JPH08500346A - 金属イオンと錯体を形成するためのポリアザマクロサイクリック化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新しいポリアザマクロサイクリック化合物とその塩、および組織に特異的なキレート化剤としてのその利用に関する。該化合物は式 で示され、式中、xは2、3、またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせ(p＋q＝y)であり、yは3または4であり、Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表され、R¹はHまたはCH₃であり、R²はC_nH_1+2nで表され、nは4〜6であり、zは1〜3である。重要な一実施態様において、該化合物は金属と錯体を形成し、式

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 金属イオンと錯体を形成するためのポリアザマクロサイクリック化合物発明の背景 発明の分野 本発明は、生体の内部組織および機能の画像化においてコントラストを増強す るための組成物と方法に関わるものである。画像化法 生体の内部組織および機能の画像化は、体外照射源（従来のエックス線やコン ピューター断層撮影等）または体内照射源（RETまたは陽電子射出断層撮影や放 射性核種スキャン等）から電磁放射線を照射することによって行われる。核磁気 共鳴（NMR）および超音波検査による画像化においては、多くの応用に有利とす るため、電離放射線は使用されない。 どのような画像化法であれ、画像化される領域に造影剤を局在させることによ り画像のコントラストを増強する方法に考慮か払われる。このような薬剤として は、エネルギーを放出、吸収または散乱する金属、あるいはNMR造影剤の場合の ように、画像信号強度を局所的に増強する金属がしばしば使用される。最高の効 果を得るためには、造影剤は局在化させなければならない。これは、例えば造影 剤の直接注入（例えば、脊髄造影または逆行性尿道造影）によって、あるいは造 影剤の代謝による取り込み（例えば、PET）によって、あるいはある種の組織に 蓄積する傾向があるモノクローナル抗体と造影剤の併用によって達成することが できる。特に後者のプロセスは、キレート化された金属イオンによるNMR画像の 増強に利用されている。よく知られていることであるが、このプロセスには次の ような いくつかの欠点がある。 １．抗体の作製が複雑である。 ２．結合後、抗体の免疫反応性が低下する。 ３．標的組織による結合体の取り込み量が限られている。 ４．キレート化されたイオンと抗体との間に望ましくない相互反応が生じる可能 性がある。 NMR画像化の幾つかの利点（優れた分解能と電離放射線の不使用）により、局 在化能の高いNMR造影剤は、臨床的に重要と思われる。このような造影剤は、従 来の技術の造影剤を凌ぐ利点を提供するものと思われる。NMR造影剤 NMRスキャンにより得られる画質は、種々の組織の陽子密度、および陽子緩和 速度の差の２つの特性に基づいている。組織の陽子密度は、容易には変化させる ことができない。陽子緩和率は、“造影剤”として一般に知られている常磁性緩 和剤を添加することにより調節できる。造影剤は、磁気的に類似しているが、組 織学的に類似していない組織間のNMR像のコントラストを高める。 ガドリニウムは、７つの不対電子を持つため強力な常磁性を有し、造影剤とし ての試験が実施されてきた。ガドリニウムは、磁性原子核を効率的に緩和する大 きな磁気モーメントを持ち、ガドリニウムが存在する領域の組織のコントラスト を高める。 ガドリニウム造影剤の欠点は、動物に対し毒性を有する点であるが、この問題 は、毒性を示すガドリニウムイオンを遊離せずに体内を通過し排泄される化合物 の中にガドリニウムを取り込むことによって解決できるものと思われる。残念な がら、（ガドリニウムを含む）希土類元素は、有機分子と安定した共有結合を形 成しない。このような分子はin vivoで分解され、毒性イオンを遊離する可能性 がある。 このように、ガドリニウムまたはその他の金属イオンの使用に固有の毒性の問 題を回避できる有効な造影剤が必要とされている。更に、体内のキレートイオン の分布を調節する、あるいはそれに影響を及ぼす造影剤が望ましい。 金属イオンを特定部位に分布させるには、種々の組織に固有の親和性を持つ安 定したキレートを使用する方法が望ましいと思われる。イオン電荷と親油性の程 度を変えることにより組織に固有の親和性を有機キレート化剤に組み込むことが でき、それによって、現在入手可能な造影剤を凌ぐ利点が得られるものと思われ る。発明の要旨 本発明は、特定の組織に対し固有の親和性を有する一連の新しい亜リン酸含有 トリアザマクロサイクリックキレート化剤およびテトラアザマクロサイクリック キレート化剤に関わるものである。血管内注入後、これらの組成物を含むキレー トは、注入後の時間に応じて、特定の組織内に優先的に蓄積する。特に、1,4,7, 10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ（メチレンホスホネートモノブ チルエステル）は、肝臓組織と胃腸管組織に対し（この順序で）高い親和性を有 する。従って、この薬剤を含むキレートは、エステル基により親油性が付加され るため肝臓の造影に適している。このような造影剤は代謝されず、最終的に尿ま たは糞便によって体外に排泄される。 上記のモノブチルエステルは、肝臓造影に十分適していると思われるが、類似 のアルキルエステルも検討されてきた。モノペンチルエステルは、肝臓造影に関 してほぼ同程度に適しているが、モノオクチルエステルは、水溶性が非常に低い という欠点を有する。一方、モノプロピルエステルは肝臓造影に利用できるが、 この薬剤の大部分が速やかに腎臓に消失するため、効率が低い。モノイソプロピ ルエステルも同様の動態を示すものと思われる。従って、最も望ましい実施例は 、上述のモノブチルエステルに関するものである。 NMRで使用するためには、本発明の組成物を金属元素とキレート化しなくては ならない。元素は希土類元素が望ましいが（ガドリニウムが望ましい）、本技術 に精通する者は、他の金属イオンも造影に有用である可能性を理解するであろう 。例えば、局所組織のパラメータの変化により画像コントラストを高めることの できるシンチグラフィ、エックス線、および類似の造影法による造影に、他の金 属キレート（例えば、放射性核種または重金属のキレート）を利用できる。特定 の造影剤に適用するのに望ましい金属イオンに応じて、本発明のトリアザ化合物 またはテトラアザ化合物をキレート化剤として選択することができる。 本発明のキレート化剤は、式 で表され、式中 xは2、3またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせで、この場合p＋q＝yであり、 yは3または4であり、 Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表され、 R¹はHまたはCH₃であり、 R²はブチル、ペンチルまたはヘキシル基であり、 zは1〜3である。 重要な一実施態様において、この化合物は金属と錯体を形成し、式 で表されるポリアザマクロサイクリック化合物-金属の錯体を形成することがで きる。 式中、 xは2、3またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせで、この場合p＋q＝yであり、 yは3または4であり、 Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表され、 R¹はHまたはCH₃であり、 R²はブチル、ペンチルまたはヘキシル基であり、 zは1〜3であり、 rは2または3であり、 Mは金属イオンである。 yにより、化合物はトリアザマクロサイクリック化合物またはテトラアザマク ロサイクリック化合物となる。xは2が望ましいが、3も多くの条件下で可能であ る。xに関して、p2(s)とq3(s)の組み合わせは勿論容易に作ることができるが、p ＋qの和は、ポリアザマクロサイクル中のユニット数であるyでなくてはならない 。R¹で表されるHまたはCH₃は、利用に関してはどちらも同等と考えられる。 化合物またはその金属錯体の望ましい実施態様においては、yは3、pは1でqは2 、あるいはpは2でqは1である。 化合物またはその金属錯体の別の望ましい実施態様において、yは4、pは1でq は3、あるいはpは2でqは2、あるいはpは3でqは1で、zは1が最も望ましい。nは2 が望ましい。 より望ましい実施態様において、xは2、yは4、zは1、R¹はH、R²はブチル基で ある。 別の望ましい実施態様において、xは2、yは3、zは1、R¹はH、R²はブチル基で ある。 M^+rは、常磁性ランタニドが望ましいが、放射性核種と重金属を含む他の二価 または三価金属イオンでも同様に錯体を形成できる。 重要な一応用例において、本発明は生体の磁気共鳴画像を増強する方法にかか るものである。この方法は、以下の式で示されるポリアザマクロサイクリック化 合物-金属錯体の生体への投与を含む。 式中、 xは2、3またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせで、この場合p＋q＝yであり、 yは3または4であり、 Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表され、 R¹はHまたはCH₃であり、 R²はブチル、ペンチルまたはヘキシル基であり、 zは1〜3であり、 rは3であり、 Mはガドリニウムである。図面の簡単な説明 図１は、NOTPMEの構造を図示したものである（式中、RはCH₂CH₃で、R¹はHを表 す。） 図２は、DOTEPの構造を図示したものである。 図３は、DOTPMBの構造を図示したものである。望ましい実施態様の詳細な説明 実施例１ トリアザマクロサイクリック化合物 NOTPMEの合成 材料 1,4,7-トリアザシクロノナン、パラホルムアルデヒド、ジエチルホスファイト 、活性炭素Darco G-60を、Aldrich Chemical社より購入した。MgSO₄を、Mallick rodt社より、水酸化ナトリウムとベンゼンをJ.T.Baker社より、ジエチルエーテ ルを、Fisher Scientific社より購入した。全ての化学薬品は純度が高く、更に 精製せずに使用した。ZnCl₂、GdCl₂、MgCl₂、CaCl₂の溶液は、錯滴定により標定 した。NOTPMEの合成 1,4,7-トリアザシクロノナン(1.91ｇ、14.71mmol)とジエチルホスファイト(7. 018g、16.94mmol、15％過剰）をベンゼン125mlに溶解し、加熱し還流させた。ベ ンゼンと水の共沸混合物が蒸留によって除去されている間に、無水パラホルムア ルデヒド(1,727g、30％過剰)を上記の還流混合物に少しずつ加えた。パラホルム アルデヒドの添加が完了したら、溶液全体を30分間沸騰させてから蒸発させ、黄 色粘性油を得た。油を無水ジエチルエーテル150mlに溶解し、無水MgSO₄で一晩乾 燥した。MgSO₄を、形成された白色沈殿と共に濾過して除去した。濾液を活性炭 素で脱色し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、粘性油の1,4,7-トリアザシク ロノナン-N,N',N''-トリス（メチレンホスホネートジエチルエステル）(NOTPDE) を得た。純粋なNOTPDEが96％の収率(9.21g、14.17mmol)で得られ、更に精製され ずにNOTPMEの合成（図１に示される構造）に使用された。CDCl₃（ゼロにおけるT MS）中のNOTPDEの¹H NMRのデータは、次の通りである。 δ(ppm):1.33（t、18H、-CH₃）、2.97（s、12H、N-CH₂）、3,00(d、6H、P-CH₂) 、4.13（p、12H、O-CH₂）。 9.20gのNOTPDE（14.15mmol）を9.0mlの水に溶解した2.50gのNaOHと混合し、2 時間後、反応混合液全体を透明な溶液が得られるまで沸騰させた（約5分間）。 溶液を室温に冷却し、一晩放置した。形成された結晶を、粗い多孔性グレードフ ィルターディスク付き圧力濾過漏斗を使用して、粘性母液から濾過して除去した 。結晶を冷たい無水エタノールで1回、無水エタノール-ジエチルエーテル(1:1) 混合 液で3回洗浄し、最後にジエチルエーテルで洗浄した。Na₃ NOTPMEの結晶を25℃ の乾性窒素気流中で2時間乾燥した。NOTPMEを50℃で5時間真空乾燥（10mmhg）し 、微量のH₂Oとエタノールを除去した。このようにして得られた純粋なNOTPMEは 白色結晶で、吸湿性が非常に高く、H₂0に溶け易く、クロロホルムに溶け易い。 純粋なNOTPMEの収率は40.8％（3.24g、5.77mmol）であった。¹ HNMR（D₂O、4.90ppmで基準として設定されたHDOピーク）、δ(ppm):1.23（t、9 H、-CH₃）、2.54（s、broad、6H、P-CH₂）、2.79（s、broad、12H、N-CH₂）、3 ．91（p、6H、O-CH₂）。実施例２ テトラアザマクロサイクリック化合物 DOTEPの合成 図２のDOTEPを以下のように調製した。2mlのジクロロエチルホスフィンを氷と ゆっくり混合し、対応するエチルホスフィン酸を形成する。室温に温めた後、39 0mgの1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン四塩酸（サイクレン・4HCl）（Parris h Chem.Co.,Ogden,Utah）を添加し、窒素雰囲気下に混合液を加熱沸騰させた。 混合液を還流し続けながら、157mgのパラホルムアルデヒドを溶解させた10mlの6 M HCl溶液を、0,.5ml/時の速度で添加した。最終混合液を更に4時間還流してか ら、室温に冷却した。この溶液を粘性油が得られるまで真空濃縮し、6mlの水に 再溶解し、DOWEX 50W×4（水素形態）陽イオン交換カラム（べッド容積7.5ml） にかけた。カラムを水で中性になるまで洗浄し、次に60mlの0.66M HClで生成物 を溶出した。DOTEPを含む分画を合わせて、蒸発させ、無水エタノールに再溶解 し、蒸発させて白色固体を得た。この固体を無水エーテルに分散させ、濾過して 取り出し、窒素下で予備乾燥し、60-70℃で真空乾燥し、白色の吸湿性が非常に 高い固体（360mg、収率44％）を得た。この固体を密封したアンプル内に保存し た。元素分析と電位差滴定は、固体がDOTEP・2HClであることを示す。実施例３ テトラアザマクロサイクリック化合物 DOTPジブチルエステルの合成 テトラアザ-12-クラウン-4・4 HCl（1g、3,14×10^-3mol）を水に溶解し、1MNa OHを用いてpHを9.0に調節した。溶媒を蒸発させ、残留物を1時間真空乾燥した。 ホルムアルデヒド（37％溶液6.6ml、7.15g、0.24mol）を加え、溶液を室温で30 分間撹拌した。次に、ジブチルホスファイト（純度96％を5.10ml、0.025mol）を 加え、反応混合物を室温で15時間撹拌した（ジペンチルおよびジヘキシルホスフ ァイトをこのように使用して、ジペンチルおよびジヘキシルエステルをそれぞれ 生成させる。）。得られた混合液は2層から構成されていた。¹³C NMRによって示 されるように、下層の大部分は余分なホルムアルデヒドであった。上層は、生成 物と余分なホスファイトを含んでいた。この層を分離し、濃縮し、1時間真空乾 燥した。得られたシロップを、シリカ-ゲルカラム（2.5×11cm）にかけた。塩化 メチレン（250ml）で余分なホスファイトを洗浄し除去した。生成物を塩化メチ レンに溶解した5％メタノールで溶出した。20mlの分画を収集し、TLCで監視した 。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、真空乾燥した。淡黄色の油が75％の収率 （2.34g）で得られた。¹H NMR(CDCl₃):0.87（t、J＝7.3、6H）、1.33（m、J＝7. 3、4H）、1.60（p、J＝7.3、4H）、3.18（br s、4H）、3.39（d、J＝8.5、2H） 、4.03（m、J＝7.3、6.1、4H）。¹³C NMR(CDCl₃)11.3(s)、16.5(s)、30.3（d、J ＝5.9）、47.3（d、J＝148）、50.0(br s)、63.8（d、J＝7.3）。実施例４ テトラアザマクロサイクリック化合物 DOTPモノブチルエステル（DOTPMB）の合成 このジブチルエステルを1M KOH（20mL）に懸濁した。混合物を85℃で17時間、 続いて106℃で9時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、試料を1時間真空乾燥した。次 に、 塩化メチレン（40mL）を加え、残りの固体KOHをできるだけ粉砕した。溶媒を再 び蒸発させ、この手順を更に2回繰り返した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノ ール（60mL）に溶解した。混合物を濾過し、シロップに真空濃縮した。塩化メチ レン（80mL）を加え、混合物を濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を真空乾燥し 、71％の収率で白色固体を得た。¹³C NMR（D₂O; 67ppmにおける規準ジオキサン ）：13.5、18.9、32.9（d、J＝5.9）、50.7（d、J＝140.6）、51.5（br s）、64 .6（d、J＝5.9）実施例５ Gd-DOTPMBの生体内分布 錯体形成と生体内分布 DOTPMB（図３）とGdの錯体（金属に基づき0.012M、配位子/金属比2:1）を調製 し、トレーサー量のGd-159で標識した。初期の報告に記述されている標準分析法 により99％以上が錯体形成されたことが明らかにされた。２匹のSprague-Dawley ラットに、この錯体を0.05mmol/kg注入した。30分後にラットを屠殺し、生体内 分布データ（表ＩおよびII）を得るために解剖した。種々の組織から得られた実 際のカウント数が表IIに示されている。この期間の最後に、注入量の平均58％が 小腸に認められた（表Ｉの小腸欄の記入事項を参照）。３匹目のラットで実施し た同様の実験では、52％が小腸に認められた（表IIIおよびIV）。種々の組織か ら得られた実際のカウント数が表IVに示されている。各例における残りの活性の 大部分は、腎臓系によって排泄された（表IIおよびIV）。 小腸に局在するためには、錯体はまず肝臓を通過しなくてはならない。30分の 時点で肝臓の活性（1％）は最低だったことから（例えば、表Ｉを参照）、肝臓 への局在のピークは30分前に既に終わっている。これは、キレート化されたトレ ーサー投与の15分後の生体内分布の例で明らかである。これは、表VIIIおよびIX に示 されている。15分までに、マウス1では肝臓内局在のピークは既に終わっており 、肝臓内に4％、小腸内に88％が認められたが、マウス2に関しては15分の時点で まだ肝臓濃度（66％）は高かった。これらの動物モデルは、優れた肝臓の解像力 を得るには、キレート化されたトレーサーを投与した15分後以内に造影しなくて はならないことを示唆している。以下の試験に関する記述は、この結論を支持し ている。当然のことながら、用量が高ければ、肝臓造影を実質的に増強するのに 十分な濃度で肝臓内局在時間は延長される。DOTPMBのガンマ線撮影 Sprague-Dawleyラットのガンマ線撮影を行うために、Sm(153)-DOTPMB錯体を上 記のように調製した。16分間にわたり、1分おきに画像を撮影した。一連の画像 は、注入後1分以内に肝臓内にキレートの集中が認められたことを明らかにした 。それから、錯体は肝臓から胃と小腸に速やかに運ばれた。表Ｖ，VI、VIIには 注入後1時間、24時間、72時間目に得られたデータが示されており、この薬剤が 胃と腸から糞便中に移動することが明らかにされている。 以下の請求項に規定されている本発明の概念と範囲を逸脱せずに、ここに記述 されている種々の部分、要素、段階、手順の構造、操作、配列に変更を加えるこ とができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年８月９日 【補正内容】 このように、ガドリニウムまたはその他の金属イオンの使用に固有の毒性の問 題を回避できる有効な造影剤が必要とされている。更に、体内のキレートイオン の分布を調節する、あるいはそれに影響を及ぼす造影剤が望ましい。 金属イオンを特定部位に分布させるには、種々の組織に固有の親和性を持つ安 定したキレートを使用する方法が望ましいと思われる。イオン電荷と親油性の程 度を変えることにより組織に固有の親和性を有機キレート化剤に組み込むことが でき、それによって、現在入手可能な造影剤を凌ぐ利点が得られるものと思われ る。 WO92108725は、NMRコントラスト剤として使用されるいくつかのポリアザマク ロサイクリック化合物、特にマクロサイクリックリング上の窒素と結合した-CH₂ P(O)(OH)OEt基をもつポリアザマクロサイクリック化合物を開示している。発明の要旨 本発明は、特定の組織に対し固有の親和性を有する一連の新しい亜リン酸含有 テトラアザマクロサイクリックキレート化剤に関わるものである。血管内注入後 、これらの組成物を含むキレートは、注入後の時間に応じて、特定の組織内に優 先的に蓄積する。特に、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ （メチレンホスホネートモノブチルエステル）は、肝臓組織と胃腸管組織に対し （この順序で）高い親和性を有する。従って、この薬剤を含むキレートは、エス テル基により親油性が付加されるため肝臓の造影に適している。このような造影 剤は代謝されず、最終的に尿または糞便によって体外に排泄される。 上記のモノブチルエステルは、肝臓造影に十分適していると思われるが、類似 のアルキルエステルも検討されてきた。モノペンチルエステルは、肝臓造影に関 してほぼ同程度に適しているが、モノオクチルエステルは、水溶性が非常に低い という欠点を有する。一方、モノプロピルエステルは肝臓造影に利用できるが、 この薬剤の大部分が速やかに腎臓に消失するため、効率が低い。モノイソプロピ ルエステルも同様の動態を示すものと思われる。従って、最も望ましい実施例は 、上述のモノブチルエステルに関するものである。 NMRで使用するためには、本発明の組成物を金属元素とキレート化しなくては ならない。元素は希土類元素が望ましいが（ガドリニウムが望ましい）、本技術 に精通する者は、他の金属イオンも造影に有用である可能性を理解するであろう 。例えば、局所組織のパラメータの変化により画像コントラストを高めることの できるシンチグラフィ、エックス線、および類似の造影法による造影に、他の金 属キレート（例えば、放射性核種または重金属のキレート）を利用できる。 本発明のキレート化剤は、式 で表され、式中 xは2、3またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせで、この場合p＋q＝yであり、 yは4であり、 Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表され、 R¹はHまたはCH₃であり、 R²はブチル、ペンチルまたはへキシル基であり、 zは1〜3である。 重要な一実施態様において、この化合物は金属と錯体を形成し、式 で表されるポリアザマクロサイクリック化合物-金属の錯体を形成することがで きる。 式中、 xは2、3またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせで、この場合p＋q＝yであり、 yは4であり、 Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表され、 R¹はHまたはCH₃であり、 R²はブチル、ペンチルまたはへキシル基であり、 zは1〜3であり、 rは2または3であり、 Mは金属イオンである。 yにより、化合物はテトラアザマクロサイクリック化合物となる。xは2か望ま しいが、3も多くの条件下で可能である。xに関して、p 2(s)とq 3(s)の組み合わ せは勿論容易に作ることができるが、p＋qの和は、ポリアザマクロサイクル中の ユニット数であるyでなくてはならない。R¹で表されるHまたはCH₃は、利用に関 してはどちらも同等と考えられる。 化合物またはその金属錯体の望ましい実施態様において、yは4、pは1でqは3、 あるいはpは2でqは2、あるいはpは3でqは1で、zは1が最も望ましい。nは2が望ま しい。 より望ましい実施態様において、xは2、yは4、zは1、R¹はH、R²はブチル基で ある。 M^+rは、常磁性ランタニドが望ましいが、放射性核種と重金属を含む他の二価 または三価金属イオンでも同様に錯体を形成できる。 重要な一応用例において、本発明は生体の磁気共鳴画像を増強する方法にかか るものである。この方法は、以下の式で示されるポリアザマクロサイクリック化 合物-金属錯体の生体への投与を含む。 式中、 xは2、3またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせで、この場合p＋q＝yであり、 yは4であり、 Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表され、 R¹はHまたはCH₃であり、 R²はブチル、ペンチルまたはヘキシル基であり、 zは1〜3であり、 rは3であり、 Mはガドリニウムである。図面の簡単な説明 図１は、NOTPMEの構造を図示したものである（式中、RはCH₂CH₃で、R¹はHを表 す。） 図２は、DOTEPの構造を図示したものである。 図３は、DOTPMBの構造を図示したものである。望ましい実施態様の詳細な説明 実施例１ 卜リアザマクロサイクリック化合物 NOTPMEの合成 材料 １．式 （式中、xは2、3、またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせ(p＋q＝y)である。yは4で ある。Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表される。R¹はHまたはCH₃である。R²はC_nH_1+2n で表される。zは1〜3てある。nは4〜6である。） で示されるポリアザマクロサイクリック化合物またはその塩。 ２．式 （式中、xは2、3またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせ(p＋q＝y)である。yは4であ る。Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表される。R¹はHまたはCH₃である。R²はC_nH_1+2nで 表される。zは1〜3である。rは2または3である。Mは金属イオンである。nは4〜6 である。） で示されるポリアザマクロサイクリック化合物-金属錯体。 ３． yが4である請求の範囲第１項記載の化合物。 ４． yが4で、xが2である請求の範囲第１項記載の化合物。 ５． yが4である請求の範囲第２項記載の錯体。 ６． yが4で、xが2である請求の範囲第２項記載の錯体。 ７． yが4であり、pが1でqが3、pが2でqが2、またはpが3でqが1である請求の範 囲第１項記載の化合物。 ８． yが4であり、pが1でqが3、pが2でqが2、またはpが3でqが1である請求の範 囲第２項記載の錯体。 ９． zが1である請求の範囲第１項記載の化合物。 １０．zが1である請求の範囲第２項記載の錯体。 １１．R²がC₄H₉である請求の範囲第１項記載の化合物。 １２．R²がC₄H₉である請求の範囲第２項記載の錯体。 １３．Mがランタニド元素である請求の範囲第２項記載の錯体。 １４．M^+rがGd⁺³である請求の範囲第２項記載の錯体。 １５．式 （式中、R¹はOC_nH_1+2nで表される。nは4〜6である。R²はHである。） で表される化合物またはその塩。 １６．nが4である請求の範囲第２１項または第２２項記載の化合物。 １７．請求の範囲第２項、第５項、第６項、第８項、第１０項または第１２項〜 第１４項のいずれか１つに記載のポリアザマクロサイクリック化合物−金属錯体 から成る、患者の核磁気共鳴画像のコントラストを増強するための組成物。 １８．請求の範囲第２項、第５項、第６項、第８項、第１０項または第１２項〜 第１４項のいずれか１つに記載のポリアザマクロサイクリック化合物−金属錯体 から成る、患者のＸ線画像を増強するための組成物。 １９．請求の範囲第２項、第５項、第６項、第８項、第１０項または第１２項〜 第１４項のいずれか１つに記載のポリアザマクロサイクリック化合物−金属錯体 から成る、患者のシンチグラフィー画像を増強するための組成物。 ２０．患者の核磁気共鳴画像の増強に使用する請求の範囲第２項、第５項、第６ 項、第８項、第１０項または第１２項〜第１４項のいずれか１つに記載のポリア ザマクロサイクリック化合物−金属錯体。 ２１．患者のＸ線画像の増強に使用する請求の範囲第２項、第５項、第６項、第 ８項、第１０項または第１２項〜第１４項のいずれか１つに記載のポリアザマク ロサイクリック化合物−金属錯体。 ２２．患者のシンチグラフィー画像の増強に使用する請求の範囲第２項、第５項 、第６項、第８項、第１０項または第１２項〜第１４項のいずれか１つに記載の ポリアザマクロサイクリック化合物−金属錯体。 ２３．患者の核磁気共鳴画像のコントラストを増強する薬剤を製造するための、 請求の範囲第２項、第５項、第６項、第８項、第１０項または第１２項〜第１４ 項のいずれか１つに記載のポリアザマクロサイクリック化合物−金属錯体の使用 。 ２４．患者のＸ線画像を増強する薬剤を製造するための、請求の範囲第２項、第 ５項、第６項、第８項、第１０項または第１２項〜第１４項のいずれか１つに記 載のポリアザマクロサイクリック化合物−金属錯体の使用。 ２５．患者のシンチグラフィー画像を増強する薬剤を製造するための、請求の範 囲第２項、第５項、第６項、第８項、第１０項または第１２項〜第１４項のいず れか１つに記載のポリアザマクロサイクリック化合物−金属錯体の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 シェリー，アラン・ディーン アメリカ合衆国、75248 テキサス、ダラ ス、スパンキー・ブランチ・ドライヴ 6934 (72)発明者 キーファー，ギャリー・イー アメリカ合衆国、77566 テキサス、レイ ク・ジャクソン、ジュニパー・ストリート 114

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 （式中、xは2、3、またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせ(p＋q＝y)である。yは3ま たは4である。Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表される。R¹はHまたはCH₃である。R²は C_nH_1+2nで表される。zは1〜3である。nは4〜6である。） で示されるポリアザマクロサイクリック化合物またはその塩。 ２．式 （式中、xは2、3またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせ(p＋q＝y)である。ｙは3ま たは4である。Rは(CH₂)_zP(=0)OR¹OR²で表される。R¹はHまたはCH₃である。R²はC_n H_1+2nで表される。zは1〜3である。rは2または3である。Mは金属イオンである 。nは4〜6である。） で示されるポリアザマクロサイクリック化合物-金属錯体。 ３． yが3である請求の範囲第１項記載の化合物。 ４． yが4である請求の範囲第１項記載の化合物。 ５． yが3で、xが2である請求の範囲第１項記載の化合物。 ６． yが4で、xが2である請求の範囲第１項記載の化合物。 ７． yが3である請求の範囲第２項記載の錯体。 ８． yが4である請求の範囲第２項記載の錯体。 ９． yが3で、xが2である請求の範囲第２項記載の錯体。 １０．yが4で、xが2である請求の範囲第２項記載の錯体。 １１．yが3で、かつ、pが1でqが2、またはpが2でqが1である請求の範囲第１項記 載の化合物。 １２．yが3で、かつ、pが1でqが2、またはpが2でqが1である請求の範囲第２項記 載の錯体。 １３．yが4で、かつ、pが1でqが3、またはpが2でqが2、またはpが3でqが1である 請求の範囲第１項記載の化合物。 １４．yが4で、かつ、pが1でqが3、またはpが2でqが2、またはpが3でqが1である 請求の範囲第２項記載の錯体。 １５．zが1である請求の範囲第１項記載の化合物。 １６．zが1である請求の範囲第２項記載の錯体。 １７．R²がC₄H₉である請求の範囲第１項記載の化合物。 １８．R²がC₄H₉である請求の範囲第２項記載の錯体。 １９．Mがランタニド元素である請求の範囲第２項記載の錯体。 ２０．M^+rがGd⁺³である請求の範囲第２項記載の錯体。 ２１．式 （式中、RはC_n H_1+2nで表される。nは4〜6である。R'はHである。） で示される化合物またはその塩。 ２２．式 （式中、R¹はOC_nH_1+2nで表される。nは4〜6である。R²はHである。） で示される化合物またはその塩。 ２３．nが4である請求の範囲第２１項または第２２項記載の化合物。 ２４．核磁気共鳴画像化が必要な患者に式 （式中、xは2、3、またはp2(s)とq 3(s)の組み合わせ(p＋q＝y)である。yは3ま たは4である。Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表される。R¹はHまたはCH₃である。R²は C_nH_1+2nで表される。nは4〜6である。zは1〜3である。rは2または3である。Mは 金属イオンを表す。） で示されるポリアザマクロサイクリック化合物またはその塩を投与し、該患者の 核磁気共鳴画像を得ることからなる、該患者の核磁気共鳴画像のコントラストを 増強する方法。 ２５．xが2、yが3、zが1、nが4である請求の範囲第２４項記載の方法。 ２６．xが2、yが4、zが1、nが4である請求の範囲第２４項記載の方法。 ２７．Mがランタニド元素である請求の範囲第２４項記載の方法。 ２８．MがGd³⁺である請求の範囲第２４項記載の方法。 ２９．患者に式 （式中、xは2、3、またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせ(p＋q＝y)である。yは3ま たは4である。Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表される。R¹はHまたはCH₃である。R²は C_nH_1+2nである。nは4〜6である。zは1〜3である。Mは重金属である。rは2または 3である。） で示されるポリアザマクロサイクリック化合物−金属錯体を投与し、該患者の磁 気共鳴画像を得ることからなる、該患者のx線画像を増強する方法。 ３０．患者に式 （式中、xは2、3またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせ(p＋q＝y)である。yは3また は4である。Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表される。R¹はHまたはCH₃である。R²はC_n H_1+2nで表される。zは1〜3である。Mは放射性核種金属である。rは2または3であ る。） で示されるポリアザマクロサイクリック化合物−金属錯体を投与し、該患者のシ ンチグラフィー画像を得ることからなる、該患者のシンチグラフィー画像を増強 する方法。 ３１．Mがサマリウム153である請求の範囲第３０項記載の方法。 ３２．xが2、yが3、zが1、nが4である請求の範囲第２９項または第３０項記載の 方法。 ３３．xが2、yが4、zが1、nが4である請求の範囲第２９項または第３０項記載の 方法。 ３４．式 （式中、xは2、3、またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせ(p＋q＝y)である。yは3ま たは4である。Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表される。R¹はHである。R²はC₄H₉であ る。zは1〜3である。） で示されるポリアザマクロサイクリック化合物またはその塩。 ３５．式 （式中、xは2、3、またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせ(p＋q＝y)である。yは3ま たは4である。Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表される。R1はHである。R²はC₄H₉であ る。zは1〜3である。rは2または3である。Mは金属イオンである。） で示されるポリアザマクロサイクリック化合物-金属錯体。 ３６．核磁気共鳴画像化を必要とする患者に式 （式中、xは2、3、またはp 2(s)とq 3(s)の組み合わせ(p＋q＝y)である。yは3ま bたは4である。Rは(CH₂)_zP(＝0)OR¹OR²で表される。R¹はHである。R²はC₄H₉であ る。 zは1〜3である。rは2または3である。Mは金属イオンである。） で示されるポリアザマクロサイクリック化合物またはその塩を投与し、該患者の 核磁気共鳴画像を得ることからなる、該患者の核磁気共鳴画像のコントラストを 増強する方法。 ３７．M^+rがGd⁺³である請求の範囲第３５項記載の錯体。 ３８．M^+rがGd⁺³である請求の範囲第３６項記載の方法。 ３９．式 で示される化合物またはその塩。