のラ
パマイシン、または、ラパマイシンおよびミコフェノー
ル酸の組合せと、医薬上許容される担体とからなり、経
皮経管冠動脈形成術を受ける前に投与される。
【００１５】抗増殖性の代謝拮抗薬であるミコフェノー
ル酸は、プリン生合成の新生経路における酵素であるイ
ノシン一リン酸デヒドロゲナーゼやグアノシン一リン酸
シンセターゼを阻害する。この結果、Ｇ１-Ｓ界面にお
ける細胞の蓄積を起こすＤＮＡ合成が阻害される。過増
殖性の血管疾患を予防または処置するのに有用なラパマ
イシンを含む他の組合せは、当業者に明らかである。例
えば、ラパマイシンを他の抗増殖性の代謝拮抗薬と組み
合わせて用いることが挙げられるが、それに限定される
ことはない。
【００１６】過増殖性の血管疾患に対するラパマイシン
の効果は、血管内膜の平滑筋細胞が増殖し、それゆえ再
狭窄が進行している哺乳動物に観察される過増殖効果に
対抗するインビボでの標準的な薬理学的試験法で確立さ
れた。ラパマイシンおよびミコフェノール酸の組合せ
は、インビボ試験法で評価された。試験法および得られ
た結果については、以下で説明する。
【００１７】ラパマイシン単独、ならびに、ラパマイシ
ンおよびミコフェノール酸の組合せを、経皮経管冠動脈
形成術を受けた後に生じるヒトの血管損傷およびそれか
ら進行する再狭窄に対抗するインビボでの標準的な薬理
学的試験法で評価した。試験化合物が再狭窄を阻害する
能力は、バルーンカテーテル挿入法を実施した後に試験
化合物で処理した哺乳動物における血管内膜の肥厚化
を、同様の試験法を実施した後に処理していない対照の
哺乳動物における血管内膜の肥厚化と比較することによ
って決定した。［チェブルー, エイ（Chevru, A.）、サ
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【００１８】以下、用いた試験法について簡単に説明す
る。ラットを、以下の表に示すように、処理グループ
と、ひとつの対照グループとに分割した。処理グループ
には、ラパマイシン単独、あるいは、ラパマイシンおよ
びミコフェノール酸の組合せのいずれかを、バルーンカ
テーテル挿入法を実施する３日前（術前３日目）から与
えた。０日目に、雄スプラーグ・ドーリー（Sprague-Da
wley）ラットの左頚動脈に、膨張させた２Ｆｒバルーン
カテーテルで損傷を与えた。術後１３日目までの期間に
わたって、処置したラットを毎日処理し続けた。それゆ
え、処理は術前３日目から術後１３日目まで行った。ひ
とつの非処理グループを、損傷を受けた対照として用
い、処理を行わない場合における血管内膜の増殖量を確
立した。これらグループのマウスは、０日目に、上記の
ようにバルーンカテーテル挿入法を受けたが、術前およ
び術後のいずれにも薬剤処理を受けていない。右動脈
は、すべてのグループにおいて損傷をうけない対照とし
て用いた。１４日後に、これらのラットを殺し、動脈を
取り出した。血管内膜や血管壁の平均面積は、生物形態
計測法によって測定した。結果は、次式：
【００１９】
【数１】
【００２０】によって表すことができる血管内膜の割合
（％）として表す。次表は、得られた結果を示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】上記の表の結果は、頚動脈にバルーン血管
形成術を実施した場合、ラパマイシンを術前３日目から
術後１３日目まで投与することによって、術後に起こり
うる頚動脈の再狭窄の進行が予防されたことを示してい
る。術前３日目から術後３日目または０日目までしか処
理しなかった場合の予防効果は低く、術後３日目から１
３日目まで処理した場合には、再狭窄は予防されなかっ
た。
【００２３】変更した試験法では、ラパマイシン単独、
あるいは、ラパマイシンおよびミコフェノール酸（ＭＰ
Ａ）の組合せによる処理を、上記のように、１４日目に
中止したが、ラットを直ちに殺さなかった。得られた結
果を以下の表に示すが、この試験法では、０日目にラッ
トの頚動脈にバルーンカテーテル挿入法を実施した後、
４４日目に殺して生物形態計測法で調べた。処理方法は
表に記載したとおりである。
【００２４】
【表２】
【００２５】これらの結果は、ラパマイシンおよびミコ
フェノール酸の組合せによって術前３日目から術後１３
日目まで処理した場合には、４４日目に再狭窄が効果的
に予防されたが、血管形成術を実施する前に薬剤投与を
行わなかった場合には、４４日目に再狭窄が効果的に予
防されなかったことを示している。
【００２６】０日目に、ラットの胸大動脈にバルーンカ
テーテル挿入法を実施した場合にも、上記と同様の結果
が得られた。ラットは、１４日目または４４日目のいず
れかに殺して調べた。ラパマイシン単独、あるいは、ラ
パマイシンおよびミコフェノール酸の組合せを用いて得
られた結果を以下の表に示す。
【００２７】
【表３】
【００２８】上記の表の結果は、術前３日目から術後１
３日目までラパマイシンで処理した場合には、胸大動脈
にバルーンカテーテル挿入法を実施してから４４日後に
再狭窄の進行が完全に予防されたことを示している。ラ
パマイシンおよびミコフェノール酸の組合せで同様に処
理した場合にも、バルーンカテーテル挿入法を実施して
から１４日後に再狭窄が完全に予防され、バルーンカテ
ーテル挿入法を実施してから４４日後でも有意に予防さ
れた。
【００２９】同様に、術前３日目から術後１３日までラ
パマイシンおよびミコフェノール酸の組合せで処理した
場合には、ラットの腹大動脈にバルーンカテーテル挿入
法を実施してから１４日後に再狭窄が完全に予防され
た。
【００３０】
【表４】
【００３１】上記の各表の結果は、ラパマイシンが、単
独で、あるいは、ミコフェノール酸と組み合わせて、血
管の内皮層を損なう挿入法、例えば、経皮経管冠動脈形
成術、血管カテーテル挿入法、血管かき取り法、血管手
術、レーザー処置法などを施した後に起こりうる再狭窄
を予防するのに有用であることを示している。これらの
データは、ラパマイシンを、単独で、あるいは、ミコフ
ェノール酸と組み合わせて、カテーテル挿入法の実施３
日前から実施１３日後までに投与することによって、血
管内膜の平滑筋細胞増殖を予防しながら、内皮を治癒す
ることができることをも示している。ラパマイシンを、
単独で、あるいは、ミコフェノール酸と組み合わせて、
投与してから１３日後に、血管内膜の増殖が停止したこ
とは、内皮層の回復後は血管内膜の増殖が停止するの
で、内皮層が再生したことを示している。内皮層が完全
に回復していることは、以前にカテーテルを挿入した動
脈からカテーテルを４４日目に取り出した後、この動脈
を顕微鏡検査することによって、確認された。
【００３２】上記のデータから、ラパマイシン単独で、
あるいは、ラパマイシンおよびミコフェノール酸の組合
せで、術前に投与を始め、術後も投与を継続することが
特に好ましい。再狭窄を予防するのに必要な投与期間は
患者によって異なる。経皮経管冠動脈形成術の場合、術
前３日目またはそれ以前から投与を開始し、術後８日目
またはそれ以後まで投与を継続することが好ましい。術
前３日目またはそれ以前から投与を開始し、術後１３日
目またはそれ以後まで投与を継続することがより好まし
い。ラパマイシンを、単独で、あるいは、ミコフェノー
ル酸と組み合わせて用いて、血管カテーテル挿入法、血
管かき取り法、血管手術、レーザー処置法などを施した
後の再狭窄を予防する場合にも、同様の投与プロトコル
を適用することができる。
【００３３】インビボでの標準的な試験法の結果は、ラ
パマイシン単独、ならびに、ラパマイシンおよびミコフ
ェノール酸の組合せが、過増殖性の血管疾患を予防する
のに有用であることを示している。
【００３４】このように、ラパマイシン単独、ならび
に、ラパマイシンおよびミコフェノール酸の組合せは、
機械的な要因による血管損傷を受けた後や、かかる血管
損傷を生じるような状況下で、血管内膜の平滑筋細胞増
殖、再狭窄、血管閉塞などを治療するのに有用である。
機械的な要因による血管損傷としては、経皮経管冠動脈
形成術などのカテーテル挿入法や血管かき取り法、血管
手術、移植手術、レーザー処置法などの血管内膜や内皮
の充全性を損なう挿入法によって起こる血管損傷が挙げ
られるが、これらに限定されることはない。
【００３５】ラパマイシンを、単独で、あるいは、ミコ
フェノール酸と組み合わせて、過増殖性の血管疾患の予
防に用いる場合、それを必要とする哺乳動物に対して、
そのまま、あるいは、医薬用担体と共に、処方すること
ができる。医薬担体は、固形であっても、液状であって
もよい。
【００３６】固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、
懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または
錠剤崩壊剤としても作用しうる一種またはそれ以上の物
質を含有することができるが、それはカプセル化材料と
することもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕さ
れた固体であって、やはり細かく粉砕された活性成分と
混合されている。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮
性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状お
よび寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは
９９％までの活性成分を含有する。適当な固形担体とし
ては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプ
ン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられ
る。
【００３７】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用
いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体（例
えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容
される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。
液状担体は、他の適当な医薬用添加物（例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁
化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸
透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経
口投与用の液状担体の適当な例としては、水（上記の添
加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有す
る)、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコー
ル、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導
体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）
が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸
エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エス
テルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投
与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成物用の液
状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容さ
れる噴射剤とすることができる。
【００３８】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって投与することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。上記化合物は、液状または固形のい
ずれの組成物形態でも、経口投与することができる。
【００３９】ラパマイシンは、単独で、あるいは、ミコ
フェノール酸と組み合わせて、従来の坐剤の形態で直腸
内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内へ吸入また
は吹入による投与の場合、本発明の化合物は、水溶液ま
たは部分的水溶液に処方すればよく、次いで、エアロゾ
ルの形態で利用することができる。ラパマイシンは、単
独で、あるいは、ミコフェノール酸と組み合わせて、活
性化合物と、この活性化合物に対して不活性であり、皮
膚に対して毒性を有さず、しかも、皮膚を介して全身吸
収用薬剤を血流中に送達するような担体とを含有する経
皮貼付薬を用いて、経皮的に投与してもよい。このよう
な担体は、クリーム剤や軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、な
らびに密封用具などの数多くの形態をとる。クリーム剤
や軟膏剤は、水中油型または油中水型のいずれかのタイ
プの粘稠液または半固形乳剤であればよい。活性成分を
含有する鉱油または親水ワセリン中に分散させた吸収性
粉末からなるパスタ剤も適当である。様々な密封用具、
例えば、必要に応じて担体と共に活性成分を含有する貯
蔵部を覆う半透膜や、活性成分を含有するマトリックス
を用いて、活性成分を血流中に放出させればよい。他の
密封用具は文献で知られている。
【００４０】ラパマイシンは、バルーンカテーテル挿入
法を実施している間に、単独で、あるいは、ミコフェノ
ール酸と組み合わせて、血管内に投与するか、また、こ
のラパマイシンを、単独で、あるいは、ミコフェノール
酸と組み合わせて、満たした血管ステントを介して、投
与することによって、損傷を受けた直後に局所的な効果
を与えることができる。
【００４１】ラパマイシンは、単独で、あるいは、ミコ
フェノール酸と組み合わせて、医薬上許容される賦形剤
と共に処方した液剤、クリーム剤、またはローション剤
として、局所的に投与してもよい。これら製剤は、一般
的には０.１〜５％、好ましくは２％の割合で活性化合
物を含有する。
【００４２】用量に関する必要条件は、用いた特定の組
成物、投与の経路、発現した症状の重篤度および治療中
の特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験
法で得られた結果に基づいて、ラパマイシンを、単独の
活性化合物として、あるいは、ミコフェノール酸と組み
合わせて、静脈内投与する場合のラパマイシンの計画的
な一日量は、０.００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
０.００５〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０.０１〜
５ｍｇ／ｋｇである。ラパマイシンを、単独の活性化合
物として、あるいは、ミコフェノール酸と組み合わせ
て、経口投与する場合のラパマイシンの計画的な一日量
は、０.００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１〜
２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０.０５〜１０ｍｇ／
ｋｇである。ラパマイシンと組み合わせて静脈内投与に
用いる場合のミコフェノール酸の計画的な一日量は、
０.５〜７５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋ
ｇである。ラパマイシンと組み合わせて経口投与に用い
る場合のミコフェノール酸の計画的な一日量は、１〜７
５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜５０ｍｇ／ｋｇであ
る。
【００４３】一般に、治療は、活性化合物の適量より少
ない用量から開始する。その後、かかる状況下で至適な
効果に達するまで用量を増大させる；経口的、非経口
的、血管内、鼻腔内、気管支内、経皮的、または直腸内
への投与に対する正確な用量は、治療を受ける個々の患
者による経験に基づいて、投与する医師が決定する。一
般的に、ラパマイシンは、通常、有害または有毒な副作
用を起こすことなく、有効な効果を与える濃度で投与す
るのが最も望ましく、単一の単位量として投与すること
もできるし、必要なら、投与量を、１日に適当な回数だ
け投与される便利な副単位に分割してもよい。
【００４４】
【発明の効果】本発明によれば、過増殖性の血管疾患を
予防するための医薬組成物が得られる。この医薬組成物
は、機械的な要因による血管損傷を受けた後や、かかる
血管損傷を生じる状況下にある哺乳動物において、血管
内膜の平滑筋細胞過形成、再狭窄、血管閉塞などの血管
疾患、特に、経皮経管冠動脈形成術を受けた後の再狭窄
を効果的に予防することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クレア・ロバート・グレゴリー アメリカ合衆国95616カリフォルニア州デ イビス、グライド・ドライブ5224番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 機械的な要因による損傷を受けた後に生
    じる血管内膜の平滑筋細胞増殖、再狭窄および血管閉塞
    からなる群から選択される過増殖性の血管疾患を予防す
    るための医薬組成物であって、抗増殖有効量のラパマイ
    シンと、医薬上許容される担体とからなり、血管損傷を
    受ける前に投与されることを特徴とする医薬組成物。
  2. 【請求項２】 機械的な要因による損傷を受けた後に生
    じる血管内膜の平滑筋細胞増殖、再狭窄および血管閉塞
    からなる群から選択される過増殖性の血管疾患を予防す
    るための医薬組成物であって、抗増殖有効量のラパマイ
    シンおよびミコフェノール酸の組合せと、医薬上許容さ
    れる担体とからなり、血管損傷を受ける前に投与される
    ことを特徴とする医薬組成物。
  3. 【請求項３】 経皮経管冠動脈形成術を受けることから
    生じる再狭窄を予防するための医薬組成物であって、抗
    再狭窄有効量のラパマイシンと、医薬上許容される担体
    とからなり、経皮経管冠動脈形成術を受ける前に投与さ
    れることを特徴とする医薬組成物。
  4. 【請求項４】 経皮経管冠動脈形成術を受けることから
    生じる再狭窄を予防するための医薬組成物であって、抗
    再狭窄有効量のラパマイシンおよびミコフェノール酸の
    組合せと、医薬上許容される担体とからなり、経皮経管
    冠動脈形成術を受ける前に投与されることを特徴とする
    医薬組成物。
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