JPH0841053A - ヘテロアリールアルキル基を有するピリミジン誘導体及 び該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシン ｉｉ拮抗剤 - Google Patents
ヘテロアリールアルキル基を有するピリミジン誘導体及 び該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシン ｉｉ拮抗剤Info
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- JPH0841053A JPH0841053A JP17687094A JP17687094A JPH0841053A JP H0841053 A JPH0841053 A JP H0841053A JP 17687094 A JP17687094 A JP 17687094A JP 17687094 A JP17687094 A JP 17687094A JP H0841053 A JPH0841053 A JP H0841053A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（Ｉ）で表される、ヘテロアリールア
ルキル基を有するピリミジン誘導体及びその薬理学的に
許容され得る塩、ならびに当該化合物又はその薬理学的
に許容される塩を有効成分として含有するアンジオテン
シンII拮抗剤。 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基、ハロゲン原子又は置換されていても
よいフェニル基を、Ｈｅｔは置換されていてもよいヘテ
ロアリール基を、ＸはＯ，ＮＨ又はＳ（Ｏ）ｐ（ｐ：０
−２の整数）を、Ａはカルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、シアノ基、テトラゾリル基又は保護され
ているテトラゾリル基を、ｍ及びｎは１〜２の整数を表
す。〕 【効果】 式（Ｉ）の化合物を有効成分とするアンジオ
テンシンII拮抗剤は、過剰なＡIIを原因とする疾患、例
えば、高血圧症、心臓病、脳卒中、動脈硬化症などの循
環器系疾患の治療剤として有用である。
ルキル基を有するピリミジン誘導体及びその薬理学的に
許容され得る塩、ならびに当該化合物又はその薬理学的
に許容される塩を有効成分として含有するアンジオテン
シンII拮抗剤。 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基、ハロゲン原子又は置換されていても
よいフェニル基を、Ｈｅｔは置換されていてもよいヘテ
ロアリール基を、ＸはＯ，ＮＨ又はＳ（Ｏ）ｐ（ｐ：０
−２の整数）を、Ａはカルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、シアノ基、テトラゾリル基又は保護され
ているテトラゾリル基を、ｍ及びｎは１〜２の整数を表
す。〕 【効果】 式（Ｉ）の化合物を有効成分とするアンジオ
テンシンII拮抗剤は、過剰なＡIIを原因とする疾患、例
えば、高血圧症、心臓病、脳卒中、動脈硬化症などの循
環器系疾患の治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アンジオテンシンII拮
抗作用を有する新規ヘテロアリールアルキル基を有する
ピリミジン誘導体に関する。更に本発明は、該ピリミジ
ン誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシンII
拮抗剤に関する。このアンジオテンシンII拮抗剤は、過
剰なＡIIを原因とする疾患、例えば、高血圧症、心臓
病、脳卒中、動脈硬化症などの循環器系疾患の治療剤と
して有用である。
抗作用を有する新規ヘテロアリールアルキル基を有する
ピリミジン誘導体に関する。更に本発明は、該ピリミジ
ン誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシンII
拮抗剤に関する。このアンジオテンシンII拮抗剤は、過
剰なＡIIを原因とする疾患、例えば、高血圧症、心臓
病、脳卒中、動脈硬化症などの循環器系疾患の治療剤と
して有用である。
【０００２】
【従来の技術】レニン−アンジオテンシン系は生体にお
ける主要な血圧上昇因子として知られている。この系の
なかで、特に強力な昇圧作用をもつ物質が、アンジオテ
ンシンII（ＡII）である。ＡIIは８アミノ酸からなるペ
プチドで、その生合成は次のように行われると考えられ
ている。まず、腎から分泌された活性型レニンが肝で産
生されたレニン基質（アンジオテンシノーゲン）に作用
してアンジオテンシンＩ（AI）を産生する。このAIは、
肺で産生されたアンジオテンシン変換酵素（ACE）によ
りアンジオテンシンII（ＡII）に変換される。産生され
たＡIIの昇圧活性は、ＡIIがＡII受容体に結合すること
に始まると考えられている。
ける主要な血圧上昇因子として知られている。この系の
なかで、特に強力な昇圧作用をもつ物質が、アンジオテ
ンシンII（ＡII）である。ＡIIは８アミノ酸からなるペ
プチドで、その生合成は次のように行われると考えられ
ている。まず、腎から分泌された活性型レニンが肝で産
生されたレニン基質（アンジオテンシノーゲン）に作用
してアンジオテンシンＩ（AI）を産生する。このAIは、
肺で産生されたアンジオテンシン変換酵素（ACE）によ
りアンジオテンシンII（ＡII）に変換される。産生され
たＡIIの昇圧活性は、ＡIIがＡII受容体に結合すること
に始まると考えられている。
【０００３】上記のような生体内におけるＡIIの作用
は、ＡIIの産生またはＡIIの活性を抑える化合物によっ
て、過剰なＡIIを原因とする高血圧症、心臓病、脳卒
中、動脈硬化症などの循環器系疾患を治療できることを
示している。
は、ＡIIの産生またはＡIIの活性を抑える化合物によっ
て、過剰なＡIIを原因とする高血圧症、心臓病、脳卒
中、動脈硬化症などの循環器系疾患を治療できることを
示している。
【０００４】これまでにＡＣＥを阻害してＡIIの産生を
抑制することにより、これらの循環器疾患を治療する多
くの薬剤が、臨床的に使用されている。しかし、ＡＣＥ
阻害剤には空咳の副作用があり、高齢者の多い循環器病
患者の体力を奪うという問題があった。
抑制することにより、これらの循環器疾患を治療する多
くの薬剤が、臨床的に使用されている。しかし、ＡＣＥ
阻害剤には空咳の副作用があり、高齢者の多い循環器病
患者の体力を奪うという問題があった。
【０００５】そこで近年ではＡIIの産生を抑制するので
はなく、ＡII−ＡII受容体結合を阻害することによりＡ
IIの活性を抑制する薬剤（ＡII拮抗剤）の開発が始まっ
た。
はなく、ＡII−ＡII受容体結合を阻害することによりＡ
IIの活性を抑制する薬剤（ＡII拮抗剤）の開発が始まっ
た。
【０００６】まず、[Sar1,Ala8]AII（サララシン）等の
多数のＡII類縁体にＡII拮抗作用があることが報告され
た。しかし、これらペプチド性ＡII拮抗剤は、生体内で
早期に分解をうけるため作用時間が短く、また経口投与
においては肝臓で代謝されてしまうために効果を示さな
いという欠点があった。そのため、最近では非ペプチド
性のＡII拮抗剤の開発が主に行われている。例えば、上
記のＡII拮抗作用を有するイミダゾール誘導体が特開昭
５６−７１０７４号公報、特開昭５７−９８２７０号公
報、特開昭５８−１５７７６８号公報、特開昭６３−２
３８６８号公報、特開平１−２８７０７１号公報等に開
示されている。また、ＡII拮抗作用をもったピリミジン
誘導体がＥＰ−０４０７３４２号、特開平３−１３３９
６４号公報、特開平３−１９７４６６号公報、特開平４
−１２００７２号公報、特開平４−２３０３７０号公
報、特開平４−２６１１５６号公報、特開平４−３３０
０７３号公報、ＥＰ−０４４５８１１号に開示されてい
る。
多数のＡII類縁体にＡII拮抗作用があることが報告され
た。しかし、これらペプチド性ＡII拮抗剤は、生体内で
早期に分解をうけるため作用時間が短く、また経口投与
においては肝臓で代謝されてしまうために効果を示さな
いという欠点があった。そのため、最近では非ペプチド
性のＡII拮抗剤の開発が主に行われている。例えば、上
記のＡII拮抗作用を有するイミダゾール誘導体が特開昭
５６−７１０７４号公報、特開昭５７−９８２７０号公
報、特開昭５８−１５７７６８号公報、特開昭６３−２
３８６８号公報、特開平１−２８７０７１号公報等に開
示されている。また、ＡII拮抗作用をもったピリミジン
誘導体がＥＰ−０４０７３４２号、特開平３−１３３９
６４号公報、特開平３−１９７４６６号公報、特開平４
−１２００７２号公報、特開平４−２３０３７０号公
報、特開平４−２６１１５６号公報、特開平４−３３０
０７３号公報、ＥＰ−０４４５８１１号に開示されてい
る。
【０００７】しかしながら、いずれも本発明化合物とは
構造を異にし、５位に置換ヘテロアリールアルキル基を
有するピリミジン誘導体については全く記載されていな
い。
構造を異にし、５位に置換ヘテロアリールアルキル基を
有するピリミジン誘導体については全く記載されていな
い。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記事情に
鑑みてなされたもので、優れたＡII拮抗作用を有する新
規なピリミジン誘導体と、これを活性成分とする、経口
投与可能で且つ安全性の高い循環器用剤を提供すること
を目的とするものである。
鑑みてなされたもので、優れたＡII拮抗作用を有する新
規なピリミジン誘導体と、これを活性成分とする、経口
投与可能で且つ安全性の高い循環器用剤を提供すること
を目的とするものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段及び作用】本発明者らは、
前記の問題点を解決するため鋭意研究を行った結果、ピ
リミジン誘導体のうち、一群のヘテロアリールアルキル
誘導体が強いＡII拮抗作用を有することを見いだし、本
発明を完成するに至った。
前記の問題点を解決するため鋭意研究を行った結果、ピ
リミジン誘導体のうち、一群のヘテロアリールアルキル
誘導体が強いＡII拮抗作用を有することを見いだし、本
発明を完成するに至った。
【００１０】本発明は、下記の一般式（Ｉ）で表される
ヘテロアリールアルキル基を有するピリミジン誘導体及
びその薬理学的に許容され得る塩、並びに、それらを有
効成分として含有するアンジオテンシンII拮抗剤であ
る。
ヘテロアリールアルキル基を有するピリミジン誘導体及
びその薬理学的に許容され得る塩、並びに、それらを有
効成分として含有するアンジオテンシンII拮抗剤であ
る。
【００１１】
【化２】
【００１２】但し、式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｈ
ｅｔ、Ｘ、Ａ、ｍ及びｎはそれぞれ次のものを表す。
ｅｔ、Ｘ、Ａ、ｍ及びｎはそれぞれ次のものを表す。
【００１３】Ｒ1 及びＲ2 ：同一又は異なってもよく、
それぞれが独立に、水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基、ハロゲン原子又は置換されていても
よいフェニル基を示す。 Ｈｅｔ：置換されていてもよいヘテロアリール基を示
す。 Ｘ：Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）p （式中p は０〜２の整数を
示す）を示す。 Ａ：カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シ
アノ基、テトラゾリル基又は保護されているテトラゾリ
ル基を示す。 ｍ及びｎ：それぞれ１〜２の整数を示す。
それぞれが独立に、水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基、ハロゲン原子又は置換されていても
よいフェニル基を示す。 Ｈｅｔ：置換されていてもよいヘテロアリール基を示
す。 Ｘ：Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）p （式中p は０〜２の整数を
示す）を示す。 Ａ：カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シ
アノ基、テトラゾリル基又は保護されているテトラゾリ
ル基を示す。 ｍ及びｎ：それぞれ１〜２の整数を示す。
【００１４】以下、本発明の詳細を作用とともに説明す
る。 ＜本発明化合物＞まず、本発明の化合物について、詳細
に説明する。本発明の化合物の置換基Ｒ1 、Ｒ2 におい
て、低級アルキル基とは、炭素数1〜6 （好ましくは１
〜４）の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味する。その
例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、１−メチルブチル
基、２−メチルブチル基、１, ２−ジメチルプロピル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル
基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、
１, １−ジメチルブチル基、１, ２−ジメチルブチル
基、１, ３−ジメチルブチル基、２, ２−ジメチルブチ
ル基、２, ３−ジメチルブチル基、３, ３−ジメチルブ
チル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、
１, １, ２−トリメチルプロピル基、１, ２, ２−トリ
メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基
などが挙げられる。
る。 ＜本発明化合物＞まず、本発明の化合物について、詳細
に説明する。本発明の化合物の置換基Ｒ1 、Ｒ2 におい
て、低級アルキル基とは、炭素数1〜6 （好ましくは１
〜４）の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味する。その
例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、１−メチルブチル
基、２−メチルブチル基、１, ２−ジメチルプロピル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル
基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、
１, １−ジメチルブチル基、１, ２−ジメチルブチル
基、１, ３−ジメチルブチル基、２, ２−ジメチルブチ
ル基、２, ３−ジメチルブチル基、３, ３−ジメチルブ
チル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、
１, １, ２−トリメチルプロピル基、１, ２, ２−トリ
メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基
などが挙げられる。
【００１５】低級アルケニル基とは、炭素数２〜６（好
ましくは２〜４）の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意
味する。その例としては、ビニル基、アリル基、１−プ
ロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−
ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペ
ニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチルア
リル基、２−メチルアリル基、１−ペンテニル基、２−
ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、
１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニ
ル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−１−
ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル
−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−
メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル
基、１, １−ジメチルアリル基、１, ２−ジメチル−１
−プロペニル基、１, ２−ジメチル−２−プロペニル
基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−
プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、
３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル
基などが挙げられる。
ましくは２〜４）の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意
味する。その例としては、ビニル基、アリル基、１−プ
ロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−
ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペ
ニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチルア
リル基、２−メチルアリル基、１−ペンテニル基、２−
ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、
１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニ
ル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−１−
ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル
−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−
メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル
基、１, １−ジメチルアリル基、１, ２−ジメチル−１
−プロペニル基、１, ２−ジメチル−２−プロペニル
基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−
プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、
３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル
基などが挙げられる。
【００１６】低級アルキニル基とは、炭素数２〜６（好
ましくは２〜４）の直鎖又は分岐状アルキニル基を意味
する。その例としは、エチニル基、１−プロピニル基、
２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、
３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−
ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、
４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−
メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル
基、３−メチル−１−ブチニル基、１，１−ジメチル−
２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル
基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシ
ニル基などが挙げられる。
ましくは２〜４）の直鎖又は分岐状アルキニル基を意味
する。その例としは、エチニル基、１−プロピニル基、
２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、
３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−
ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、
４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−
メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル
基、３−メチル−１−ブチニル基、１，１−ジメチル−
２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル
基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシ
ニル基などが挙げられる。
【００１７】低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６（好
ましくは１〜４）の直鎖又は分岐状アルコキシ基を意味
する。その例としては、メトキシ基、エトキシ基、n −
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ
基、ｎ−ヘキサノキシ基などが挙げられる。
ましくは１〜４）の直鎖又は分岐状アルコキシ基を意味
する。その例としては、メトキシ基、エトキシ基、n −
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ
基、ｎ−ヘキサノキシ基などが挙げられる。
【００１８】低級アルキルチオ基とは、炭素数１〜６
（好ましくはは１〜４）の直鎖又は分岐状のアルキルチ
オ基を意味する。その例としては、メチルチオ基、エチ
ルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、
ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec −ブチルチ
オ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘ
キシルチオ基などが挙げられる。
（好ましくはは１〜４）の直鎖又は分岐状のアルキルチ
オ基を意味する。その例としては、メチルチオ基、エチ
ルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、
ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec −ブチルチ
オ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘ
キシルチオ基などが挙げられる。
【００１９】ハロゲン原子とは、周期率表第７族に属す
る典型元素を意味し、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素が含まれる。
る典型元素を意味し、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素が含まれる。
【００２０】置換していてもよいフェニル基の置換基と
しては、例えば炭素数１〜６（好ましくは１〜４）の低
級アルキル基、炭素数１〜６（好ましくは１〜４）の低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基などが挙げられる。
しては、例えば炭素数１〜６（好ましくは１〜４）の低
級アルキル基、炭素数１〜６（好ましくは１〜４）の低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基などが挙げられる。
【００２１】置換していてもよいヘテロアリール基のヘ
テロアリール基とは、5 又は6 員環の複素環基を意味す
る。その例としては、２−フリル基、３−フリル基、２
−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロリル基、２−
ピロリル基、３−ピロリル基、２−オキサゾリル基、４
−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、２−チアゾリ
ル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソ
チアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾ
リル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４
−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル
基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル
基、５−ピリジル基、６−ピリジル基、３−ピリダジル
基、４−ピリダジル基、２−ピリミジル基、４−ピリミ
ジル基、５−ピリミジル基、２−ピラジル基、３−ピラ
ジル基などが挙げられる。
テロアリール基とは、5 又は6 員環の複素環基を意味す
る。その例としては、２−フリル基、３−フリル基、２
−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロリル基、２−
ピロリル基、３−ピロリル基、２−オキサゾリル基、４
−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、２−チアゾリ
ル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソ
チアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾ
リル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４
−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル
基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル
基、５−ピリジル基、６−ピリジル基、３−ピリダジル
基、４−ピリダジル基、２−ピリミジル基、４−ピリミ
ジル基、５−ピリミジル基、２−ピラジル基、３−ピラ
ジル基などが挙げられる。
【００２２】ヘテロアリール基の置換基との例として
は、炭素数１〜６（好ましくは１〜４）の低級アルキル
基、炭素数１〜６（好ましくは１〜４）の低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基など
が挙げられる。
は、炭素数１〜６（好ましくは１〜４）の低級アルキル
基、炭素数１〜６（好ましくは１〜４）の低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基など
が挙げられる。
【００２３】保護されていてもよいテトラゾリル基の保
護基としては、例えば、トリフェニルメチル基、p −ニ
トロベンジル基、１−エトキシエチル基、t −ブトキシ
カルボニル基などが挙げられる。
護基としては、例えば、トリフェニルメチル基、p −ニ
トロベンジル基、１−エトキシエチル基、t −ブトキシ
カルボニル基などが挙げられる。
【００２４】本発明化合物（Ｉ）の薬理学的に許容され
る塩としては塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機塩、酢
酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸
塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩等の有機アミン塩、リジ
ン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸塩、アンモニウム
塩などが挙げられる。
る塩としては塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機塩、酢
酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸
塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩等の有機アミン塩、リジ
ン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸塩、アンモニウム
塩などが挙げられる。
【００２５】本発明化合物（Ｉ）には場合によって幾何
異性体、光学異性体、互変異性体の存在が可能である。
本発明の化合物（Ｉ）には、これら個々の異性体及びそ
れらの任意の混合物をも包含する。
異性体、光学異性体、互変異性体の存在が可能である。
本発明の化合物（Ｉ）には、これら個々の異性体及びそ
れらの任意の混合物をも包含する。
【００２６】＜製造方法＞本発明化合物（Ｉ）は、例え
ば以下の（ａ）〜（ｅ）の５つの反応に示すように製造
できる。
ば以下の（ａ）〜（ｅ）の５つの反応に示すように製造
できる。
【００２７】
【化３】
【００２８】
【化４】
【００２９】
【化５】
【００３０】
【化６】
【００３１】
【化７】
【００３２】但し、上記式（Ｉ）（Ia）（Ib）（Ic）
（Id）（Ie）（II）（III ）（IV）（Ｖ）中、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｈｅｔ、Ａ、Ｘ、ｍ及びｎは、前記と同じ意味を示
し、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は、それぞれ次のものを
表す。
（Id）（Ie）（II）（III ）（IV）（Ｖ）中、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｈｅｔ、Ａ、Ｘ、ｍ及びｎは、前記と同じ意味を示
し、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は、それぞれ次のものを
表す。
【００３３】Ｙ：ハロゲン原子、アルキルスルホニルオ
キシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。 Ｗ：ハロゲン原子を示す。 Ｚ：水酸基、アミノ基又はスルフヒドリル基を示す。 Ｒ3 ：置換されていてもよい低級アルキル基を示す。 Ｒ4 ：トリフェニルメチル基、ｐ−ニトロベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、１−エト
キシエチル基、２−シアノエチル基又はｔ−ブトキシカ
ルボニル基を示す。
キシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。 Ｗ：ハロゲン原子を示す。 Ｚ：水酸基、アミノ基又はスルフヒドリル基を示す。 Ｒ3 ：置換されていてもよい低級アルキル基を示す。 Ｒ4 ：トリフェニルメチル基、ｐ−ニトロベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、１−エト
キシエチル基、２−シアノエチル基又はｔ−ブトキシカ
ルボニル基を示す。
【００３４】前記反応（ａ）は、化合物（II）と化合物
（III ）を、適切な塩基の存在下で反応させることによ
り本発明化合物（Ｉ）を得る方法の１例である。
（III ）を、適切な塩基の存在下で反応させることによ
り本発明化合物（Ｉ）を得る方法の１例である。
【００３５】上記反応（ａ）で用いる適切な塩基として
は、例えば、水酸化アルカリ、水素化アルカリ、アルカ
リ金属アルコラート、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン
が挙げられる。水酸化アルカリの例としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムが挙げられる。水素化アルカ
リの例としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムが
挙げられる。アルカリ金属アルコラートの例としては、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムt −ブトキシドが挙げられる。アルカリ金属炭酸塩の
例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが挙げられる。
有機アミンの例としては、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン、N,N −ジメチルアミノ
ピリジンが挙げられる。反応に用いられる溶媒は、反応
に関与しないものであれば特に限定されない。その例と
しては、N,N −ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、N −メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、アルコールなどの有機溶媒、あ
るいはこれらの溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。反
応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃の
範囲であり、反応は通常１〜４８時間で完結する。
は、例えば、水酸化アルカリ、水素化アルカリ、アルカ
リ金属アルコラート、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン
が挙げられる。水酸化アルカリの例としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムが挙げられる。水素化アルカ
リの例としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムが
挙げられる。アルカリ金属アルコラートの例としては、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムt −ブトキシドが挙げられる。アルカリ金属炭酸塩の
例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが挙げられる。
有機アミンの例としては、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン、N,N −ジメチルアミノ
ピリジンが挙げられる。反応に用いられる溶媒は、反応
に関与しないものであれば特に限定されない。その例と
しては、N,N −ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、N −メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、アルコールなどの有機溶媒、あ
るいはこれらの溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。反
応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃の
範囲であり、反応は通常１〜４８時間で完結する。
【００３６】また、前記反応（ａ）と同様の方法に準じ
て、化合物（IV）と化合物（Ｖ）とを適切な塩基の存在
下で反応させる反応（ｂ）を用いることによっても、本
発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
て、化合物（IV）と化合物（Ｖ）とを適切な塩基の存在
下で反応させる反応（ｂ）を用いることによっても、本
発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００３７】反応（ｃ）は、前記一般式（Ｉ）の化合物
のうち基Ａがシアノ基である化合物（Ia）を、有機溶媒
中で、そのシアノ基を種々のアジ化物と反応させてテト
ラゾール体（Ib）に変換するものである。この反応で
は、化合物（Ia）１モルに対してアジド化合物１〜３モ
ル程度使用して、通常、溶媒中で行う。この反応に使用
するアジド化合物の例としては、トリアルキルスズアジ
ド又はトリフェニルスズアジドやアジ化水素酸などが挙
げられる。また用いられる溶媒には、例えば、N,N-ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、
ベンゼンなどが挙げられる。有機スズアジド化合物を用
いる時は、トルエンやベンゼン中で加熱還流しながら１
０〜３０時間程度反応させる。また、アジ化水素酸を反
応させる時は、ナトリウムアジドと塩化アンモニウムを
化合物（Ia）に対して２倍モル程度用い、ジメチルホル
ムアミド中１００〜１３０℃程度で１〜３日程度反応さ
せる。この間、ナトリウムアジドと塩化アンモニウムを
適当量加えることによって、反応を促進させるのが好ま
しい。
のうち基Ａがシアノ基である化合物（Ia）を、有機溶媒
中で、そのシアノ基を種々のアジ化物と反応させてテト
ラゾール体（Ib）に変換するものである。この反応で
は、化合物（Ia）１モルに対してアジド化合物１〜３モ
ル程度使用して、通常、溶媒中で行う。この反応に使用
するアジド化合物の例としては、トリアルキルスズアジ
ド又はトリフェニルスズアジドやアジ化水素酸などが挙
げられる。また用いられる溶媒には、例えば、N,N-ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、
ベンゼンなどが挙げられる。有機スズアジド化合物を用
いる時は、トルエンやベンゼン中で加熱還流しながら１
０〜３０時間程度反応させる。また、アジ化水素酸を反
応させる時は、ナトリウムアジドと塩化アンモニウムを
化合物（Ia）に対して２倍モル程度用い、ジメチルホル
ムアミド中１００〜１３０℃程度で１〜３日程度反応さ
せる。この間、ナトリウムアジドと塩化アンモニウムを
適当量加えることによって、反応を促進させるのが好ま
しい。
【００３８】反応（ｄ）は、アルカリ存在下で、前記一
般式（Ｉ）の基Ａがカルボン酸エステルである上記化合
物（Ic）の基Ｒ3 を、加水分解してカルボン酸（Id）を
得るものである。この反応では、化合物（Ic）１モルに
対してアルカリ１〜３モル程度使用して、通常、水を含
むアルコール類（例えば、メタノール、エタノール、メ
チルセロソルブなど）などの溶媒中で行なう。また、こ
の反応に使用するアルカリとしては、例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムが挙げられる。反応温度は、
室温〜１００℃の範囲であり、反応は通常１〜１０時間
程度で行なうのが好ましい。
般式（Ｉ）の基Ａがカルボン酸エステルである上記化合
物（Ic）の基Ｒ3 を、加水分解してカルボン酸（Id）を
得るものである。この反応では、化合物（Ic）１モルに
対してアルカリ１〜３モル程度使用して、通常、水を含
むアルコール類（例えば、メタノール、エタノール、メ
チルセロソルブなど）などの溶媒中で行なう。また、こ
の反応に使用するアルカリとしては、例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムが挙げられる。反応温度は、
室温〜１００℃の範囲であり、反応は通常１〜１０時間
程度で行なうのが好ましい。
【００３９】反応（ｅ）は、上記一般式（Ｉ）の基Ａが
保護基で保護されたテトラゾリル基である化合物（Ie）
を、脱保護してテトラゾール体（Ib）を得るものであ
る。例えば、保護基がトリフェニルメチル基の場合に
は、適当な酸の存在下で脱保護することができる。この
場合の反応は、通常、０. ５〜２N 程度の塩酸又は酢酸
を含む含水アルコール類（例えば、メタノール、エタノ
ールなど）中、又はトリフルオロ酢酸中で、室温〜５０
℃程度で１〜１０時間程度で行なうのが好ましい。
保護基で保護されたテトラゾリル基である化合物（Ie）
を、脱保護してテトラゾール体（Ib）を得るものであ
る。例えば、保護基がトリフェニルメチル基の場合に
は、適当な酸の存在下で脱保護することができる。この
場合の反応は、通常、０. ５〜２N 程度の塩酸又は酢酸
を含む含水アルコール類（例えば、メタノール、エタノ
ールなど）中、又はトリフルオロ酢酸中で、室温〜５０
℃程度で１〜１０時間程度で行なうのが好ましい。
【００４０】原料化合物は公知又は公知の方法に準じて
合成することができる。例えば、前記一般式（II）で表
わされるピリミジン誘導体は、特開平３ー１３３９６４
号公報に記載の方法に準じてアミジン誘導体とβ−ケト
エステル誘導体から製造することができる。また、前記
一般式（III ）で表わされるビフェニル誘導体は、ＷＯ
−８９/ ０６２３３号、特開平１ー１１７８７６号公報
に記載の方法に準じ，Ｏ−アニス酸を原料として製造す
ることができる。
合成することができる。例えば、前記一般式（II）で表
わされるピリミジン誘導体は、特開平３ー１３３９６４
号公報に記載の方法に準じてアミジン誘導体とβ−ケト
エステル誘導体から製造することができる。また、前記
一般式（III ）で表わされるビフェニル誘導体は、ＷＯ
−８９/ ０６２３３号、特開平１ー１１７８７６号公報
に記載の方法に準じ，Ｏ−アニス酸を原料として製造す
ることができる。
【００４１】上記合成法で合成される一般式（Ｉ）で示
される化合物は通常の精製方法、例えば再結晶、再沈
殿、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、
吸着性樹脂によるカラムクロマトグラフィー等で精製す
ることができる。
される化合物は通常の精製方法、例えば再結晶、再沈
殿、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、
吸着性樹脂によるカラムクロマトグラフィー等で精製す
ることができる。
【００４２】＜薬理試験および毒性＞次に、本発明の化
合物の薬理作用について説明する。本発明化合物の薬理
作用は、ＡII受容体結合試験（ＡII拮抗作用）により、
下記のように確認できる。
合物の薬理作用について説明する。本発明化合物の薬理
作用は、ＡII受容体結合試験（ＡII拮抗作用）により、
下記のように確認できる。
【００４３】まず、ラット肝より調製したＡII受容体標
品に、放射性リガンド（[3Ｈ]-ＡII）を結合させる。こ
の放射性リガンドのＡII受容体に対する特異的結合は、
本発明化合物を添加して置換することにより阻害され
る。この置換が平衡状態に達するに十分な時間、ＡII受
容体標品を、放射性リガンド、本発明化合物または対照
化合物またはバッファー（化合物非存在対照）と一緒に
インキュベートする。その後、フィルターにより非結合
リガンドを分離して除き、フィルター上に残留した放射
線量（化合物存在時：Ｙ、化合物非存在時：Ｔとする）
を測定する。被験化合物は数段階希釈して用い、各々の
濃度における結合放射線量を求める。一方、化合物非存
在下に、上記と同濃度の[3Ｈ]-ＡIIと共に大過剰（約１
０3 倍）の非放射性リガンド（ＡII）を受容体標品に添
加して、同様に反応し、非特異的結合の放射線量（NS）
を求める。Ｙ−NS、Ｔ−NSを、特異的結合の放射線量と
する。
品に、放射性リガンド（[3Ｈ]-ＡII）を結合させる。こ
の放射性リガンドのＡII受容体に対する特異的結合は、
本発明化合物を添加して置換することにより阻害され
る。この置換が平衡状態に達するに十分な時間、ＡII受
容体標品を、放射性リガンド、本発明化合物または対照
化合物またはバッファー（化合物非存在対照）と一緒に
インキュベートする。その後、フィルターにより非結合
リガンドを分離して除き、フィルター上に残留した放射
線量（化合物存在時：Ｙ、化合物非存在時：Ｔとする）
を測定する。被験化合物は数段階希釈して用い、各々の
濃度における結合放射線量を求める。一方、化合物非存
在下に、上記と同濃度の[3Ｈ]-ＡIIと共に大過剰（約１
０3 倍）の非放射性リガンド（ＡII）を受容体標品に添
加して、同様に反応し、非特異的結合の放射線量（NS）
を求める。Ｙ−NS、Ｔ−NSを、特異的結合の放射線量と
する。
【００４４】これらの値を用いて、次式で各化合物濃度
におけるＡII受容体結合阻害％を求める。
におけるＡII受容体結合阻害％を求める。
【００４５】（ＡII受容体結合阻害％）＝（１−（Ｙ−
NS）／（Ｔ−NS））×１００
NS）／（Ｔ−NS））×１００
【００４６】化合物濃度の対数と阻害％とのグラフはシ
グモイド型の曲線となる。最も変曲点に近い測定点にお
ける化合物濃度（Ｄ）および結合放射線量（前記Ｙ）
と、化合物非存在対照における結合放射線量（前記Ｔ）
および非特異的結合の放射線量（Ｓ：前記Ｔ−NS）とを
用いると、R. F. Bruns, et. al.,Molecular Pharmacol
ogy, 29, p331-346, 1986 記載の下記関係式にて５０％
結合阻害濃度ＩＣ50値（Ｋ）を求めることができる。Ｉ
Ｃ50値が小さいほど、化合物のＡII受容体に対する拮抗
作用が高く、効果が大きいと評価される。
グモイド型の曲線となる。最も変曲点に近い測定点にお
ける化合物濃度（Ｄ）および結合放射線量（前記Ｙ）
と、化合物非存在対照における結合放射線量（前記Ｔ）
および非特異的結合の放射線量（Ｓ：前記Ｔ−NS）とを
用いると、R. F. Bruns, et. al.,Molecular Pharmacol
ogy, 29, p331-346, 1986 記載の下記関係式にて５０％
結合阻害濃度ＩＣ50値（Ｋ）を求めることができる。Ｉ
Ｃ50値が小さいほど、化合物のＡII受容体に対する拮抗
作用が高く、効果が大きいと評価される。
【００４７】関係式 Ｙ＝Ｔ−Ｓ×Ｄ／（Ｄ＋Ｋ）
【００４８】実施例２〜１１で製造した実施例化合物の
ＩＣ50値を、実施例１２で測定した。表１に示す通り、
ほとんどの実施例化合物において、対照化合物として用
いたＥＰ−０４０７３４２号記載の化合物および５位に
ベンジル基をもつ他のピリミジン誘導体に比べ、ＡII受
容体に対して同等以上の高い拮抗阻害作用を示した。な
かでも、実施例２、４、５に示す実施例化合物は、対照
物質の１．６〜２．２倍の拮抗作用を示し、特に効果が
大きかった。
ＩＣ50値を、実施例１２で測定した。表１に示す通り、
ほとんどの実施例化合物において、対照化合物として用
いたＥＰ−０４０７３４２号記載の化合物および５位に
ベンジル基をもつ他のピリミジン誘導体に比べ、ＡII受
容体に対して同等以上の高い拮抗阻害作用を示した。な
かでも、実施例２、４、５に示す実施例化合物は、対照
物質の１．６〜２．２倍の拮抗作用を示し、特に効果が
大きかった。
【００４９】本発明化合物の毒性は、４〜５週齢のＩＣ
Ｒ系雄性マウス300mg/kg腹腔内投与することで評価でき
る。実施例１３に示す通り、実施例２、４、５で製造し
た実施例化合物では、すべての投与群において死亡例は
認められなかった。
Ｒ系雄性マウス300mg/kg腹腔内投与することで評価でき
る。実施例１３に示す通り、実施例２、４、５で製造し
た実施例化合物では、すべての投与群において死亡例は
認められなかった。
【００５０】＜用法（製剤を含む）、用量＞本発明のＡ
II拮抗剤は、本発明化合物（Ｉ）又は薬理学的に許容さ
れるそれらの塩を有効成分として含有する。その投与経
路は、特に限定されず、経口投与又は非経口投与（例え
ば、筋注、静注、皮下注、直腸投与、経皮投与）するこ
とができる。また、投与形態（製剤）については、製薬
上許容される補助剤を配合して、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、注射剤、直腸投与剤、坐薬
などとすることができる。製薬上許容される補助剤とし
ては、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、緩衝
剤、保存剤、希釈剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭
剤、無痛化剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、これら
を常法により適宜組み合わせて使用することができる。
II拮抗剤は、本発明化合物（Ｉ）又は薬理学的に許容さ
れるそれらの塩を有効成分として含有する。その投与経
路は、特に限定されず、経口投与又は非経口投与（例え
ば、筋注、静注、皮下注、直腸投与、経皮投与）するこ
とができる。また、投与形態（製剤）については、製薬
上許容される補助剤を配合して、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、注射剤、直腸投与剤、坐薬
などとすることができる。製薬上許容される補助剤とし
ては、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、緩衝
剤、保存剤、希釈剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭
剤、無痛化剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、これら
を常法により適宜組み合わせて使用することができる。
【００５１】賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、ソ
ルビット、コーンスターチ、結晶セルロースが挙げられ
る。結合剤の例としては、セルロース誘導体、アラビア
ゴム、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルエ
ーテルが挙げられる。崩壊剤の例としてはカルボキシメ
チルセルロースカルシウムが挙げられる。滑沢剤の例と
しては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチ
レングリコールが挙げられる。保存剤の例としては、パ
ラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、
ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾー
ルが挙げられる。希釈剤の例としては、無菌水、無菌的
生理的食塩水が挙げられる。溶解補助剤の例としては、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８
０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタン
モノラウレート、マグロゴールが挙げられる。矯味矯臭
剤の例としては、ココア末、ハッカ油、桂皮末が挙げら
れる。安定化剤の例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ
亜硫酸ナトリウム、エーテルが挙げられる。実施例１４
に、実施例化合物１〜４を用いた本発明化合物の製剤例
を示した。
ルビット、コーンスターチ、結晶セルロースが挙げられ
る。結合剤の例としては、セルロース誘導体、アラビア
ゴム、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルエ
ーテルが挙げられる。崩壊剤の例としてはカルボキシメ
チルセルロースカルシウムが挙げられる。滑沢剤の例と
しては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチ
レングリコールが挙げられる。保存剤の例としては、パ
ラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、
ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾー
ルが挙げられる。希釈剤の例としては、無菌水、無菌的
生理的食塩水が挙げられる。溶解補助剤の例としては、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８
０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタン
モノラウレート、マグロゴールが挙げられる。矯味矯臭
剤の例としては、ココア末、ハッカ油、桂皮末が挙げら
れる。安定化剤の例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ
亜硫酸ナトリウム、エーテルが挙げられる。実施例１４
に、実施例化合物１〜４を用いた本発明化合物の製剤例
を示した。
【００５２】本発明のＡII拮抗剤の投与量は、年令、体
重、性別、症状、投与方法、投与期間、治療効果などに
より異なるが、経口投与の場合、本発明化合物の量に換
算して、通常成人１日あたり、１〜１０００mg、好まし
くは５〜２００mgであり、これを１日１〜３回に分けて
投与すればよい。
重、性別、症状、投与方法、投与期間、治療効果などに
より異なるが、経口投与の場合、本発明化合物の量に換
算して、通常成人１日あたり、１〜１０００mg、好まし
くは５〜２００mgであり、これを１日１〜３回に分けて
投与すればよい。
【００５３】
【実施例】以下、本発明化合物の製造に用いる原料化合
物及び中間体の合成に関する参考例と、本発明化合物の
製造およびその薬理試験等に関する実施例を挙げて本発
明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによっ
て限定されるものではない。
物及び中間体の合成に関する参考例と、本発明化合物の
製造およびその薬理試験等に関する実施例を挙げて本発
明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによっ
て限定されるものではない。
【００５４】参考例１：原料化合物（II）の合成 前記化合物（II）の１例として、Ｒ1 ＝エチル基、Ｒ2
＝エチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、ｍ＝１
である２, ６−ジエチル−５−（２−ピリジルメチル）
ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
＝エチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、ｍ＝１
である２, ６−ジエチル−５−（２−ピリジルメチル）
ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
【００５５】まず、ナトリウムメトキシド１. ０６g を
無水メタノール３０mlに溶解し、エチルアミジン塩酸塩
２. １４g を加え、室温で１０分間撹拌した。その後、
２−（２−ピリジルメチル）−３−オキソ吉草酸エチル
２. ８８g 及び無水メタノール３０mlを加え、５０℃で
終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水を加え、１Ｎ塩
酸で中和した後、クロロホルムで２回抽出した。クロロ
ホルム抽出層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られ
た結晶をｎ−ヘキサンで洗浄し、標記化合物１. ９５g
を得た。
無水メタノール３０mlに溶解し、エチルアミジン塩酸塩
２. １４g を加え、室温で１０分間撹拌した。その後、
２−（２−ピリジルメチル）−３−オキソ吉草酸エチル
２. ８８g 及び無水メタノール３０mlを加え、５０℃で
終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水を加え、１Ｎ塩
酸で中和した後、クロロホルムで２回抽出した。クロロ
ホルム抽出層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られ
た結晶をｎ−ヘキサンで洗浄し、標記化合物１. ９５g
を得た。
【００５６】収率：86％ 融点：151 〜153 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：1.13(3H,t,J=7.6Hz),1.28(3H,t,J=
7.6Hz),2.63(2H,q,J=7.6Hz),2.68(2H,q,J=7.6Hz),4.10
(2H,s),7.07-7.11(1H,m),7.21-7.27(1H,m),7.51-7.58(1
H,m),8.49-8.50(1H,m) IR(KBr)cm-1：2980,2870,1660,1610 MS(FAB)m/z ：244(M+1)
7.6Hz),2.63(2H,q,J=7.6Hz),2.68(2H,q,J=7.6Hz),4.10
(2H,s),7.07-7.11(1H,m),7.21-7.27(1H,m),7.51-7.58(1
H,m),8.49-8.50(1H,m) IR(KBr)cm-1：2980,2870,1660,1610 MS(FAB)m/z ：244(M+1)
【００５７】参考例２〜５ 参考例１の方法に準拠して以下の参考例２〜５に示す化
合物を調製した。 参考例２：原料化合物（II）の合成 前記化合物（II）の１例として、Ｒ1 ＝メチル基、Ｒ2
＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、ｍ＝１
である ２, ６−ジメチル−５−（２−ピリジルメチ
ル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
合物を調製した。 参考例２：原料化合物（II）の合成 前記化合物（II）の１例として、Ｒ1 ＝メチル基、Ｒ2
＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、ｍ＝１
である ２, ６−ジメチル−５−（２−ピリジルメチ
ル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
【００５８】収率：29％ 融点：207 〜208 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：2.35(3H,s),2.38(3H,s),4.09(2H,
s),7.07-7.12(1H,m),7.21(1H,d,J=7.8Hz),7.52-7.59(1
H,m),8.48-8.51(1H,m) IR(KBr)cm-1：3600-3300,1660,1610,1435 MS(FAB)m/z ：216(M+1)
s),7.07-7.12(1H,m),7.21(1H,d,J=7.8Hz),7.52-7.59(1
H,m),8.48-8.51(1H,m) IR(KBr)cm-1：3600-3300,1660,1610,1435 MS(FAB)m/z ：216(M+1)
【００５９】参考例３：原料化合物（II）の合成 前記化合物（II）の１例として、Ｒ1 ＝エチル基、Ｒ2
＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、ｍ＝１
である２−エチル−６−メチル−５−（２−ピリジルメ
チル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、ｍ＝１
である２−エチル−６−メチル−５−（２−ピリジルメ
チル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
【００６０】収率：55％ 融点：176 〜178 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：1.28(3H,t,J=7.7Hz),2.37(3H,s),
2.63(2H,q,J=7.7Hz),4.09(2H,s),7.07-7.12(1H,m),7.21
-7.27(1H,m),7.52-7.58(1H,m),8.48-8.51(1H,m) IR(KBr)cm-1：1645,1610,1590,1440 MS(FAB)m/z ：230(M+1)
2.63(2H,q,J=7.7Hz),4.09(2H,s),7.07-7.12(1H,m),7.21
-7.27(1H,m),7.52-7.58(1H,m),8.48-8.51(1H,m) IR(KBr)cm-1：1645,1610,1590,1440 MS(FAB)m/z ：230(M+1)
【００６１】参考例４：原料化合物（II）の合成 前記化合物（II）の１例として、Ｒ1 ＝メチル基、Ｒ2
＝エチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、ｍ＝１
である６−エチル−２−メチル−５−（２−ピリジルメ
チル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
＝エチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、ｍ＝１
である６−エチル−２−メチル−５−（２−ピリジルメ
チル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
【００６２】収率：52％ 融点：175 〜177 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：1.12(3H,t,J=7.6Hz),2.38(3H,s),
2.66(2H,q,J=7.6Hz),4.10(2H,s),7.07-7.12(1H,m),7.21
-7.27(1H,m),7.52-7.59(1H,m),8.49-8.51(1H,m) IR(KBr)cm-1：2840,1665,1610,1590 MS(FAB)m/z ：230(M+1)
2.66(2H,q,J=7.6Hz),4.10(2H,s),7.07-7.12(1H,m),7.21
-7.27(1H,m),7.52-7.59(1H,m),8.49-8.51(1H,m) IR(KBr)cm-1：2840,1665,1610,1590 MS(FAB)m/z ：230(M+1)
【００６３】参考例５：原料化合物（II）の合成 前記化合物（II）の１例として、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ
2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、ｍ＝
１である６−メチル−２−プロピル−５−（２−ピリジ
ルメチル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、ｍ＝
１である６−メチル−２−プロピル−５−（２−ピリジ
ルメチル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
【００６４】収率：40％ 融点：168 〜169 ℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ：0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.60-1.70(2
H,m),2.19(3H,s),2.46(2H,t,J=7.6Hz),3.90(2H,m),7.12
-7.19(2H,m),7.60-7.64(1H,m),8.40-8.43(1H,m) IR(KBr)cm-1：2960,2870,1665,1605 MS(FAB)m/z ：244(M+1)
H,m),2.19(3H,s),2.46(2H,t,J=7.6Hz),3.90(2H,m),7.12
-7.19(2H,m),7.60-7.64(1H,m),8.40-8.43(1H,m) IR(KBr)cm-1：2960,2870,1665,1605 MS(FAB)m/z ：244(M+1)
【００６５】参考例６：原料化合物（II）の合成 前記化合物（II）の１例として、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ
2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝３−ピリジル基、ｍ＝
１である６−メチル−２−プロピル−５−（３−ピリジ
ルメチル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝３−ピリジル基、ｍ＝
１である６−メチル−２−プロピル−５−（３−ピリジ
ルメチル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
【００６６】収率：65％ 融点：165 〜166 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.97(3H,t,J=7.3Hz),1.71-1.85(2
H,m),2.36(3H,s),2.59(2H,t,J=7.7Hz),3.87(2H,s),7.18
(1H,dd,J=7.8Hz,4.6Hz),7.58(1H,dt,J=7.8Hz,1.7Hz),8.
44(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz),8.55(1H,d,J=1.7Hz) IR(KBr)cm-1：3200-2600,1655,1605,1420 MS(FAB)m/z ：244(M+1)
H,m),2.36(3H,s),2.59(2H,t,J=7.7Hz),3.87(2H,s),7.18
(1H,dd,J=7.8Hz,4.6Hz),7.58(1H,dt,J=7.8Hz,1.7Hz),8.
44(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz),8.55(1H,d,J=1.7Hz) IR(KBr)cm-1：3200-2600,1655,1605,1420 MS(FAB)m/z ：244(M+1)
【００６７】参考例７：原料化合物（II）の合成 前記化合物（II）の１例として、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ
2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝４−ピリジル基、ｍ＝
１である６−メチル−２−プロピル−５−（４−ピリジ
ルメチル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝４−ピリジル基、ｍ＝
１である６−メチル−２−プロピル−５−（４−ピリジ
ルメチル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
【００６８】収率：70％ 融点：145 〜146 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.97(3H,t,J=7.3Hz),1.73-1.85(2
H,m),2.32(3H,s),2.58(2H,t,J=7.7Hz),3.88(2H,s),7.17
(2H,dd,J=4.4Hz,1.7Hz),8.48(2H,dd,J=4.4Hz,1.7Hz) IR(KBr)cm-1：3600-3300,1670,1605,1420 MS(FAB)m/z ：244(M+1)
H,m),2.32(3H,s),2.58(2H,t,J=7.7Hz),3.88(2H,s),7.17
(2H,dd,J=4.4Hz,1.7Hz),8.48(2H,dd,J=4.4Hz,1.7Hz) IR(KBr)cm-1：3600-3300,1670,1605,1420 MS(FAB)m/z ：244(M+1)
【００６９】参考例８：原料化合物（II）の合成 前記化合物（II）の１例として、Ｒ1 ＝ブチル基、Ｒ2
＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、ｍ＝１
である２−ブチル−６−メチル−５−（２−ピリジルメ
チル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、ｍ＝１
である２−ブチル−６−メチル−５−（２−ピリジルメ
チル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
【００７０】収率：56％ 融点：158 〜159 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.30-1.41(2
H,m),1.68-1.79(2H,m),2.37(3H,s),2.61(2H,t,J=7.8H
z),4.09(2H,s),7.07-7.12(1H,m),7.23(1H,d,J=7.9Hz),
7.55(1H,dt,J=7.9Hz,1.8Hz),8.49-8.51(1H,m) IR(KBr)cm-1：3200-2600,1660,1605,1440 MS(FAB)m/z ：258(M+1)
H,m),1.68-1.79(2H,m),2.37(3H,s),2.61(2H,t,J=7.8H
z),4.09(2H,s),7.07-7.12(1H,m),7.23(1H,d,J=7.9Hz),
7.55(1H,dt,J=7.9Hz,1.8Hz),8.49-8.51(1H,m) IR(KBr)cm-1：3200-2600,1660,1605,1440 MS(FAB)m/z ：258(M+1)
【００７１】参考例９：原料化合物（II）の合成 前記化合物（II）の１例として、Ｒ1 ＝エチル基、Ｒ2
＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−チエニル基、ｍ＝１
である２−エチル−６−メチル−５−（２−チエニルメ
チル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−チエニル基、ｍ＝１
である２−エチル−６−メチル−５−（２−チエニルメ
チル）ピリミジン−４（３H ）−オンを調製した。
【００７２】収率：59％ 融点：174 〜175 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：1.33(3H,t,J=7.6Hz),2.39(3H,s),
2.68(2H,q,J=7.6Hz),4.05(2H,s),6.87-6.90(2H,m),7.09
(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) IR(KBr)cm-1：3600-3300,2970,1655,1605 MS(FAB)m/z ：235(M+1)
2.68(2H,q,J=7.6Hz),4.05(2H,s),6.87-6.90(2H,m),7.09
(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) IR(KBr)cm-1：3600-3300,2970,1655,1605 MS(FAB)m/z ：235(M+1)
【００７３】参考例１０：原料化合物（II）の合成前記
化合物（II）の１例として、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ2 ＝
メチル基、Ｘ＝Ｏ 、Ｈｅｔ＝２−チエニル基、ｍ＝１である６−メチル−
２−プロピル−５−（２−チエニルメチル）ピリミジン
−４（３H ）−オンを調製した。
化合物（II）の１例として、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ2 ＝
メチル基、Ｘ＝Ｏ 、Ｈｅｔ＝２−チエニル基、ｍ＝１である６−メチル−
２−プロピル−５−（２−チエニルメチル）ピリミジン
−４（３H ）−オンを調製した。
【００７４】収率：63％ 融点：168 〜169 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.77-1.85(2
H,m),2.41(3H,s),2.63(2H,t,J=7.7Hz),4.05(2H,s),6.88
-6.91(2H,m),7.10(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) IR(KBr)cm-1：3600-3300,2960,1665,1605 MS(FAB)m/z ：249(M+1)
H,m),2.41(3H,s),2.63(2H,t,J=7.7Hz),4.05(2H,s),6.88
-6.91(2H,m),7.10(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) IR(KBr)cm-1：3600-3300,2960,1665,1605 MS(FAB)m/z ：249(M+1)
【００７５】実施例１：本発明化合物（Ｉｅ）の合成 本発明化合物（Ｉｅ）の１例として、Ｒ1 ＝エチル基、
Ｒ2 ＝エチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、Ａ
＝トリフェニルメチルテトラゾール基、ｍ＝１、ｎ＝１
である２, ６−ジエチル−５−（２−ピリジルメチル）
−４−[ ２' −（トリフェニルメチルテトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシピリミジンを
調製した。
Ｒ2 ＝エチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、Ａ
＝トリフェニルメチルテトラゾール基、ｍ＝１、ｎ＝１
である２, ６−ジエチル−５−（２−ピリジルメチル）
−４−[ ２' −（トリフェニルメチルテトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシピリミジンを
調製した。
【００７６】ナトリウムメトキシド０. ２７g を乾燥DM
F （N,N ージメチルホルムアミド）２０mlに懸濁し、室
温で２０分間撹拌した。その後、前記参考例１で得られ
た化合物１. １５g 及び乾燥DMF ２０mlを加え、さらに
１時間撹拌した。次いで、この反応液に４’−ブロモメ
チル−２−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル３. ０６g を乾燥DMF ２０mlに溶解して
滴下し、室温で６０時間撹拌した。反応終了後、反応液
を濃縮し、水２０mlを加え、酢酸エチル１００mlで２回
抽出した。酢酸エチル抽出層を、水及び飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を
留去して得られた残渣を系ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
（３：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、アモルファスとして標記化合物
１. ２６g を得た。
F （N,N ージメチルホルムアミド）２０mlに懸濁し、室
温で２０分間撹拌した。その後、前記参考例１で得られ
た化合物１. １５g 及び乾燥DMF ２０mlを加え、さらに
１時間撹拌した。次いで、この反応液に４’−ブロモメ
チル−２−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル３. ０６g を乾燥DMF ２０mlに溶解して
滴下し、室温で６０時間撹拌した。反応終了後、反応液
を濃縮し、水２０mlを加え、酢酸エチル１００mlで２回
抽出した。酢酸エチル抽出層を、水及び飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を
留去して得られた残渣を系ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
（３：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、アモルファスとして標記化合物
１. ２６g を得た。
【００７７】収率：35％ 融点：55〜57℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：1.17(3H,t,J=7.6Hz),1.35(3H,t,J=
7.6Hz),2.77(2H,q,J=7.6Hz),2.86(2H,q,J=7.5Hz),4.15
(2H,s),5.36(2H,s),6.88-6.94(5H,m),7.07(4H,s),7.18-
7.31(10H,m),7.36-7.53(4H,m),7.90-7.94(1H,m),8.48-
8.50(1H,m) IR(KBr)cm-1：1575,1415,1345,750 MS(FAB)m/z ：720(M+1)
7.6Hz),2.77(2H,q,J=7.6Hz),2.86(2H,q,J=7.5Hz),4.15
(2H,s),5.36(2H,s),6.88-6.94(5H,m),7.07(4H,s),7.18-
7.31(10H,m),7.36-7.53(4H,m),7.90-7.94(1H,m),8.48-
8.50(1H,m) IR(KBr)cm-1：1575,1415,1345,750 MS(FAB)m/z ：720(M+1)
【００７８】実施例２：反応（ｅ）による本発明化合物
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝エチル基、
Ｒ2 ＝エチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、Ａ
＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である２,６−ジエ
チル−５−（２−ピリジルメチル）−４−（２' −（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メトキシピリミジンを調製した。
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝エチル基、
Ｒ2 ＝エチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、Ａ
＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である２,６−ジエ
チル−５−（２−ピリジルメチル）−４−（２' −（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メトキシピリミジンを調製した。
【００７９】実施例１で得られた化合物１. ２３g をメ
タノール５０mlに溶解し、濃塩酸数滴を加え室温にて４
時間撹拌した。次いで、２N NaOH４. ０mlを加えて反応
液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水３０mlを加えて不
溶物を濾別した。得られた水溶液を１N 塩酸で中和し、
析出した結晶を濾取し、白色粉末の標記化合物０. ７３
g を得た。
タノール５０mlに溶解し、濃塩酸数滴を加え室温にて４
時間撹拌した。次いで、２N NaOH４. ０mlを加えて反応
液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水３０mlを加えて不
溶物を濾別した。得られた水溶液を１N 塩酸で中和し、
析出した結晶を濾取し、白色粉末の標記化合物０. ７３
g を得た。
【００８０】収率：89％。 融点：82〜84℃1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：1.12(3H,t,J=7.4Hz),1.25(3H,t,
J=7.4Hz),2.74(2H,q,J=7.6Hz),2.75(2H,q,J=7.6Hz),4.1
0(2H,s),5.39(2H,s),7.03-7.22(6H,m),7.50-7.69(5H,
m),8.25-8.42(1H,m) IR(KBr)cm-1：1580,1415,1350,760 MS(FAB)m/z ：478(M+1)
J=7.4Hz),2.74(2H,q,J=7.6Hz),2.75(2H,q,J=7.6Hz),4.1
0(2H,s),5.39(2H,s),7.03-7.22(6H,m),7.50-7.69(5H,
m),8.25-8.42(1H,m) IR(KBr)cm-1：1580,1415,1350,760 MS(FAB)m/z ：478(M+1)
【００８１】実施例３：反応（ｅ）による本発明化合物
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝メチル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、Ａ
＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である２,６−ジメ
チル−５−（２−ピリジルメチル）−４−[ ２' −（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル]
メトキシピリミジンを調製した。
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝メチル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、Ａ
＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である２,６−ジメ
チル−５−（２−ピリジルメチル）−４−[ ２' −（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル]
メトキシピリミジンを調製した。
【００８２】前記参考例２の化合物を用いて前記実施例
１の方法に従って対応する本発明化合物（Ｉｅ）を合成
し、これを用いて実施例２の方法に従って標記化合物を
合成した。
１の方法に従って対応する本発明化合物（Ｉｅ）を合成
し、これを用いて実施例２の方法に従って標記化合物を
合成した。
【００８３】収率：６％ 融点：96〜98℃1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：2.40(3H,s),2.47(3H,s),4.09(2
H,s),5.38(2H,s),7.04-7.22(6H,m),7.51-7.69(5H,m),8.
40(1H,d,J=4.6Hz) IR(KBr)cm-1：3600-3300,1580,1435,1345 MS(FAB)m/z ：460(M+1)
H,s),5.38(2H,s),7.04-7.22(6H,m),7.51-7.69(5H,m),8.
40(1H,d,J=4.6Hz) IR(KBr)cm-1：3600-3300,1580,1435,1345 MS(FAB)m/z ：460(M+1)
【００８４】実施例４：反応（ｅ）による本発明化合物
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝エチル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、Ａ
＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である２−エチル−
６−メチル−５−（２−ピリジルメチル）−４−[ ２'
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル] メトキシピリミジンを調製した。
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝エチル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、Ａ
＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である２−エチル−
６−メチル−５−（２−ピリジルメチル）−４−[ ２'
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル] メトキシピリミジンを調製した。
【００８５】前記参考例３の化合物を用いて前記実施例
１の方法に従って対応する本発明化合物（Ｉｅ）を合成
し、これを用いて実施例２の方法に従って標記化合物を
合成した。
１の方法に従って対応する本発明化合物（Ｉｅ）を合成
し、これを用いて実施例２の方法に従って標記化合物を
合成した。
【００８６】収率：12％ 融点：95〜97℃1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：1.24(3H,t,J=7.6Hz),2.40(3H,
s),2.73(2H,q,J=7.6Hz),4.08(2H,s),5.39(2H,s),7.03-
7.23(6H,m),7.50-7.69(5H,m),8.25-8.42(1H,m) IR(KBr)cm-1：1575,1435,1415,1345 MS(FAB)m/z ：464(M+1)
s),2.73(2H,q,J=7.6Hz),4.08(2H,s),5.39(2H,s),7.03-
7.23(6H,m),7.50-7.69(5H,m),8.25-8.42(1H,m) IR(KBr)cm-1：1575,1435,1415,1345 MS(FAB)m/z ：464(M+1)
【００８７】実施例５：反応（ｅ）による本発明化合物
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝メチル基、
Ｒ2 ＝エチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、Ａ
＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である６−エチル−
２−メチル−５−（２−ピリジルメチル）−４−[ ２'
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル] メトキシピリミジンを調製した。
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝メチル基、
Ｒ2 ＝エチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、Ａ
＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である６−エチル−
２−メチル−５−（２−ピリジルメチル）−４−[ ２'
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル] メトキシピリミジンを調製した。
【００８８】前記参考例４の化合物を用いて前記実施例
１の方法に従って対応する本発明化合物（Ｉｅ）を合成
し、これを用いて実施例２の方法に従って標記化合物を
合成した。
１の方法に従って対応する本発明化合物（Ｉｅ）を合成
し、これを用いて実施例２の方法に従って標記化合物を
合成した。
【００８９】収率：12％ 融点：96〜98℃1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：1.11(3H,t,J=7.6Hz),2.48(3H,
s),2.72(2H,q,J=7.5Hz),4.09(2H,s),5.37(2H,s),7.03-
7.21(6H,m),7.51-7.69(5H,m),8.39-8.41(1H,m) IR(KBr)cm-1：1575,1420,1345,760 MS(FAB)m/z ：464(M+1)
s),2.72(2H,q,J=7.5Hz),4.09(2H,s),5.37(2H,s),7.03-
7.21(6H,m),7.51-7.69(5H,m),8.39-8.41(1H,m) IR(KBr)cm-1：1575,1420,1345,760 MS(FAB)m/z ：464(M+1)
【００９０】実施例６：反応（ｅ）による本発明化合物
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝プロピル
基、Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル
基、Ａ＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である６−メ
チル−２−プロピル−５−（２−ピリジルメチル）−４
−[ ２' −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル] メトキシピリミジンを調製した。
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝プロピル
基、Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル
基、Ａ＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である６−メ
チル−２−プロピル−５−（２−ピリジルメチル）−４
−[ ２' −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル] メトキシピリミジンを調製した。
【００９１】前記参考例５の化合物を用いて前記実施例
１の方法に従って対応する本発明化合物（Ｉｅ）を合成
し、これを用いて実施例２の方法に従って標記化合物を
合成した。
１の方法に従って対応する本発明化合物（Ｉｅ）を合成
し、これを用いて実施例２の方法に従って標記化合物を
合成した。
【００９２】収率：20％ 融点：143〜145℃1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.67-1.78
(2H,m),2.40(3H,s),2.68(2H,t,J=7.4Hz),4.08(2H,s),5.
39(2H,s),7.03-7.22(6H,m),7.50-7.69(6H,m) IR(KBr)cm-1：2960,1570,1430,1345 MS(FAB)m/z ：478(M+1)
(2H,m),2.40(3H,s),2.68(2H,t,J=7.4Hz),4.08(2H,s),5.
39(2H,s),7.03-7.22(6H,m),7.50-7.69(6H,m) IR(KBr)cm-1：2960,1570,1430,1345 MS(FAB)m/z ：478(M+1)
【００９３】実施例７：反応（ｅ）による本発明化合物
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝プロピル
基、Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝３−ピリジル
基、Ａ＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である６−メ
チル−２−プロピル−５−（３−ピリジルメチル）−４
−[ ２' −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル] メトキシピリミジンを調製した。
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝プロピル
基、Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝３−ピリジル
基、Ａ＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である６−メ
チル−２−プロピル−５−（３−ピリジルメチル）−４
−[ ２' −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル] メトキシピリミジンを調製した。
【００９４】前記参考例６の化合物を用いて前記実施例
１の方法に従って対応する本発明化合物（Ｉｅ）を合成
し、これを用いて実施例２の方法に従って標記化合物を
合成した。
１の方法に従って対応する本発明化合物（Ｉｅ）を合成
し、これを用いて実施例２の方法に従って標記化合物を
合成した。
【００９５】収率：９％ 融点：168 ℃（分解)1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.68-1.81
(2H,m),2.39(3H,s),2.69(2H,t,J=7.5Hz),3.96(2H,s),5.
42(2H,s),7.05-7.08(2H,m),7.23-7.27(3H,m),7.45-7.59
(3H,m),7.64-7.70(2H,m),8.37-8.38(2H,m) IR(KBr)cm-1：3600-3300,2960,1575,1420,1345 MS(FAB)m/z ：478(M+1)
(2H,m),2.39(3H,s),2.69(2H,t,J=7.5Hz),3.96(2H,s),5.
42(2H,s),7.05-7.08(2H,m),7.23-7.27(3H,m),7.45-7.59
(3H,m),7.64-7.70(2H,m),8.37-8.38(2H,m) IR(KBr)cm-1：3600-3300,2960,1575,1420,1345 MS(FAB)m/z ：478(M+1)
【００９６】実施例８：反応（ｅ）による本発明化合物
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝プロピル
基、Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝４−ピリジル
基、Ａ＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である６−メ
チル−２−プロピル−５−（４−ピリジルメチル）−４
−[ ２' −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル〕メトキシピリミジンを調製した。
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝プロピル
基、Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝４−ピリジル
基、Ａ＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である６−メ
チル−２−プロピル−５−（４−ピリジルメチル）−４
−[ ２' −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル〕メトキシピリミジンを調製した。
【００９７】前記参考例７の化合物を用いて前記実施例
１の方法に従って対応する本発明化合物（Ｉｅ）を合成
し、これを用いて実施例２の方法に従って標記化合物を
合成した。
１の方法に従って対応する本発明化合物（Ｉｅ）を合成
し、これを用いて実施例２の方法に従って標記化合物を
合成した。
【００９８】収率：10％ 融点：油状物1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.65-1.68
(2H,m),2.43(3H,m),2.70(2H,t,J=7.2Hz),3.95(2H,s),5.
40(2H,s),7.05-7.69(12H,m) IR(KBr)cm-1：2960,2925,1260,1100 MS(FAB)m/z ：478(M+1)
(2H,m),2.43(3H,m),2.70(2H,t,J=7.2Hz),3.95(2H,s),5.
40(2H,s),7.05-7.69(12H,m) IR(KBr)cm-1：2960,2925,1260,1100 MS(FAB)m/z ：478(M+1)
【００９９】実施例９：反応（ｅ）による本発明化合物
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝ブチル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、Ａ
＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である２−ブチル−
６−メチル−５−（２−ピリジルメチル）−４−〔２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル〕メトキシピリミジンを調製した。
（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝ブチル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−ピリジル基、Ａ
＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である２−ブチル−
６−メチル−５−（２−ピリジルメチル）−４−〔２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル〕メトキシピリミジンを調製した。
【０１００】前記参考例８の化合物を用いて前記実施例
１の方法に従って対応する本発明化合物（Ｉｅ）を合成
し、これを用いて実施例２の方法に従って標記化合物を
合成した。
１の方法に従って対応する本発明化合物（Ｉｅ）を合成
し、これを用いて実施例２の方法に従って標記化合物を
合成した。
【０１０１】収率：18％ 融点：70〜72℃1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.29-1.37
(2H,m),1.65-1.76(2H,m),2.39(3H,s),2.70(2H,t,J=7.3H
z),4.08(2H,s),5.39(2H,s),7.03-7.22(6H,m),7.50-7.69
(5H,m),8.40-8.41(1H,m) IR(KBr)cm-1：2960,1575,1420,1345 MS(FAB)m/z ：492(M+1)
(2H,m),1.65-1.76(2H,m),2.39(3H,s),2.70(2H,t,J=7.3H
z),4.08(2H,s),5.39(2H,s),7.03-7.22(6H,m),7.50-7.69
(5H,m),8.40-8.41(1H,m) IR(KBr)cm-1：2960,1575,1420,1345 MS(FAB)m/z ：492(M+1)
【０１０２】実施例１０：反応（ｅ）による本発明化合
物（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝エチル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−チエニル基、Ａ
＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である２−エチル−
６−メチル−４−[ ２' −（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル] メトキシ−５−（２−チ
エニルメチル）ピリミジンを調製した。
物（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝エチル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−チエニル基、Ａ
＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である２−エチル−
６−メチル−４−[ ２' −（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル] メトキシ−５−（２−チ
エニルメチル）ピリミジンを調製した。
【０１０３】収率：20％ 融点：90〜92℃1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：1.25(3H,t,J=7.6Hz),2.46(3H,
s),2.79(2H,q,J=7.6Hz),4.12(2H,s),5.49(2H,s),6.80-
6.81(1H,m),6.88-6.91(1H,m),7.10(2H,d,J=8.1Hz),7.26
(1H,dd,J=5.1Hz,1.0Hz),7.33(2H,d,J=8.1Hz),7.51-7.59
(2H,m),7.64-7.69(2H,m) IR(KBr)cm-1：3600-3300,1575,1421,1345 MS(FAB)m/z ：469(M+1)
s),2.79(2H,q,J=7.6Hz),4.12(2H,s),5.49(2H,s),6.80-
6.81(1H,m),6.88-6.91(1H,m),7.10(2H,d,J=8.1Hz),7.26
(1H,dd,J=5.1Hz,1.0Hz),7.33(2H,d,J=8.1Hz),7.51-7.59
(2H,m),7.64-7.69(2H,m) IR(KBr)cm-1：3600-3300,1575,1421,1345 MS(FAB)m/z ：469(M+1)
【０１０４】実施例１１：反応（ｅ）による本発明化合
物（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝プロピル
基、Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−チエニル
基、Ａ＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である６−メ
チル−２−プロピル−４−[ ２' −（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル] メトキシ−５−
（２−チエニルメチル）ピリミジンを調製した。
物（Ｉｂ）の合成 本発明化合物（Ｉｂ）の１例として、Ｒ1 ＝プロピル
基、Ｒ2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、Ｈｅｔ＝２−チエニル
基、Ａ＝テトラゾリル基、ｍ＝１、ｎ＝１である６−メ
チル−２−プロピル−４−[ ２' −（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル] メトキシ−５−
（２−チエニルメチル）ピリミジンを調製した。
【０１０５】収率：13％ 融点：97℃（分解）1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.67-1.78
(2H,m),2.40(3H,s),2.68(2H,t,J=7.4Hz),4.10(2H,s),5.
44(2H,s),6.79(1H,dd,J=3.4Hz,1.2Hz),6.89(1H,dd,J=5.
1Hz,3.4Hz),7.09(2H,d,J=8.1Hz),7.24(1H,dd,J=5.1Hz,
1.2Hz),7.32(2H,d,J=8.1Hz),7.51-7.66(4H,m) IR(KBr)cm-1：3600-3300,1575,1420,1340 MS(FAB)m/z ：483(M+1)
(2H,m),2.40(3H,s),2.68(2H,t,J=7.4Hz),4.10(2H,s),5.
44(2H,s),6.79(1H,dd,J=3.4Hz,1.2Hz),6.89(1H,dd,J=5.
1Hz,3.4Hz),7.09(2H,d,J=8.1Hz),7.24(1H,dd,J=5.1Hz,
1.2Hz),7.32(2H,d,J=8.1Hz),7.51-7.66(4H,m) IR(KBr)cm-1：3600-3300,1575,1420,1340 MS(FAB)m/z ：483(M+1)
【０１０６】実施例１２：アンジオテンシンII（ＡII）
受容体結合試験 実施例２〜１１で調製した実施例化合物および対照化合
物について、アンジオテンシンII（ＡII）受容体結合試
験を行った。その結果を以下に示す。
受容体結合試験 実施例２〜１１で調製した実施例化合物および対照化合
物について、アンジオテンシンII（ＡII）受容体結合試
験を行った。その結果を以下に示す。
【０１０７】（ａ）ＡII受容体標品の調製 ５週令のWistar系雄性ラット（日本チャールスリバー）
より肝を摘出した。これに９倍容の下記ホモジナイズ用
バッファーを加えてホモジナイズし、10％ホモジネート
を作製した。ホモジネートを3000×Ｇで15分間遠心分離
し、上清を集めた。集めた上清を50000 ×Ｇで30分間遠
心分離し、沈渣を得た。得られた沈渣に20mlのホモジナ
イズ用バッファーを加え再懸濁してＡII受容体標品とし
た。使用時まで−80℃で凍結保存した。
より肝を摘出した。これに９倍容の下記ホモジナイズ用
バッファーを加えてホモジナイズし、10％ホモジネート
を作製した。ホモジネートを3000×Ｇで15分間遠心分離
し、上清を集めた。集めた上清を50000 ×Ｇで30分間遠
心分離し、沈渣を得た。得られた沈渣に20mlのホモジナ
イズ用バッファーを加え再懸濁してＡII受容体標品とし
た。使用時まで−80℃で凍結保存した。
【０１０８】ホモジナイズ用バッファー 10mM HEPES * ( pH7.4 ) 0.2% ウシ血清アルブミン 10μM ペプスタチンA 10μM ベスタチン 10μM ロイペプチン 10μM カプトプリル 100 μM ふっ化フェニルメタンスルホニル ＊HEPES ：N-(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−N'-2
- エタンスルホン酸
- エタンスルホン酸
【０１０９】（ｂ）ＡII受容体結合試験 試験管に、最終濃度0.5nM の[3H]- ＡIIおよび数段階に
希釈した被験化合物（実施例化合物または対照化合物）
を分注した。化合物非存在対照には、化合物溶液の代わ
りに同量のアッセイバッファーを分注した。また、非特
異的結合の測定には更に最終濃度１０-5Ｍの非標識ＡII
を加えた。あらかじめ、上記（ａ）で得られた受容体標
品を解凍し、総蛋白質含量が250 μg/mlとなるようにア
ッセイ用バッファーで希釈しておき、これを各試験管に
加えて反応を開始させた（１試験管当りの反応量は約１
ｍｌ）。25℃で1 時間インキュベートした後、反応混合
液をガラス繊維フィルター(Whatman GF/B filter) を介
して吸引濾過して未反応の〔3H〕−ＡIIを除去して反応
を停止させた。フィルターを洗浄用バッファー(10mM HE
PES,pH7.4)ですすいだ後、液体シンチレーションカウン
ター(Beckman) を用いて、フィルターに吸着した放射線
量（受容体結合部分）を測定した。前述の方法でＩＣ50
値を算出した。結果は表１に示した。
希釈した被験化合物（実施例化合物または対照化合物）
を分注した。化合物非存在対照には、化合物溶液の代わ
りに同量のアッセイバッファーを分注した。また、非特
異的結合の測定には更に最終濃度１０-5Ｍの非標識ＡII
を加えた。あらかじめ、上記（ａ）で得られた受容体標
品を解凍し、総蛋白質含量が250 μg/mlとなるようにア
ッセイ用バッファーで希釈しておき、これを各試験管に
加えて反応を開始させた（１試験管当りの反応量は約１
ｍｌ）。25℃で1 時間インキュベートした後、反応混合
液をガラス繊維フィルター(Whatman GF/B filter) を介
して吸引濾過して未反応の〔3H〕−ＡIIを除去して反応
を停止させた。フィルターを洗浄用バッファー(10mM HE
PES,pH7.4)ですすいだ後、液体シンチレーションカウン
ター(Beckman) を用いて、フィルターに吸着した放射線
量（受容体結合部分）を測定した。前述の方法でＩＣ50
値を算出した。結果は表１に示した。
【０１１０】アッセイ用バッファー 10mM HEPES ( pH7.4 ) 0.2% ウシ血清アルブミン 10mM 塩化マグネシウム
【０１１１】
【表１】
【０１１２】実施例１３：毒性試験 実施例２、４、５で製造した実施例化合物の毒性試験を
行った。４〜５週齢のＩＣＲ系雄性マウスに、実施例化
合物を300mg/kg腹腔内投与した。マウスは１化合物につ
き１０匹使用し、２週間観察を行った。その結果、すべ
ての投与群において死亡例は認められなかった。
行った。４〜５週齢のＩＣＲ系雄性マウスに、実施例化
合物を300mg/kg腹腔内投与した。マウスは１化合物につ
き１０匹使用し、２週間観察を行った。その結果、すべ
ての投与群において死亡例は認められなかった。
【０１１３】実施例１４：製剤例 以下に、上記実施例２〜５で製造した実施例化合物を用
いて、これを有効成分として含有するアンジオテンシン
II拮抗剤の例を示す。
いて、これを有効成分として含有するアンジオテンシン
II拮抗剤の例を示す。
【０１１４】製剤例１ 実施例２の化合物 ２０ｇ 乳糖 １００ｇ トウモロコシデンプン ３６ｇ 微結晶セルロース ３０ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｇ 上記組成の成分を均一に混合し、本発明化合物として１
錠当たり２００mgを含有する錠剤とした。
錠当たり２００mgを含有する錠剤とした。
【０１１５】製剤例２ 実施例４の化合物 ２０ｇ 乳糖 ３１５ｇ トウモロコシデンプン １２５ｇ 微結晶セルロース ２５ｇ 上記組成の成分を均一に混合後、顆粒化し、顆粒剤とし
た。
た。
【０１１６】製剤例３ 実施例５の化合物 ２０ｇ 乳糖 １００ｇ 微結晶セルロース ７０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ 上記組成の成分を均一に混合後、顆粒化した。これを本
発明化合物として１カプセル当たり２００mgを含有する
ようにゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤とした。
発明化合物として１カプセル当たり２００mgを含有する
ようにゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤とした。
【０１１７】製剤例４ 実施例１０の化合物のナトリウム塩 ５ｇ ブドウ糖 ５０ｇ ベンジルアルコール １０ｇ 上記組成の成分を全量1000mlになるよう注射用蒸留水に
溶解した。これを１mlづつアンプルに封入し、本化合物
の塩として１アンプル当たり５mgを含有する注射剤とし
た。
溶解した。これを１mlづつアンプルに封入し、本化合物
の塩として１アンプル当たり５mgを含有する注射剤とし
た。
【０１１８】
【発明の効果】以上述べた通り、本発明化合物（Ｉ）及
びそれらの薬理学的に許容され得る塩は、安全で且つ優
れたアンジオテンシンII（ＡII）拮抗作用を有する。従
って、これらを有効成分として含有する本発明のＡII拮
抗剤は、ＡIIを原因とする疾患、例えば、高血圧症、心
臓病、脳卒中、動脈硬化症などの循環器疾患の治療薬と
して有用である。
びそれらの薬理学的に許容され得る塩は、安全で且つ優
れたアンジオテンシンII（ＡII）拮抗作用を有する。従
って、これらを有効成分として含有する本発明のＡII拮
抗剤は、ＡIIを原因とする疾患、例えば、高血圧症、心
臓病、脳卒中、動脈硬化症などの循環器疾患の治療薬と
して有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年３月１３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１６】低級アルキニル基とは、炭素数２〜６（好
ましくは２〜４）の直鎖又は分岐状アルキニル基を意味
する。その例としては、エチニル基、１−プロピニル
基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル
基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、
１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル
基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、
１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニ
ル基、３−メチル−１−ブチニル基、１，１−ジメチル
−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニ
ル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキ
シニル基などが挙げられる。
ましくは２〜４）の直鎖又は分岐状アルキニル基を意味
する。その例としては、エチニル基、１−プロピニル
基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル
基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、
１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル
基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、
１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニ
ル基、３−メチル−１−ブチニル基、１，１−ジメチル
−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニ
ル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキ
シニル基などが挙げられる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】低級アルキルチオ基とは、炭素数１〜６
（好ましくは１〜４）の直鎖又は分岐状のアルキルチオ
基を意味する。その例としては、メチルチオ基、エチル
チオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ
−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec −ブチルチオ
基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキ
シルチオ基などが挙げられる。
（好ましくは１〜４）の直鎖又は分岐状のアルキルチオ
基を意味する。その例としては、メチルチオ基、エチル
チオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ
−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec −ブチルチオ
基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキ
シルチオ基などが挙げられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】ハロゲン原子とは、周期律表第７族に属す
る典型元素を意味し、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素が含まれる。
る典型元素を意味し、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素が含まれる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】
【化３】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】
【化４】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３７】反応（ｃ）は、前記一般式（Ｉ）の化合物
のうち基Ａがシアノ基である化合物（Ia）を、有機溶媒
中で、そのシアノ基を種々のアジド化合物と反応させて
テトラゾール体（Ib）に変換するものである。この反応
では、化合物（Ia）１モルに対してアジド化合物１〜３
モル程度使用して、通常、溶媒中で行う。この反応に使
用するアジド化合物の例としては、トリアルキルスズア
ジド又はトリフェニルスズアジドやアジ化水素酸などが
挙げられる。また用いられる溶媒には、例えば、N,N-ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエ
ン、ベンゼンなどが挙げられる。有機スズアジド化合物
を用いる時は、トルエンやベンゼン中で加熱還流しなが
ら１０〜３０時間程度反応させる。また、アジ化水素酸
を反応させる時は、ナトリウムアジドと塩化アンモニウ
ムを化合物（Ia）に対して２倍モル程度用い、ジメチル
ホルムアミド中１００〜１３０℃程度で１〜３日程度反
応させる。この間、ナトリウムアジドと塩化アンモニウ
ムを適当量加えることによって、反応を促進させるのが
好ましい。
のうち基Ａがシアノ基である化合物（Ia）を、有機溶媒
中で、そのシアノ基を種々のアジド化合物と反応させて
テトラゾール体（Ib）に変換するものである。この反応
では、化合物（Ia）１モルに対してアジド化合物１〜３
モル程度使用して、通常、溶媒中で行う。この反応に使
用するアジド化合物の例としては、トリアルキルスズア
ジド又はトリフェニルスズアジドやアジ化水素酸などが
挙げられる。また用いられる溶媒には、例えば、N,N-ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエ
ン、ベンゼンなどが挙げられる。有機スズアジド化合物
を用いる時は、トルエンやベンゼン中で加熱還流しなが
ら１０〜３０時間程度反応させる。また、アジ化水素酸
を反応させる時は、ナトリウムアジドと塩化アンモニウ
ムを化合物（Ia）に対して２倍モル程度用い、ジメチル
ホルムアミド中１００〜１３０℃程度で１〜３日程度反
応させる。この間、ナトリウムアジドと塩化アンモニウ
ムを適当量加えることによって、反応を促進させるのが
好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３９ 403/14 405/14 ２３９ 409/06 ２３９ 409/14 ２３９ 413/14 ２３９ 417/14 ２３９ //(Ｃ０７Ｄ 401/14 213:06 239:26 257:04） (Ｃ０７Ｄ 409/14 239:26 257:04 333:10） (72)発明者 佐藤 宏亮 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内 (72)発明者 飯島 克昌 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内 (72)発明者 上原 剛美 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内 (72)発明者 水田 正 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内
Claims (2)
- 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ）で表されるヘテロア
リールアルキル基を有するピリミジン誘導体及びその薬
理学的に許容され得る塩。 【化１】 但し、式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｈｅｔ、Ｘ、
Ａ、ｍ及びｎはそれぞれ次のものを表す。 Ｒ1 及びＲ2 ：同一又は異なってもよく、それぞれが独
立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、ハロゲン原子又は置換されていてもよいフェニル
基を示す。 Ｈｅｔ：置換されていてもよいヘテロアリール基を示
す。 Ｘ：Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）p （式中p は０〜２の整数を
示す）を示す。 Ａ：カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シ
アノ基、テトラゾリル基又は保護されているテトラゾリ
ル基を示す。 ｍ及びｎ：それぞれ１〜２の整数を示す。 - 【請求項２】 請求項１の一般式（Ｉ）で示されるピリ
ミジン誘導体及び薬理学的に許容されるそれらの塩を有
効成分として含有するアンジオテンシンII拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17687094A JPH0841053A (ja) | 1994-07-28 | 1994-07-28 | ヘテロアリールアルキル基を有するピリミジン誘導体及 び該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシン ｉｉ拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17687094A JPH0841053A (ja) | 1994-07-28 | 1994-07-28 | ヘテロアリールアルキル基を有するピリミジン誘導体及 び該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシン ｉｉ拮抗剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0841053A true JPH0841053A (ja) | 1996-02-13 |
Family
ID=16021240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17687094A Withdrawn JPH0841053A (ja) | 1994-07-28 | 1994-07-28 | ヘテロアリールアルキル基を有するピリミジン誘導体及 び該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシン ｉｉ拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0841053A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999012534A1 (en) * | 1997-09-10 | 1999-03-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Peroxisome proliferator-activated receptor controllers |
| JP2001513498A (ja) * | 1997-08-06 | 2001-09-04 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エプロサルタン・アルギニル電荷中和複合体およびその製造方法および処方 |
-
1994
- 1994-07-28 JP JP17687094A patent/JPH0841053A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001513498A (ja) * | 1997-08-06 | 2001-09-04 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エプロサルタン・アルギニル電荷中和複合体およびその製造方法および処方 |
| WO1999012534A1 (en) * | 1997-09-10 | 1999-03-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Peroxisome proliferator-activated receptor controllers |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20011002 |