JPH0841070A - ピリドンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 Ｚがシアノである下記一般式（ＸＸＶ）の化
合物又はその塩を酸化させた後ホフマン転位反応を行う
か、Ｚがニトロである下記一般式（ＸＸＶ）の化合物を
還元させることにより下記一般式（Ｉ）の化合物又はそ
の塩を製造する 【化１】 【化２】 ［式中、例えば、Ｒ₁は水素原子、Ｒ₂は水素原子、Ｒ₄
は水素原子、Ｘはフッ素原子、Ａは酸素原子、ｎは１、
Ｚはシアノ基又はニトロ基を示す］ 【効果】 上記方法によれば、一般式（Ｉ）の化合物を
従来方法よりもはるかに少ない工程で簡便に製造するこ
とができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤として有用なピリ
ドンカルボン酸誘導体の新規な製造方法に関するもので
ある。より具体的には、本発明はピリドベンズオキサジ
ン、ピリドベンゾチアジン又はピリドキノキサリンの１
０位にアミノ−置換されたシクロアルキルグループを有
する下記の一般式（Ｉ）で表示されるピリドンカルボン
酸誘導体及びこれらの塩の新規な製造方法に関するもの
である。

【０００２】

【化１２】 ［式中、Ｒ₁は水素原子又はカルボキシル保護基を示
し；Ｒ₂は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、保
護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有し
ていてもよいアミノ基、保護基を有していてもよい低級
アルキルアミノ基、又はジ−低級アルキルアミノ基を示
し；Ｒ₄は水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ−低級
アルキル基、保護基を有していてもよいヒドロキシ−低
級アルキル基又は低級アルキリデン基を示し、又はＲ₄
は結合している炭素原子とともにシクロアルカン環を形
成し；Ｘはハロゲン原子を示し；Ａは酸素又は硫黄原子
又はＮ−Ｂ（ここでＢは水素原子又は低級アルキル基を
示す）の基を示し；ｎは１乃至４の整数を示す。］ま
た、本発明は上記製造方法において使用する中間体に関
するものである。

【０００３】

【従来の技術】上記一般式（Ｉ）の化合物又はその塩は
既に大韓民国特許公報第９１−５８３３号（１９９１．
８．５）、特開平２−２８１８７号（１９９０．１．３
０）、米国特許第４，９９０，５０８号（１９９１．
２．５）等に記載されている公知化合物である。これら
の化合物はグラム陽性菌のみならず、緑膿菌を包含する
グラム陰性菌に対しても強力な抗菌活性を有するので抗
菌剤として優れており、更に経口又は非経口的に投与し
た時、高血中濃度を有する安定性のある化合物である。

【０００４】このような一般式（Ｉ）の化合物の製造方
法は上記の公知の特許文献に詳細に記述されているが、
これらの文献に記載された従来の製造方法は例えば次の
ような反応図式によって示される。

【０００５】

【化１３】 ［上記反応図式中、Ｒ₁、Ｒ₄、Ａ及びＸは上記において
定義した通りであり、Ｒ₃は水素原子、低級アルキル
基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有し
ていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキル
アミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、
保護基を有していてもよいアミノ−低級アルキル基、保
護基を有していてもよい低級アルキルアミノ−低級アル
キル基、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル基、又
は保護基を有していてもよいヒドロキシ−低級アルキル
基を示し、Ｒ_1aはカルボキシル保護基を示し、Ｒ_2aは水
素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ_2bはアルコキシ基又
は保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、Ｒ
_2cは保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有し
ていてもよい低級アルキルアミノ基又はジ−低級アルキ
ルアミノ基を示し、Ｒ₅は水素原子又はアミノ保護基を
示す。］上記反応図式で見るように、従来技術の方法に
よれば、一般式（Ｉ）の化合物は先ず一般式（II）の化
合物又はその塩をケト−エステル化させ一般式（III）
の化合物又はその塩を得て；生成された一般式（III）
の化合物又はその塩を酢酸無水物中でメチル又はエチル
オルトホルメートと反応させた後、生成物を一般式（I
V）の化合物又はその塩と反応させたり、又は一般式（I
II）の化合物又はその塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド−ジメチルアセタル又はジエチルアセタルのようなア
セタルと反応させ、生成物を一般式（IV）の化合物又は
その塩と反応させて一般式（V）の化合物又はその塩を
製造し、生成された一般式（V）の化合物又はその塩を
金属フルオライド又は塩基の存在又は不存在下で閉環さ
せて一般式（VI）の化合物又はその塩を得た後；一般式
（VI）の化合物又はその塩を金属フルオライド又は塩基
の存在又は不在下で閉環させて一般式（Ｉａ）の化合物
又はその塩を得るか；又はＲ_2aがハロゲン原子である一
般式（Ｉａ）の化合物又はその塩を塩基の存在又は不在
下で一般式（VII）のアルコール又はその塩と反応させ
て一般式（Ｉｂ）の化合物又はその塩を得るか；又はＲ
_2aがハロゲン原子である一般式（Ｉａ）の化合物又はそ
の塩を塩基の存在又は不在下で一般式（VIII）のアミン
又はその塩と反応させて一般式（Ｉｃ）の化合物又はそ
の塩を得る方法によって製造される。

【０００６】一方、上記言及したような従来技術の方法
において一般式（Ｉ）の化合物又はその塩を製造する出
発物質として使用される一般式（II）の化合物又はその
塩は次のような方法で合成することができる。

【０００７】

【化１４】 ［上記反応図式中、Ｒ₁、Ｒ_1a、Ｒ_2a及びＸは上記で定
義した通りであり、Ｒ_1bはカルボキシル基を示し、Ｒ_3a
は水素原子又は保護基を有していてもよいアミノ基、保
護基を有していてもよい低級アルキルアミノ基、ジ−低
級アルキルアミノ基、保護基を有していてもよいアミノ
低級アルキル基、保護基を有していてもよい低級アルキ
ルアミノ−低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミノ−
低級アルキル基、又は保護基を有していてもよいヒドロ
キシ−低級アルキル基を示し、Ｒ_3bは低級アルキル基を
示し、Ｒ_3cは水素原子又は低級アルキル基を示す。］

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】上記反応図式にて見る
ように、一般式（Ｉ）の化合物を製造する先行技術の方
法は複雑な多段階の工程からなっているので時間や製造
経費が多くかかり、更に先行技術の方法において出発物
質として使用される一般式（II）の化合物も非常に複雑
な工程によって製造されるので工業的に好ましい方法と
言えず、改良の余地があった。

【０００９】故に、本発明者等は先行技術の方法のよう
な複雑な工程を経なくても簡単で経済的な方法で一般式
（Ｉ）の化合物を製造することができる方法を開発すべ
く広範囲な研究を行い、その結果後述する新規で簡単な
方法によって上記の目的を達成することができることを
見い出し、本発明を完成するに至った。

【００１０】

【課題を解決するための手段】したがって、本発明の目
的は下記一般式（ＸＸＶ）の化合物又はその塩からＺが
シアノである場合には酸化させた後にホフマン転位反応
を行い、Ｚがニトロである場合には還元させることを特
徴とする、一般式（Ｉ）のピリドンカルボン酸誘導体及
びその塩を製造する新規な方法を提供するものである。

【００１１】

【化１５】 ［式中、Ｒ₁は水素原子又はカルボキシル保護基を示
し；Ｒ₂は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、保
護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有し
ていてもよいアミノ基、保護基を有していてもよい低級
アルキルアミノ基、又はジ−低級アルキルアミノ基を示
し；Ｒ₄は水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ−低級
アルキル基、保護基を有していてもよいヒドロキシ−低
級アルキル基又は低級アルキリデン基を示し、又はＲ₄
は結合している炭素原子とともにシクロアルカン環を形
成し；Ｘはハロゲン原子を示し；Ａは酸素又は硫黄原子
又はＮ−Ｂ（ここでＢは水素原子又は低級アルキル基を
示す）の基を示し；ｎは１乃至４の整数を示す。］本明
細書中で他に異なる記載がない限り、用語“ハロゲン原
子”は、フッ素原子、塩素原子、ブロム原子及びヨード
原子を含み；用語“アルキル基”とはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、オクチル等のＣ_1-10アルキル基を意味し；用語
“低級アルキル基”とは上述したアルキル基中でＣ_1-5
アルキル基を意味し；用語“アルコキシ基”とはＯ−ア
ルキル基（ここでアルキル基はＣ_1-10アルキル基であ
る）を意味し；用語”低級アルキルアミノ基”とはメチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のＣ_1-5ア
ルキルアミノ基を意味し；用語“ジ−低級アルキル基”
とはジメチルアミノ等のジ−Ｃ_1-5アルキルアミノ基を
意味し；用語“アミノ−低級アルキル基”とはアミノメ
チル、アミノエチル、アミノプロピル等のアミノ−Ｃ
_1-5アルキル基を意味し；用語“低級アルキルアミノ−
低級アルキル基”とはメチルアミノメチル、メチルアミ
ノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピ
ル、プロピルアミノエチル等のＣ_1-5アルキルアミノ−
Ｃ_1-5アルキル基を意味し；用語“ジ−低級アルキルア
ミノ−低級アルキル基”とはジメチルアミノメチル、ジ
エチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジメチル
アミノプロピル等のジ−Ｃ_1-5アルキルアミノ−Ｃ_1-5ア
ルキル基を意味し；用語“ヒドロキシ−低級アルキル
基”とはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロ
キシプロピル等のヒドロキシ−Ｃ_1-5アルキル基を意味
し；用語“ハロゲノ−低級アルキル基”とはクロロメチ
ル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチ
ル、クロロエチル、トリクロロエチル、クロロプロピル
等のハロゲノ−Ｃ_1-5アルキル基を意味し；用語“低級
アルキリデン基”とはメチレン、エチレン、プロピリデ
ン、イソプロピリデン等のＣ_1-5アルキリデンを意味
し；用語“シクロアルカン環”とはシクロプロパン、シ
クロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等のＣ
_3-7シクロアルカン環を意味する。

【００１２】一般式（Ｉ）で表示される化合物又はその
塩の置換体中でＲ₁に対する定義中、カルボキシル−保
護基は例えば触媒的還元、化学的還元又はその他温和な
条件下での処理によって除去することができるエステル
形成基；生体内で容易に除去することができるエステル
形成基；水又はアルコールで処理することにより容易に
除去することができる有機シリル−含有基、有機燐−含
有基及び酒石酸−含有基；及び特開昭５９−８０６６５
号に記載され、よく知られている各種のエステル形成基
を包含する。

【００１３】Ｒ₂の定義でアミノ基及び低級アルキルア
ミノ基に対する保護基はホルミル、アセチル、ベンジル
及び特開昭５９−８０６６５号に記述されたその他の公
知のアミノ保護基のように当該分野において通常に使用
されるものである。

【００１４】Ｒ₂及びＲ₄の定義でヒドロキシル基及びヒ
ドロキシ−低級アルキル基に対する保護基は当該分野で
通常に使用されるもの、例えば、水又はアルコールで容
易に除去することができる有機シリル基、ホルミル基、
アセチル基、ベンジル基等のように特開昭５９−８０６
６５号に記述された公知のヒドロキシル−保護基を包含
する。

【００１５】一般式（Ｉ）で表示された化合物の塩はア
ミノ基等のような塩基性基部位及びヒドロキシ基、カル
ボキシル基等のような酸性基部位において形成される慣
用的な塩を包含する。塩基性基部位において形成される
塩は慣用的な酸付加塩として、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸等のような無機酸付加塩；酒石酸、ギ酸、クエ
ン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機カル
ボン酸付加塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸付加塩を含む。酸
性基部位において形成される塩は慣用的な塩基付加塩、
例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；アン
モニウム塩；及びトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジエチルアミン、ジサイクロヘキシルアミン、プロ
カイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−ペネチ
ルアミン、１−エペンアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミン等のような窒素含有有機塩基付加塩を含
むことができる。

【００１６】一般式（Ｉ）の化合物及びその塩は異性
体、例えば光学異性体、幾何異性体、互変異性体等の形
態で存在することができる。したがって、本発明によっ
て製造される目的化合物には一般式（Ｉ）の化合物及び
その塩のみならずその異性体、結晶形、溶媒和物及び水
和物の全てを包含するものであると理解されるべきであ
る。

【００１７】より具体的には、本発明は一般式（ＸＸ）
の化合物又はその塩を一般式（ＸＸＩ）の化合物の金属
塩と反応させ一般式（ＸＸII）の化合物又はその塩を製
造し；生成した一般式（ＸＸII）の化合物又はその塩を
加水分解及び脱カルボキシル化させることによって一般
式（ＸＸIII）の化合物又はその塩を製造し；生成した
一般式（ＸＸIII）の化合物又はその塩を一般式（ＸＸI
V）の化合物又はその塩と反応させ閉環させることによ
って一般式（ＸＸＶ）の化合物又はその塩を製造し；Ｚ
がニトロである一般式（ＸＸＶ）の化合物又はその塩を
還元させ一般式（Ｉ）の化合物又はその塩を製造する
か、Ｚがシアノである一般式（ＸＸＶ）の化合物又はそ
の塩を酸化させ一般式（ＸＸVI）の化合物又はその塩を
製造した後周知のホフマン転位反応（Ｈｏｆｍａｎｎ
ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）によって一般式（Ｉ）の
化合物又はその塩に転換させることを特徴とする一般式
（Ｉ）の化合物又はその塩を製造する方法に関するもの
である。上述した本発明の方法は次のような反応図式に
示すことができる。

【００１８】

【化１６】 ［反応図式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ａ、Ｘ及びｎは上記で
定義した通りであり、Ｗはハロゲン又は活性メチレンの
ような金属塩（又は陰イオン）によって容易に除去可能
な基を示し；Ｙは水素原子、低級アルキル基又はカルボ
キシル−保護基を示し；Ｚはシアノ基又はニトロ基を示
す。］本発明の製造方法をより詳細に説明すれば次の通
りである。

【００１９】本発明の製造方法で使用される出発物質で
ある一般式（ＸＸ）の化合物又はその塩は文献［Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ.１９８７，Ｖｏ１．３０，２２８３−
２２８６］に記載されている化合物であって、この文献
には更にその製造方法が詳細に記述されている。

【００２０】本発明の方法の第１段階においては一般式
（ＸＸ）の化合物又はその塩を一般式（ＸＸＩ）の化合
物の金属塩と反応させて一般式（ＸＸII）の化合物又は
その塩を製造する。

【００２１】第１段階の反応は望ましくは溶媒の存在下
に行うことができ、このような目的で使用することがで
きる溶媒は反応に直接参与しない全ての溶媒を含むこと
ができる。望ましい溶媒の例としては、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル、メチレンクロライ
ド、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン炭化水
素溶媒、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド等のアミド溶媒を挙げることがで
き、これらの溶媒中のいずれか一つを単独で又は二種以
上の溶媒を混合物として使用することができる。第１段
階の反応で使用する一般式（ＸＸＩ）の化合物の金属塩
はそれ自体を使用してもよいが、遊離化合物（ＸＸＩ）
を金属化合物と反応させ同一反応系内で当該金属塩を製
造して使用することもできる。この反応で一般式（ＸＸ
Ｉ）の化合物の金属塩は一般式（ＸＸ）の化合物又はそ
の塩のモル当たり少なくとも１モル、望ましくは１乃至
４モルの割合で使用する。この反応は一般に−１０℃乃
至１００℃の温度で３０分乃至２０時間行う。

【００２２】本発明に従う方法の第１段階反応から得ら
れる一般式（ＸＸII）の化合物又はその塩は新規の化合
物であり、従ってこれらも本発明の対象になる。

【００２３】本発明に従う方法の第２段階では上記第１
段階から得られた一般式（ＸＸII）の化合物又はその塩
に対し、加水分解及び脱炭酸反応を行うことによって一
般式（ＸＸIII）の化合物又はその塩を製造する。

【００２４】このような目的の為には一般に酸加水分解
方法が利用される。酸加水分解を行う場合に利用できる
酸は慣用的な有機酸又は無機酸であり、例えば有機酸と
してはギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸等が使用することができ、
無機酸としては硫酸又は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸等のようなハロゲン化水素酸等が使用できる。

【００２５】該反応で使用される酸は水と混合して一般
式（ＸＸII）の化合物又はその塩のモル当たり、少なく
とも１モル、望ましくは１乃至１０モルの比率で使用す
る。この反応は通常に室温乃至還流温度で５分乃至７２
時間、望ましくは３時間乃至７０時間行う。

【００２６】本発明に従う方法の第２段階反応から得ら
れる一般式（ＸＸIII）の化合物又はその塩も新規の化
合物である。従って、この化合物（ＸＸIII）も本発明
の対象に含まれる。

【００２７】本発明に従う方法の第３段階では上記で得
られた一般式（ＸＸIII）の化合物又はその塩を閉環さ
せることによって一般式（ＸＸＶ）の化合物又はその塩
を製造する。該閉環反応においては一般式（ＸＸIII）
の化合物又はその塩をアルカリ水溶液中で相転移触媒
（ＰＴＣ）を使用して一般式（ＸＸIV）の化合物又はそ
の塩と反応させることによって一般式（ＸＸＶ）の化合
物又はその塩を得る。該反応に使用することができるア
ルカリ水溶液には例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ，Ｃａ（Ｏ
Ｈ）₂，Ｎａ₂ＣＯ₃，ＮａＨＣＯ₃，Ｋ₂ＣＯ₃等のような
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩
又は重炭酸塩等の水溶液が包含される。

【００２８】本反応で使用する反応物である一般式（Ｘ
ＸIV）の化合物は公知の化合物として市販品を容易に利
用することができる。使用できる化合物（ＸＸIV）の例
としてはジブロモエタン、ジクロロエタン又はジヨード
エタン等のようなジハロゲノアルカン化合物又は対応す
るアルコキシアルカン又はスルホキシアルカン化合物を
挙げることができる。

【００２９】使用できる相転移触媒（ＰＴＣ）の例とし
てはトリエチルベンジルアンモニウムブロマイド、トリ
エチルベンジルアンモニウムクロライド等を挙げること
ができる。

【００３０】該閉環反応において一般式（ＸＸIII）の
化合物又はその塩のモル当たり、一般式（ＸＸIV）の化
合物又はその塩は一般に１乃至５モル、望ましくは１乃
至３モルの比で使用し、ＰＴＣ触媒は１モル乃至５モ
ル、望ましくは１モル乃至３モルの比で使用する。

【００３１】該反応は一般に０乃至１００℃、望ましく
は０乃至５０℃の温度で１乃至２４時間、望ましくは５
乃至１２時間行う。

【００３２】本発明に従う方法の第３段階反応から得ら
れる一般式（ＸＸＶ）の化合物又はその塩も更に本発明
以前に知られていない新規な化合物であり、従って本発
明の範囲に含まれる化合物である。

【００３３】本発明に従う方法の第４段階反応において
は一般式（ＸＸＶ）の化合物又はその塩から次のような
方法によって一般式（Ｉ）の目的とする化合物を製造す
る。 i）Ｚがシアノ基である場合：一般式（ＸＸＶ）におい
てＺがシアノ基である場合には、先ず一般式（ＸＸＶ）
の化合物又はその塩を濃硫酸のような無機酸を使用して
慣用的な方法によって酸化することによって一般式（Ｘ
ＸVI）の化合物又はその塩のようなアミド基を有する化
合物を合成した後、公知のホフマン転位反応によって一
般式（Ｉ）の化合物又はその塩に転換させることができ
る。

【００３４】一般式（ＸＸＶ）の化合物又はその塩の酸
化反応は望ましくは硫酸、塩酸等の無機酸を使用して０
乃至１００℃、望ましくは室温乃至７０℃の温度で１乃
至２４時間、望ましくは１乃至１２時間行う。この反応
において酸は一般に一般式（ＸＸＶ）の化合物に対し１
乃至５モル、望ましくは１乃至３モルの比で使用する。

【００３５】酸化反応によって生成した一般式（ＸＸV
I）の化合物又はその塩はホフマン転位反応によって目
的とする一般式（Ｉ）のピリドンカルボン酸誘導体又は
その塩を得る。ホフマン転位反応はアルカリ水溶液中で
フッ素又は塩素を使用するか次亜塩素酸ナトリウム又は
次亜臭素酸ナトリウム水溶液又はナトリウムメトキシド
−フッ素を使用して行うことができる。このようにして
Ｒ₃がアミノ基（−ＮＨ₂）を示す一般式（Ｉ）の目的化
合物及びその塩を得ることができる。このようなホフマ
ン転位反応は一般に０乃至１００℃の温度、望ましくは
室温乃至７０℃の温度で２４時間、望ましくは１乃至１
２時間行う。

【００３６】ii）Ｚがニトロ基である場合：Ｃ−１０位
置のシクロアルキル環で置換されたニトロ基は化学的還
元剤を使用する直接還元方法又は触媒の存在下で水素に
よって還元させる間接還元方法又は電気的還元方法中の
うちのいずれかを使用して容易に還元させることができ
る。

【００３７】直接還元方法に使用することができる還元
剤としてはアルミニウムアマルガム、鉄、塩化第一クロ
ム、硫酸ナトリウム、三塩化チタン、水素化硼素ナトリ
ウム、水素化アルミニウムリチウム、Ｚｎ、ＳｎＣ
ｌ₂、Ｃｕ、Ｎａ₂Ｓ等が挙げることができ、溶媒はメタ
ノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール又はイソ
プロピルアルコール等のようなアルコール性溶媒、ジメ
チルホルムアミド、ジエチルアセトアミド等の溶媒を単
独で用いても、又は二種以上の溶媒の混合物を用いても
よい。

【００３８】間接還元方法は直接還元時に使用されたも
のと同一の溶媒の存在下で触媒として、Ｐｄ、Ｐｔ
Ｏ₂、ＰｔＯ₂ＲｅＳ₇、ＣｕＣｒ₂Ｏ₄、ラネーニッケル
等を使用して行う。反応圧力は常圧乃至２０００ｐｓｉ
（１３７９０ｋＰａ）、望ましくは常圧乃至１０００ｐ
ｓｉ（６８９５ｋＰａ）である。反応温度は室温乃至２
００℃、望ましくは室温乃至１００℃である。

【００３９】触媒の使用量は一般式（ＸＸＶ）の化合物
又はその塩に対し、触媒量乃至２モル当量、望ましくは
触媒量乃至１モル当量である。

【００４０】上記の本発明による方法によって製造され
た一般式（Ｉ）の化合物及びその塩は必要により慣用的
な精製方法、例えば再結晶化、分別結晶化、クロマトグ
ラフィー等の方法を利用して更に精製することもでき
る。

【００４１】本発明の方法によれば目的とする一般式
（Ｉ）の化合物又はその塩を先行技術の複雑な多段階方
法に比して遥に簡単で便利な方法によって得られるの
で、本発明の方法は経済的な面においても明白な利点を
有する新規で有用な方法である。

【００４２】

【実施例】本発明を以下の実施例によって更に説明する
が、本発明はこれらによって何ら制限されるものではな
い。

【００４３】実施例１ （Ｓ）−１０−（シアノエトキシカルボニルメチル）−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステルの製
造 ジメチルホルムアミド１２５ｍｌに６０％ＮａＨ６．４
ｇを加えて氷浴中で０℃で冷却した。これに９３％エチ
ルシアノアセテート３２ｍｌを加えて同一温度で３０分
間撹拌した。反応混合物に（Ｓ）−９，１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸エチルエステル１２．４ｇを加
えて徐々に加熱した。５０℃で一夜撹拌した後室温で冷
却した。冷水５００ｍｌを加えて酢酸でｐＨを４に調整
した。エチルアセテート３００ｍｌを加えて抽出し有機
層を水と飽和食塩水で洗滌した。ＭｇＳＯ₄で有機層を
乾燥させ濾過した。減圧下で蒸溜して溶媒を除去し、残
留物にジエチルエーテル３００ｍｌを加えて結晶化させ
た。濾過し得られた結晶を乾燥して標題化合物１３．７
ｇ（８５％）を得た。

【００４４】融点：１１９−１２１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３７（ｄ，３Ｈ），
１．４２（ｔ，３Ｈ），１．６１（ｔ，３Ｈ），４．２
８（ｑ，２Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），４．４０
（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，
１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：υＣ≡Ｎ ２２３０ ＭＳ ｍ／ｅ ：４０３（Ｍ⁺）実施例２ （Ｓ）−１０−シアノメチル−９−フルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸の製造 ジオキサン１１０ｍｌ及び水２０ｍｌに（Ｓ）−１０−
（シアノエトキシカルボニルメチル）−９−フルオロ−
３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸エチルエステル１３．６ｇを加えて
室温で３０分間撹拌した。反応混合物にｐ−トルエンス
ルホン酸７．３ｇを加えて加温下で還流させながら７０
時間撹拌した後、室温で冷却させ結晶を析出させた。生
成した結晶を濾過して水及びジエチルエーテルで徹底的
に洗滌した後乾燥させ標題化合物８．８ｇ（８６．３
％）を得た。

【００４５】融点：２３１−２３２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：δ１．７２（ｄ，３
Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），
４．７６（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），７．８
７（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：υＣ≡Ｎ ２２３０ ＭＳ ｍ／ｅ ：３０２（Ｍ⁺）実施例３ （Ｓ）−１０−（１−シアノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸 水３０ｍｌに水酸化ナトリウム１３．２ｇを加えて撹拌
して溶解させた後０℃で冷却した。得られたアルカリ水
溶液にトリエチルベンジルアンモニウムブロマイド４．
４ｇを加えて室温で温度を上昇させ３０分間撹拌した。
これに（Ｓ）−１０−シアノメチル−９−フルオロ−３
−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸４．９ｇを徐々に加えて室温で３０分
間撹拌した後、ジブロモエタン８．２ｇを加えた。反応
混合物を徐々に加温して４５℃で２乃至５時間撹拌した
後室温で再度冷却させこの温度で一夜撹拌した。反応混
合物に水１３０ｍｌを加えて酢酸でｐＨを５に調整し
た。生成した結晶を濾過してクロロホルム、水、エーテ
ルの順序で良く洗滌した後、乾燥させ標題化合物４．６
ｇ（８６％）を得た。 融点：２７７−２７９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４２（ｍ，１Ｈ），
１．５５（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｄ，３Ｈ），１．８
５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５６（ｍ，２Ｈ），
４．６１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．７
４（ｓ，１Ｈ），１４．４５（ｂｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：υＣ≡Ｎ ２２３０ ＭＳ ｍ／ｅ ：３２８（Ｍ⁺）実施例４ （Ｓ）−１０−（１−アミノカルボニルシクロプロピ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の製造 濃硫酸１５ｍｌを０℃に冷却して（Ｓ）−１０−（１−
シアノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸３．４ｇを徐々に滴下した。室温で一夜撹拌し
た後０℃で冷却させて反応混合物に水１００ｍｌを徐々
に滴下した。生成した結晶を濾過して水及びエーテルで
徹底的に洗滌し乾燥させ標題化合物３．４ｇ（９３％）
を得た。

【００４６】融点：２７７℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．０６（ｍ，２
Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），
４．４０（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．９
７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｂｓ，１Ｈ），６．９１
（ｂｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），９．０８
（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：υＣ＝Ｏ １６００，１６６
０，１７２０ ＭＳ ｍ／ｅ ：３４６（Ｍ⁺）実施例５ （Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸塩酸塩の製造 水３４ｍｌに水酸化ナトリウム５ｇを加えて溶解させた
後０℃に冷却して１２％亜塩素酸ナトリウム溶液１９ｍ
ｌを加えた。生成した溶液に（Ｓ）−１０−（１−アミ
ノカルボニルシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸３．３ｇを加えて徐々に加温して室温で
一夜撹拌した。反応混合物を再度徐々に加温して７０℃
で５分間撹拌した後、室温で冷却した。反応混合物に氷
水２９ｍｌを加えて激しく撹拌しながら濃塩酸でｐＨを
６に調整した。生成した結晶を濾過し水で洗滌した。得
られた残留物を１０％塩酸１００ｍｌに加えて減圧下に
濃縮させ標題化合物２．０ｇ（６７％）を得た。生成物
を酢酸エチル−エタノール−ヘキサンの混合溶媒で再結
晶化させた。

【００４７】融点：２６８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．０６（ｍ，２
Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），
４．４０（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．９
７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），９．０８
（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：υＣ＝Ｏ １６００，１７２０ ＭＳ ｍ／ｅ ：３１９（Ｍ⁺）実施例６ （Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸塩酸塩の製造 無水エタノール−ジメチルホルムアミド（４：１）混合
溶液１５ｍｌに（Ｓ）−１０−（１−ニトロシクロプロ
ピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸０．７４
ｇを加えて溶解させた。生成した溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ
触媒０．１５ｇを加えて加圧反応器を利用して水素圧を
５０ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）で維持しながら室温で一夜
撹拌しながら反応させた。反応が完結した後に混合物を
濾過し濾液を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物
を１０％塩酸２０ｍｌに溶解させた後、減圧下で蒸発さ
せ残留物をエタノール−酢酸エチル−ヘキサンの混合溶
媒で再結晶化させ標題化合物０．６７ｇ（８５％）を得
た。生成物の物理化学的特性は実施例５に記載した通り
である。

【００４８】

【発明の効果】本発明方法によれば、一般式（Ｉ）で示
されるピリドンカルボン酸誘導体を従来方法よりもはる
かに少ない工程で簡便に製造することができるので、本
発明方法は工業的に極めて優れた方法である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 (72)発明者 ジョ ジェ チョン 大韓民国 キョンギド スウォンシ クォ ンソンク クウンドン 462 (72)発明者 ベ ヒョン ソブ 大韓民国 ソウル特別市 ソンブックク サムソンドン ４ガ 374ボンジ 21／１ (72)発明者 パク ヤン ギ 大韓民国 ソウル特別市 ソンパク チャ ムシル１ドン19 ジュゴンアパート 107 −105 (72)発明者 テ ヒョン ソブ 大韓民国 キョンギド スウォンシ クォ ンソンク セリュウ２ドン 1139−３ (72)発明者 イム ヒョン ソク 大韓民国 キョンギド スウォンシ パル タルク メタン２ドン サムソン１チャア パート ３−1305

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １）Ｚがシアノを示す下記一般式（ＸＸ
   Ｖ）の化合物又はその塩を酸化させ下記一般式（ＸＸV
   I）の化合物又はその塩を生成させた後、ホフマン転位
   反応を行って下記一般式（Ｉ）の化合物又はその塩に転
   換させるか、又は ２）Ｚがニトロを示す下記一般式（ＸＸＶ）の化合物又
   はその塩を還元させ下記一般式（Ｉ）の化合物又はその
   塩を生成させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）の
   ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を製造する方法。 【化１】 【化２】 【化３】 ［式中、Ｒ₁は水素原子又はカルボキシル保護基を示
   し；Ｒ₂は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、保
   護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有し
   ていてもよいアミノ基、保護基を有していてもよい低級
   アルキルアミノ基、又はジ−低級アルキルアミノ基を
   示し；Ｒ₄は水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ−低
   級アルキル基、保護基を有してい てもよいヒドロキシ
   −低級アルキル基又は低級アルキリデン基を示すか、又
   は Ｒ₄は結合している炭素原子とともにシクロアルカ
   ン環を形成し；Ｘはハロゲン原子を示し；Ａは酸素又は
   硫黄原子又はＮ−Ｂ（ここでＢは水素原子又は低級アル
   キル基を示す）の基を示し；ｎは１乃至４の整数を示
   し；Ｚはシアノ基又はニトロ基を示す。］
2. 【請求項２】 方法１）で酸化反応を無機酸を使用して
   行うことを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 無機酸が硫酸又は塩酸である請求項２記
   載の方法。
4. 【請求項４】 方法１）でホフマン転位反応を次亜塩素
   酸ナトリウム又は次亜臭素酸ナトリウムの存在下で行う
   ことを特徴とする請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 一般式（ＸＸＶ）の化合物又はその塩を
   下記一般式（ＸＸIII）の化合物又はその塩を相転移触
   媒の存在下で下記一般式（ＸＸIV）の化合物又はその塩
   と反応させ閉環させることによって製造することを特徴
   とする請求項１記載の方法。 【化４】 【化５】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ａ、Ｘ、Ｚ及びｎは第１項で
   定義した通りであり、Ｗはハロゲン又は活性メチレンの
   金属塩（又は陰イオン）によって容易に除去することが
   できる基を示す。］
6. 【請求項６】 一般式（ＸＸIII）の化合物又はその塩
   を下記一般式（ＸＸII）の化合物又はその塩を加水分解
   及び脱カルボキシル化させることにより製造することを
   特徴とする請求項５記載の方法。 【化６】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ａ、Ｘ及びＺは第１項で定義
   した通りであり、Ｙは水素原子、低級アルキル基又はカ
   ルボキシル−保護基を示す。］
7. 【請求項７】 一般式（ＸＸII）の化合物又はその塩を
   下記一般式（ＸＸ）の化合物又はその塩を下記一般式
   （ＸＸＩ）の化合物の金属塩と反応させることにより製
   造することを特徴とする請求項６記載の方法。 【化７】 【化８】 ［式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ａ、Ｘ及びＺは第１項で定義し
   た通りであり、Ｙは第６項で定義した通りである。］
8. 【請求項８】 一般式（ＸＸＶ）の化合物又はその塩。 【化９】 ［式中、Ｒ₁は水素原子又はカルボキシル保護基を示
   し；Ｒ₂は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、保
   護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有し
   ていてもよいアミノ基、保護基を有していてもよい低
   級アルキルアミノ基、又はジ−低級アルキルアミノ基を
   示し；Ｒ₄は水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ−低
   級アルキル基、保護基を有していてもよいヒドロキシ−
   低級アルキル基又は低級アルキリデン基を示すか、又は
   Ｒ₄は結合している炭素原子とともにシクロアルカン環
   を形成し；Ｘはハロゲン原子を示し；Ａは酸素又は硫黄
   原子又はＮ−Ｂ（ここでＢは水素原子又は低級アルキル
   基を示す）の基を示し；ｎは１乃至４の整数を示し；Ｚ
   はシアノ基又はニトロ基を示す。］
9. 【請求項９】 一般式（ＸＸIII）の化合物又はその
   塩。 【化１０】 ［式中、Ｒ₁は水素原子又はカルボキシル保護基を示
   し；Ｒ₂は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、保
   護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有し
   ていてもよいアミノ基、保護基を有していてもよい低級
   アルキルアミノ基、又はジ−低級アルキルアミノ基を示
   し；Ｒ₄は水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ−低級
   アルキル基、保護基を有していてもよいヒドロキシ−低
   級アルキル基又は低級アルキリデン基を示すか、又はＲ
   ₄は結合している炭素原子とともにシクロアルカン環を
   形成し；Ｘはハロゲン原子を示し；Ａは酸素又は硫黄原
   子又はＮ−Ｂ（ここでＢは水素原子又は低級アルキル基
   を示す）の基を示し；Ｚはシアノ基又はニトロ基を示
   す。］
10. 【請求項１０】 一般式（ＸＸII）の化合物又はその
    塩。 【化１１】 ［式中、Ｒ₁は水素原子又はカルボキシル保護基を示
    し；Ｒ₂は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、保
    護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有し
    ていてもよいアミノ基、保護基を有していてもよい低級
    アルキルアミノ基、又はジ−低級アルキルアミノ基を示
    し；Ｒ₄は水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ−低級
    アルキル基、保護基を有していてもよいヒドロキシ−低
    級アルキル基又は低級アルキリデン基を示すか、又はＲ
    ₄は結合している炭素原子とともにシクロアルカン環を
    形成し；Ｘはハロゲン原子を示し；Ａは酸素又は硫黄原
    子又はＮ−Ｂ（ここでＢは水素原子又は低級アルキル基
    を示す）の基を示し；Ｙは水素原子、低級アルキル基又
    はカルボキシル−保護基を示す。Ｚはシアノ基又はニト
    ロ基を示す。］