JPH0840903A - 抗癌剤により誘発される末梢神経障害を予防するための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗癌剤により誘発される末梢神経障害を予防
するための医薬組成物を提供する。 【解決手段】 製薬的に許容し得る賦形剤と共に、遊離
塩基または製薬的に許容し得る酸付加塩としてのエリプ
ロジルまたはそれらの鏡像異性体、および所望により抗
癌剤を含む医薬組成物が、抗癌剤により誘発される末梢
神経障害を予防するのに有用な医薬組成物となる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、抗癌処置により誘発される末梢
神経障害を予防するのに有用な医薬品を製造するための
エリプロジル(eliprodil)およびそれらの鏡像異性体の
用途に関する。本発明はまた、エリプロジルまたはそれ
らの鏡像異性体および抗癌剤を含む医薬組成物、並びに
末梢神経障害を誘発しない抗癌処置としてのそれらの用
途にも関する。

【０００２】エリプロジルおよびその鏡像異性体は、遊
離塩基または製薬的に許容し得る酸付加塩として使用す
ることができる。

【０００３】エリプロジル［式（Ｉ）］：

【化１】 は既知の化合物である。その構造および神経保護性は、
米国特許第４ ６９０ ９３１号に開示されている。

【０００４】その鏡像異性体は、フランス国実用証第８
９ ０４８３５号に記載されている。

【０００５】さらなる研究から、エリプロジルの神経栄
養性が明らかにされている。これらの研究目的は、抗癌
剤により誘発される末梢神経障害の予防におけるその可
能な用途を評価することであった。

【０００６】幾つかの抗癌剤は、治療量で知覚および運
動末梢神経線維の病的変質を誘発することがはっきり知
られており、このことがそれらの臨床的用途を制限して
いる。このことに関して、悪性黒色腫および卵巣癌の治
療において活性な化合物であるパクリタキセル(paclita
xel)［ＴＡＸＯＬ(商標)］が典型的であるが、これはパ
クリタキセルが主として直径の小さい線維に影響を及ぼ
す知覚神経障害を誘発するからである［Ｌ.Ｂ.Ｌipton
ら，Ｎeurology，第３９巻，３６８−３７３頁，１９８
９］。

【０００７】パクリタキセルは、チューブリンに結合す
るアルカロイド誘導体であることから、微小管凝集を誘
発する。軸索およびシュワン細胞レベルで明白なこうい
った障害は、軸索変性並びに脱髄をもたらす。

【０００８】ヒトの病理学を再現するパクリタキセルの
神経障害は、動物において容易に誘発することができ
る。この動物モデルから、様々な化学療法により誘発さ
れる末梢神経障害に対する薬物の有効性を評価すること
が可能となる。

【０００９】パクリタキセルにより誘発される神経障害
に対するエリプロジルの予防効果の評価を以下のように
行った。

【００１０】パクリタキセルを６日間連続して体重１０
〜１２ｇのＯＦ₁（Ｉffa Ｃredo）マウスに２０mg／kg
の用量で腹膜組織内に投与した。パクリタキセルは、１
０％のクレモホル(Ｃremophor)(商標) ＥＬ溶液中の懸
濁液として、０.１ml／１０ｇ(体重)量を注射した。

【００１１】塩酸エリプロジルは、０.１％のトウィー
ン ８０(Ｔween ８０)水溶液中の懸濁液として調製し、
１mg／kgの用量で８日間にわたり１日２回腹膜組織内に
投与したが、第１回目の注射は、パクリタキセルを注射
する２４時間前に開始した。

【００１２】動物を４つの実験グループに分けた： − パクリタキセルもエリプロジルも投与していない完
全な対照、 − エリプロジルだけを投与する処置対照、 − パクリタキセルだけで処置した動物、 − パクリタキセルおよびエリプロジルで処置した動
物。

【００１３】パクリタキセルを最後に注射して５日後、
それらの痛みに対する感受性を評価するために該動物を
試験した［「テイル−フリック(Ｔail−flick)」試
験］。この試験では、自動計数装置を接続した、光束
(１００ワット)と光電素子との間にマウスの尾の先端
(２mm)を置く。該動物がその尾を光束から避けるまでの
時間(潜伏時間)を記録するが、潜伏時間の増加は知覚障
害のよい指標となる［Ｓ.Ｃ.Ａpfel，Ｒ.Ｂ.Ｌipton，
Ｊ.Ｃ.Ａrezzo，Ｊ.Ａ.ＫesslerのＡnn.Ｎeurol.，２９
巻，第１号，８７−９０頁，１９９１を参照］。

【００１４】以下の結果が得られた： − 対照のマウスは３秒の潜伏時間を示したが、これは
エリプロジルで処置しても変わらなかった、 − パクリタキセルで処置したグループでは、その潜伏
時間が４５％程増加した、 − パクリタキセルおよびエリプロジルで処置したグル
ープでは、その潜伏時間は対照グループでの潜伏時間と
同じであった。

【００１５】これらの結果から、エリプロジルをパクリ
タキセルと組み合わせての処置は、パクリタキセルによ
り誘発される知覚障害を完全に無くすことが分かる。

【００１６】エリプロジルは、パクリタキセルの投与に
伴う知覚障害を予防するらしい。

【００１７】従って、エリプロジルおよびその鏡像異性
体は、パクリタキセル、またはシスプラチン、ビンブラ
スチン、ビンクリスチンもしくはビンデシン(vindesin
e)といったような神経障害を誘発する他の幾つかの抗癌
剤により誘発される神経障害を予防するための医薬品を
製造するのに使用することができる。

【００１８】エリプロジルおよびその鏡像異性体は、適
当な賦形剤と共に、経口、非経口または局所投与に適当
な幾つかのガレヌス形態で、例えば、単位用量に活性成
分を０.１〜１００mg含む、錠剤、カプセル剤、溶液剤
もしくは経皮パッチ剤の形態で使用することができる。

【００１９】エリプロジルおよびその鏡像異性体は、抗
癌剤を投与する前、および／または投与すると同時に、
および／または投与した後、１日に１〜３単位用量の割
合で投与することができる。

【００２０】エリプロジルおよびその鏡像異性体はま
た、前述のような幾つかのガレヌス形態で、適当な賦形
剤と共に、エリプロジルまたはそれらの鏡像異性体並び
に抗癌剤を含む医薬組成物として投与することもでき
る。

【００２１】これらの組成物は、エリプロジルまたはそ
れらの鏡像異性体を０.１〜１００mg含み、また抗癌剤
で指示される投与方法により投与する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルナール・スキャットン フランス91120ヴィルボン・シュール・イ ヴェット、インパス・デュ・パラドゥ８番 (72)発明者 パスカル・ジョルジュ フランス78730サン・アルノー・アン・イ ヴリンヌ、リュ・デ・カトル・ヴァン19番

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 抗癌剤により誘発される末梢神経障害を
   予防するための医薬組成物であって、製薬的に許容し得
   る賦形剤と共に、遊離塩基または製薬的に許容し得る酸
   付加塩としてのエリプロジルまたはそれらの鏡像異性体
   を含む医薬組成物。
2. 【請求項２】 さらに抗癌剤を含む、請求項１に記載の
   医薬組成物。
3. 【請求項３】 抗癌剤がパクリタキセルである、請求項
   １または２に記載の医薬組成物。