JPH0848634A - 角膜治療剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
角膜屈折手術後の角膜の治癒を促進して、角膜混濁を防
止することができる角膜治療剤を提供する。 【構成】本発明の角膜治療剤は下式（Ｉ）で示されるヘ
キサペプチド又はそれらの薬学的に許容可能な塩の少な
くとも１種及び薬学的に許容可能な担体を含有する。 Ａ−Ｂ−Ｐｒｏ−Ｃ−Ｄ−Ｅ （Ｉ） ［式中、ＡはＮ末端アミノ基が脱アミノ化、アルキル化
又はアシル化されているアルギニン又はリジンを示し、
Ｂはアルギニン、リジン又はヒスチジンを示し、Ｐｒｏ
はプロリンを示し、Ｃはチロシン、トリプトファン又は
フェニルアラニンであり、Ｄはバリン、イソロイシン又
はロイシンを示し、Ｅは、Ｃ末端カルボキシル基が−Ｃ
ＯＯＲ、−ＣＨ2 ＯＲ又は−ＣＯＮＨＲ（Ｒは、Ｃ1 〜
Ｃ4 のアルキル基を示し、Ｒは水素原子又はＣ1 〜Ｃ4
のアルキル基を示す）で置換されているバリン、イソロ
イシン又はロイシンを示す］
止することができる角膜治療剤を提供する。 【構成】本発明の角膜治療剤は下式（Ｉ）で示されるヘ
キサペプチド又はそれらの薬学的に許容可能な塩の少な
くとも１種及び薬学的に許容可能な担体を含有する。 Ａ−Ｂ−Ｐｒｏ−Ｃ−Ｄ−Ｅ （Ｉ） ［式中、ＡはＮ末端アミノ基が脱アミノ化、アルキル化
又はアシル化されているアルギニン又はリジンを示し、
Ｂはアルギニン、リジン又はヒスチジンを示し、Ｐｒｏ
はプロリンを示し、Ｃはチロシン、トリプトファン又は
フェニルアラニンであり、Ｄはバリン、イソロイシン又
はロイシンを示し、Ｅは、Ｃ末端カルボキシル基が−Ｃ
ＯＯＲ、−ＣＨ2 ＯＲ又は−ＣＯＮＨＲ（Ｒは、Ｃ1 〜
Ｃ4 のアルキル基を示し、Ｒは水素原子又はＣ1 〜Ｃ4
のアルキル基を示す）で置換されているバリン、イソロ
イシン又はロイシンを示す］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、角膜治療剤に関する。
特に眼の手術、より具体的には紫外光レーザー、特にエ
キシマレーザーを使用した光学的角膜切除手術後の角膜
の治癒を促進することおよび角膜の混濁を防止するため
の角膜治療剤に関する。
特に眼の手術、より具体的には紫外光レーザー、特にエ
キシマレーザーを使用した光学的角膜切除手術後の角膜
の治癒を促進することおよび角膜の混濁を防止するため
の角膜治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、眼科領域では、眼の幾何学的切除
による視力障害の治療が検討されている。例えば、角膜
の切開等により近視、遠視、乱視等の屈折異常の治療、
または、角膜混濁等の角膜病変の治療が行われている。
このような治療方法は、従来の視力矯正法、すなわち、
眼鏡またはコンタクトレンズのような補正レンズを使用
する場合に比べて、永久的な矯正を実現可能である点で
極めて有利である。
による視力障害の治療が検討されている。例えば、角膜
の切開等により近視、遠視、乱視等の屈折異常の治療、
または、角膜混濁等の角膜病変の治療が行われている。
このような治療方法は、従来の視力矯正法、すなわち、
眼鏡またはコンタクトレンズのような補正レンズを使用
する場合に比べて、永久的な矯正を実現可能である点で
極めて有利である。
【０００３】このような視力障害の治療としては、角膜
切除による近視治療が挙げられる。放射状角膜切開法
は、角膜過剰湾曲によって生ずる近視を矯正するのに用
いられる角膜屈折外科的手術方法である。この方法は、
角膜の中心から外側に放射状に伸びる線に沿って切開を
行う。この切開は、通常メスを用いて行われる。また、
切開の深さは、一般に、角膜の厚さの約９０〜９５％に
達する。切開の数は、４〜１６、一般的には８〜１２で
ある。このような角膜の切開により角膜を弛緩させ、角
膜をわずかに平らにして、近視を軽減又は解消すること
ができる。
切除による近視治療が挙げられる。放射状角膜切開法
は、角膜過剰湾曲によって生ずる近視を矯正するのに用
いられる角膜屈折外科的手術方法である。この方法は、
角膜の中心から外側に放射状に伸びる線に沿って切開を
行う。この切開は、通常メスを用いて行われる。また、
切開の深さは、一般に、角膜の厚さの約９０〜９５％に
達する。切開の数は、４〜１６、一般的には８〜１２で
ある。このような角膜の切開により角膜を弛緩させ、角
膜をわずかに平らにして、近視を軽減又は解消すること
ができる。
【０００４】また、エキシマレーザーを用いた光学的角
膜切除（ＰＲＫ）法がある。ＰＲＫ法では、角膜の前面
の中央部を凹面状に削る。角膜はメニスカス状に削られ
る。炭酸ガスレーザーまたはＹＡＧレーザーのような赤
外レーザーは、レーザーが出す放射線を被加工物を構成
する分子が吸収し、その分子振動によって発生した熱に
より溶断するものであるが、エキシマレーザーは、被加
工物を構成する分子の結合を光子エネルギーで切断する
ものである。このため、角膜が熱変性を受け難い。ま
た、レーザーは被加工物を精密に加工することができる
ので、角膜を正確に必要な深さおよび領域だけを削るこ
とが可能である。
膜切除（ＰＲＫ）法がある。ＰＲＫ法では、角膜の前面
の中央部を凹面状に削る。角膜はメニスカス状に削られ
る。炭酸ガスレーザーまたはＹＡＧレーザーのような赤
外レーザーは、レーザーが出す放射線を被加工物を構成
する分子が吸収し、その分子振動によって発生した熱に
より溶断するものであるが、エキシマレーザーは、被加
工物を構成する分子の結合を光子エネルギーで切断する
ものである。このため、角膜が熱変性を受け難い。ま
た、レーザーは被加工物を精密に加工することができる
ので、角膜を正確に必要な深さおよび領域だけを削るこ
とが可能である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、何れの
方法においても術後の角膜の治癒が不完全であると、角
膜が白く混濁する角膜混濁が起こる場合がある。角膜混
濁は、エキシマレーザー手術等の角膜に対する刺激によ
り創傷治癒過程において角膜表層にコラーゲンが無秩序
に分泌されるために起こる。本発明は、かかる点に鑑み
てなされたものであり、角膜屈折手術後の角膜の治癒を
促進して、角膜混濁を防止することができる角膜治療剤
を提供する。
方法においても術後の角膜の治癒が不完全であると、角
膜が白く混濁する角膜混濁が起こる場合がある。角膜混
濁は、エキシマレーザー手術等の角膜に対する刺激によ
り創傷治癒過程において角膜表層にコラーゲンが無秩序
に分泌されるために起こる。本発明は、かかる点に鑑み
てなされたものであり、角膜屈折手術後の角膜の治癒を
促進して、角膜混濁を防止することができる角膜治療剤
を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、下式（Ｉ）で
示されるヘキサペプチドまたはそれらの薬学的に許容可
能な塩（以下、ＨＰをいう）の少なくとも１種、およ
び、薬学的に許容可能な担体を含有することを特徴とす
る角膜治療剤を提供する。
示されるヘキサペプチドまたはそれらの薬学的に許容可
能な塩（以下、ＨＰをいう）の少なくとも１種、およ
び、薬学的に許容可能な担体を含有することを特徴とす
る角膜治療剤を提供する。
【０００７】 Ａ−Ｂ−Ｐｒｏ−Ｃ−Ｄ−Ｅ （Ｉ） ［式中、ＡはＮ末端アミノ基が脱アミノ化、アルキル化
またはアシル化されているＬ型またはＤ型のアルギニン
またはリジンを示し、ＢはＬ型またはＤ型のアルギニ
ン、リジンまたはヒスチジンを示し、ＰｒｏはＬ型また
はＤ型のプロリンを示し、ＣはＬ型またはＤ型のチロシ
ン、トリプトファンまたはフェニルアラニンであり、Ｄ
はアミノ基の水素原子のうち一つがＣ1 〜Ｃ4 のアルキ
ル基で置換されていてもよい、Ｌ型またはＤ型のバリ
ン、イソロイシンまたはロイシンを示し、Ｅは、未置
換、或は、Ｃ末端カルボキシル基が、−ＣＯＯＲ、−Ｃ
Ｈ2 ＯＲまたは−ＣＯＮＨＲ（Ｒは水素原子またはＣ1
〜Ｃ4 のアルキル基を示す）で置換されているＬ型また
はＤ型のバリン、イソロイシンまたはロイシンを示
す。］本発明の角膜治療剤は、角膜の創傷治療および角
膜の混濁（白濁）防止を目的とし、これらの用途に用い
られる。
またはアシル化されているＬ型またはＤ型のアルギニン
またはリジンを示し、ＢはＬ型またはＤ型のアルギニ
ン、リジンまたはヒスチジンを示し、ＰｒｏはＬ型また
はＤ型のプロリンを示し、ＣはＬ型またはＤ型のチロシ
ン、トリプトファンまたはフェニルアラニンであり、Ｄ
はアミノ基の水素原子のうち一つがＣ1 〜Ｃ4 のアルキ
ル基で置換されていてもよい、Ｌ型またはＤ型のバリ
ン、イソロイシンまたはロイシンを示し、Ｅは、未置
換、或は、Ｃ末端カルボキシル基が、−ＣＯＯＲ、−Ｃ
Ｈ2 ＯＲまたは−ＣＯＮＨＲ（Ｒは水素原子またはＣ1
〜Ｃ4 のアルキル基を示す）で置換されているＬ型また
はＤ型のバリン、イソロイシンまたはロイシンを示
す。］本発明の角膜治療剤は、角膜の創傷治療および角
膜の混濁（白濁）防止を目的とし、これらの用途に用い
られる。
【０００８】本発明の角膜治療剤は、活性成分として、
さらに、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）および／またはフ
ィブロネクチン（ＦＮ）を含有しても良く、この場合に
はさらに優れた効果が期待される。
さらに、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）および／またはフ
ィブロネクチン（ＦＮ）を含有しても良く、この場合に
はさらに優れた効果が期待される。
【０００９】また、本発明は、ＨＰを含有するＡ剤およ
びＥＧＦまたはＦＮの少なくとも一方を含有するＢ剤を
包含し、前記Ａ剤、前記Ｂ剤が別々にまたは同時に投与
されるべきものであることを特徴とする角膜治療用キッ
トを提供する。
びＥＧＦまたはＦＮの少なくとも一方を含有するＢ剤を
包含し、前記Ａ剤、前記Ｂ剤が別々にまたは同時に投与
されるべきものであることを特徴とする角膜治療用キッ
トを提供する。
【００１０】また、本発明は、ＨＰを含有するＡ剤、Ｅ
ＧＦを含有するＢ剤、およびＦＮを含有するＣ剤を包含
し、前記Ａ剤、前記Ｂ剤および前記Ｃ剤が別々にまたは
同時に投与されるべきものであることを特徴とする角膜
治療用キットを提供する。
ＧＦを含有するＢ剤、およびＦＮを含有するＣ剤を包含
し、前記Ａ剤、前記Ｂ剤および前記Ｃ剤が別々にまたは
同時に投与されるべきものであることを特徴とする角膜
治療用キットを提供する。
【００１１】以下、本発明をさらに詳細に説明する。ま
た、本明細書においてアミノ酸は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
生化学命名法委員会（ＣＢＮ）で採用された方法に従っ
て略記し、例えば以下のように示す。 Ａｒｇ：Ｌ−アルギニン Ｈｉｓ：Ｌ−ヒスチジン Ｉｌｅ：Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ：Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ：Ｌ−リジン Ｐｈｅ：Ｌ−フェニルアラニン Ｐｒｏ：Ｌ−プロリン Ｔｙｒ：Ｌ−チロシン Ｔｒｐ：Ｌ−トリプトファン Ｖａｌ：Ｌ−バリン Ｄ−Ａｒｇ：Ｄ−アルギニン Ｄ−Ｈｉｓ：Ｄ−ヒスチジン Ｄ−Ｉｌｅ：Ｄ−イソロイシン Ｄ−Ｌｅｕ：Ｄ−ロイシン Ｄ−Ｌｙｓ：Ｄ−リジン Ｄ−Ｐｈｅ：Ｄ−フェニルアラニン Ｄ−Ｐｒｏ：Ｄ−プロリン Ｄ−Ｔｙｒ：Ｄ−チロシン Ｄ−Ｔｒｐ：Ｄ−トリプトファン Ｄ−Ｖａｌ：Ｄ−バリン ＨＰを構成する６つのアミノ酸は、Ｄ型またはＬ型のい
ずれを使用することができる。
た、本明細書においてアミノ酸は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
生化学命名法委員会（ＣＢＮ）で採用された方法に従っ
て略記し、例えば以下のように示す。 Ａｒｇ：Ｌ−アルギニン Ｈｉｓ：Ｌ−ヒスチジン Ｉｌｅ：Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ：Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ：Ｌ−リジン Ｐｈｅ：Ｌ−フェニルアラニン Ｐｒｏ：Ｌ−プロリン Ｔｙｒ：Ｌ−チロシン Ｔｒｐ：Ｌ−トリプトファン Ｖａｌ：Ｌ−バリン Ｄ−Ａｒｇ：Ｄ−アルギニン Ｄ−Ｈｉｓ：Ｄ−ヒスチジン Ｄ−Ｉｌｅ：Ｄ−イソロイシン Ｄ−Ｌｅｕ：Ｄ−ロイシン Ｄ−Ｌｙｓ：Ｄ−リジン Ｄ−Ｐｈｅ：Ｄ−フェニルアラニン Ｄ−Ｐｒｏ：Ｄ−プロリン Ｄ−Ｔｙｒ：Ｄ−チロシン Ｄ−Ｔｒｐ：Ｄ−トリプトファン Ｄ−Ｖａｌ：Ｄ−バリン ＨＰを構成する６つのアミノ酸は、Ｄ型またはＬ型のい
ずれを使用することができる。
【００１２】本発明者らは、上記課題を解決するために
鋭意研究した結果、上述のＨＰが角膜治癒促進作用およ
び角膜混濁防止作用を有することを見出した。本発明の
角膜治療剤の活性成分であるＨＰは、既に新規なヘキサ
ペプチドとして本出願人が提案している（特開平５−１
９４５９０号公報）。
鋭意研究した結果、上述のＨＰが角膜治癒促進作用およ
び角膜混濁防止作用を有することを見出した。本発明の
角膜治療剤の活性成分であるＨＰは、既に新規なヘキサ
ペプチドとして本出願人が提案している（特開平５−１
９４５９０号公報）。
【００１３】式（Ｉ）において、ヘキサペプチドのＮ末
端から１番目のアミノ酸Ａは、Ｎ末端アミノ基が、脱ア
ミノ化、アルキル化またはアシル化されたアルギニンま
たはリジンである。
端から１番目のアミノ酸Ａは、Ｎ末端アミノ基が、脱ア
ミノ化、アルキル化またはアシル化されたアルギニンま
たはリジンである。
【００１４】Ｎ末端アミノ基の脱アミノ化については、
脱アミノ化されたアルギニンを調製する場合には、例え
ば、５−アミノ吉草酸を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に
溶解し、さらに、Ｓ−メチルチオカルバミドを添加する
ことにより、脱アミノ化されたアルギニンが得られる。
脱アミノ化されたアルギニンを調製する場合には、例え
ば、５−アミノ吉草酸を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に
溶解し、さらに、Ｓ−メチルチオカルバミドを添加する
ことにより、脱アミノ化されたアルギニンが得られる。
【００１５】アミノ酸ＡのＮ末端アミノ基に導入された
アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピルおよ
びブチルである。Ｎ末端アミノ基のアルキル化は、例え
ば、アミノ酸Ａを、臭化メチル、臭化エチルのような対
応する臭化アルキルと、塩化メチレンまたはピリジンの
ような有機溶媒中で反応させることにより行うことがで
きる。 アミノ酸ＡのＮ末端アミノ基に導入されたアシ
ル基は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ベンゾイルまたはｐ−トルエンスルホニルである。Ｎ末
端アミノ基のアシル化は、例えば、アミノ酸Ａを、無水
酢酸のような酸無水物、アセチルクロリドのような酸塩
化物と塩化メチレンまたはピリジンのような有機溶媒中
で反応させることにより行うことができる。式（Ｉ）に
おいて、ヘキサペプチドのＮ末端から４番目のアミノ酸
Ｃおよび５番目のアミノ酸Ｄの間のペプチド結合は、下
式(II) で表される。
アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピルおよ
びブチルである。Ｎ末端アミノ基のアルキル化は、例え
ば、アミノ酸Ａを、臭化メチル、臭化エチルのような対
応する臭化アルキルと、塩化メチレンまたはピリジンの
ような有機溶媒中で反応させることにより行うことがで
きる。 アミノ酸ＡのＮ末端アミノ基に導入されたアシ
ル基は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ベンゾイルまたはｐ−トルエンスルホニルである。Ｎ末
端アミノ基のアシル化は、例えば、アミノ酸Ａを、無水
酢酸のような酸無水物、アセチルクロリドのような酸塩
化物と塩化メチレンまたはピリジンのような有機溶媒中
で反応させることにより行うことができる。式（Ｉ）に
おいて、ヘキサペプチドのＮ末端から４番目のアミノ酸
Ｃおよび５番目のアミノ酸Ｄの間のペプチド結合は、下
式(II) で表される。
【００１６】−ＣＯ−ＮＸ− (II) （式中Ｘは、水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を
示す） 式(III) 中、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基は、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである。
示す） 式(III) 中、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基は、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである。
【００１７】式（Ｉ）において、ヘキサペプチドのＮ末
端から６番目のアミノ酸Ｅは、バリン、ロイシンまたは
イソロイシンである。６番目のアミノ酸ＥのＣ末端カル
ボキシル基は、−ＣＯＯＲ、−ＣＨ2 ＯＲまたは−ＣＯ
ＮＨＲで置換されていても、置換されていなくてもよ
い。ここで、Ｒは水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基を示す。また、アルキル基は、例えば、メチル、エチ
ルｎ−プロピル、ｔ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ルまたはｔ−ブチルである。
端から６番目のアミノ酸Ｅは、バリン、ロイシンまたは
イソロイシンである。６番目のアミノ酸ＥのＣ末端カル
ボキシル基は、−ＣＯＯＲ、−ＣＨ2 ＯＲまたは−ＣＯ
ＮＨＲで置換されていても、置換されていなくてもよ
い。ここで、Ｒは水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基を示す。また、アルキル基は、例えば、メチル、エチ
ルｎ−プロピル、ｔ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ルまたはｔ−ブチルである。
【００１８】上述のＨＰは、より具体的には、例えば、
以下のペプチド番号１〜１２で示されるヘキサペプチド
である。 ペプチド番号 配列 １ Desamino-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH ２ Desamino-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leucinol ３ Desamino-Arg-Lys-Pro-Tyr-Ile-Leu- NH2 ４ Desamino-Arg-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu-OEt ５ N-acetyl-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH ６ N-acetyl-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leucinol ７ N-acetyl-Arg-Lys-Pro-Tyr-Ile-Leu- NH2 ８ N-acetyl-Arg-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu-OEt ９ N-butyl-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH １０ N-butyl-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leucinol １１ N-butyl-Arg-Lys-Pro-Tyr-Ile-Leu-NH2 １２ N-butyl-Arg-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu-OEt 上述のＨＰは、一般的にペプチドの合成に用いられる公
知の液相法または固相法のいずれを用いても合成でき
る。固相法を用いたＨＰの合成方法の詳細については、
上記特開平５−１９４５９０号公報に記載されている。
以下のペプチド番号１〜１２で示されるヘキサペプチド
である。 ペプチド番号 配列 １ Desamino-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH ２ Desamino-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leucinol ３ Desamino-Arg-Lys-Pro-Tyr-Ile-Leu- NH2 ４ Desamino-Arg-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu-OEt ５ N-acetyl-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH ６ N-acetyl-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leucinol ７ N-acetyl-Arg-Lys-Pro-Tyr-Ile-Leu- NH2 ８ N-acetyl-Arg-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu-OEt ９ N-butyl-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH １０ N-butyl-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leucinol １１ N-butyl-Arg-Lys-Pro-Tyr-Ile-Leu-NH2 １２ N-butyl-Arg-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu-OEt 上述のＨＰは、一般的にペプチドの合成に用いられる公
知の液相法または固相法のいずれを用いても合成でき
る。固相法を用いたＨＰの合成方法の詳細については、
上記特開平５−１９４５９０号公報に記載されている。
【００１９】本発明の角膜治療剤の活性成分は、上述の
ＨＰの塩も含まれる。ＨＰの薬学的に許容可能な無毒な
塩の例は、ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカ
リ金属、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアル
カリ土類金属との塩、および、塩酸、硫酸、リン酸もし
くは炭酸のような無機酸、あるいは、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスパラギン酸もし
くはグルタミン酸のような有機酸の酸付加塩である。
ＨＰの塩も含まれる。ＨＰの薬学的に許容可能な無毒な
塩の例は、ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカ
リ金属、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアル
カリ土類金属との塩、および、塩酸、硫酸、リン酸もし
くは炭酸のような無機酸、あるいは、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスパラギン酸もし
くはグルタミン酸のような有機酸の酸付加塩である。
【００２０】本発明の角膜治療剤は、例えば、眼科用局
所製剤として用いられる。眼科用局所製剤は、例えば、
眼灌流液剤、点眼剤、眼軟膏剤等である。眼灌流液剤の
ための本発明の角膜治療剤は、滅菌精製水等にＨＰを溶
解することにより製造できる。この際、房水組成に近く
するための等張化剤、緩衝剤等の薬学的に許容される添
加物を必要に応じて添加することができる。具体的に
は、ブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カ
ルシウム、硫酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、グ
ルタチオン等を添加することができる。
所製剤として用いられる。眼科用局所製剤は、例えば、
眼灌流液剤、点眼剤、眼軟膏剤等である。眼灌流液剤の
ための本発明の角膜治療剤は、滅菌精製水等にＨＰを溶
解することにより製造できる。この際、房水組成に近く
するための等張化剤、緩衝剤等の薬学的に許容される添
加物を必要に応じて添加することができる。具体的に
は、ブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カ
ルシウム、硫酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、グ
ルタチオン等を添加することができる。
【００２１】点眼剤のための本発明の角膜治療剤は、水
性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤
である。この点眼剤の製造は、水性溶剤として滅菌精製
水、生理食塩水等、非水性溶剤として綿実油、ダイズ
油、胡麻油、落花生油等の植物油に、ＨＰを溶解または
懸濁することにより行う。この際、等張化剤、ｐＨ調節
剤、粘稠剤、懸濁化剤、乳化剤および保存剤等の薬学的
に許容される添加物を必要に応じて添加することができ
る。具体的な等張化剤としては、塩化ナトリウム、ホウ
酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、Ｄ−マンニトー
ル、ブドウ糖等が挙げられる。ｐＨ調節剤としては、ホ
ウ酸、無水亜硫酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、クエン
酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、
ホウ砂等が挙げられる。粘調剤としては、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアル
コール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルピ
ロリドン等が挙げられる。懸濁化剤としては、ポリソル
ベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポ
リオキシ硬化ヒマシ油等が挙げられる。乳化剤として
は、卵黄レシチン、ポリソルベート８０等が挙げられ
る。保存剤としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼ
トニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコー
ル、パラオキシ安息香酸エステル類等が挙げられる。
性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤
である。この点眼剤の製造は、水性溶剤として滅菌精製
水、生理食塩水等、非水性溶剤として綿実油、ダイズ
油、胡麻油、落花生油等の植物油に、ＨＰを溶解または
懸濁することにより行う。この際、等張化剤、ｐＨ調節
剤、粘稠剤、懸濁化剤、乳化剤および保存剤等の薬学的
に許容される添加物を必要に応じて添加することができ
る。具体的な等張化剤としては、塩化ナトリウム、ホウ
酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、Ｄ−マンニトー
ル、ブドウ糖等が挙げられる。ｐＨ調節剤としては、ホ
ウ酸、無水亜硫酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、クエン
酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、
ホウ砂等が挙げられる。粘調剤としては、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアル
コール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルピ
ロリドン等が挙げられる。懸濁化剤としては、ポリソル
ベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポ
リオキシ硬化ヒマシ油等が挙げられる。乳化剤として
は、卵黄レシチン、ポリソルベート８０等が挙げられ
る。保存剤としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼ
トニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコー
ル、パラオキシ安息香酸エステル類等が挙げられる。
【００２２】点眼剤のための本発明の角膜治療剤は、Ｈ
Ｐを１０ｎｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲で含有す
る。当該点眼剤は、例えば、１日１〜６回、１回あたり
１〜３滴点眼される。
Ｐを１０ｎｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲で含有す
る。当該点眼剤は、例えば、１日１〜６回、１回あたり
１〜３滴点眼される。
【００２３】また、本発明の角膜治療剤は、眼軟膏剤と
することもできる。眼軟膏剤のための本発明の角膜治療
剤は、一般に眼軟膏剤に用いられる基剤を用いて適宜調
製される。
することもできる。眼軟膏剤のための本発明の角膜治療
剤は、一般に眼軟膏剤に用いられる基剤を用いて適宜調
製される。
【００２４】眼軟膏剤のための本発明の角膜治療剤は、
ＨＰを１０ｎｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲で含有
する。当該眼軟膏剤は、例えば、１日１〜６回、１回あ
たり１００μｇを点眼棒により目蓋の裏側に塗布され
る。
ＨＰを１０ｎｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲で含有
する。当該眼軟膏剤は、例えば、１日１〜６回、１回あ
たり１００μｇを点眼棒により目蓋の裏側に塗布され
る。
【００２５】また、本発明の角膜治療剤は、コンタクト
レンズに付着させて適用することもでき、これにより持
続時間が長くなり、薬効をより高めることができる。上
述の本発明の角膜治療剤は、ＨＰの角膜創傷治癒促進効
果により、例えば、角膜屈折手術による角膜創傷の治癒
を促進し、術後の角膜の回復に要する時間を短縮するこ
とができる。また、本発明の角膜治療剤は、角膜混濁防
止効果を有し、角膜混濁（白濁）を治療並びに予防する
ことができる。
レンズに付着させて適用することもでき、これにより持
続時間が長くなり、薬効をより高めることができる。上
述の本発明の角膜治療剤は、ＨＰの角膜創傷治癒促進効
果により、例えば、角膜屈折手術による角膜創傷の治癒
を促進し、術後の角膜の回復に要する時間を短縮するこ
とができる。また、本発明の角膜治療剤は、角膜混濁防
止効果を有し、角膜混濁（白濁）を治療並びに予防する
ことができる。
【００２６】上述の放射状角膜切開法では、メスにより
角膜の表面側から見て、上皮、ボウマン膜および実質に
至るＶ字形横断面を有する切開が行われる。このような
切開部分では術後数日をかけて治癒が進行する。まず、
上皮細胞が、切開壁の表面に沿って表皮から下の方へ増
殖し、切開部の壁の全面を覆う。次いで、切開部の実質
組織が再び形成され、切開部の底部から上方に向かって
実質組織が直ってゆくにつれて、最初に切開部の壁を形
成していた上皮細胞は上方に向かって押し出されてゆ
く。しかし、手術前に実質組織で構成されていた部分
は、完全に実質組織で再形成されず、当該部分の一部は
治癒の初期過程で形成された表皮細胞で補われる。この
ため、手術後の角膜は、健常な状態に完全に回復される
わけではなく、角膜が完全に治癒せずに力学的に弱くな
り、また角膜白濁を生じることがある。
角膜の表面側から見て、上皮、ボウマン膜および実質に
至るＶ字形横断面を有する切開が行われる。このような
切開部分では術後数日をかけて治癒が進行する。まず、
上皮細胞が、切開壁の表面に沿って表皮から下の方へ増
殖し、切開部の壁の全面を覆う。次いで、切開部の実質
組織が再び形成され、切開部の底部から上方に向かって
実質組織が直ってゆくにつれて、最初に切開部の壁を形
成していた上皮細胞は上方に向かって押し出されてゆ
く。しかし、手術前に実質組織で構成されていた部分
は、完全に実質組織で再形成されず、当該部分の一部は
治癒の初期過程で形成された表皮細胞で補われる。この
ため、手術後の角膜は、健常な状態に完全に回復される
わけではなく、角膜が完全に治癒せずに力学的に弱くな
り、また角膜白濁を生じることがある。
【００２７】これに対して、エキシマレーザーを用いた
ＰＲＫ法は、角膜上皮をメスで削った後に角膜実質層を
エキシマレーザーで削ることから、実質の表層部分だけ
を削ることが可能である。このため、手術による創傷の
治癒過程は、初期の上皮細胞の形成のみで達成される。
この結果、手術後のエキシマレーザーで削られた部分
は、上皮細胞で覆われることによりほぼ健常な状態に回
復される。しかしながら、治癒後の角膜の表面は、表皮
細胞が不均一に形成され、角膜上皮の表面が粗くなるこ
とがある。また、表皮細胞の治癒が遅れると角膜実質の
表層にコラーゲンが分泌されることから、ＰＲＫ法にお
いても角膜白濁が生じるおそれがある。
ＰＲＫ法は、角膜上皮をメスで削った後に角膜実質層を
エキシマレーザーで削ることから、実質の表層部分だけ
を削ることが可能である。このため、手術による創傷の
治癒過程は、初期の上皮細胞の形成のみで達成される。
この結果、手術後のエキシマレーザーで削られた部分
は、上皮細胞で覆われることによりほぼ健常な状態に回
復される。しかしながら、治癒後の角膜の表面は、表皮
細胞が不均一に形成され、角膜上皮の表面が粗くなるこ
とがある。また、表皮細胞の治癒が遅れると角膜実質の
表層にコラーゲンが分泌されることから、ＰＲＫ法にお
いても角膜白濁が生じるおそれがある。
【００２８】ここで、エキシマレーザーを用いたＰＲＫ
法について説明したが、ＰＲＫ法ではエキシマレーザー
を含む紫外光レーザーを用いられる。紫外光レーザー
は、波長約１〜４００ｎｍの紫外領域のレーザーをい
う。
法について説明したが、ＰＲＫ法ではエキシマレーザー
を含む紫外光レーザーを用いられる。紫外光レーザー
は、波長約１〜４００ｎｍの紫外領域のレーザーをい
う。
【００２９】本発明の角膜治療剤を、放射状角膜切開法
またはＰＲＫ法による角膜手術後に適用することによ
り、手術による切開部および切除部において炎症を抑え
て創傷治癒を促進し、コラーゲンの分泌を抑制するの
で、角膜白濁が防止される。
またはＰＲＫ法による角膜手術後に適用することによ
り、手術による切開部および切除部において炎症を抑え
て創傷治癒を促進し、コラーゲンの分泌を抑制するの
で、角膜白濁が防止される。
【００３０】本発明の角膜治療剤の活性成分は、ＨＰを
単独で用いても良いが、他の公知の角膜治癒活性を有す
る化合物と併用することも可能である。例えば、特開昭
６３−５７４５号公報、特開昭５９−６５０２０号公報
に開示されている表皮成長因子（以下、ＥＧＦと記す）
や、特開昭６３−５７４５号公報に記載されているフィ
ブロネクチンを含有していても良く、この場合にはより
一層優れた効果を得ることができる。
単独で用いても良いが、他の公知の角膜治癒活性を有す
る化合物と併用することも可能である。例えば、特開昭
６３−５７４５号公報、特開昭５９−６５０２０号公報
に開示されている表皮成長因子（以下、ＥＧＦと記す）
や、特開昭６３−５７４５号公報に記載されているフィ
ブロネクチンを含有していても良く、この場合にはより
一層優れた効果を得ることができる。
【００３１】また、ＨＰを含有するＡ剤およびＥＧＦま
たはＦＮのいずれか一方を含有するＢ剤を用意し、Ａ剤
およびＢ剤を別々にまたは同時に投与することも可能で
ある。Ａ剤およびＢ剤は、夫々の活性成分を含有する眼
科用局所製剤、例えば、点眼剤、眼軟膏剤である。Ａ剤
およびＢ剤は、別々にまたは同時に投与することも可能
である。ＥＧＦの有効量は、点眼剤として用いた場合、
０．０１μｇ／ｍｌ〜５０μｇ／ｍｌの範囲内である。
ＦＮの有効量は、点眼剤として用いた場合、１０ｎｇ／
ｍｌ〜１ｍｇ／ｍｌの範囲内である。
たはＦＮのいずれか一方を含有するＢ剤を用意し、Ａ剤
およびＢ剤を別々にまたは同時に投与することも可能で
ある。Ａ剤およびＢ剤は、夫々の活性成分を含有する眼
科用局所製剤、例えば、点眼剤、眼軟膏剤である。Ａ剤
およびＢ剤は、別々にまたは同時に投与することも可能
である。ＥＧＦの有効量は、点眼剤として用いた場合、
０．０１μｇ／ｍｌ〜５０μｇ／ｍｌの範囲内である。
ＦＮの有効量は、点眼剤として用いた場合、１０ｎｇ／
ｍｌ〜１ｍｇ／ｍｌの範囲内である。
【００３２】また、同様に、ＨＰを含有するＡ剤、ＥＧ
Ｆを含有するＢ剤、および、ＦＮを含有するＣ剤を用意
し、Ａ剤、Ｂ剤およびＣ剤が別々にまたは同時に投与す
ることもできる。
Ｆを含有するＢ剤、および、ＦＮを含有するＣ剤を用意
し、Ａ剤、Ｂ剤およびＣ剤が別々にまたは同時に投与す
ることもできる。
【００３３】上述のようにＨＰと、ＥＧＦおよびＦＮと
を併用した場合には、ＥＧＦは上皮再生増殖作用を有し
ているので、角膜治癒の初期段階を促進する。また、Ｆ
Ｎは細胞間の接着作用を有している。このため、ＥＧＦ
およびＦＮにより、ＨＰによる角膜治癒促進作用が増強
され、角膜混濁を防止し、角膜の早期治療が達成され
る。
を併用した場合には、ＥＧＦは上皮再生増殖作用を有し
ているので、角膜治癒の初期段階を促進する。また、Ｆ
Ｎは細胞間の接着作用を有している。このため、ＥＧＦ
およびＦＮにより、ＨＰによる角膜治癒促進作用が増強
され、角膜混濁を防止し、角膜の早期治療が達成され
る。
【００３４】
【実施例】以下、本発明の実施例について詳細に説明す
る。エキシマレーザーによる角膜治療後の角膜の創傷治
癒の促進作用について次の通り試験を行った。
る。エキシマレーザーによる角膜治療後の角膜の創傷治
癒の促進作用について次の通り試験を行った。
【００３５】１．被検物質 本試験には、以下に示す物質を用いた。 ＨＰ１： N-acetyl-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leucinol ＨＰ２： N-acetyl-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH ＥＧＦ：バイオメディカルテクノロジーズ社製 ＦＮ：バイオメディカルテクノロジーズ社製 ＨＰ１およびＨＰ２は、上記特開平５−１９４５９０号
公報に記載の実施例３１および３２に従って合成した。
公報に記載の実施例３１および３２に従って合成した。
【００３６】ＨＰ１およびＨＰ２は、夫々、１．２ｍｌ
のオキシグルタチオン眼灌流・洗浄液（商品名ＢＳＳプ
ラス、参天製薬製）に希釈し、最終濃度０．１ｍｇ／ｍ
ｌとした。また、ＥＧＦは、１００μｇ／ｍｌを１ｍｌ
のオキシグルタチオン眼灌流・洗浄液で希釈し、最終濃
度を０．１ｍｇ／ｍｌとした。また、ＦＮは、１０ｍｌ
のオキシグルタチオン眼灌流・洗浄液で希釈し、最終濃
度を０．１ｍｇ／ｍｌとした。
のオキシグルタチオン眼灌流・洗浄液（商品名ＢＳＳプ
ラス、参天製薬製）に希釈し、最終濃度０．１ｍｇ／ｍ
ｌとした。また、ＥＧＦは、１００μｇ／ｍｌを１ｍｌ
のオキシグルタチオン眼灌流・洗浄液で希釈し、最終濃
度を０．１ｍｇ／ｍｌとした。また、ＦＮは、１０ｍｌ
のオキシグルタチオン眼灌流・洗浄液で希釈し、最終濃
度を０．１ｍｇ／ｍｌとした。
【００３７】２．使用動物の角膜の切除 使用動物として有色家兎を用意し、次のような手術を施
した。ウサギの両眼の角膜に対してエキシマレーザーを
１パルス１８０ｍｊ／１０ｎｓｅｃ（１０Ｈｚ）の条件
で照射した。これにより、角膜中央部分の実質表面を直
径４．５ｍｍ（９．９ジオプター）、中央部最大深度７
０μｍのメニスカスレンズ状にアブレーションにより角
膜実質を切除した。なお、エキシマレーザーの照射に
は、米国サミット社製のオムニメッド（商品名）を用い
た。
した。ウサギの両眼の角膜に対してエキシマレーザーを
１パルス１８０ｍｊ／１０ｎｓｅｃ（１０Ｈｚ）の条件
で照射した。これにより、角膜中央部分の実質表面を直
径４．５ｍｍ（９．９ジオプター）、中央部最大深度７
０μｍのメニスカスレンズ状にアブレーションにより角
膜実質を切除した。なお、エキシマレーザーの照射に
は、米国サミット社製のオムニメッド（商品名）を用い
た。
【００３８】３．被検物質の投与 上記被検物質を、１日２回（午前、午後１回ずつ）、ウ
サギの両眼に１滴（約５０μｌ）づつ点眼した。点眼
は、５〜７日間行った。
サギの両眼に１滴（約５０μｌ）づつ点眼した。点眼
は、５〜７日間行った。
【００３９】
【表１】
【００４０】また、比較例としては、上記被検物質を、
表２の通りの濃度でオキシグルタチオン眼灌流・洗浄液
に溶解したものを、同様にウサギの両眼に点眼した。な
お、コントロールとしてエキシマレーザーを照射した
後、何ら処置をしなかった。
表２の通りの濃度でオキシグルタチオン眼灌流・洗浄液
に溶解したものを、同様にウサギの両眼に点眼した。な
お、コントロールとしてエキシマレーザーを照射した
後、何ら処置をしなかった。
【００４１】
【表２】
【００４２】点眼終了後、ウサギを解剖し、左右の眼球
を摘出して、グルタルアルデヒド・ホルマリン固定液で
固定した。固定後、角膜をレーザーの照射部および非照
射部が含まれるように切り出し、常法に従ってパラフィ
ンブロックを作製し、ミクロトームを用いて５μｍ厚の
薄膜切片を作製した。得られた角膜切片を、Ｈ．Ｅ．
（ヘマトキシリン・エオジン）染色およびＰＡＳ、トリ
クロームのような特殊染色を施した後、光学顕微鏡で観
察した。
を摘出して、グルタルアルデヒド・ホルマリン固定液で
固定した。固定後、角膜をレーザーの照射部および非照
射部が含まれるように切り出し、常法に従ってパラフィ
ンブロックを作製し、ミクロトームを用いて５μｍ厚の
薄膜切片を作製した。得られた角膜切片を、Ｈ．Ｅ．
（ヘマトキシリン・エオジン）染色およびＰＡＳ、トリ
クロームのような特殊染色を施した後、光学顕微鏡で観
察した。
【００４３】コントロールでは、エキシマレーザーの照
射部の中央で角膜上皮の再生は見られなかった。比較例
１のＦＮ群では、照射部全体で上皮の再生が認められる
が、再生上皮の厚さは不均一であり、炎症性細胞浸潤を
主体とする炎症像が認められた。さらに、上皮直下の空
胞形成および線維芽細胞の増殖も比較的顕著であった。
射部の中央で角膜上皮の再生は見られなかった。比較例
１のＦＮ群では、照射部全体で上皮の再生が認められる
が、再生上皮の厚さは不均一であり、炎症性細胞浸潤を
主体とする炎症像が認められた。さらに、上皮直下の空
胞形成および線維芽細胞の増殖も比較的顕著であった。
【００４４】比較例２のＥＧＦ群では、照射部全体で上
皮の再生が見られたが、再生上皮の厚さもほぼ均一であ
り、上皮下の固有層では空胞形成および線維芽細胞の増
殖が見られた。また、炎症像も認められた比較例３のＦ
Ｎ＋ＥＧＦ群では、照射部全体で上皮の再生が認められ
たが、再生上皮の厚さは不均一であり、上皮下の固有層
では空胞形成および線維芽細胞の増殖が認められた。ま
た、炎症像も認められた実施例１のＨＰ１群および実施
例２のＨＰ２群は、いずれも、照射部全体で上皮の再生
が認められたが、再生上皮の厚さは不均一であった。さ
らに、固有層において空胞形成および線維芽細胞の増殖
も認められた。しかし、炎症像は認められなかった。
皮の再生が見られたが、再生上皮の厚さもほぼ均一であ
り、上皮下の固有層では空胞形成および線維芽細胞の増
殖が見られた。また、炎症像も認められた比較例３のＦ
Ｎ＋ＥＧＦ群では、照射部全体で上皮の再生が認められ
たが、再生上皮の厚さは不均一であり、上皮下の固有層
では空胞形成および線維芽細胞の増殖が認められた。ま
た、炎症像も認められた実施例１のＨＰ１群および実施
例２のＨＰ２群は、いずれも、照射部全体で上皮の再生
が認められたが、再生上皮の厚さは不均一であった。さ
らに、固有層において空胞形成および線維芽細胞の増殖
も認められた。しかし、炎症像は認められなかった。
【００４５】実施例３のＦＮ＋ＨＰ１群、実施例４のＦ
Ｎ＋ＨＰ２群、および実施例５のＥＧＦ＋ＨＰ１群は、
照射部全体で上皮の再生が認められたが、再生上皮の厚
さは不均一であった。また、固有層の空胞形成および線
維芽細胞の増殖は少なかった。しかし、炎症像は認めら
れなかった。
Ｎ＋ＨＰ２群、および実施例５のＥＧＦ＋ＨＰ１群は、
照射部全体で上皮の再生が認められたが、再生上皮の厚
さは不均一であった。また、固有層の空胞形成および線
維芽細胞の増殖は少なかった。しかし、炎症像は認めら
れなかった。
【００４６】実施例６のＥＧＦ＋ＦＮ＋ＨＰ１群では、
照射部全体で上皮の再生が認められ、しかも、再生上皮
の厚さはほぼ均一であった。上皮下にわずかに空胞形成
が認められた。また、炎症像は認められなかった。
照射部全体で上皮の再生が認められ、しかも、再生上皮
の厚さはほぼ均一であった。上皮下にわずかに空胞形成
が認められた。また、炎症像は認められなかった。
【００４７】実施例７のＨＰ１＋ＨＰ２＋ＦＮ＋ＥＧＦ
群では、照射部全体で上皮の再生が認められ、再生上皮
の厚さは正常であった。また、上皮下の空胞の形成およ
び線維芽細胞の増殖もほとんど認められなかった。さら
に、炎症像も認められなかった。
群では、照射部全体で上皮の再生が認められ、再生上皮
の厚さは正常であった。また、上皮下の空胞の形成およ
び線維芽細胞の増殖もほとんど認められなかった。さら
に、炎症像も認められなかった。
【００４８】以上の結果から、実施例１のＨＰ１群およ
び実施例２のＨＰ２群は、角膜の再生が認められ、従来
の角膜治療剤として知られている比較例１のＦＮおよび
比較例２のＥＧＦと同様に、角膜の創傷治癒を促進する
効果があることが確認された。さらに、比較例１のＦＮ
群および比較例２のＥＧＦ群では炎症像が認められた
が、実施例１のＨＰ１群および実施例２のＨＰ２群の場
合には炎症像は認められず、炎症の発生も防止できるこ
とがわかった。この結果、ＨＰ１およびＨＰ２は、再生
上皮の厚さが不均一になるものの、角膜治療剤として使
用可能であることが証明された。
び実施例２のＨＰ２群は、角膜の再生が認められ、従来
の角膜治療剤として知られている比較例１のＦＮおよび
比較例２のＥＧＦと同様に、角膜の創傷治癒を促進する
効果があることが確認された。さらに、比較例１のＦＮ
群および比較例２のＥＧＦ群では炎症像が認められた
が、実施例１のＨＰ１群および実施例２のＨＰ２群の場
合には炎症像は認められず、炎症の発生も防止できるこ
とがわかった。この結果、ＨＰ１およびＨＰ２は、再生
上皮の厚さが不均一になるものの、角膜治療剤として使
用可能であることが証明された。
【００４９】一方、実施例３のＦＮ＋ＨＰ１群、実施例
４のＦＮ＋ＨＰ２群、および実施例５のＥＧＦ＋ＨＰ１
群のようにＨＰ１またはＨＰ２にＦＮまたはＥＧＦを併
用した場合には、角膜の再生が認められだけでなく、空
胞形成および線維芽細胞の増殖が抑制されることがわか
った。しかも、炎症の発生も防止できた。
４のＦＮ＋ＨＰ２群、および実施例５のＥＧＦ＋ＨＰ１
群のようにＨＰ１またはＨＰ２にＦＮまたはＥＧＦを併
用した場合には、角膜の再生が認められだけでなく、空
胞形成および線維芽細胞の増殖が抑制されることがわか
った。しかも、炎症の発生も防止できた。
【００５０】また、実施例６のＥＧＦ＋ＦＮ＋ＨＰ１群
または実施例７のＨＰ１＋ＨＰ２＋ＦＮ＋ＥＧＦ群のよ
うに、ＨＰ、ＦＮおよびＥＧＦを併用した場合には、角
膜の再生が認められ、しかも、再生上皮の厚さがほぼ均
一になった。また、空胞の形成および線維芽細胞の増殖
も顕著に抑制されることが確認された。さらに、炎症の
発生も防止できることが判った。特に、実施例７のＨＰ
１＋ＨＰ２＋ＦＮ＋ＥＧＦ群の場合には、再生上皮の厚
さは正常であり、空胞の形成および線維芽細胞の増殖お
よび炎症もほとんど認められず、極めて優れた角膜治療
効果を発揮することが証明された。このように、ＨＰ、
ＦＮおよびＥＧＦの併用により角膜の治癒がより一層増
強され、角膜を角膜切除手術前により近い状態に戻すこ
とができた。
または実施例７のＨＰ１＋ＨＰ２＋ＦＮ＋ＥＧＦ群のよ
うに、ＨＰ、ＦＮおよびＥＧＦを併用した場合には、角
膜の再生が認められ、しかも、再生上皮の厚さがほぼ均
一になった。また、空胞の形成および線維芽細胞の増殖
も顕著に抑制されることが確認された。さらに、炎症の
発生も防止できることが判った。特に、実施例７のＨＰ
１＋ＨＰ２＋ＦＮ＋ＥＧＦ群の場合には、再生上皮の厚
さは正常であり、空胞の形成および線維芽細胞の増殖お
よび炎症もほとんど認められず、極めて優れた角膜治療
効果を発揮することが証明された。このように、ＨＰ、
ＦＮおよびＥＧＦの併用により角膜の治癒がより一層増
強され、角膜を角膜切除手術前により近い状態に戻すこ
とができた。
【００５１】
【発明の効果】以上説明したように、本発明の角膜治療
剤は、角膜の創傷の治癒を促進するニューロテンシン類
縁体であるヘキサペプチドを活性成分として含有する。
これにより、角膜屈折手術後の角膜の治癒を促進し、角
膜の再生に必要な時間を短縮することができると共に、
角膜混濁が生ずるのを防止することができる。 ［配列表］ 配列番号：１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基が脱離している 配列番号：２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基が脱離している 6 E カルボキシル基が一級アルコールに還元されて
いる。 配列番号：３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基が脱離している 6 E カルボキシル基がカルボモイル化されている 配列番号：４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基が脱離している 6 E カルボキシル基がエチルエステル化されている 配列番号：５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がアセチル化されている 配列番号：６ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がアセチル化されている 6 E カルボキシル基が一級アルコールに還元されて
いる 配列番号：７ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がアセチル化されている 6 E カルボキシル基がカルバモイル化されている 配列番号：８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がアセチル化されている 6 E カルボキシル基がエチルエステル化されている 配列番号：９ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がブチル化されている 配列番号：１０ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がブチル化されている 6 E カルボキシル基が一級アルコールに還元されて
いる 配列番号：１１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がブチル化されている 6 E カルボキシル基がカルバモイル化されている 配列番号：１２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がブチル化されている 6 E カルボキシル基がエチルエステル化されている
剤は、角膜の創傷の治癒を促進するニューロテンシン類
縁体であるヘキサペプチドを活性成分として含有する。
これにより、角膜屈折手術後の角膜の治癒を促進し、角
膜の再生に必要な時間を短縮することができると共に、
角膜混濁が生ずるのを防止することができる。 ［配列表］ 配列番号：１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基が脱離している 配列番号：２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基が脱離している 6 E カルボキシル基が一級アルコールに還元されて
いる。 配列番号：３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基が脱離している 6 E カルボキシル基がカルボモイル化されている 配列番号：４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基が脱離している 6 E カルボキシル基がエチルエステル化されている 配列番号：５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がアセチル化されている 配列番号：６ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がアセチル化されている 6 E カルボキシル基が一級アルコールに還元されて
いる 配列番号：７ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がアセチル化されている 6 E カルボキシル基がカルバモイル化されている 配列番号：８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がアセチル化されている 6 E カルボキシル基がエチルエステル化されている 配列番号：９ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がブチル化されている 配列番号：１０ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がブチル化されている 6 E カルボキシル基が一級アルコールに還元されて
いる 配列番号：１１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がブチル化されている 6 E カルボキシル基がカルバモイル化されている 配列番号：１２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がブチル化されている 6 E カルボキシル基がエチルエステル化されている
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 坂本 賢二 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内 (72)発明者 蟹谷 昌尚 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内
Claims (10)
- 【請求項１】 下式（Ｉ）で示されるヘキサペプチドま
たはそれらの薬学的に許容可能な塩の少なくとも１種、
および、薬学的に許容可能な担体を含有することを特徴
とする角膜治療剤。 Ａ−Ｂ−Ｐｒｏ−Ｃ−Ｄ−Ｅ （Ｉ） ［式中、 ＡはＮ末端アミノ基が脱アミノ化、アルキル化またはア
シル化されているＬ型またはＤ型のアルギニンまたはリ
ジンを示し、 ＢはＬ型またはＤ型のアルギニン、リジンまたはヒスチ
ジンを示し、ＰｒｏはＬ型またはＤ型のプロリンを示
し、 ＣはＬ型またはＤ型のチロシン、トリプトファンまたは
フェニルアラニンであり、 Ｄはアミノ基の水素原子のうち一つがＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基で置換されていてもよい、Ｌ型またはＤ型のバリ
ン、イソロイシンまたはロイシンを示し、 Ｅは、未置換、或は、Ｃ末端カルボキシル基が、−ＣＯ
ＯＲ、−ＣＨ2 ＯＲまたは−ＣＯＮＨＲ（Ｒは水素原子
またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を示す）で置換されてい
るＬ型またはＤ型のバリン、イソロイシンまたはロイシ
ンを示す。］ - 【請求項２】 さらに、上皮細胞増殖因子を含有する請
求項１記載の角膜治療剤。 - 【請求項３】 さらに、フィブロネクチンを含有する請
求項１または２記載の角膜治療剤。 - 【請求項４】 活性成分として、 Desamino-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH 、 Desamino-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leucinol 、 Desamino-Arg-Lys-Pro-Tyr-Ile-Leu- NH2 、 Desamino-Arg-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu-OEt、 N-acetyl-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH 、 N-acetyl-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leucinol 、 N-acetyl-Arg-Lys-Pro-Tyr-Ile-Leu-NH 2 、 N-acetyl-Arg-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu-OEt、 N-butyl-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH 、 N-butyl-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leucinol 、 N-butyl-Arg-Lys-Pro-Tyr-Ile-Leu-NH2 、および、 N-butyl-Arg-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu-OEt からなる群から選択される少なくとも１つを請求項１記
載の角膜治療剤。 - 【請求項５】 紫外光レーザーによる光学的角膜切除手
術により形成された創傷の治療のための請求項１〜４の
いずれか一つに記載の角膜治療剤。 - 【請求項６】 エキシマレーザーによる光学的角膜切除
手術により形成された創傷の治療のための請求項１〜４
のいずれか一つに記載の角膜治療剤。 - 【請求項７】 下式（Ｉ）で示されるヘキサペプチドま
たはそれらの薬学的に許容可能な塩の少なくとも１種を
含有するＡ剤と、 Ａ−Ｂ−Ｐｒｏ−Ｃ−Ｄ−Ｅ （Ｉ） ［式中、 ＡはＮ末端アミノ基が脱アミノ化、アルキル化またはア
シル化されているＬ型またはＤ型のアルギニンまたはリ
ジンを示し、 ＢはＬ型またはＤ型のアルギニン、リジンまたはヒスチ
ジンを示し、ＰｒｏはＬ型またはＤ型のプロリンを示
し、 ＣはＬ型またはＤ型のチロシン、トリプトファンまたは
フェニルアラニンであり、 Ｄはアミノ基の水素原子のうち一つがＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基で置換されていてもよい、Ｌ型またはＤ型のバリ
ン、イソロイシンまたはロイシンを示し、 Ｅは、未置換、或は、Ｃ末端カルボキシル基が−ＣＯＯ
Ｒ、−ＣＨ2 ＯＲまたは−ＣＯＮＨＲ（Ｒは水素原子ま
たはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を示す）で置換されている
Ｌ型またはＤ型のバリン、イソロイシンまたはロイシン
を示す。］上皮細胞増殖因子又はフィブロネクチンの少
なくとも一方を含有するＢ剤とを包含し、 前記Ａ剤、前記Ｂ剤が別々にまたは同時に投与されるべ
きものであることを特徴とする角膜治療用キット。 - 【請求項８】 下式（Ｉ）で示されるヘキサペプチド
またはそれらの薬学的に許容可能な塩の少なくとも１種
を含有するＡ剤と、 Ａ−Ｂ−Ｐｒｏ−Ｃ−Ｄ−Ｅ （Ｉ） ［式中、 ＡはＮ末端アミノ基が脱アミノ化、アルキル化またはア
シル化されているＬ型またはＤ型のアルギニンまたはリ
ジンを示し、 ＢはＬ型またはＤ型のアルギニン、リジンまたはヒスチ
ジンを示し、ＰｒｏはＬ型またはＤ型のプロリンを示
し、 ＣはＬ型またはＤ型のチロシン、トリプトファンまたは
フェニルアラニンであり、 Ｄはアミノ基の水素原子のうち一つがＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基で置換されていてもよい、Ｌ型またはＤ型のバリ
ン、イソロイシンまたはロイシンを示し、 Ｅは、未置換、或は、Ｃ末端カルボキシル基が、−ＣＯ
ＯＲ、−ＣＨ2 ＯＲまたは−ＣＯＮＨＲ（Ｒは水素原子
またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を示す）で置換されてい
るＬ型またはＤ型のバリン、イソロイシンまたはロイシ
ンを示す。］ 上皮細胞増殖因子を含有するＢ剤、および、 フィブロネクチンを含有するＣ剤を包含し、 前記Ａ剤、前記Ｂ剤および前記Ｃ剤が別々にまたは同時
に投与されるべきものであることを特徴とする角膜治療
用キット。 - 【請求項９】 紫外光レーザーによる光学的角膜切除手
術により形成された創傷の治療および角膜の混濁防止の
ための請求項８に記載の角膜治療用キット。 - 【請求項１０】 エキシマレーザーによる光学的角膜切
除手術により形成された創傷の治療および角膜の混濁防
止のための請求項８に記載の角膜治療用キット。
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