JPH08500361A - タキキニン拮抗薬 - Google Patents

タキキニン拮抗薬

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、タキキニン拮抗薬に関するものである。これらの化合物はタキキニンにより仲介される疾患の治療に使用される非ペプチドである。このような疾患は、呼吸疾患、炎症疾患、胃腸疾患、眼疾患、アレルギー、痛み、血管疾患、中枢神経系の疾患および片頭痛である。これらの化合物を製造する方法および新規な中間体もまた包含される。これらの化合物は、特にぜんそくおよびリウマチ様関節炎に有用であることが期待される。

Description

【発明の詳細な説明】 タキキニン拮抗薬 発明の背景 最近の10年間にわたって哺乳動物のタキキニンニューロペプチドの生物学の理 解が大きく進歩している。現在、共通のＣ−末端配列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2を 共有するサブスタンス−Ｐ(1)、ニューロキニンＡ(NKA)(2)およびニューロキニ ンＢ(NKB)(3)(Nakanishi S,Physiol Rev 1987;67:117)が、広く末梢および中枢 神経系(CNS)に分布し、これらの物質がNK1、NK2およびNK3と称される３種の受容 体型と相互作用するということが確立されている（Guard S 等、Neurosci Int 1 991；18；149）。サブスタンス−Ｐは、NK1受容体に対してもっとも高い親和性 を示し、一方NKAおよびNKBは、それぞれNK2およびNK3受容体と選択的に結合する 。最近、すべての３種の受容体がクローン化されおよび配列解析されそしてＧ− 蛋白結合“スーパーファミリー(super family)”の受容体の構成員であることが 証明されている(Nakanishi S,Annu Rev Neurosci 1991；14：123)。多数の証拠 が、痛み伝達、血管拡張、平滑筋収縮、気管支収縮、免疫系の活性化（炎症性苦 痛）および神経性炎症を包含する種々な生物学的活性におけるタキキニンニュー ロペプチドの関与を支持している（Pernow B,Pharmacol Rev 1983；35：85）。 しかしながら、現在まで、タキキニンニューロペプチドの生物学的役割の詳細な 理解は、良好な生物学利用能およびCNS浸透を有する選択性の、高親和性の、代 謝的に安定なタキキニン受容体拮抗薬の欠乏により、非常に妨げられている。い くつかのタキキニン受容体拮抗薬が記載されている（Tomczuk BE等、Current Op inions in Therapeutic Patents 1991；1：197）けれども、これらの大部分は、得られた分子が貧弱な薬動力学性 を有しそして生体内活性に制限されるペプチドであるような内因性の哺乳動物の タキキニンを構成する１個またはそれ以上のアミノ酸の変性および（または）削 除によって開発されたものである。 しかしながら、1991年以来、多数の高い親和性の非ペプチド拮抗薬が報告され ている。Snider RM等（Science 1991；251：435)およびGarret C等（Proc Natl Acad Sci 1991；88：10208）は、NK1受容体における拮抗薬としてそれぞれCP-96 ,345およびRP 67580を記載しておりそして他方において、Advenier C等（Brit J Pharmacol 1992；105：78）は、NK2受容体に対して高い親和性および選択性を示 すSR 48969に対するデータを与えている。現在まで記載された非ペプチドのタキ キニン受容体拮抗薬が、直接的にまたは間接的に、一次的検査としてきびしい放 射リガンド結合検査を使用した多数の化合物収集のスクリーニングから得られた ものであるということは、興味あることである。最近、NK1受容体に対して高い 親和性を有する“ジペプチド”であるFK 888が報告されている（Fujii J等、Neu ropeptide 1992；22：24）。 国際公開WO 93/01169、WO 93/01165およびWO 93/001160は、ある非ペプチドタ キキニン受容体拮抗薬を開示している。 サブスタンス−Ｐは広く末梢および中枢神経系に分布している。それは、NK1 、NK2およびNK3と称される３種の受容体型と相互作用することによって、平滑筋 収縮、痛みの伝達、神経細胞の興奮、唾液の分泌、脈管形成、気管支収縮、免疫 系の活性化および神経性炎症を包含する種々な生物学作用を仲介するものと信じ られる。 したがって、NK1受容体においてサブスタンス−Ｐの作用と拮抗することので きる化合物は、痛み、不安、恐慌、うつ病、精神分裂病、神経痛および嗜癖疾患 を包含する種々な脳疾患；炎症性疾患、例えば関節炎、ぜんそくおよび乾癬；結 腸炎、クローン病、剌激性腸症状および飽満を包含する胃腸疾患；アレルギー応 答、例えば湿疹および鼻炎；血管疾患、例えばアンギナおよび片頭痛；パーキン ソン病、多発性硬化症およびアルツハイマー病を包含する神経病理学的疾患およ び硬皮症を包含する眼の疾患の治療および予防に有用である。 NK1受容体拮抗薬である本発明の化合物は、リウマチ様関節炎、アテローム性 動脈硬化症および腫瘍細胞成長のような迷入血管新生に関連する疾病を治療する ための抗脈管形成剤として有用である。これらの化合物は、また潰瘍性結腸炎お よびクローン病のような疾患において生体内におけるNK1受容体をイメージ(imag e)する剤としても有用である。 発明の要約 本発明は、タキキニン拮抗薬に関するものである。これらの化合物は、高度に 選択性および機能性のタキキニン拮抗薬であることが証明された非ペプチドであ る。これらの化合物は、その主鎖に沿ったアルキル化／置換パターンにおいて独 特のものである。 本発明の化合物は、式 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。 上記式において、 Ｒは、フェニル、 ピリジン、 チオフェン、 フラン、 ナフタレン、 インドール、 ベンゾフランまたは ベンゾチオフェンであり、そしてそれぞれの基は置換されていないか、または １個、２個または３個の アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 NO2、 ハロゲン、 NH2または CF3により置換されており； R1およびR2は、それぞれ独立して水素または１〜４個の炭素原子のアルキルであ り； ＲおよびR2は、単一の結合により一緒になっている場合は、環を形成すること ができ； ルキルである）であり； R3は水素または(CH2)mR13（式中、ｍは１〜６の整数でありそして R13は、Ｈ、CN、NH2、N(CH3)2またはNHCOCH3である）であり； ｎは１〜２の整数であり； R8はフェニル、 ピリジン、 チオフェン、 フラン、 ナフタレン、 インドール、 ベンゾフランまたは ベンゾチオフェンでありそしてそれぞれの基は置換されていないかまたは１個 、２個または３個の アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 NO2、 ハロゲン、 NH2または CF3により置換されており； ある）、 -CO2-、 -COCH2-、 -CH2O-、 -CH2NH-、 -CH=CH-、 -CH2CH2-、 -CHOHCH2-、 （式中、Ｂは窒素、CH、CH2、酸素または硫黄であり、Ｄは窒素、酸素または硫 黄であり、Ｅは窒素またはCH、CH2であり、ｐは３〜４の整数でありそして点線 は二重結合または単一結合を示す）であり； R5およびR7は、それぞれ独立して水素または１〜４個の炭素原子のアルキルであ り； ｑは０〜１の整数であり；そして R6は、フェニル、 ピリジン、 チオフェン、 フラン、 ナフタレン、 インドール、 べンゾフランまたは べンゾチオフェン（それぞれの基は置換されていないかまたは１個、２個また は３個の アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 NO2、 ハロゲン、 NH2または CF3により置換されている）、 １〜８個の炭素の直鎖状アルキル、 ３〜８個の炭素の分枝鎖状のアルキル、 ５〜８個の炭素のシクロアルキルまたは ヘテロシクロアルキル である。 当業者に思いつくような式Ｉの他の環状誘導体も企図される。 当業者に思いつくような上記化合物のプロドラッグも、また、企図される（Bu ndgaard等、Acta Pharm Suec 1987；24：233〜246参照）。例えば、適当な部分 が、リンカーＸまたはＹまたはインドールＮに結合している。 本発明の好ましい化合物は、 Ｒがピリジン、チオフェン、フラン、ナフタレン、インドール、べンゾフランま たはベンゾチオフェン（それぞれの基は、置換されていないかまたは１個、２個 または３個のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、NO2、ハロゲン、NH2またはCF3 により置換されている）であり； R1およびR2が、それぞれ独立して水素または１〜４個の炭素原子のアルキルであ り； ＲおよびR2が、単一結合により一緒になっている場合は、環を形成することがで き； ルキルである）であり； R3が水素または(CH2)mR13（式中、ｍは１〜６の整数でありそして R13は、Ｈ、CN、NH2、N(CH3)2またはNHCOCH3である）であり； ｎが１〜２の整数であり； R8がフェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフタレン、インドール、ベン ゾフランまたはベンゾチオフェン（それぞれの基は置換されていないかまたは１ 個、２個または３個のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、NO2、ハロゲン、NH2 またはCF3により置換されている）であり； ある）、-CO2-、-COCH2-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH=CH-、-CH2CH2-、 （式中、Ｂは窒素、CH、CH2、酸素または硫黄であり、Ｄは窒素、酸素または硫 黄であり、Ｅは窒素、CH、CH2であり、ｐは３〜４の整数でありそして点線は二 重結合または単一結合を示す）であり； R5およびR7が、それぞれ独立して水素または１〜４個の炭素原子のアルキルであ り； ｑが０〜１の整数であり、そして R6が、フェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフタレン、インドール、ベ ンゾフランまたはベンゾチオフェン（それぞれの基は置換されていないかまたは １個、２個または３個のアルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、NO2、ハロゲン、NH2またはCF3により置換されている ）、１〜８個の炭素の直鎖状アルキル、３〜８個の炭素の分枝鎖状アルキル、５ 〜８個の炭素のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル である式Ｉの化合物である。 本発明のより好ましい化合物は、 Ｒがフェニル、ピリジル、チオフェン、フラン、ナフタレン、インドール（それ ぞれの基は、置換されていないかまたは１個または２個の１〜３個の炭素のアル キル、メトキシ、エトキシ、塩素、弗素、NH2またはCF3により置換されている） であり； R1およびR2が、それぞれ独立して水素およびメチルから選択されたものであり； R3が水素または(CH2)mR13（式中、ｍは１〜６の整数でありそして R13は、Ｈ、CN、NH2、N(CH3)2またはNHCOCH3である）であり； ｎが１であり； R8がフェニル、ナフチル、インドールまたはベンゾチオフェンであり； CH2である）であり； R5およびR7が、それぞれ独立して水素またはメチルであり； ｑが０〜１の整数であり；そして R6がフェニル、置換されたフェニルまたはシクロヘキシル である式Ｉの化合物である。 さらに本発明のより好ましい化合物は、 Ｒがフェニル、チオフェン、フラン（それぞれの基は置換されていないかまたは １個または２個の１〜３個の炭素のアルキル、メトキシ、エトキシ、塩素、弗素 、NH2またはCF3により置換されている）であり； R1およびR2が、それぞれ独立して水素またはメチルであり； R3が水素またはメチルであり； ｎが１であり； R8がインドールであり； R5およびR7が、それぞれ独立して水素またはメチルであり； ｑが１であり； R6がフェニル、置換されたフェニルまたはシクロヘキシル である式Ｉの化合物である。 さらに本発明の特に好ましい化合物は、次の通りである。 (S)−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−〔メチル（フェニル メチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバミン酸フェニルメチル： 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ −２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミ ン酸フェニルメチル； 〔Ｓ−(R*,R*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ −２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕−エチル〕カルバミン酸フェニルメチ ル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フ ェニルメチル； 〔Ｓ−(R*,R*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ −２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕メチル〕カルバミン酸フェニ ルメチル； 〔Ｓ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ −２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕メチルカルバミン酸フェニル メチル； (S)−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２−〔（フ ェニルメチル）アミノ〕エチル〕メチル〕カルバミン酸（４−クロロフェニル） メチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（ ４−メトキシフェニル）メチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−エチル〕カルバミン酸（４−ク ロロフェニル）メチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（ ４−メチルフェニル）メチル； (S)−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−〔メチル （フェニルメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバミン酸フェニルメチル ； (S)−〔２−〔〔（４−クロロフェニル）メチル〕アミノ〕−１−（1H−イン ドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル〕メチルカルバミン酸フェニルメ チル； (S)−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２−〔〔〔 ４−（トリフルオロメチル）フェニル〕メチル〕アミノ〕エチル〕メチルカルバ ミン酸フェニルメチル； メチルＮ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−，〔3,5−ビス（トリフル オロメチル）フェニル〕−Ｌ−トリプトファン； 〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−〔〔１−（４ −メチルフェニル）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバミン酸フェニ ルメチル： 〔Ｒ−(R*,R*)〕−〔２−〔（１−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−１−（1 H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミ ン酸フェニルメチル； 〔２−〔〔１−〔3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕エチル〕アミ ノ〕−１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチ ル〕カルバミン酸フェニルメチル； (R,RS)−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−〔〔１−（−４− メトキシフェニル）エチル〕アミノ〕−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバ ミン酸フェニルメチル： 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕カルバミン酸４−ピリジ ニルメチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸３ −チエニルメチル； 〔Ｒ−(R*,S * )〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸２ −チエニルメチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸2,3− ジヒドロ−1H−インデン−３−イル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸１−ナ フタレニルメチル； 〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２− 〔（フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸2,3−ジヒドロ−1H−イン デン−２−イル； 〔Ｒ−(R*,S*）〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（２− フルオロフェニル）メチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸３−フ ラニルメチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸２−フ ラニルメチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）− １−メチル−２−オキソ−２−〔（フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミ ン酸（３−フルオロフェニル）メチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（2,3 −ジフルオロフェニル）メチル： 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸 (４− フルオロフェニル）メチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（2, 4 −ジフルオロフェニル）メチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−(1H-インドール−３−イルメチル）−１−メチル− ２−オキソ−２−〔（フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（2,5− ジフルオロフェニル）メチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕および〔Ｓ−(R*,R*)〕−〔１−（1H−インダゾール−３−イ ルメチル）−２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カル バミン酸フェニルメチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕および〔Ｓ−(R*,R*)〕−〔１−〔（５−フルオロ−1H−イン ドール−３−イル）メチル〕−２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミ ノ〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチル； 〔１−（１−メチル−1H−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２− 〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−２−ナフタレニルメチル）−２−オキソ−２−〔（ １−フェニルメチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フ ェニルメチル； １−フェニルエチル(S)−Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−DL−ト リプトファン，(S)−； 〔１−（ベンゾ〔b〕チエン−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ− ２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチル。 本発明の他の一つの見地は、哺乳動物における呼吸疾患を治療するのに有効な 式Ｉの化合物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物である。 本発明の他の一つの見地は、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与すること からなるヒトのような哺乳動物における呼吸疾患を治療する方法である。 本発明の他の一つの見地は、哺乳動物における炎症を治療するのに有効な式Ｉ の化合物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物である。 本発明の他の一つの見地は、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与すること からなるヒトのような哺乳動物における炎症を治療する方法である。 本発明の他の一つの見地は、哺乳動物における胃腸疾患を治療するのに有効な 式Ｉの化合物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物である。 本発明の他の一つの見地は、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与すること からなるヒトのような哺乳動物における胃腸疾患を治療する方法である。 本発明の他の一つの見地は、哺乳動物における乾性眼(dry eye) および結膜炎のような眼疾患を治療するのに有効な式Ｉの化合物の量および医薬 的に許容し得る担体の量からなる医薬組成物である。 本発明の他の一つの見地は、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与すること からなるヒトのような哺乳動物における眼疾患を治療する方法である。 本発明の他の一つの見地は、哺乳動物におけるアレルギーを治療するのに有効 である式Ｉの化合物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物であ る。 本発明の他の一つの見地は、式Ｉの化合物の治療的に有効量を投与することか らなるヒトのような哺乳動物におけるアレルギーを治療する方法である。 本発明の他の一つの見地は、哺乳動物における中枢神経系の疾患を治療するの に有効な式Ｉの化合物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物で ある。 本発明の他の一つの見地は、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与すること からなるヒトのような哺乳動物における中枢神経系の疾患を治療する方法である 。 本発明の他の一つの見地は、哺乳動物における片頭痛を治療するのに有効な式 Ｉの化合物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物である。 本発明の他の一つの見地は、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与すること からなるヒトのような哺乳動物における片頭痛を治療する方法である。 本発明の他の一つの見地は、神経性炎症から起る痛みまたは炎症性の痛みを治 療するのに有効な式Ｉの化合物の量を含有する医薬組 成物である。 本発明の他の一つの見地は、神経性炎症から起る痛みまたは炎症性の痛みの状 態のような痛みを治療する方法である。 本発明の他の一つの見地は、迷入血管新生に関連する疾患：リウマチ様関節炎 、アテローム性動脈硬化症および腫瘍細胞生長を治療するのに有効な式Ｉの化合 物の量を含有する医薬組成物である。 本発明の他の一つの見地は、迷入血管新生に関連する疾患：リウマチ様関節炎 、アテローム性動脈硬化症および腫瘍細胞成長を治療する方法である。 本発明の他の一つの見地は、生体内におけるNK1受容体をイメージするイメー ジ剤としての化合物の使用である。 本化合物および新規な中間体を製造する方法も、本発明に包含される。 発明の詳細な説明 本発明の化合物に関して使用される用語は、次の通り説明される。 本発明により企図されるアルキル基は、特にことわらない限り、１〜８個の炭 素原子の直鎖状、分枝鎖状または環状の炭素鎖を包含する。代表的な基は、メチ ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル 、第２−ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ぺンチル、１−メチルブチル、2,2 −ジメチルブチル、２−メチルペンチル、2,2−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシ ルなどである。 本発明により企図されるシクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を有するも のからなる。 本発明により企図されるアルコキシ基は、特にことわらない限り１〜６個の炭 素原子の直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖を包含する。代表的な基は、メトキシ、 エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシおよびヘキソキシである 。 ハロゲンなる用語は、弗素、塩素、臭素および沃素を包含するものである。 アリールなる用語は、置換されたまたは置換されないフェニル、ナフチル、ビ フェニルおよびインダニルを包含する。置換分は、ハロゲン、ニトロ、アルキル 、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび具体的に 記載されるようなまたは当業者に思いつくような他の基のような１個またはそれ 以上の置換分を包含する。 アリールアルキルなる用語は、個々に２つの用語について上述した通りである 。 複素環式基なる用語は、置換されたまたは置換されないピリジル、２−または ３−インドリル、チエニル、キノリル、フラニル、イソキノリル、ベンゾフラニ ルおよびベンゾチオフェニルを包含する。 アミド／エステル置換なる用語は、ケトメチレン、メチレンオキシ、テトラゾ ール、1,2,4−オキサジアゾールおよびチアゾールなどのような部分を意味する 。例えばFincham等、J Med Chem，1992；35：1472〜1482またはSaunders等、J M ed Chem ，1990；33：1128〜1138参照。 本発明の化合物は、タキキニン受容体の高度に選択的な拮抗薬である。 一つのこのような化合物（実施例15）は、既知の選択的NK1受容体 アゴニストであるサブスタンス−Ｐメチルエステルと対照的に、NK1受容体の拮 抗薬である。以下の表Ｉ参照。 上記表Ｉにおけるデータから理解することができるように、本発明の化合物（ 例えば実施例15）は、多数の試験管内標本におけるタキキニンNK1受容体拮抗薬 である。すなわち、それは、約８のpkBでこれらの組織に対する選択的NK1受容体 アゴニストであるサブスタンス−Ｐメチルエステルの薬理学作用に拮抗する。そ れ故に、それはNK1受容体応答の減退が適当な介入の形態である疾患の治療に使 用することができる。 これらの化合物は、NK1受容体拮抗薬として生体内で活性である（表II参照） 。これらの化合物は、モルモット膀胱における血漿蛋白溢出を誘発させるNK1受 容体選択的アゴニスト(SPOMe)の能力に拮抗 する。プロトコールは、Eglezos等、Eur J Pharmacol 1991；209：277〜279によ って記載されているものと同様である。 本発明の化合物は、また３種のタキキニン結合検査で評価した。NK1受容体に 対しては、モルモットの脳皮質膜に対する〔125Ｉ−BH〕−サブスタンス−Ｐ(0. 1nM)の結合の測定を、Lee CM等、Eur J Pharmacol 1986；130：209およびBr J P harmacol 1990：99：767におけるように測定した。 NK2受容体に対しては、ハムスターの膀胱膜に対する〔l25Ｉ〕−ヨードヒスチ ジルニューロキニンＡ(0.1nM)の結合の測定をBuck，Shatzer Life Sci 1988；42 ：2701に記載されているようにして、測定した。 NK3受容体に対しては、モルモットの脳皮質膜に対する〔3H〕−センクチド(2n M)の結合の測定を、上記Lee CMに記載されているようにして測定した。 本発明の代表的な化合物に対する結合データについては、以下の表IIIを参照 されたい。この表は、本発明のある化合物に対する試験管内NK1受容体結合デー タを示す。 表IIはモルモットの脳皮質膜におけるタキキニンNK1受容体部位から特異的放 射リガンド（〔125I〕ボルトンハンター標識サブスタンス−Ｐ）の50％を置換す るのに必要な本発明の化合物の濃度を示す。それは、この受容体に対してこれら の化合物が有している親和性の測定値である。 上記結合データから理解することができるように、これらの化合 物のいくつかは、NK1受容体に対して高い親和性を有している。 本発明の化合物は、呼吸性疾患特にぜんそくのようなタキキニンにより仲介さ れる疾患を治療するのに有用であることが期待される。 これらの化合物は、また、炎症、例えば関節炎、胃腸疾患、例えば結腸炎、ク ローン病および刺激性腸症状を治療するのに有用であることが期待される。 さらに、これらの化合物は、ドライアイおよび結膜炎のような眼疾患を治療お よび（または）予防するのに有用であることが期待される。 さらに、これらの化合物は、鼻炎（かぜ）および湿疹のようなアレルギーを治 療するのに有用であることが期待される。 これらの化合物はアンギナおよび片頭痛のような血管疾患を治療するのに有用 であることが期待される。 さらに、化合物は精神分裂病のような中枢神経系の疾患を予防および（または ）治療するのに有用であることが期待される。 以下のスキームＩは、実施例１〜８および35の化合物の合成を説明する。適当 なトリプトファン立体化学を使用したときに（すなわち、実施例２はR-Trpなど を使用する）、CBZ-Trp-OPFP（カルボベンゾキシ−Trp−ペンタフルオロフェニ ル）をEtOAc中でＮ−メチルベンジルアミンで処理して実施例１〜３の化合物を 得た。実施例４〜８の化合物は、溶剤としてEtOAcを使用してRS,RまたはＳα− メチルベンジルアミンと反応させる以外は、上述したようなトリプトファンの同 じペンタフルオロフェニルエステルを使用して製造した。実施例35の化合物は、 上記PFPエステルを、3,5−ジ−CF3ベンジル アルコールと反応させることにより製造した。 スキームＩ 試薬： ａ）PhCH2N(Me)H； ｂ）PhCH(Me)NH2；ｃ）（3,5−ジCF3）PhCH2OH スキームII（下記参照）においては多能性の中間体であるCBZ−トリプトファ ニルペンタフルオロフェニルエステルを、種々なアリールメチルアミンで処理す る。実施例９の化合物は、酢酸エチル中において４−クロロベンジルアミンを使 用して製造した。同様に、実施例10の化合物は、実施例９の条件と同様な条件下 で1,2,3,4−テ トラヒドロナフチル−１−アミンを使用して製造した。他の多能性のスキームII に示された中間体は、Ｎ−末端保護されないトリプトファニルベンジルアミドで あり、そして、これをクロロギ酸４−ニトロフェニルの存在下において乾燥ジク ロロメタン中で、１−フェニルエタノールで処理して実施例11の化合物を得た。 スキームＩＩ 試薬：ａ） ArCH2NH2； ｂ） 1,2,3,4−テトラヒドロナフチル−１−アミン； ｃ）１−フェニルエタノールおよびクロロギ酸ニトロフェニル 以下のスキームIIIは、実施例12〜18の化合物の合成を示す。α−メチルトリ プトファンメチルエステルを、はじめに、水性ジオキサン中でそして塩基の存在 下において、クロロギ酸ベンジルで処理してCBZ−保護されたエステルを得た。 それから、このエステルを水酸化リチウムで鹸化して相当する酸にし、それから 、この酸を、ペンタフルオロフェノール(PFP-OH)の存在下において、ジシクロヘ キシルカルボジイミド(DCC)で処理して、CBZ−α−メチルトリプトファンペンタ フルオロフェニルエステルを得た。この活性エステルを、ベンジルアミンで処理 して実施例12の化合物を得た。また、同じエステルを、Ｎ−メチルベンジルアミ ンで処理し実施例13の化合物を得た。 適当なアミンを使用して、このPFP−エステルから、実施例14〜18、36、37、3 8、39および40の化合物を再び製造した。 スキームＩＩＩ 試薬： ａ）ｉ．PhCH2OCOCl；ii．LiOH；iii．DCC,PfP； ｂ）PhCH2NH2； ｃ）PhCH2N(Me)H； ｄ）R1CH(Me)NH2 以下のスキームIVに記載した合成ルートは、エタノール中でPearlmans触媒を 使用したCBZ−Ｎ−末端保護基の水素添加によって実施例15の化合物から合成す ることのできる非常に有用な中間体α−メチルトリプトファニル−１−フエネチ ルアミドに関する。それから、この遊離アミンを適当なクロロホルメートまたは 活性カーボネートと反応させて実施例20〜22および41〜54の化合物を得ることが できる。実施例19の化合物はイソシアン酸ベンジルに対する上記アミンの作用に よって製造した。 スキームＩＶ 以下のスキームＶに示されるように、アブリン（Ｎ−メチルトリプトファン） は、塩基の存在下において水性1,4−ジオキサン中でク ロロギ酸ベンジルにさらしたときに、ベンジルオキシカルボニル− アブリンを与える。それから、このＮ−保護されたアブリンを使用して、種々な Ｃ−末端基を有する多くの誘導体を製造した。実施例25の化合物は、ペンタフル オロフェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを使用してアブリン誘導 体の活性エステルを製造し、それからこれをＮ−メチルベンジルアミンと反応さ せることによって合成した。同様に、実施例23、26および28の化合物は、この活 性エステルを種々なアリールアミン、例えば４−トリフルオロメチルベンジルア ミン（実施例26）および４−クロロベンジルアミン（実施例28）と反応させるこ とによって製造した。実施例24および27の化合物は、同じ活性エステルをα−メ チルベンジルアミン（１−フェネチルアミン）と反応させることにより製造した 。 スキームＶ 試薬： ａ）PhCH2OCOCl； ｂ）ｉ．DCC，PfP；ii．ArCH2NH2； ｃ）ｉ．DCC，PfP；ii．PhCH2(Me)NH2； ｄ）ｉ．DCC，PfP；ii．PhCH2N(Me)H アブリン−含有化合物のＮ−末端を誘導化する方法は、以下のスキームVIに示 す方法によって実施した。アブリンを、炭酸ナトリウムを有する水性1,4−ジオ キサン中でクロロギ酸９−フルオレニルメチルで処理してFMOC−保護されたアブ リンを得た。それから、この（PFP−OH、DCC）の活性エステルを酢酸エチル中で ベンジルアミンで処理してアミドを得、これをDMF中で20％ピペリジンの標準条 件下で脱保護した。それから、この遊離アミンをクロロギ酸４−クロロベンジル 、クロロギ酸４−トリフルオロメチルベンジルおよび2,3−ジメトキシベンジル −4′−ニトロベンジルカーボネートで処理して、それぞれ実施例29、30および3 1の化合物を得た。 スキームＶＩ 試薬： ａ)FMOC-Cl； ｂ)ｉ．DCC，PfP；ii．ＰhCH2NH2； ｃ)ピペリジン、DMF； ｄ)ArCH2OCOX 実施例32、33、34および55〜59の化合物は、以下のスキームVIIによって製造 した。適当なアミノ酸を反応させてそのCBZ−保護された誘導体を得た。それか ら、これらの化合物を、活性エステルを経て、適当なアミンまたはアルコールで 処理して所望の生成物を得た。 スキームＶＩＩ 試薬： ａ）PhCH2OCOX；Ｘは除去基である ｂ）ｉ．カルボン酸の活性化；ii．PhCH(R1)NH2 ｃ）DCC，PhCH(CH3)OH 実施例60の化合物は、以下のスキームVIIIに示した方法によって製造した。３ −ベンゾチオフェニルアラニンのメチルエステルを、ジベンジルカーボネートと 反応させてCBZ−保護された誘導体を得た。それから、これを塩基で処理してカ ルボン酸を得、次にこの化合物を活性化そして適当なアミンと反応させた。 スキームＶＩＩＩ 実施例６０ 試薬： ａ）(PhCH2OCO)2； ｂ）LiOH： ｃ）ｉ．HOBt，DCC， ii．(S)PhCH(CH3)NH2 実施例61の化合物は、以下のスキームIXに示される方法により製造した。CBZ αMeトリプトファンを活性化してペンタフルオロフェニルエステル（スキームII Iに記載した）を得そして適当なアミノアルコールと反応させた。それから、こ れをLawesson試薬で環化して生成物を得た。 スキームＩＸ 試薬： ａ）ｉ．酸の活性化；ii．アミノアルコール ｂ）Lawesson試薬 実施例62の化合物は、以下のスキームＸに示された方法により製造した。トリ プトファンのメチルエステルを、Ｎ−ホルミル誘導体に変換し、次にこれを、(B OC)2Oで処理してインドール窒素を保護した。それから、イソニトリルを形成し そしてブロモアセトニトリ ルでアルキル化した。得られた生成物を、塩酸次いでクロロギ酸ベンジルで処理 してウレタンを得た。次に、BOC−基を除去しそしてエステルを水酸化リチウム で加水分解した。それから、酸を、活性化とそして次にα−メチルベンジルアミ ンと縮合させた。 スキームＸ （実施例６２） 本発明の化合物から医薬組成物を製造するに際しては、不活性の医薬的に許容 し得る担体は、固体であっても液体であってもよい。固体の形態の製剤は、粉末 、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェーおよび坐剤を包含する。 固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠 剤崩壊剤としても作用することのできる１種またはそれ以上の物質である。それ はまた、封入物質であってもよい。 粉末においては、担体は、微細な活性成分と混合される微細な固体である。錠 剤においては、活性成分を、適当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合し そして所望の形状および大きさに圧縮する。 坐剤製剤の製造に際しては、はじめに脂肪酸グリセリドおよびココアバターの 混合物のような低融点ワックスを溶融しそして活性成分を、例えば撹拌によって 、その中に分散する。それから、溶融した均質の混合物を普通のサイズの型に注 加しそして冷却固化させる。 粉末および錠剤は、好ましくは活性成分約５〜70％を含有する。適当な担体は 、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペ クチン、デキストリン、澱粉、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウ ムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。 本発明の化合物は、式Ｉの化合物の溶媒和物、水和物、医薬的に許容し得る塩 、および多形体（異なる結晶格子）を包含する。 本発明の化合物は、構造によって上記式Ｉ中に多数のキラル中心を有すること ができる。特に、本発明の化合物は、ジアステレオマ ー、ジアステレオマーの混合物として、または混合したまたは個々の光学的エナ ンチオマーとして存在することができる。本発明は、すべてのこのような形態の 化合物を企図する。ジアステレオマーの混合物は、典型的に、以下に詳述する反 応の結果として得られる。個々のジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィ ーまたは反復再結晶のような普通の技術によって、ジアステレオマーの混合物か ら分離することができる。個々のエナンチオマーは、光学的に活性な化合物との 塩への変換次いでクロマトグラフィーまたは再結晶による分離および非塩への再 変換のような当業者によく知られている普通の方法によって分離することができ る。 塩を形成することが適当である場合、医薬的に許容し得る塩は、酢酸塩、ベン ゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、ブロマイド、カルシウ ムアセテート、カムシレート、炭酸塩、クロライド、クエン酸塩、ジ塩酸塩、エ デテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマール酸塩、グルセプ テート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシル レゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ 酸塩、アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩 、マレイン酸塩、マンデレートメシレート、メチルブロマイド、メチルナイトレ ート、メチルサルフェート、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモエート（エ ンボネート）、パントテン酸塩、燐酸塩／ジ燐酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、 サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン 酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオダイド、ベンザチン、クロロプロカ イン、コリン、ジエタノールアミン、エチレ ンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、 マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛である。 シクロデキストリンは、医薬製剤における一つの適当な封入体である。 “製剤”なる用語は、活性成分（他の担体を有しているかまたは有していない ）が担体により囲まれ、その結果活性成分が担体と一緒になったカプセルを与え る、活性成分と担体としての封入物質との処方を包含することを企図する。同様 に、カシェーも包含される。 錠剤、粉末、カシェーおよびカプセルは、経口的投与に適した固体の投与形態 として使用することができる。 液状の形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。活性成分の滅菌 された水または水−プロピレングリコール溶液が、非経口投与に適した液状の製 剤の例としてあげることができる。液状の製剤はまた、ポリエチレングリコール 水溶液中の溶液として処方することができる。 経口的投与用の水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当な着 色剤、風味剤、安定剤および濃化剤を加えることによって製造することができる 。経口的に使用される水性懸濁液は、微細な活性成分を、種々な物質、例えば天 然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよび医薬処方技術において知られている他の懸濁剤と一緒に、水に分散 することによって製造することができる。 好ましくは、医薬製剤は、単位使用形態にある。このような形態 においては、製剤は、活性成分の適当な量を含有する単位投与量に分割される。 上記単位使用形態は、不連続な量の製剤、例えば錠剤、カプセルおよびバイアル またはアンプル中の粉末を含有する包装された製剤となし得る。この単位使用形 態は、また、カプセル、カシェーまたは錠剤それ自体であってもよく、またはそ れはこれらの包装された形態の適当な数であってもよい。 実施例１ （スキーム１） Ｎ−メチルベンジルアミン（0.17ml，0.00126モル）を、EtOAc（５ml）中のCB Z−RS−トリプトファンペンタフルオロフェニルエステル（0.64g，0.00126モル ）の溶液に加えそして混合物を室温で２時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しそ して残留物をEtOAc(50ml)に溶解しそして２Ｍ塩酸（２×20ml）、水（２×10ml ）および食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥(MgS04)しそして溶剤を真空中で蒸発さ せた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９：１）を使用し てカラムクロマトグラフィー処理することにより精製して、白色の固体として生 成物（0.31g，55%）を得た。融点51〜55℃ IR（フィルム）：3301（NH、ウレタン），1708（C＝O，ウレタン）， 1636（C＝O，アミド），1496，1342および1232cm-l NMR(CDCl3)：2.51および2.74（3H，ｓ，CH3N），3.20（2H，ｄ，J=7Hz，Trp-C H2），4.0-4.4（2H，2×m，ArCH2NアミドROT），4.9−5.1（3H，m，ArCH2O，αC H），5.83および5.89（1H，d，J=8Hz，NHカルバメートアミドROT），6.7−7.7（ 15H，m，芳香族），8.2および8.3（1H，ｓ，NH，インドール） MS m/e(CI)：442(M+＋１) 実施例２ （スキームＩ） CBZ−Ｒ−トリプトファンペンタフルオロフェニルエステルを使用する以外ス キームＩ、実施例３に記載したような方法を使用。収率（0.08g，35％）。融点5 0〜53℃ IR（フィルム）：3296-2928，1712（ウレタンco），1636（アミドＩ）および1 525cm-1（アミドII） NMR(DMSO-d6)：δ2.75(3H，ｓ，CH3)，3.01（1H，d.d，J=7.5および13.9Hz，T rp βCH2の一つ），444(2H，ｓ，CH2Ph)，4.54（1H，ｍ，αCH），5.01(2H，ｓ ，PhCH2O)，6.97-7.37（15H，m，芳香族），7.57（1H,d,J=7.7Hz，ウレタンNH），10 .7（1H，ｓ，インドールNH） MS m/e(CI)：442〔M+〕 実施例３ （スキームＩ） CBZ−Ｌ−トリプトファンペンタフルオロフェニルエステル（0.50ｇ，１ミリ モル）を、反応系内で製造しそして酢酸エチル（５ml）中でベンジルメチルアミ ン（0.13ml，１ミリモル）と反応させた。反応混合物を、室温で一夜撹拌し、そ れから稀HCl（１×10ml）、水（４×10ml）で洗浄しそしてMgSO4上で乾燥した。 溶剤を、真空中で除去して透明な油を得、これをクロマトグラフィー処理して生 成物（0.175ｇ，40％）を得た。融点48〜50℃ IR（フィルム）：3305-2927，1710（ウレタンCO），1635（アミドＩ）および1 530cm-1（アミドII） NMR（DMSO-d6，1340K）：δ2.50（3H，3，CH3），3.01（1H，d.d，J=7.3およ び13.8Hz，βCH2の一つ），4.43（2H，s，NCH2Ph），4.72（1H，m，Trp αCH） ，5.00（2H，s，OCH2Ph），7.02-7.35（15H，m，芳香族），7.57（1H，b，ウレ タンNH），10.65（1H，s，インドールNH） MS m/e(CI)：442〔M+〕 実施例４ （スキームＩ） (RS)−α−メチルベンジルアミン（0.128ml，0.001モル）を、EtOAc(15ml)中 のCBZ−RS−トリプトファンペンタフルオロフェニルエステル（0.533ｇ，0.001 モル）の溶液に加えそして混合物を室温で15分撹拌した。溶剤を真空中で除去し そして残留物をEtOAc（50ml）に溶解しそして２Ｍ塩酸（２×20ml）、水（２×1 0ml）および食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥（MgS04）しそして溶剤を真空中で蒸 発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（８：２）を使用して カラムクロマトグラフィー処理することにより精製して、白色の固体としてスキ ームＩの実施例４の化合物（0.33ｇ，76％）を得た。融点59〜62 NMR（CD3SOCD3）：δ 1.23および1.34（3H，d，J=7Hz，CHCH3），2.8-3.2（2 H，m，IndCH 2），4.3(1H，m，CH)，4.9(3H，m，ArCH2OおよびNHCH)，6.9-7.4（1 5H，芳香族およびNHカルバメート），7.63（1H，d，J=8Hz，4H−インドール）， 8.33および8.41(1H，d，J=8Hz NHアミド），10.8（1H，s，インドールNH） MS m/e(CI)：442 (M+＋H) 実施例５ （スキームＩ） CBZ−Ｌ−トリプトファンペンタフルオロフェニルエステル（0.25ｇ，0.5ミリ モル）を、反応系内で製造し、酢酸エチル（2.5ml）に溶解しそして（Ｒ）−（ ＋）−α−メチルベンジルアミン（0.06ml，0.5ミリモル）を加えた。反応混合 物を、室温で、出発物質が残留しなくなるまで、撹拌した。白色の沈殿を濾過に より集めそして酢酸エチルから再結晶してスキームＩの実施例５の化合物（0.10 ｇ，44％）を得た。融点169〜170℃ IR（フィルム）：3306，1705（ウレタンco），1657（アミドＩ）および1531cm-l （アミドII） NMR（DMSO-d6）：δ 1.35（3H，d，J=6.7Hz，CH 3 ），2.87（1H，d.d，J=9.2 および14.3Hz，Trp βCH2の一つ），3.06（1H，d.d，J=4.8および14.3Hz，Trp βCH2の一つ），4.36（1H，m，CH(CH3Ph)，4.90-4.96（3H，m，CH2Ph，αCH）， 6.94-7.35（15H，m，芳香族），7.63（1H，d，J=7.8Hz，ウレタンNH），8.41（1 H，d，J=7.8Hz，アミドNH），10.8（1H，s，インドールNH） MS m/e(CI)：442〔M+〕 実施例６ （スキームＩ） （Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを使用する以外は、スキームＩの 実施例５に対して記載した方法を使用。収量（0.09ｇ，21％）。融点160〜161℃ IR（フィルム）：3330，1709（ウレタンco），1658（アミドＩ）および1514cm-1 （アミドII） NMR(DMSO-d6)：δ 1.23（3H，d，J=6.8Hz，CH3），2.95（1H，d.d，J=9.4お よび14.3Hz，Trp βCH2の一つ），3.08（1H，d.d，J=5.4および14.3Hz，Trp βC H2の一つ），4.32（1H，m，CH(CH3)Ph），4.86−4.94（3H，m，PhCH 2，αCH）， 6.95-7.34（15H，m，芳香族），7.63（1H，α，J=7.7Hz，ウレタンNH），8.33（ 1H，d，J=7.5Hz，アミドNH），10.8（1H，s，インドールNH） MS m/e(CI)：442 〔M+〕 実施例７ （スキームＩ） （Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを使用する以外は、スキームＩの 実施例５に対して記載した方法を使用。酢酸エチルから再結晶して生成物（0.05 7ｇ，13％）を得た。融点168〜170℃ IR（フィルム）：3294，1704（ウレタンCO），1656（アミドＩ）および1536cm-1 （アミドII） NMR(DMSO-d6)：δ 1.35（3H，d，J=6.9Hz，CH3），2.86（1H，d.d，J=9.2およ び１4.3Hz，βCH2の一つ），3.06（1H，d.d，J=4.8および14.3Hz，βCH2の一つ ），4.36(1H，m，CH(CH3)Ph），4.90-4.96（3H，m，PhCH 2，Trp αCH），6.94-7 .35（15H，m，芳香族），7.63（1H，d，J=7.9Hz，ウレタンNH），8.41（1H，d，J =7.7Hz，アミドNH），10.8（1H，s，インドールNH） MS m/e(CI)：442〔M+〕 実施例８ （スキームＩ） CBZ−Ｓ−Trpペンタフルオロフェニルエステル（0.50ｇ，１ミリモル）を、反 応系中で製造し、それから酢酸エチルに溶解しそして（Ｒ）−（＋）−α−メチ ルベンジルアミン（0.13ml，１ミリモル）を加えた。反応混合物を、出発物質が 残留しなくなるまで、室温で撹拌した。白色の沈殿を濾過により集めそしてクロ マトグラフィーにより精製して生成物（0.077ｇ，17％）を得た。融点160〜163 ℃ IR（フィルム）：3307，1704（ウレタンCO），1657（アミドＩ）および1517cm-1 （アミドII） NMR（DMSO-d6）：δ 1.24（3H，d，J=7.0Hz，CH3），2.95（1H，d.d，J=9.4 および１4.3Hz，βCH2の一つ），3.08（1H，d.d，J=5.4および14.3Hz，βCH2の 一つ），4.32（1H，m，CH(CH3)Ph），4.86-4.9４（3H，m，PhCH 2，Trp αCH）， 6.95-7.34（15H，m，芳香族），7.63（1H，d，J=7.7Hz，ウレタンNH），8.32(1H ，d，J=7.8Hz，アミドNH），10.8（1H，s，インドールNH） MS m/e(CI)：442 M+ 実施例９ （スキームＩＩ） ４−クロロベンジルアミンを使用する以外は、スキームＩの実施例３に対して 記載した方法を使用。収量（0.05ｇ，11％）。融点177〜179℃ IR（フィルム）：3291，1704（ウレタンCO），1658（アミドII）および1535cm-1 （アミドＩ） NMR(DMSO-d6)：δ 2.95（1H，d.d，J=9.1および14.5Hz，Trp βCH2の一つ）， 3.13（1H，d.d，J=5.3および14.5Hz，Trp βCH2の一つ），4.20-4.36（3H，m， αCH，NHCH 2），4.97（2H，s，PhCH 2O），6.94-7.46（14H，m，芳香族），7.62 （1H，d，J=7.8Hz，ウレタンNH），8.52（1H，bt，アミドNH），10.8（1H，ｓ， インドールNH） MS m/e(CI)：462 M+ 実施例10 （スキームII） 1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンを使用する以外は、スキームＩ の実施例３に対して記載した方法を使用。収量（0.298ｇ，64％）。融点73〜76 ℃ IR（フィルム）：3298-2863，1707（ウレタンCO），1651（アミドＩ）および1 538cm-1（アミドII） NMR(DMSO-d6)：δ 1.52-1.87（4H，m，CH2CH2），2.70（2H，m，CH2CH 2Ph）， 2.91-3.16（2H，m，Trp βCH2），4.32（1H，m，αCH)，4.96（3H，m，PhCH 2，N HCHPh），6.74-7.37（14H，m，芳香族），7.63（1H，m，ウレタンNH），8.21（1 /2H，d，J=9.4Hz，アミドNH），8.32（1/2H，d，J=8.8Hz，アミドNH），10.81， 10.79（1H，２×ｓ，インドールNH） MS m/e(CI)：468〔M+〕 実施例１１ （スキームＩＩ） 乾燥ジクロロメタン（l0ml）中の（RS）第２−フェネチルアルコール（２ｇ， 0.0163モル）および乾燥ピリジン（1.3ml，0.0163モル）の溶液を、０℃に冷却 した。乾燥ジクロロメタン（25ml）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（3.28ｇ ，0.0163モル）の溶液を、15分にわたり滴加しそして得られた溶液を、室温で15 時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し（温度を30℃以下に保持）そしてエーテル （50ml）を加えそして沈殿を濾過により除去した。溶剤を真空下30℃以下で除去 して粗製の混合カーボネート（νmax 1765cm-l（ｃ＝０））を得、これを、さら に精製することなしに、使用した。 R,S−トリプトファンベンジルアミド（0.5ｇ，0.0081モル）およびトリエチル アミン（0.18ml，0.0018モル）を、乾燥DMF（５ml）に溶解した。DMF（５ml）中 の混合カーボネート（0.52ｇ，0.0025モル）の溶液を、５分にわたって滴加し（ 混合カーボネートの添加により直ちに黄色に着色）そして黄色の溶液を、室温で ５時間撹拌した。反応混合物を水（50ml）に注加しそしてEtOAc（３×10ml）で 抽出した。有機相を稀水性NaOH（約１Ｍ）（約５×20ml）で黄色の色が消失する まで洗浄しそしてそれから飽和水性クエン酸（５×20ml）、水（10ml）および食 塩水（20ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして溶剤を真空中で除去した。粗製 生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：エタノール（９：１）を使用してカラ ムクロマトグラフィー処理することにより精製して、白色の固体としてスキーム IIの実施例11のウレタン（0.61ｇ，77％）を得た。融点128〜132℃ IR（フィルム）：3317（NH），1706（C＝0，カルバメート），1659（C＝0，ア ミド），1497，1456，1378および1355cm-1 NMR(DMSO-d6)：1.35および1.4（3H，d，J=7Hz，CHCH 3），2.8-3.2 （2H，m，IndCH 2），4.3（3H，m，CONHCH 2Ph，CH），5.1（1H，m，PhCHO），6.9 -7.3（15H，芳香族およびカルバメートNH），7.6（1H，m，4H−インドール），8 .45(1H，m，アミドNH），10.7（1H，m，インドールNH） MS m/e(CI)：442（M+＋H） 実施例１２ （スキームＩＩＩ） クロロギ酸ベンジル（0.85ml，0.005モル）を、ジオキサン（15ml）および水 （1ml）中のR,S−α−Me−Trpメチルエステル（１ｇ，0.0043モル）および炭酸 カリウム（２ｇ，0.015モル）の激しく撹拌した懸濁液に一度に加えた。混合物 を、室温で２時間撹拌した。この時間後に、TLC分析は、出発物質の消費を示す 。溶剤を真空中で除去した。残留物を、２Ｍ塩酸（10ml）、水（40ml）で処理し そしてEtOAc（３×20ml）で抽出した。有機相を、水（２×20ml）および食塩水 （10ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして溶剤を真空中で除去して、灰白色の 固体としてＮ−保護されたアミノエステル（1.39ｇ，87％）を得、これを、さら に精製することなしに、次の反応に使用した。 νmax（フィルム）：3345 br（NH），1718 br(C=0)，エステルおよびカルバメ ート）cm-1 δ(CDCl3)：１.63（3H，s，α−CH3），3.60（5H，br.m，OCH3およびCH2−Ind ），5.08（2H，m，ArCH 2 O），5.5（1H，br.s，NHウレタン），6.8-7.5（11H，芳 香族），8.3（1H，br.s，NHインドール） THF（15ml）および水（5ml）中のこのエステル（１.49ｇ，0.004モル）および 水酸化リチウム一水和物（0.84ｇ，0.02モル）の混合物を、室温で１５時間激し く撹拌した。溶液を、EtOAc（３×10ml）で抽出しそして有機相をすてる。水性 相を２Ｍ塩酸（約20ml）で酸性にしそしてEtOAc（３×20ml）で抽出した。有機 相を、水（20ml）および食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして溶剤 を真空中で除去して明るい褐色の油として酸（スキームIII）（1.31ｇ，88％） を得、これを、さらに精製することなしに、次の工程に使用した。 νmax（フィルム）：3389(OH)，1770(C＝0，酸）および1708(C＝0，カルバメ ート）cm-1 この粗製カルボン酸（1.1ｇ，0.003モル）、N,N′−ジシクロヘキシルカルボ ジイミド（DOC）（0.618ｇ，0.003モル）およびぺンタフルオロフェノール（PFP ）（0.6ｇ，0.003モル）を、EtOAc(20ml) に 溶解しそして反応混合物を室温で １時間撹拌した。混合物を濾過して白色の固体を除去しそしてベンジルアミン（ 0.35ml，0.0033モル）を加えそして混合物を、室温で10時間撹拌した。溶剤を真 空中で除去しそして粗製生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（ ８：２）を使用してカラムクロマトグラフィーに処理することにより精製して、 白色の固体としてスキームIIIの実施例12のベンズアミド（0.97ｇ，73％）を得 た。融点117〜119℃ IR（フィルム）：3337（NH），1709（C＝O，カルバメート），1657（C＝O，ア ミド），1517，1456および1352cm-1 NMR（DMSO-d6）：1.37（3H，s，α−Me），3.33（2H，m，Ind−CH 2），4.28（ 2H，d，J=5Hz，NCH 2Ph），5.04（2H，m，Ph-CH 2O），6.9-7.5（16H，芳香族およ びカルバメート），8.2（1H，br.s，アミドNH），10.83（1H，s，インドールNH ） MS m/e(CI)：442（M+＋H） 実施例１３ （スキームＩＩＩ） 工程１ 乾燥THF（800ml）中のＲ−α−メチルトリプトファンメチルエステル（37.16 ｇ，160.0ミリモル）およびトリエチルアミン（19.43ｇ，192ミリモル）の溶液 を、０℃に冷却しそして乾燥THF（200ml）中のクロロギ酸ベンジル（30.03ｇ，1 76ミリモル）で滴加処理した。これを、室温に徐々に加温し、それから溶剤を真 空中で除去した。残留物をEtOAc（500ml）に再溶解し、H2O（500ml）、２Ｎ HC l（500ml）、飽和NaHCO3溶液（500ml）それからH2O（500ml）で洗浄した。 有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発乾固した。残留物を、溶 離剤としてｎ−ヘキサン中の60％Et2Oを使用してシリカゲルクロマトグラフィー 処理することにより、精製して生成物を得た。 工程２ CBZ−αMe−Ｒ−トリプトファンメチルエステル（69.15ｇ，150ミリモル）を 、THF（800ml）に溶解し、０℃に冷却しそしてLiOH（H2O 250ml中30ｇ）で処理 した。MeOH（150ml）を加えそして混合物を３時間撹拌した。溶剤を真空中で除 去した。残留物をH2O（500ml）でうすめそしてCH2Cl2（２×300ml）で抽出した 。水性相を２Ｍクエン酸を使用して酸性にしそしてCH2Cl2（２×500ml）で抽出 した。有機相を、水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過しそして蒸発乾固して粗 製酸57.5ｇ（２：１の混合酸：エステル）を得た。この粗製物質を、工程３に使 用した。工程３ 上記工程２からの粗製カルボン酸をEtOAc（320ml）に再溶解しそしてペンタフ ルオロフェノール（21ｇ，114ミリモル）で処理し次いでEtOAc（150ml）中のN,N ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（23.5ｇ，114ミリモル）の溶液で滴加処 理した。これを、室温で18時間撹拌した。それから、反応混合物を濾過しそして 濾液を蒸発乾固した。固体の残留物を、CH2Cl2（200ml）に再溶解しそしてシリ カ上に吸収させそしてｎ−ヘキサン中の50％EtOAcを使用してクロマトグラフィ ー処理することにより精製して、α−メチル−Ｒ−トリプトファンメチルエステ ルから生成物49.77ｇ（64％）を得た。 IR（フィルム）：1785，1709および1520cm-1 NMR（CDCl3）：δ 1.72（3H，s），3.44（1H，d，J=14.7Hｚ），3.66（1H，d ，J=14.7Hz），5.15（2H，m），5.22（1H，br.s），6.97（1H，d，J=2Hz），7.0 9（1H，t，J=7.5Hz），7.22（1H，t，J=8.0Hz），7.34（6Hm），7.58（1H，d，J =7.9Hz），8.11（1H，br.s） EtOAc（50ml）中のCBZ−α−メチル−Ｒ−トリプトファンペンタフルオロフェ ニルエステル（250mg，0.50ミリモル）の溶液を、Ｎ−ベンジルメチルアミン（9 00mg，7.40ミリモル）で処理し、そして室温で18時間撹拌した。この混合物を２ Ｎ HCl（50ml）それからH2O（50ml）で洗浄した。有機相を乾燥（MgSO4）し、 濾過しそして蒸発して粗製残留物を得、これを、溶離剤としてH2O中の50％MeOH を使用して逆相クロマトグラフィー処理することにより精製して、白色のフォー ム状物質として生成物（40mg，18％）を得た。融点64〜68℃（MeOH／H2O） IR（ヌジョールムル）：1703および1620cm-1 NMR（DMSO-d6）：δ 1.30（3H，ｓ），2.90（3H，brs），3.20（1H，d，J=14 Hz），3.50（1H，d，J=14Hz），4.60（2H，br），5.00（2H，br），6.8-7.6(16H , m),10.9(1H, br.s) MS（CI）m/e：456（11，M+＋H），335（30），304（48），263（4.5），91（1 00） 分析値：C23H29N3O3・0.25CCl4に対する 計算値：Ｃ 68.68 Ｈ 5.92 Ｎ 8.51 実測値：Ｃ 68.68 Ｈ 5.90 Ｎ 8.38 実施例１４ (スキームＩＩＩ） EtOAc（50ml）中のCBZ−α−メチル−Ｒ−トリプトファンペンタフルオロフェ ニルエステル（1000mg，1.929ミリモル）の溶液を、撹拌しながら、室温で、４ −クロロ−α−メチルベンジルアミン（1100mg，7.069ミリモル）で１時間処理 した。それから、反応混合物を２Ｎ HCl（80ml）、それからH2O（100ml）で洗 浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発乾固した。残留 物を、溶離剤としてCH2Cl2中の20％Et2Oを使用してクロマトグラフィー処理する ことにより精製して白色のフォーム状物質およびジアステレオ異性体の１：１混 合物として生成物（820mg，87％）を得た。融点56〜58℃（Et2O／CH2Cl2） IR（ヌジョールムル）：710および1651cm-1 NMR（DMSO-d6）：δ 1.20-1.40（6H，m），3.10-3.50（2H，m），4.80（1H，m ），5.00（2H，s），6.80-7.50（14H，m），7.90（1H，d，J=8Hz），8.1（1H，d ，J=8Hz），10.80（1H，ｓ） 実施例15 （スキームIII） EtOAc（15ml）中のCBZ−α−メチル−Ｒ−トリプトファンペンタフルオロフェ ニルエステル（730mg，1.40ミリモル）の溶液を、Ｓ−（−）−α−メチルベン ジルアミン（940mg，7.76ミリモル）で処理しそして室温で１時間撹拌した。混 合物を、２Ｍ HCI（20ml）それからH2O（20ml）で洗浄した。有機相を、MgSO4 上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤として80％ MeOH：20％H2Oを使用して逆相クロマトグラフィー処理して、白色のフォーム状 物質として生成物（150mg，24％）を得た。融点107〜109℃（H2O／MeOH） IR（フィルム）：3460-3400，1711，1658，1495および1251cm-1 NMR（DMSO-d6）：δ 1.32（3H，d，J=7Hz），1.38（3H，s），3.20−3.40（21 H，m），4.90（1H，m），5.00（2H，s），6.80（1H，s），6.90（1H，t，J=7Hz ），7.00（1H，t，J=7Hz），7.01-7.40（12H，m），7.50（1H，d，J=8Hz），8.0 0(1H，d，J=8Hz），10.80（1H，s） MS（CI）：456（30，M+＋H），130（100），91（57），105（33） 分析値：C28N29N3O3・0.5H2Oに対する 計算値：Ｃ 72.39 Ｈ 6.51 Ｎ 9.04％ 実測値：Ｃ 72.53 Ｈ 6.48 Ｎ 8.98％ 実施例16 CBZ−α−メチル−Ｓ−トリプトファンペンタフルオロフェニルエステルを使 用する以外は、スキームIIIの実施例15に対する方法を使用。（142mg，23％）。 融点107〜110℃（MeOH：H2O） IR（フィルム）：3327，1716および1653cm-l NMR（DMSO-d6）：δ 1.20-1.40（6H，m），3.10-3.40（2H，m），4.90（1H，m ），5.00（2H，s），6.80-7.50（16H，m），7.90（1H，d，J=8Hz），10.80（1H ，br.s） 分析値：C28H29N3O3・0.25H2Oに対する 計算値：Ｃ 73.10 Ｈ 6.46 Ｎ 9.13％ 実測値：Ｃ 73.40 Ｈ 6.41 Ｎ 9.18％ 実施例17 （スキームIII） CBZ−α−メチル−Ｓ−トリプトファンペンタフルオロフェニルエステルおよ びＲ（＋）−α−メチルベンジルアミンを使用する以外は、スキームIII、実施 例15に対する方法を使用。（190mg，30％）。 融点109〜111℃（MeOH／H2O） IR（フィルム）：1719および1654cm-1 NMR（DMSO-d6）：1.34（3H，d，J=7.9Hz），1.3（3H，s），3.28−3.36（2H， m），4.92（1H，m），5.04（2H，s），6.82（1H，s），6.87（1Hbr），6.93（1H ，t，J=7.6Hz），7.02（1H，t，J=7.OHz），7.22-7.47（11H，m），7.50（1H，d ，J=7.8Hz），8.02（1H，d，J=8.2Hz），10.8（1H，s） MS（CI）m/e：456（25，M+＋H），130（100），91（73），105（35），304（2 9） 分析値：C28H29N3O3・0.25H2Oに対する 計算値：Ｃ 73.10 Ｈ 6.46 Ｎ 9.13％ 実測値：Ｃ 73.27 Ｈ 6.45 Ｎ 9.22％ 実施例18 （スキームIII） Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミンを使用する以外は、スキームIII、実施例1 5に対する方法を使用。（150mg，24％）。融点63〜68℃（MeOH／H2O） IR（フィルム）：17H，1658cm-1 NMR（DMSO-d6）：δ 1.28（3H，d，J=6.8Hz），1.34（3H，s），3.16−3.30（ 2H，m），4.89（1H，m），5.04（2H，s），6.89（1H，s），7.00（1Ht，J=7.9Hz ），7.20-7.45（13H，m），7.48（1H,d，J=7.8Hz），7.88（1H, d，J=7.5Hz)，1 6.80(1H, ｓ) MS(CI)m/e：456 (20，M+＋H)，130(100, 191, 150) 実施例19 （スキームIV） EtOH (200ml) 中のスキームIIIの実施例15の化合物(17g, 37ミリモル）の溶液 を、20％Pd(OH)2（１g，6w/w％) で処理しそして30℃で45psiの圧力下で水素の 雰囲気下に３時間おいた。それから、反応混合物を濾過しそして真空中で蒸発乾 固した。残留物を、溶離剤として0.5％NH4OH、５％MeOH、94.5％CH2Cl2を使用し てSiO2クロマトグラフィー処理することにより精製して、生成物 (8.1g, 62％） を得た。融点124.5〜125℃ IR（フィルム）：1643, 1512および1454cm-1 NMR (CDCl3)：δ 1.42(3H, d, J=6.9Hz)，1.46(3H, s)，1.53(2H,br.s), 2.81 (１H,d,J=14.2Hz), 3.46(1H, d, J=14.2Hz)，5.02(1H,dq, J=7Hz），6.71(1H, d , J=2.2Hz), 7.17(7H, m)，7.33(1H, d,J=8.0Hz)，7.59(1H, d,J=7.8Hz), 7.82 (1H, d, J=8Hz)，8.02(1H, ｓ) MS (CI) m/e:322(100, M+＋H) 分析値：C20H23N3Oに対する 計算値：Ｃ 74.74 Ｈ 7.21 Ｎ 13.07％ 実測値：Ｃ 74.7 Ｈ 7.25 Ｎ 13.04%工程7 THF (10ml) 中のアミン（スキームIV）(321mg, 1.0ミリモル）の撹拌溶液に、 THF(５ml)中のイソシアン酸ベンジル(146mg, 1.1ミリモル）の溶液を滴加した。 １時間後に、溶剤を真空下で除去しそして残留物を、４％MeOH/CH2Cl2を使用し てクロマトグラフィー処理した。エーテルから結晶化して生成物(404mg，89％) を得た。融点184〜187℃ IR (フィルム)：3500-3200(NH), 1646（ブロード，CO，尿素およびアミド） ，1557, 1455, 1265, 741および700cm-1 NMR (CDCl3)：δ 1.28(3H, d, J=6.9Hz, CHC3)，1.48(3H, s,CCH 3), 3.11(1H d, J=14.6Hz, CH2インドールの一つ）, 3.41(1H,d, J=14.6Hz, CH2インドール の一つ），4.14(1H, d, J=15.1および5.8Hz, CH 2Phの一つ），4.24(1H, dd, H=1 5.1および5.9Hz, CH2Phの一つ）,4.82-4.92(1H, m，CHCH3)，5.12(1H, ｓ，CH2N HCONH), 5.20-5.30（１H, m，CH2NHCONH)，6.74(1H, d, J=2.2Hz，インドール，C2H），7 .00-7.30(14H，m，芳香族およびCONHCH)，7.51(1H,d,J=7.7Hz，インドールC4-H) ，8.22(1H, ｓ，インドールNH) MS m/e (CI+)：455(52)(M+＋H） ,348(11), 334(27), 322(100),304(49), 17 3(47), 131(25), 130(61), 105(40), 91(85) 分析値：C28H30N4O2に対する 計算値：Ｃ 73.78 Ｈ 6.65 Ｎ 12.33 Ｏ 7.04％ 実施例20 （スキームＶ）工程８ (1)氷浴中で冷却したアセトン(30ml)中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（2.01g ，10ミリモル）の撹拌溶液に、４−メトキシベンジルアルコール（1.38g，10ミ リモル）を加え次いでアセトン(10 ml) 中のトリエチルアミン(1.01 g，10ミリモル）の溶液を滴加した。一夜撹拌 し、トリエチルアミン塩酸塩を濾去し、溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸 エチル (50ml) に取り、クエン酸溶液（２×30ml)、炭酸ナトリウム溶液（５×3 0ml)、食塩水（２×30ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去 した。エーテルから結晶化してカーボネート(2.7g，89％）を得た。融点99〜100 ℃ IR （フィルム）: 1747（CO, カーボネート），1617, 1519, 1353,1279, 1255 , 1034, 866cm-1 NMR (CDCl3)：δ 3.83(3H, ｓ，CH 3O)，5.24(2H, s, CH 2O), MS m/e (CI+)：303(10)(M+＋H)，277(2), 260(5), 241(3), 149(9), 140(61), 122(44), 121(100) 分析値：C16H15NO3に対する 計算値：Ｃ 63.78 Ｈ 5.02 Ｎ 4.65 Ｏ 26.55％ (2) DMF （20ml) 中のカーボネート(364mg, 1.2ミリモル）、アミン(321mg，1.0 ミリモル）およびジメチルアミノ−ピリジン(122mg,1.0ミリモル）の溶液を、一 夜撹拌し、その後溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル(50ml)に取り、 そしてクエン酸溶液（２×50ml) 食塩水(30ml)、２Ｎ NaOH溶液（５×50ml)お よび食塩水(30ml) で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空下で除 去した。残留物を２％MeOH/CHCl2を使用してクロマトグラフィー処理しそしてエ ーテルから結晶化して生成物(360mg，80％)を得た。融点86〜94℃ IR（フィルム）：3500-3200(NH), 1713(CO,ウレタン），1652(CO,アミド), 16 14, 1515, 1457, 1246, 1176, 1070, 822, 742および701cm-1 NMR (CDCl3)：δ 1.31(3H, d, J=6.9Hz, CHCH 3)，1.60(3H, s,CCH3)，3.24お よび3.46(各1H各d, J=14.7Hz, CH2インドールの各一つ）,3.79(3H, s，OMe), 4. 95-5.05（3H, m，CH 2OCONHおよびCONHCH), 5.27(1H, s, OCONH)，6.35-6.45(1H br.d, CONHCN),6.75(1H, s，インドールC2-H)，6.85(2H, d, J=8.6Hz, OMe基に 対してオルトプロトンC2-H), 7.09(1H, t, J=7.4Hz, インドールC5またはC6-H), 7.15-7.30(8H, m，CH2Ph，インドールC5またはC6HOMe基に対してメタプロトン ）,7.33(1H, d, J=8.0Ｈｚ，インドールC7-H), 7.57(1H, d, J=7.8Hｚ，インド ールC4-H)，7.95(1H ｓ，インドールNH) 分析値：C29H31N3O4に対する 計算値：Ｃ 71.17 Ｈ 6.398 Ｎ 8.89 Ｏ 13.54％ 実施例21 （スキームIV）工程９ (1)４−クロロベンジルアルコール(1.42g，10ミリモル）を使用する以外は、ス キームIVの実施例20に対する方法を使用して、エーテルから結晶性カーボネート (2.9g，94％)を得た。融点135〜136℃ IR （フィルム）：1761(CO, カーボネート），1524, 1492, 1350,1261,1215cm-1 NMR(CDCl3)：δ 5.26(2H, ｓ，CH2O)，7.35-7.40(6H, m,芳香族）， MS m/e (CI+)：308(6)(M+＋H), 292(4), 278(7), 266(15), 264 (41), 140(43), 127(82), 125(100) 分析値：C14H10NO5Clに対する 計算値：Ｃ 54.65 Ｈ 3.28 Ｎ 4.55 Ｏ 25.99 Cｌ 11.53％ (2) ４−クロロベンジルカーボネート(368mg, 1.2ミリモル）を使用する以外は 、スキームIVの実施例20に対する方法を使用。３％MeOH/CH2Cｌ2を使用してクロ マトグラフィー処理し次いでエーテルから結晶化させて結晶性生成物(434mg, 89 %)を得た。融点98〜100℃ IR （フィルム）：3450-3200(NH), 1712(CO, ウレタン）, 1651(CO,アミド), 1494, 1457, 1251, 1073, 742および700cm-1 NMR (CDCl3)：δ 1.29(3H, d, J=6.9Hz，CHCH 3)，1.63(3H s，CCH3)，3.26(1H , d, J=14.8Hz, CH2インドールの一つ），3.45(1H,d, J=14.8Hz，CH2インドール の一つ）, 4.95-5.05(3H, m, CH 2 OおよびCHCH3)，5.43(1H. s, OCONH), 6.27(1H , d, J=7.5Hz), 680(1H,s，インドール，C2-H），7.05-7.30（11H,m,CHPh，Cl-A r ，インドールC5およびC6-H），7.34（1H, d,J=8.OHz，インドールC7-H），7.5 8(1H, d,J=7.9Hz，インドールC4-H），8.01（1H,ｓ，インドールNH） 分析値：C28H 28N 3O3Clに対する 計算値：Ｃ 68.63 Ｈ 5.76 Ｎ 8.58 Ｏ 9.79 Cｌ 7.24％ 実施例22 （スキームIV）工程10 (1)α−メチルベンジルアルコール（1.22g,10ミリモル）を使用する以外は、ス キームIVの実施例20に対する方法を使用して結晶カーボネート（2.3g,80％）を 得た。融点93〜95℃ IR（フィルム）：1750（CO，カーボネート），1536，1349，1268，1218，865c m-1 NMR(CDCl3)：δ2.37（3H, s,CH3），5.26（2H,s,CH 2O） MS m/e（CI+）：288(6)(M++H)，244(41),239(12),198(49),140(36),122(25),1 06(51),105(100) 分析値：C15H13NO5に対する 計算値：Ｃ 62.69 Ｈ 4.59 Ｎ 4.87 Ｏ 27.85% (2)４−メチルベンジルカーボネート（345mg,1.2ミリモル）を使用する以外は、 スキームIVの実施例20に対する方法を使用。残留物を、２％MeOH/CH2Cl2を使用 してクロマトグラフィー処理しそしてエーテルから結晶化して生成物（350mg,75 %）を得た。融点85〜95℃（針状物質） IR（フィルム）：3500-3200(NH，3059,3028,2977,2930,1709（CO，ウレタン） ，1652(CO，アミド),1494,1457,1251,1071,742および700cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.30（3H, d,J=6.9Hz,CHCH3），1.61(3H,s,CCH3),2.34(3H, s,Me-アリール），3.24(1H,d,J=14.7Hz,CH2インドールの一つ），3.46(1H, d,J =14.8Hz,CH2インドールの一つ），4.95-5.07（3H, m, CH 2OおよびCHCH3），5.31 （1H, s, OCONH），6.38（1H, d,J=7.7Hz, CONHCH），6.77（1H, d,J=2.2Hz， インドールC2-H），7.05-7.30（11H, m,CHPh,pMe-Ph，インドールC 5およびC6-H ），7.33(1H, d,J=8.1Hz，インドールC7-H），7.58（1H, d,J=7.7Hz，インド ールC4-H)，7.98（1H, s,インドールNH） 分析値：C29H28N3O3に対する 計算値：Ｃ 74.02 Ｈ 5.99 Ｎ 2.98 Ｏ 17.01% 実施例23 （スキームＶ） クロロギ酸ベンジル（0.85ml,0.005モル）を、ジオキサン（15ml）および水（ 1ml）中のＳ−アブリン（1g,0.0040モル）、炭酸カリウム（1.2g,0.009モル）の 激しく撹拌した懸濁液に一度に加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。この 時間の後に、TLCは、出発物質の消費を示す。溶剤を真空中で除去した。残留物 を、２Ｍ塩酸（20ml）、水（40ml）で処理しそしてEtOAc（３×30ml）で抽出し た。有機相を、水（10ml）、食塩水（２×10ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）しそ して溶剤を真空中で除去して暗い麦わら色の油としてＮ−保護されたアミノ酸（ スキームＶ）（1.25g,77％）を得、これを、さらに精製することなしに、次に反 応に使用した。νmax （フィルム）：3345 br(OH),1740ショルダー（ｃ＝０、酸 ）および1684cm-1ｖ．ブロード（ｃ＝０，カルバメート）。 このカルボン酸（0.85g,0.0024モル）、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ ミド（DCC）（0.56g,0.0024モル）およびペンタフルオロフェノール（PFP）（0. 44g,0.0027モル）を、EtOAc（20ml）に溶解しそして反応混合物を室温で１時間 撹拌した。混合物を濾過して白色の固体を除去した。ベンジルアミン（0.3ml,0. 0026モル）を加えそして混合物を室温で10時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し そして粗製生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９：１）を使 用してカラムクロマトグラフィー処理することによ り精製して白色の固体として実施例23の化合物（0.669,63%）を得た。融点48〜5 4℃ IR（フィルム）：3326（NH），1695（ショルダー，C＝0，カルバメート），16 62（C＝0，アミド），1547,1497および1402cm-1 NMR（DMSO-d6）：2.88（3H, br.s,NHCH3），3.10（1H, br,m,CH a H b Ind），3 .33（1H，m,CH a H b Ind），4.32（2H, d,J=6Hz,NHCH 2 Ph），4.8-5.2（3H,m,ArCH 2 OおよびCH），6.8-7.7（15H, m，芳香族およびカルバメートNH），8.65（1H,s,b r,アミドNH），10.85（1H,s,インドールNH） MS m/e(CI)：442（M++H） 実施例24 （スキームＶ） EtOAc（10ml）中のCBZ−Ｓ−アブリンペンタフルオロフェニルエステル（100m g,0.20ミリモル）の溶液を、撹拌しながらＳ−（−）−α−メチルベンジルアミ ン（470mg,4.00ミリモル）で室温で10分処理した。それから、混合物を稀HCl(20 ml)、それからH2O(20ml)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして 真空中で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤として10%Eｔ2O：90%CH2Cl2を使用し てクロマトグラフィー処理することにより精製して、白色のフォーム状物質とし て生成物（68mg，77％）を得た。融点58〜60℃ （Et2O／CH2Cl2） IR（ヌジョールムル）：1681および1656cm-1 NMR（DMSO-d6）：δ1.40（3H,d,J=7Hz），2.80（3H,s），3.00（1H,m)，3.20 （1H,m），4.80-5.10（4H,m），6.80-7.70(15H,m）,8.50（1H,d,J=9Hz），10.80 （1H,br） MS(CI)m/e:456(55,M+H),290(100),91(55) 分析値：C28H29N3O3・0.25H2Oに対する 計算値：Ｃ 73.10 Ｈ 6.46 Ｎ 9.13％ 実測値：Ｃ 73.34 Ｈ 6.41 Ｎ 9.19％ 実施例25 （スキームＶ） EtOAc(20ml)中のCBZ−Ｓ−アブリンペンタフルオロフェニルエステル（100mg, 0.20ミリモル）の溶液を、Ｎ−メチルベンジルアミン（470mg,3.90ミリモル）で 室温で10分処理した。混合物を、２ＮHCl（20ml）、それからH 2O(20ml)で洗浄し た。有機相を、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させそして残留物を、H2O中の60〜 70％MeOHを使用して逆相クロマトグラフィー処理して、白色のフォーム状物とし て生成物（66mg,75％）を得た。融点44〜45℃（MeOH／H2O） IR（ヌジョールムル）：1683および1633cm-1 NMR(DMSO-d6，360°K)：δ 2.80(3H,s),2.90(3H,s),3.0-3.4(2H,m),4.50(2H, m),5.00-5.60(3H,br,m),6.90-7.60(15H,m),10.60(1H,br) MS(CI)m/e:456(42,M++H),335,2.90(100),91(62) 実施例26 （スキームＶ） EtOAc(20ml)中のCBZ−Ｓ−アブリンペンタフルオロフェニルエステル(100mg,0 .20ミリモル)の溶液を、４−トリフルオロメチルベンジルアミン(1.23g,7.03ミ リモル)で室温で10分処理した。有機相を稀HCl(25ml)それからH2O(25ml)で洗浄 し、乾燥(MgSO4)し、濾過しそして真空中で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤と してCH2Cl2それからCH2Cl2中の20％Et2O使用してシリカゲルクロマトグラフィー 処理することにより精製して、白色のフォーム状物質として生成物(84mg, 83％) を得た。融点55〜57℃(Et2O/CH2Cl2) IR （ヌジョールムル）：1689および1660cm-l NMR(DMSO-d6)：δ 2.80(3H, s)，3.10(1H, m), 3.30(1H, m)，4.40(2H, d, J =6Hｚ), 4.80-5.10(3H, br.m), 6.90-7.70(14H, m),8.70(1H, br), 10.90(1H , br) MS (CI) m/e:510(50，M+＋H)，344(72), 130(62), 91(100) 分析値：C28H26N3O3F3に対する 計算値：Ｃ 66.00 Ｈ 5.14 Ｎ 8.25％ 実測値：Ｃ 66.17 Ｈ 5.15 Ｎ 8.24％ 実施例27 （スキームＶ） EtOAc (10ml) 中のCBZ−Ｓ−アブリンペンタフルオロフェニルエステル(100mg ，0.20ミリモル）の溶液を、撹拌しながら、Ｒ−(＋)−α−メチルベンジルアミ ン(470mg, 4.00ミリモル）で室温で10分処理した。それから、混合物を２Ｎ HC I(20ml) それからH2O(20ml)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過しそし て真空中で蒸発させて残留物を得、これを、溶離剤としてCH2Cl2中の10％Et2Oを 使用してクロマトグラフィーにより精製して、白色のフォーム状物質として生成 物 (62mg，71％)を得た。融点51〜56℃(Et2O／CH2Cl2) IR （ヌジョールムル）：1690および1653cm-l NMR (DMSO-d6)：δ 1.30(3H, d, J=7Hz, 2.80(3H, br.s), 3.00-3.30(2H, m), 4.81-5.10(4H, br.m), 6.90-7.70(15H, m), 8.40(1H,br.d, J=9Hz), 10.8 0(1H, br.s) MS (CI) m/e：456(33, M+＋H), 412(30), 335(55), 290(100),91(58) 分析値：C28H29N3０3・0.25H2Oに対する 計算値：Ｃ 73.10 Ｈ 6.46 Ｎ 9.13％ 実測値：Ｃ 72.26 Ｈ 6.32 Ｎ 9.11％ 実施例28 （スキームＶ） Et0Ac(30ml) 中のCBZ - S -アブリンペンタフルオロフェニルェステル(100mg ，0.20ミリモル）の溶液を、４-クロロベンジルアミン(600mg， 4.20ミリモル） で室温で10分処理した。それから反応混合物を２Ｎ HCl (50ml) それからH2O(50 ml) で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発乾固し た。残留物を、溶離剤として10％Et20：CH2Cl2を使用してクロマトグラフィーに より精製して、白色のフォーム状物質として生成物(62mg，60％）を得た。融点5 6〜58℃ (Et2O／CH2Cl2) IR （ヌジョールムル）：1683および1659cm-1 NMR (DMSO-d6，340℃)：δ 2.80(3H，ｓ)，3.00-3.40(2H, m),4.30(2Ｈ, d, J =6Hｚ), 5.00(3H, br), 6.90-7.60(14H, m), 8.40(1H，br), 10.60(1H，br) MS (CI) m/e：476(55, M+＋H), 432(45), 335(51), 310(75),130(65), 91(100 ) 分析値：C27H26N3O3Clに対する 計算値：Ｃ 68.13 Ｈ 5.51 Ｎ 8.83% 実測値：Ｃ 68.02 Ｈ 5.40 Ｎ 8.76％ 実施例29 （スキームVIのはじめ） 工程１ 氷浴中で冷却した水性ジオキサン（1:2, 60ml)中のＳ - アブリン(4.00g，18. 3ミリモル）および炭酸ナトリウム(4.27g，40.3ミリモル）の撹拌溶液に、ジオ キサン(40ml)中のクロロギ酸９ - フルオレニルメチル(5.69g，22ミリモル） を 加えた。混合物を、冷却しながら４時間、それから室温で一夜撹拌した。ジオキ サンを真空中で除去し、その後水(100ml) でうすめて透明な溶液を得た。エーテ ル（３×100ml) で抽出し、エーテルを捨て、水性層を２Ｎ HClを使用して酸性 にしそして酢酸エチル（３×200ml) で抽出した。有機層を合し、食塩水 (２×1 00ml) で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして溶剤を真空中で除去して、 白色の非結晶性固体として生成物 (８g，99％)を得た。融点80〜85℃ IR （フィルム）：3500-2400, 1715(CO, カルボン酸），1685(CO,ウレタン）, 1479, 1452, 1404, 1323, 1266, 1198, 1153, 759および740cm-1 NMR (DMSO-d6)(340K)：δ 2.77(3H, s，NCH 3)，3.05-3.20(1H, m,CH2インド ールの一つ），3.30(1H, d.d, J=15.2および5.0Hz，CH2インドールの一つ）, 4. 00-4.30(3H, br.m, CHCH 2OCONH), 4.89(1H,d.d, J=10.2および5.0Hz, CH2CHCO2 H), 6.90-7.10(3H, m，芳香族），7.20-7.55(8H, m，芳香族）, 7.83(2H, d, J =7.5Hz, フルオレニル，CH3), 10.65(1H, s，インドールNH) MS m/e (CI+)：441(2)(Ｍ+＋H)，245(2), 219(14), 207(9), 188(5), 179(1 00), 130(17)工程２ 氷浴中で冷却した酢酸エチル(100ml) 中のFmoc−Ｓ−アブリン(4.40ｇ，10ミ リモル）の撹拌溶液に、ぺンタフルオロフェノール(1.84g，10ミリモル）次いで 固体のN,N′−ジシクヘキシルカルボジイミド (2.06g，10ミリモル）を加えた。 ０℃で４時間後に、ジシクロヘキシル尿素を濾去しそして残留物を冷酢酸エチル (10ml)で洗浄した。ベンジルアミン(1.07g，10ミリモル)の溶液を、濾液に10分 にわたり滴加した(IRによって、反応は15分後に完了する）。反応混合物を、ク エン酸溶液（２×20ml)、炭酸水素ナトリウム溶 液（２×20ml) および食塩水（１×20ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして溶剤 を真空下で除去した。残留物を、へキサン中の30％酢酸エチルそれから40％酢酸 エチルを使用してクロマトグラフィー処理して、白色の非結晶性固体として生成 物 (4.98g，94％) を得た。融点74〜79℃ IR（フィルム）：3317(NH), 3061, 2950, 1669(br., CO, アミドおよびウレタ ン）, 1526, 1453, 1402, 1318, 1248, 1152, 1102, 741および700cm-1 NMR (DMSO-d6)(340K)：δ 2.83(3H, s, NCH3），3.06(1H, d.d,J=15.0および9 .7Hｚ，CH2インドールの一つ）,3.33(1H，d.d,J=15.0および5.8Hｚ，CH2インド ールの一つ）, 4.00-4.40(3H, brm,CHCH 2OCO), 4.30(2H, d, J=5.9Hｚ，NHCH 2Ph ), 4.97(1H, d.d,J=9.6および5.9Hz，CHCH2インドール）, 6.95(1H, t, J=7.3H, インドールCH)，7.00-7.08(2H, m, インドールCH2)，7.15-7.40(10H, m,芳香族 ）, 7.44(1H, d, J=7.3Hz), 7.51(1H，d, J=7.4Hz), 7.61(1H,d, J=7.8Hｚ), 7. 82(2H, d, J=7.6Hz,フルオレニルCH2), 8.20ー8.30(1H, br.m, CONH)，10.65(1H, s,インドールNH) MS m/e (CI+)：530(1)（M+＋H), 309(8), 308(35), 276(6), 207(24), 180(3 6), 179(100), 178(90)工程３ DMF(20ml) 中の20％ピペリジン中のFmoc−Ｓ−アブリンベンジルアミド(4.0g ，7.55ミリモル）の溶液を、室温で５分撹拌し、その後溶剤を真空下で除去した 。固体の残留物を、石油エーテル（100ml) 中で激しく撹拌し、液体を傾瀉分離 しそして５回反復し、その後石油エーテル (200ml) 中で一夜撹拌した。結晶性 生成物 (2.2g，95％) を濾去する。融点140〜142℃ IR （フィルム）：3306(NH），1651(CO，アミド)，1523, 1455,1340, 1103, 7 42および698cm-l NMR (DMSO-d6)(340K)：δ 1.75(1H, s,NH）, 2.20(3H, s,NCH 3)，2.85(1H，d, J=14.2および7.2Hz，CH2インドールの一つ），3.02(1Hd.d, J=14.2および6.3Hz , CH2インドールの一つ), 3.24(1H, t,J=6.8Hz,CHCH2インドール）, 4.19(1H, d .d, J=15.1および5.6Hｚ，CH2Phの一つ），4.30(1H, d.d, J=15.0および5.9Hz, CH2Phの一つ），6.96(1H，t, J=7.2Hz, インドールC5またはC6H), 7.00-7.30(7 H, m,CH 2Phおよび2インドールCH 3)，7.34(1H, d, J=8.0Hz，インドールC7-H）， 7.54(1H, d, J=7.8Hz，インドールC4-H), 8.25(1H，t,J=6.0Hz，CONH）, 10.80 (1H, s,インドールNH) MS m/e (CI+)：308(100)(M+＋H)，277(21), 276(12), 178(34),177(64), 173( 80), 132(22), 131(46), 130(30), 91(25) （スキームVI） 工程４ ０℃の酢酸エチル(10ml)中の４−クロロベンジルアルコール(214mg，1.5ミリ モル）の撹拌溶液に、固体のトリホスゲン(148mg ，0.5ミリモル）を加え次いで 酢酸エチル(5ml) 中のピリジン (119mg，1.5ミリモル）を５分にわたり滴加した 。（３０分後に、1776cm-においてIRピーク）。ピリジン塩酸塩を濾去し、溶剤 を真空下で除去し、残留物をTHF（５ml）に取りそしてTHF（20ml）中のＳ−アブ リンベンジルアミド（307mq，１ミリモル）およびピリジン（119mg，1.5ミリモ ル）の溶液に、滴加した。クロロホルメートの添加につれて強い黄色の色が現わ れ次いでピリジン塩酸塩が沈殿する。３０分後に、溶剤を真空下で除去しそして 残留物を、４％MeOH／CH2Cl2を使用してクロマトグラフィー処理して、非結晶性 の固体として生成物（270mg，５６％）を得た。融点52〜55℃ IR（フィルム）：3316(NH),1685(CO，ウレタン)，1662（アミド），1530, 149 3, 1455, 1399, 1318, 1142, 1092, 1014および742cm-1 NMR(DMSO-d6)(340K)：δ 2.85(3H,s,NCH 3),3.07(1H d.d,J=15.0および9.9Hz,C H2インドールの一つ），3.32(1H,d.d,J=15.0および5.8Hz,CH2インドールの一つ ），4.29(2H d,J=5.9Hz,NHCH 2Ph),4.80-5.05(3H,br.m,CH 2OCONHCH),6.94(1H,t,J =7.4Hz，インドールCH)，7.00-7.30(11H,m, 芳香族），7.34(1Hd,J=8.5Hz，イン ドールC７-H),7.57(1H,d,J=7.5Hz，インドールC4-H),8.30-8.40(1H,br.s,CONHCH2 ),10.65(1H,s，インドールNH) MS m/e(CI+)：476(32)(M++H),434(17),432(44),369(23),297(17),276(100),17 7(24),171(24),130(57),125(51),91(24) 実施例30 （スキームVI） 工程５ ４−トリフルオロメチルベンジルアルコール（264mg，1.5ミリモル）を使用し て実施例29の工程４に対する方法を使用して、非結晶性固体として生成物（388m g，76％）を得た。融点53〜57℃ IR（フィルム）：3307(NH)，1663(br,CO，アミドおよびウレタン），1531,132 6,1124,1067,1018,824および742cm-1 NMR(DMSO-d6)(340K)：δ 2.88(3H s,NCH 3),3.10(1H,d.d,J=14.9および10.0Hz ，CH2インドールの一つ），3.33(1H,d.d,J=14.9および5.7Hz,CH2インドールの一 つ），4.30(2H,d,J=5.8Hz,NHCH 2Ph)，4.90-5.10(3H,m,CH 2OCOおよびCHCH2インド ール），6.93(1H,t,J=7.3Hz,インドールCH)，7.00-7.35(10H,m, 8.30-8.40(1H,br.s,CONH)，10.70(1H,s，インドールNH) MS m/e(CI+):510(89)(M++H)，490(12),446(15),403(41),277(34),276(100),17 1(26),159(30),130(63),91(24) 実施例31 （スキームVI） 工程６ 2,3−ジメトキシベンジル−４′−ニトロフェニルカーボネート（400mg，1.2 ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（122mg,1.0ミリモル）およびＳ−ア ブリンベンジルアミド（307mg,1.0ミリモル）の混合物を、DMF（5ml）中で３時 間撹拌しその後、溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（50ml）に取り そしてクエン酸 溶液（２×50ml）、食塩水（30ml）２Ｎ NaOH溶液（５×50ml）および食塩水（ 30ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空下で除去した。残 留物を、４％MeOH／CH2Cl2を使用してクロマトグラフィー処理して、白色の非結 晶性の固体として生成物（500mg，100％）を得た。融点49〜54℃ IR（フィルム）：3631,3521,3411,3321,2936,2836,1665(br,CO，ウレタンおよ びアミド），1589,1527,1484,1456,1400,1186,1151,1085,1009,743および701cm- 1 NMR(DMSO-d6)(340K)：δ 2.84(3H, s,NCH 3),3.07(1H, d.d,J=14.9および9.7Hz , CH2インドールの一つ），3.32(1H, d.d,J=14.9および5.9Hz,CH2インドールの 一つ），3.65(3H, s,OCH 3),3.79(3H, s,0Me),4.29(2H, d,J=5.9Hz,NHCH 2Ph),4.9 0-5.05(3H, m,CH 20C0NCH),6.65-6.75(1H, br.s,0Me環上のCH3の一つ），6.90-7. 10(5H,m，芳香族），7.15-7.30(5H, m，芳香族),7.33(1Hd,J=8.1Hz，インドール C7-H),7.57(1H, d,J=7.8Hz，インドールC9-H),8.25-8.35(1H, m,CONHCH2),10.65 (1H, s，インドールNH) MS m/e(CI+)：502(13)(M++H),459(31),458(100),277(21),276(92),151(87),13 0(35) 実施例32 （スキームVII） クロロギ酸ベンジル（0.94g，5.5ミリモル）を、０℃に冷却した1M Na2CO3（2 0ml）中のRS−４−クロロフェニルアラニン（1.0g,5.0ミリモル）の懸濁液に滴 加した。反応混合物を、室温で５時間撹拌し、それから濃塩酸で酸性にしてpH１ にした。形成した白色の沈殿を濾過により集めそして酢酸エチル／ヘキサンから 再結晶して、CBZ−RS−４−クロロフェニルアラニン（0.95g，57％）を得た。融 点152〜155℃ IR（フィルム）：3309,1692（ウレタンCO）および1592cm-1（アミドII） NMR(DMSO-d6)：δ 2.83(1H, d.d,J=10.9および13.7Hz,βCH2の一つ），3.07(1 H, d.d,J=4.3および13.7Hz，βCH2の一つ），4.19(1H, m,αCH),4.97(2H, s,CH 2 Ph),7.31(9H, m，芳香族),7.65(1H, d,J=8.5Hz,NH) MS m/e(FAB):334〔MH〕+ （スキームVII） CBZ−RS−４−クロロフェニルアラニン（0.5g，1.5ミリモル）を、酢酸エチル （5ml）に溶解しそしてジシクロヘキシルカルボジイミド（0.31g，1.5ミリモル ）を加えた。ぺンタフルオロフェノール（0.28g，1.5ミリモル）を加えそして反 応混合物を、室温で一夜撹拌した。形成した白色の沈殿を濾過により除去しそし て濾液を真空中で濃縮して白色の固体として活性化アミノ酸を得、これを酢酸エ チル（10ml）に再溶解した。ベンジルアミン（0.16ml，1.5ミリモル）を加えそ して反応混合物を、室温で１時間撹拌した。白色の沈殿を濾過により集めそして クロマトグラフィー処理次いで酢酸エチルからの再結晶により精製して生成物（ 0.38g，60％）を得た。融点157〜158℃ IR（フィルム）：3232,1698（ウレタンCO），1657（アミドＩ）および1553cm- 1 （アミドII） NMR(DMSO-d6)：δ 2.82(1H,d.d,J=10.3および13.4Hz，βCH2の一つ），3.01(1 H, d.d,J=4.5および13.4Hz，βCH2の一つ），4.29(3H, m,αCH, NHCH 2Ph),4.97( 2H, s,PhCH 2O),7.17-7.36(14H，m，芳香族），7.58(1H, d,J=8.6Hz,NH),8.53(1H , t,J=5.8Hz,NHCH2Ph) MS m/e(CI):423M+ 実施例33 （スキームVII） RS−４−ブロモフェニルアラニン（0.98g，４ミリモル）を、ジオキサン／水 の１：１混合物（20ml）に懸濁した。NaHCO3(0.67g,８ミリモル）を加え次いで ジオキサン（5ml）中のジベンジルカーボネート（1.37g，4.8ミリモル）の溶液 を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、それから水（20ml）でうすめた。エ ーテル（２×20ml）で洗浄した後、水性層を濃塩酸で酸性にしてpH１となしそし てそれから酢酸エチル（３×20ml）で抽出した。合した有機抽出液を水（３×30 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。得られた白色 の固体を、酢酸エチル／へキサンから結晶化させて生成物（1.16g，77％）を得 た。融点161〜165℃ IR（フィルム）：3310,1694（ウレタンCO）および1532cm-1（アミドII） NMR(DMSO-d6)：2.81(1H,d.d,J=10.7および13.7Hz，βCH2の一つ），3.06(1H, d.d,J=4.3および13.7Hz，βCH2の一つ），4.19(1H,m，αCH),4.97(2H, s,CH2Ph) ,7.31(9H, m，芳香族），7.76(1H,d,J=8.5Hz,NH) MS m/e(FAB):378,380M+ スキームVIIの実施例32に対する方法を使用。収量（0.43g,61％）。 融点163〜164℃ IR（フィルム）：3296,1698（ウレタンCO），1656（アミドＩ）および1548cm- 1 （アミドII） NMR(DMSO-d6)：δ 2.78(1H, d.d,J=10.1および13.5Hz，βCH2の一つ），2.98( 1H, d.d,J=4.4および13.5Hz，βCH2の一つ），4.27(3H, m，αCH,NHCH 2Ph), 4.9 5(2H,s,PhCH 2O),7.16-7.45(14H，m，芳香族），7.55(1H,d,J=8.6Hz,NH),8.51(1H , t,J=5.6Hz,NHCH 2Ph) MS m/e(CI):467,469M+ 実施例34 （スキームVII） RS−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン（0.99g，５ミリモル）を、ジオキサ ン：水の１：１混合物に懸濁した。NaHCO3(0.84g，10ミリモル）次いでジオキサ ン（5ml）中のジベンジルジカーボネート（1.72g，６ミリモル）の溶液を加えた 。反応混合物を窒素の雰囲気下室温で一夜撹拌した。溶液を水（20ml）でうすめ そしてエーテル（２×20ml）で洗浄した。それから、水性層を、濃HClで酸性に してpH１となしそして酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合した有機抽出液を 水（３×30ml）で洗浄しそしてそれからMgSO4上で乾燥した。溶剤を真空中で除 去しそして得られた褐色の油を、クロマトグラフィーにより部分的に精製して褐 色の油（1.49g，90％）を得た。この油（1.49g，4.5ミリモル）を、酢酸エチル （15ml）に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.93g，4.5ミリモル）お よびぺンタフルオロフェノール（0.83g,4.5ミリモル）を加えそして反応混合物 を室温で一夜撹拌した。形成した沈殿を濾過により除去した。濾液を真空中で濃 縮してオレンジ色の油（2.24g）を得、これを、酢酸エチル（10ml）に再溶解し た。ベンジルアミン（0.49ml，4.5ミリモル）を加えそして反応混合物を、窒素 の雰囲気下室温で２時間撹拌した。溶剤を真空中で除去して帯褐色の固体を得、 これを、クロマトグラフィーにり精製して生成物（0.29g,16％）を得た。融点20 7〜208℃ IR 3500-3000:1703（ウレタンCO），1662（アミドＩ），1609（芳香族）およ び1547cm-1（アミドＩ） NMR(DMSO-d6)：δ 2.62(1H, d.d,J=9.0および13.5Hz，βCH2の一つ），2.81(1 H, d.d,J=4.6および13.5Hz，βCH2の一つ），4.18-4.33(3H, m，αCH, NHCH 2Ph) ,4.97(2H, s,PhCH 2O),6.50(1H d,J=7.7Hz，ジヒドロキシPhe H5),6.60(1H, d,J= 7.7Hz，ジヒドロキシPhe H6),6.67(1H, s，ジヒドロキシPhe H2),7.14-7.34(10H ,m，芳香族），7.40(1H,d,J=8.2Hz,NH),8.42(1H, b.t,NHCH 2Ph),8.66(2H s,OH× 2) MS m/e(CI)：421〔M+〕 実施例35 （スキームI） EtOAc（30ml）中のZ−Trp−OPFP（0.2g，0.4ミリモル）を、3,5−ビス（トリ フルオロメチル）べンジルアルコール（0.12g，0.5ミリモル）およびDMAP（0.03 g）で処理した。混合物を20分加温還流させた。反応混合物を、２Ｍ HCl（２×5 0ml）それからH2O（２×50ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして真空中で蒸発 乾固した。残留物を、溶離剤としてCH2Cl2中の３０％EtOAcを使用したシリカゲ ルクロマトグラフィー処理、それから溶離剤としてH2O中の９０％MeOHを使用し た逆相シリカクロマトグラフィー処理によって精製して、白色の固体として生成 物（0.192g, 85％）を得た。融点134〜136℃(MeOH/H2O) IR（フィルム）：3409,1745,1715,1506cm-1 NMR(DMSO-d6)：δ 3.15(2H, m),4.38(1H, m),4.98(2H, s),5.20(1H, d,J=13.3 Hz),5.32(1H, d,J=13.4Hz),6.96(1H, t,J=7.4Hz),7.05(1H, t,J=8.1Hz),7.16(1H , s),7.30(6H, m),7.48(1H, d,J=8.0Hz),7.90(1H, d,J=7.4Hz),7.99(2H, s), 8.05(1H, s),10.82(1H,br s) MS m/e(CI):565(22％),564(21％),521(31％),504(36％),131(53％),130(100％ ),91(83％) 分析値：C28H22N2O4F6に対する 計算値：Ｃ 59.58 Ｈ 3.93 Ｎ 4.96％ 実測値：Ｃ 59.87 Ｈ 4.03 Ｎ 4.98％ 実施例３６および３７ 〔1−(1Hインドールー３-イルメチル) -１-メチル-２-〔〔１-（４-メチルフェニ ル）エチル〕アミノ〕-２-オキソエチル〕 カルバミン酸フェニルメチル 〔1−(1Hインドールー３-イルメチル) -１-メチル-２-〔〔１-（４-メチルフェニ ル）エチル〕アミノ〕-２-オキソエチル〕 カルバミン酸フェニルメチル 工程１ ４′−メチルアセトフェノン（93.3g, 0.70モル）を、EtOH(330ml)、H2O(400m l)、ヒドロキシルアミン塩酸塩（51.1g, 0.735モル）、水酸化カリウム（94.7g( 85%),1.44ミリモル）で処理しそして12時間撹拌した。溶液を、水1lに注加しそ して過剰の固体の二酸化炭素で処理した。濾過しそしてエーテル／ヘキサンから 再結晶して、純粋な生成物（92g, 88％）を得た。融点82〜84℃ IR（フィルム）：3327（ブロード），2925,1607,1515,1456,1369,1313,1304,1 180,1127,1012,927,821,749cm-1 NMR(CDCl3)：δ 2.29および2.37〔各3H，各s,CH3およびAr-CH3)〕，7.19(2H, d,J=8.0Hz,Meに対しメタ），7.52(2H, d,J=8.1Hz,Meに対しオルト），9.27(1H, s,OH) 分析値：C9H11NOに対する 計算値：Ｃ 72.46 Ｈ 7.43 Ｎ 9.39％ 実測値：Ｃ 72.35 Ｈ 7.46 Ｎ 9.38％工程２ オキシム（29.83g, 0.2モル）を、無水のEtOH（200ml）に溶解しそして10％パ ラジウム付炭素（2g）を加えた。50psiの水素の雰囲気下で３時間浸盪しそして その後ラセイトを使用して触媒を濾去した。溶剤を減圧下で除去しそして残留物 をエーテル250mlに取りそしてアミンを15％塩酸（50ml）に抽出し、水性相を、5 0％NaOH溶液を使用して塩基性にしそして生成物をエーテル（２×250ml）で抽出 した。有機相をK2CO3上で乾燥し、エーテルを減圧下で除去しそして残留物を蒸 留して純粋な生成物（24.6g, 91％）を得た。沸点120℃(10mmHg) NMR(CDCl3)：δ 1.37(3H, d,J=6.6Hz,CHCH 3),1.47(2H,s,NH2),2.33(3H, s,MeA r),4.08(1H, q,J=6.6Hz,CHCH3),7.13(2H, d,J=7.13Hz),7.23(2H, d,J=7.23Hz) 分析値：C9H13N・0.05H2Oに対する 計算値：Ｃ 79.42 Ｈ 9.70 Ｎ 10.29％ 実測値：Ｃ 79.36 Ｈ 9.76 Ｎ 10.26％工程３ EtOAc（30ml）中のCBZ−（Ｒ）−α−メチルトリプトファンペンタフルオロベ ンジルエステル（0.259g, 0.5ミリモル）の撹拌溶液に、アミン（0.081g, 0.6ミ リモル）を加えそして室温で一夜撹拌した。反応混合物を、10％クエン酸溶液（ ３×30ml）、H2O（30ml）、飽和NaHCO3溶液（２×30ml）および食塩水（２×30m l）で洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして溶剤を減圧下で除去した。残留物を、溶離 剤としてエーテルを使用してまたは普通の相シリカ上でクロマトグラフィー処理 した。フリーザー中で２日間にわたりエーテル（２ml）から結晶化させて、純粋 な異性体Ｉ(CAM 2676)(0.09g, 38％）を得た。濾液をとり、溶剤を減圧下で除去 しそしてジクロロメタンからフォーム状物質を得て、CAM 2677（主に異性体II、 NMRによりde＞70％，80mg, 34％）を得た。異性体Ｉ 融点155〜158℃ IR（フィルム）：3328(br,NH),2926,1713（CO，ウレタン），1651（CO，アミ ド），1505,1456,1249,1070,81cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.28(3H, Cl,CHCH 3, J=6.9Hz),1.61(3H, s, CCH 3),2.32(3H, s,CH 3Ar),3.26(1H, d,J=14.8Hz,CH2インドールの一つ），3.46( 1H, d,J=14.7Hz,CH2インドールの一つ），4.97(1H, p,J=7.2Hz,NHCHCH3),5.07(2 H, s,CH 2Ph),5.37(1H, s,OCONH),6.25-6.35(1H, br.d,NHCH),6.80(1H, s，イン ドールC2H),7.03-7.35(12H, m，芳香族),7.58(1H, d,J=7.7Hz，インドールC4-H) ，7.95(1H,s，インドールNH) MS m/e(CI+)：469(M+,0.2％),362(1％),340(1％),318(3％),244(3％),130(16 ％),119(13％),108(20％),91(100％) 分析値：C29H31N3O3・0.2H2Oに対する 計算値：Ｃ 73.61 Ｈ 6.69 Ｎ 8.88％ 実測値：Ｃ 72.68 Ｈ 6.63 Ｎ 8.82％異性体II 融点62〜65℃ IR（フィルム）：3325(br,NH3),3057,2976,2925(CH str),1715（CO，ウレタン ），1652（CO，アミド），1506,1456,1341,1250,1070,817,74cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.30(3H, d,J=6.8Hz,CH3CH),1.56(2.55H, s,主なジアステレ オ異性体に対するCH 3C),1.60(0.45H, s，小なるジアステレオ異性体に対するCH 3 C),2.31(3H, s,Ar Me),3.28および3.47（各1H，各d, J=14.7Hz,CH2インドールの 各一つ），4.92-5.06(2H, m,CHCH3,CH2Oの一つ），5.11(1H, d,J=12.1Hz,CH2Oの 一つ），5.27(0.85H, s,OCONH),5.40(0.15H, s,OCONH),6.30-6.40(1H, br.d,CHNH ),6.79(1H, s，インドールC 2H),7.05-7.35(12H, m，芳香族),7.57(1H, d,J=7.9 Hz，インドールC4H),8.06 (1H, s，インドールNH) MS m/e(CI+)：470(M++H,9％),426(2％),352(2％),340(11％),318(20％),244(1 2％),130(94％),119(100％),91(88％) 分析値：C29H31N3O3・0.2H2Oに対する 計算値：Ｃ 73.61 Ｈ 6.69 Ｎ 8.88％ 実測値：Ｃ 70.56 Ｈ 6.69 Ｎ 8.88％ 実施例38 EtOAc（30ml）中のＺ−α−Me−Ｒ−Trp−OPFPエステル（0.5g，0.1ミリモル ）の溶液を、シクロヘキシル−１−エチルアミン（Ｒ異性体）（0.15g, 1.2ミリ モル）で処理しそして室温で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させそして残留物を、 溶離剤としてCH2Cl2中の０〜１％MeOHを使用したシリカゲルクロマトグラフィー それから、溶離剤としてH2O中の30％MeOHを使用した逆相シリカゲルクロマトグ ラフィーによって精製して、無定形の白色の固体として生成物（0.277g, 62％） を得た。融点51〜73℃ IR（フィルム）：3318,1709,1650,1516,1655cm-1 NMR(CDCl3)：δ 0.73-0.98(2H, m),0.89(3H, d,J=6.7Hz), 1.00-1.30(4H, m),1.47-1.87(5H, m),1.56(3H, s),3.28(1H, d,J=14.7Hz),3.48( 1H, d,J=14.5Hz),3.64-3.82(1H,m),5.08(2H,br.s),5.46(1H, s),6.13(1H,d,J=8. 8Hz),6.87(1H, d,J=2.2Hz),7.06(1H, dt,J=1.0および7.0Hz),7.14(1H, dt,J=1.0 および7.0Hz),7.30(5H,m),7.55(1H, d,J=7.8Hz),8.61(1H,s) 分析値：C28H34N3O3・0.25H2Oに対する 計算値：Ｃ 72.31 Ｈ 7.48 Ｈ 9.08％ 実測値：Ｃ 72.24 Ｈ 7.58 Ｈ 8.81％ 実施例39 EtOAc（50ml）中のＺ−α−Me−Ｒ−Trp−OPFPエステル（0.25g,0.50ミリモル ）の溶液を、3,5−ビス（トリフルオロメチル）−α−メチル−ベンジルアミン （RS混合物）（0.245g, 0.950ミリモル）で処理した。反応混合物を、室温で１ 時間撹拌し、２Ｍ HCl（２×50ml）およびH2O（２×50ml）で洗浄した。有機相 を、乾燥（MgSO4）し、濾過しそして真空中で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤 として ヘキサン中のEtOAcの10〜80％勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー、 それから、溶離剤としてH2O中の80％MeOHを使用した逆相シリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製して、白色のフォーム状物質として生成物（0.232g, 81％） を得た。融点69〜73℃(CH2Cl2) IR（フィルム）：3327,1716,1661,1506,1279cm-1 NMR(DMSO-d6)(340K)：δ 1.25-1.45(6H, m),3.20(1H)および3.36(1H)両方H2O によりはっきりしない：5.04(3H, m),6.79(1H,br.s),6.87-7.10(3H, m),7.33(6H , m),7.46(1H, d,J=7.8Hz),7.87-8.15(4H, m),10.70(1H, br.s) 分析値：C30H27N3O3F6に対する 計算値：Ｃ 60.91 Ｈ 4.60 Ｎ 7.10％ 実測値：Ｃ 60.93 Ｈ 4.68 Ｎ 6.96％ 実施例40 EtOAc（30ml）中のＺ−Ｒ−α−Me−Trp−OPFPエステル（0.2g, 0.4ミリモル ）をラセミ４−メトキシ−α−メチルベンジルアミン（0.15g, 1.00ミリモル）で処理しそして混合物を室温で20分撹拌した。それから、トリエ チルアミン（1g，９ミリモル）を加えそして溶液をさらに30分撹拌した。反応混 合物を、１Ｍ HCl（２×50ml）それからH2O（２×50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4 ）し、濾過しそして真空中で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてCH2Cl2そ れからCH2Cl2中の20％Et2Oを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す ることにより精製して、白色のフォーム状物質として生成物（0.176g, 94％）を 得た。融点62〜65℃（MeOH） IR（フィルム）：3338,2933,1716,1652,1513,1456,1247cm-1 NMR(DMSO-d6)：δ 1.26(1.5H, d,J=7.1Hz),1.30(1.5H, d,J=7.1Hz),1.33(1.5H , s),1.38(1.5H, s),3.30(2H, H2Oによりはっきりしない），3.72(1.5H, s),3.7 3(1.5H, s),4.85(1H, m),5.04(2H, s),6.79-6.95(5H, m),7.02(1H, t,J=7.1Hz), 7.20(2H, dd,J=8.7および12.6Hz),7.34(6H, m),7.47(1H, t,J=7.2Hz),7.81(0.5H , d,J=8.0Hz),7.93(0.5H, d,J=8.0Hz),10.80(1H, br.s) MS m/e(FAB):486(75％),356(100％),264(98％) 分析値：C29H31N3O4・0.25H2Oに対する 計算値：Ｃ 71.07 Ｈ 6.48 Ｎ 8.57％ 実測値：Ｃ 71.08 Ｈ 6.58 Ｎ 8.40％ 実施例41 J Org Chem 1977;42:3256)（302mg, 1.1ミリモル）およびα−メチルトリプトフ ァニル−１−フェネチルアミド（321mg，１ミリモル）の撹拌溶液に、固体のDMA P（122mg，１ミリモル）を加えた。室温で一夜撹拌した後、DMFを減圧下60℃で 除去しそして残留物をEtOAc（50ml）と１Ｎ NaOH溶液（50ml）との間に懸濁し た。有機相を、１ＮNaOH溶液５×30mlおよび食塩水（30ml）で洗浄し、MgSO4上 で乾燥し、濾過しそして溶剤を減圧下で除去した。残留物を、EtOAc／MeOH／NH3 （90：10：１）を使用し正相シリカを使用してクロマトグラフィー処理して所望 の生成物を得た。これを、エーテルから結晶化して白色の針状晶（180q, 39％） を得た。融点146〜148℃ IR（フィルム）：3309（br，NH），1721（CDCl，ウレタン），1650（CO，アミ ド），1609,1494,1455,1417,1342,1252,1077,910,735,700,666cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.27(3H, d,J=6.9Hz,CH, CH 3),1.67(3H, s,CCH3),3.32(1H, d ,J=14.7Hz,CH2インドールの一つ),3.47(1H d,J=14.7Hz,CH2インドールの一つ),5.00(1H, p,J=7.0Hz,CH3CHNH),5.07(2H, s,CH 2 O),6.20(1H, d,J=7.3Hz CONHCH),5.67(1H, s,OCONH),6.87(1H, d,J=2.3Hz，イ ンドールC2H),7.05-7.30(9H, m,CHPh，２インドールCH′sおよび２ピリジルCH′ s),7.36(1H, d,J=3.0Hz，インドールC7H),7.59(1H, d,J=7.9Hz，インドールC4H) ,8.09(1H,s，インドールNH),8.54(2H, d.d,J=4.4および1.6Hz，ピリジルCH′s) MS m/e(CI+)：457(M++H,2％),348(5％),244(4％),219(1％),201(3％),138(10 ％),130(24％),110(100％),92(52％) 分析値：C27H28N4O3・0.25H2Oに対する 計算値：Ｃ 70.34 Ｈ 6.23 Ｎ 12.15％ 実測値：Ｃ 70.31 Ｈ 6.08 Ｎ 11.99％ 実施例42 工程１ ０℃のジクロロメタン（50ml）中の３−チオフェンメタノール（1.14g, 10ミ リモル）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（2.01 g, 10ミリモル）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（10ml）中のピリジン（0.799, 10ミリモル）の溶液を滴加した。反応混合物を一夜室温に加温した。溶剤を減圧 下で除去しそして残留物をEtOAc（50ml）と10％クエン酸溶液（50ml）との間に 分配した。有機相を、順次に10％クエン酸溶液（２×30ml）、H2O（30ml）、飽 和NaHCO3溶液（２×50ml）および食塩水（50ml）で洗浄した。有機相をMgSO4上 で乾燥しそして溶剤を減圧下で除去した。EtOAcから２回結晶化させて純粋な生 成物（1.11g, 40％）を得た。融点75.0〜78.4℃ IR（フィルム）：1763(C=0)，1593（芳香族C-H），1522（NO2），1491,1347(N O2),1211,1164,862cm-1 NMR(CDCl3)：δ 5.30(2H, s,CH2),7.16-7.18(1H, m，芳香族C-H),7.35-7.45(2 H, m，芳香族),7.37(2H, d,J=9.1Hz, 計算値：Ｃ 51.61 Ｈ 3.25 Ｎ 5.02 Ｓ 11.48％ 実測値：Ｃ 51.57 Ｈ 3.21 Ｎ 5.03 Ｓ 11.34％工程２ DMF（無水，５ml）中のカーボネート（154mg, 0.55ミリモル）およびα−メチ ルトリプトファニル−１−フェネチルアミド（160mg,0.5ミリモル）の撹拌溶液 に、固体のDMAP（61mg, 0.5ミリモル）を加えそして室温で一夜撹拌した。溶剤 を減圧下60℃で除去しそして残留物をEtOAc（30ml）にとりそして順次に、10％ クエン酸溶液（２×30ml）、H2O（30ml）、１Ｎ NaOH（５×30ml）（水性相が もはや強い黄色でなくなるまで）および食塩水（２×30ml）で洗浄した。 有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧下で除去しそして残留物をエー テルから結晶化させて生成物（197mg, 85％）を得た。融点117〜121℃ IR（フィルム）：3327（br，NH），1711（CO，ウレタン），1651（CO，アミド ），1494,1454,1247,1071,909,741cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.32(3H,d,J=6.9Hz,CH 3CH),1.61(3H, s,CH3C),3.25(1H,d,J=1 4.8Hz,CH2インドールの一つ),3.46(1H,d,J=15Hz,CH2インドールの一つ)，4.95-5 .15(3H, m,CH 2OおよびCHPh),5.33(1H, s,OCONH),6.35-6.45(1H, br.d,CONHCH),6 .76(1H, s，インドールC 2H),7.05-7.35(11H, m，芳香族),7.57(1H,d,J=7.7Hz， インドールC4-H),8.01(1H, s，インドールNH) MS m/e(Cl-)：462(M++H,0.2％),348(4％),304(2％),244(5％),219(1％),158(1 ％),130(37％),114(94％),97(100％),85(71％) 分析値：C26H27N3O3Sに対する 計算値：Ｃ 67.66 Ｈ 5.90 Ｎ 9.10 Ｏ 6.95％ 実測値：Ｃ 67.51 Ｈ 5.88 Ｎ 9.03 Ｏ 6.94％ 実施例43 工程１ 実施例42に対するような方法参照。収量＝2.09g（75％）：融点67.5〜68.5℃ IR（フィルム）：1766(CO，カーボネート),1616および1594(芳香族CH),1523(N O2),1493,1347(NO2),1248,1213,863cm-1 NMR(CDCl3)：δ 5.45(2H, s,CH 2O),6.98-7.07(1H, m，芳香族CH),7.18-7.25(1 H, m，芳香族CH),7.30-7.43(1H, m，芳香族CH)，7.38(2H, d,J=9.2Hz,NO2に対し てメタのCH),8.28(2H, d,J=9.2Hz,NO2に対してオルトのCH) 分析値：C12H9NO5Sに対する 計算値：Ｃ 51.61 Ｈ 3.25 Ｎ 5.02％ 実測値：Ｃ 51.56 Ｈ 3.20 Ｎ 4.94％工程２ 実施例42に対するような方法参照。生成物をCH2Cl2中の２％MeOHを使用して正 相シリカ上でクロマトグラフィー処理次いでエーテルから結晶化して純粋な生成 物（220mg，95％）を得た。融点125〜127℃ IR（フィルム）：3327(br,NH)，1713,1651,1494,1456,1247, 1068,740,699cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.32(3H, d,J=6.9Hz,CH 3CH),1.62(3H, s,CCH 3),3.24(1H, d,J =14.7Hz,CH2インドールの一つ),3.51(1H,d,J=14.8Hz,CH2インドールの一つ),5.0 1(1H,p,J=7.1Hz,NHCHCH3),5.19(1H,d,J=12.8Hz,CH2の一つ),5.25(1H, d,J=12.8H z,CH2Oの一つ),5.33(1H, s,OCONH),6.30-6.40(1H, br.d,CONHCH),6.77(1H, s， インドールC 2H),6.93-7.30(10H, m，芳香族），7.33(1H, d,J=8.0Hz，インドー ルC7-H),7.57(1H, d,J=7.8Hz，インドールC4-H),7.95(1H, s，インドールNH) MS m/e(CI+)：462(M++H,0.2％),461(M+,0.2％),418(2％),348(3％),304(3％), 244(4％),191(2％),130(30％),114(34％),97(100％),85(47％) 分析値：C26H27N3O3Sに対する 計算値：Ｃ 67.66 Ｈ 5.90 Ｎ 9.10 Ｓ 6.95％ 実測値：Ｃ 67.38 Ｈ 5.82 Ｎ 9.02 Ｓ 7.08％ 実施例44 工程１ 実施例42に対する方法参照。生成物は放置に対して不安定でありそして純粋な 結晶性の試料を得ることができない。NMRにより約90％の試料を可能な限りすみ やかに工程２に対して使用した。工程２ 実施例42に対する方法参照。粗製生成物を、CH2Cl2中の1.5％MeOHを使用し正 相シリカを使用してクロマトグラフィー処理しそれからへキサン中の35％EtOAc を使用して再クロマトグラフィー処理して、粗製生成物（ジアステレオ異性体の １：１混合物，30mg，12％）を得た。融点75〜80℃ IR（フィルム）：3331(br,NH),3057,2976,2935,1705（CO，ウレタン），1653 （CO，アミド），1494,1458,1376,1341,1248,1070,742,700cm-1 NMR(CDCl3)２種のジアステレオ異性体の混合物：δ 1.31(1.5H一つのジアステ レオ異性体のCH 3CH,d,J=6.9Hz),1.39(1.5H, d,J=6.9Hz，一つのジアステレオ異 性体のCH3CH)，1.61および1.62（各1.5H，各ｓ，両方のジアステレオ異性体に対 するCH 3C),2.00-2.10(1H, m，インダンのCH)，2.40-2.55(1H, m，インダンのCH) ,2.80-2.90(1H, m，インドールのCH),3.00-3.15(1H, m，インドールのCH),3.22( 0.5H, d,J=14.7Hz，一つのジアステレオ異性体に対するCH2インドールの一つ),3 .27(0.5H, d,J=14.6Hz，一つのジアステレオ異性体に対するCH2インドールの一 つ),3.47(0.5H d,J=14.1Hz，一つのジアステレオ異性体に対するCH2インドール の一つ），3.49(0.5H, d,J=14.0Hz，一つのジアステレオ異性体に対するCH2イン ドールの一つ),4.98-5.12(1H,m,CHCH3),5.20(1H,s, OCONH),6.10-6.15(1H, m,CHOCO),6.40-6.50(1H， m,CONHCH)，6.80および6.84（ 各0.5H，各s,C2-Hの各半分，インドール），7.05-7.43(12H, m，芳香族），7.59 (1H,d,J=8.0Hz，インドールC7-H)，7.96および8.00（各0.5H，各ｓ，インドール NHの各半分） MS m/e(FAB)：5043(M++Na,20％),482.3(M++H,12％),4383(4％),366.2(55％),3 22.2(100％),304.2(36％) 分析値：C30H31N3O3に対する 計算値：Ｃ 74.82 Ｈ 6.49 Ｎ 8.73％ 実測値：Ｃ 74.62 Ｈ 6.46 Ｎ 8.66％ 実施例45 工程１ 実施例42に対する方法参照。粗製残留物からEtOAcを使用して生成物を結晶化 し次いで10％クエン酸溶液（２×30ml）および水で多数回洗浄して純粋な生成物 （2.37g，73％）を得た。融点150.5〜152.5℃ IR（フィルム）：1752(C=0)，1615,1595（芳香族C-H)，1536(NO2)，1360(NO2) ,1281cm-1 NMR(DMSO-d6)：δ 5.48(2H,s,Ar CH 2O),7.50-7.65(3H,m，芳香族CH),7.59(2H, d,J=9.2Hz,NO2基に対してメタ),7.90-8.05(4H,m，芳香族CH),8.32(2H,d,J=9.1Hz , NO2基に対してオルト） 分析値：C18H13NO5に対する 計算値：Ｃ 66.87 Ｈ 4.05 Ｎ 4.33％ 実測値：Ｃ 66.74 Ｈ 4.06 Ｎ 4.27％工程２ 実施例45に対する方法参照。粗製生成物を３％MeOH／CH2Cl2を使用して正相シ リカ上でクロマトグラフィー処理しそれからエーテルから結晶化して純粋な生成 物（220mg, 87％）を得た。融点121〜122℃ IR（フィルム）：3342(br)，3052,2924および2926(CH, str)，1717（CO，ウレ タン），1653（CO，アミド），1495,1457,1250,1073,819,742cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.28(3H, d,J=6.9Hz,CH3CH),1.63(3H, s,CH 3C),3.26(1H,d,J =14.7Hz,CH2インドールの一つ),3.48(1H,d,J=14.7Hz,CH2インドールの一つ),5.0 0(1H,p,J=7.0Hz,NHCHCH3),5.24(1H, d,J=12.5Hz,CH2Oの一つ),5.26(1H, d,J=12. 1Hz,CH2Oの一つ),5.40(1H, s,OCONH),6.30-6.40(1H, br.d,CONHCH),6.74(1H, s ，インドールC2-H),7.05-7.30(7H, m，芳香族),7.31(1H, d,J=8.0Hz，インドー ルC7-H),7.40-7.52(3H, m,芳香族),7.58(1H, d,J=8.4Hz，インドールC4-H),7.75 -7.85(5H,m，芳香族およびインドールNH) MS m/e(FAB)：506.3(M++H,100％),462.3(5％),429.1(15％),401.0(14％),376.2( 18％),341.4(50％),304.2(54％),281.1(34％),257.3(34％) 分析値：C32H31N3O3に対する 計算値：Ｃ 76.02 Ｈ 6.18 Ｎ 8.31％ 実測値：Ｃ 75.88 Ｈ 6.19 Ｎ 8.28％ 実施例46 工程１ 実施例42に対する方法参照。生成物をEtOAcから結晶化しそしてエーテルで洗 浄して生成物（1.8g, 60％）を得た。融点110.5〜113.5℃ IR（フィルム）：1765(CO),1616,1594（芳香族C-H），1525,1349(NO2),1261,1 226,1187,858cm-1 NMR(DMSO-d6)：δ 3.21(2H, d.d, J=17および2.8Hz,CH AHBCHCH AHB)，3.41(2H, d.d,J=17および6.1Hz,CH AH BCHCH AH B),5.51-5.62(1H, m,CHOCOO),7.18-7.32(4H, m，芳香族H),7.37(2H, d,J=9.2Hz,H′s,NO2基に対してメタ),8.27(2H, d,J=9.2 Hz, H′s,NO2基に対してオルト） 分析値：C16H13NO5に対する 計算値：Ｃ 64.21 Ｈ 4.38 Ｎ 4.68％ 実測値：Ｃ 64.36 Ｈ 4.38 Ｎ 4.68％工程２ 実施例42に対する方法参照。カーボネート180mg（0.6ミリモル）を使用した。 粗製生成物を、２％MeOH／CH2Cl2を使用し正相シリカを使用しクロマトグラフィ ー処理しそれからエーテルから結晶化して、生成物（170mg, 71％）を得た。融 点152〜157℃ IR（フィルム）：3326(br,NH str)，2924および2852(CH, str)，1705(CO，ウ レタン),1652(CO，アミド),1494,1457,1252,1073,819,741cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.35(3H,d,J=6.9Hz,CH 3CH),1.58(3H, s,CCH 3),2.90-2.98(2H, m，インダンCH),3.20-3.32(3H, m，２インダンCHおよびCH2インドールの一つ), 3.46(1H, d,J=14.5Hz,CH2インドールの一つ），5.02(1H, p,J=6.9Hz,NHCHCH3),5 .20(1H,s,OCONH),5.38-5.48(1H,m,CHOCONH),6.30-6.40(1H,br.d,CONHCH),6.87(1 H, s，インドール，C2H),7.10-7.35(12H, m，芳香族CH3),7.59(1H, d,J=8.1Hz， インドールC4-H),8.00(1H, s,インドールNH) m/e（CI+)：482(M++H,6％),348(14％),304(11％),244(12％),145(14％),134(7 8％),130(72％),117(100％),105(88％),91(24％) 分析値：C30H31N3O3に対する 計算値：Ｃ 74.82 Ｈ 6.49 Ｎ 8.73％ 実測値：Ｃ 74.72 Ｈ 6.50 Ｎ 8.76％ 実施例47 〔Ｒ−（R*,S*）〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−〔(１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（２− フルオロフェニル）メチル 工程１ 実施例42に対する方法参照。粗製残留物をへキサン中の10％EtOAcを使用して 正相シリカ上でクロマトグラフィー処理しそれから酢酸エチルから結晶化させて 純粋な生成物（0.990g, 34％）を得た。融点84〜84.5℃ IR（フィルム）：1752(CO，カーボネート),1526(NO2),758cm-1 NMR(CDCl3)：δ 5.38(2H, s,PhCH 2),7.08-7.23(2H, m，芳香族CH),7.32-7.54( 2H, m，芳香族CH),7.39(2H, d,J=9.2Hz,CH,NO2に対してメタ),8.27(2H, d,J=9.2 Hz,CH′s,NO2に対してオルト） 分析値：C14H10NO5Fに対する 計算値：Ｃ 57.73 Ｈ 3.46 Ｎ 4.81％ 実測値：Ｃ 57.77 Ｈ 3.52 Ｎ 4.81％工程２ カーボネート174mg（0.6ミリモル）を使用する以外は、実施例42に対する方法 参照。粗製生成物を２％MeOH／CH2Cl2を使用して正相シリカ上でクロマトグラフ ィー処理しそれからエーテルから結晶化して純粋な生成物（96mg, 41％）を得た 。融点107〜111℃ IR（フィルム）：3338（br，NH），1713（CO，ウレタン），1652（CO，アミド ），1494,1456,1341,1233,1111,1071,909,743cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.30(3H, d,J=6.9Hz,CH 3CH),1.62(2H, s,CH3C),3.26(1H, d,J= 14.7Hz,CH2インドールの一つ),3.47(1H,d,J=14.9Hz,CH2インドールの一つ),5.01 (1H,p,J=7.1Hz,NHCHCH3),5.13(1H, d,J=12.5Hz,CH 2Oの一つ),5.19(1H, d,J=12.8 Hz,CH 2Oの一つ),5.38(1H, s,OCONH),6.35(1H, d,J=7.6Hz,NHCH),6.81(1H, d,J=2 .2Hz，インドールC2H),7.00-7.38(12H,m，芳香族),7.58(1H, d,J=7.8Hz，インド ールC4-H),8.00(1H, s，インドールNH), MS m/e(CI+)：474(M+H, 5％),348(20％),347(10％),304(9％),281(8％),244(3 2％),219(8％),199(9％),158(9％),131(23％),130(100％),109(57％),105(27％) ,97(16％) 分析値：C28H28N3O3Fに対する 計算値：Ｃ 71.02 Ｈ 5.96 Ｎ 8.87％ 実測値：Ｃ 1.16 Ｈ 6.01 Ｎ 8.87％ 実施例48 〔Ｒ−（R*,S*）〕−〔1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２− オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸３−フラ ニルメチル 工程１ 実施例42に対する方法参照。生成物を、14％EtOAcを使用してクロマトグラフ ィー処理し、それからEtOAcから結晶化させて純粋な生成物（1.87mg, 71％）を 得た。融点56.5〜57.5℃ IR（フィルム）：1766（CO，カーボネート），1617,1594,1525,1348(NO2),121 4,1161,863cm-1 NMR(CDCl3)：δ 5.18(2H,s,PhCH 2),6.51(1H, d,J=1.1Hz，フランC4-H),7.37(2 H, d,J=9.2Hz,NO2に対してメタのCH),7.45(1H, s,フランC2またはC5-H),7.57(1H , s，フランC2またはC5-H),8.27(2H, d,J=9.2Hz,NO2に対してオルトのCH) 分析値：C12H9NO6に対する 計算値：Ｃ 54.76 Ｈ 3.45 Ｎ 5.32％ 実測値：Ｃ 54.68 Ｈ 3.45 Ｎ 5.32％工程２ カーボネート158mg（0.6ミリモル）を使用する以外は、実施例42に対する方法 参照。粗製生成物を、溶離剤として１％MeOH−ｎ−ジクロロメタンを使用して正 相シリカ上でクロマトグラフィー処理し、それからエーテルから結晶化させて生 成物（164mg, 74％）を得た。 融点126〜128℃ IR（フィルム）：3332(br，NH),1709(CO，ウレタン),1652(CO，アミド），149 5,1456,1247,1066,1020,874,742cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.32(3H, d,J=6.9Hz,CHCH 3),1.61(3H, s,CCH 3),3.25(1H, d,J =14.7Hz,CH2インドールの一つ)，3.45(1H,d,J=14.8Hz,CH2インドールの一つ)，4 .93(2H, s,CH 2O),5.02(1H, p,J=7.2Hz,NHCHCH3),5.32(1H, s,OCONH),6.30-6.40( 1H, m,CHNH),6.37(1H,s，フランC4-H),6.81(1H, d,J=2.2Hz,インドールC2H),7.0 5-7.35(9H, m，芳香族),7.43(1H, s，フランCH),7.58(1H, d,J=7.8Hz，インドー ルC4-H),8.02(1H, s，インドールNH) MS m/e(CI+)：446(M++1,7％),445(2％),402(12％),316(11％),304(26％),253( 12％),244(6％),199(8％),191(10％),131(23％),130(100％),105(51％),81(34％ ) 分析値：C26H27N3O4に対する 計算値：Ｃ 70.10 Ｈ 6.11 Ｎ 9.43％ 実測値：Ｃ 70.13 Ｈ 6.13 Ｎ 9.46％ 実施例49 〔Ｒ−（R*,S*）〕−〔1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２− オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸２−フラ ニルメチル 工程１ 実施例42に対する方法参照。しかしながら、生成物は不安定でありそして純粋 な試料は得られなかった。12.5％EtOAc／へキサンを使用して正相シリカ上でク ロマトグラフィー処理し純度＞90％の評価をした後、これを次の工程に使用した 。 NMR(CDCl3)：δ 5.26(2H, s,CH2O),6.37-6.45(1H, m，環上のH4),6.54(1H, d,J =3.2Hz，環上のH3),7.38(2H, d,J=9.2Hz,NO2基に対してメタのH)，7.43-7.50(1 H, m，環上のH5),8.27(2H,d,J=9.1Hz,NO2基に対してオルトのH)工程２ カーボネート158mg（0.6ミリモル）を使用する以外は、実施例42に対する方法 参照。粗製生成物を、１％ MeOH／CH2Cl2を使用して正相シリカ上でクロマトグ ラフィー処理し、それからエーテルから結晶化させて生成物（95mg, 43％）を得 た。融点133〜140.5℃ IR（フィルム）：3331（br，NH），1713（CO，ウレタン），1652（CO，アミド ），1495,1248,1068,742cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.33(3H, d,J=6.9Hz,CHCH 3),1.61(3H, s,CCH 3),3.24(1H, d,J =14.7Hz,CH2インドールの一つ),3.46(1H,d,J=14.8Hz,CH2インドールの一つ），4 .95-5.10(3H, m,CH 2OおよびCONHCH),5.31(1H, s,OCONH),6.30-6.40(3H,m,CNHCH ，フランC3およびC4-H),6.80(1H, d,J=7.2Hz，インドールC2H),7.05-7.35(8H, m ，芳香族),7.38(1H, s，フランC5-H),7.57(1H, d,J=8.1Hz，インドールC4-H),7. 99(1H,s，インドールNH) MS m/e(CI+)：446(M++1,23％),445(M+,11％),402(66％), 348(16％),316(16％),304(82％),253(22％),244(24％),191(36％),130(100％),1 05(88％),81(49％) 分析値：C26H27N3O4に対する 計算値：Ｃ 70.10 Ｈ 6.11 Ｎ 9.43％ 実測値：Ｃ 70.09 Ｈ 6.16 Ｎ 9.37％ 実施例50 〔Ｒ−（R*,S*）〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（ ３−フルオロフェニル）メチル N2の雰囲気下０℃（氷浴）のCH2Cl2（10ml，無水）中の３−フルオロベンジル アルコール（189mg, 1.5ミリモル）およびトリホスゲン（178mg, 0.6ミリモル） の撹拌溶液に、CH2Cl2（2ml，無水）中のピリジン（119mg, 1.5ミリモル）の溶 液を加えた。５および30分後に記録したIRは、1776cm-1におけるクロロホルメー トの変化がないことを示す。過剰のホスゲンに対して20％NaOHトラップを使用し て、溶剤を真空下30℃で除去し、EtOAc（20ml）を加えそしてピリジン塩酸塩を 濾過した。溶剤を減圧下で除去しそしてクロロホルメートの約1/2を、THF（20ml ，無水）中のα−メチルトリプトファニル−１−フェネチルアミド（160mg, 0.5 ミリモル）およびピリジン （40mg, 0.5ミリモル）の撹拌溶液に加えた。すぐに沈殿が形成しそして５分後 に出発アミンは残留しない。溶剤を、減圧下で除去しそしてEtOAc 50mlを加えた 。有機相を順次に、10％クエン酸溶液（２×30ml）、H2O(30ml)、飽和NaHCO3（ ２×30ml）、H2O（２×30ml）、食塩水（30ml）で洗浄し、それからMgSO4上で乾 燥した。生成物をエーテルから再結晶して純粋な生成物（0.2g, 84％）を得た。 融点109〜112.5℃ IR（フィルム）：3334(br,NH str)，1717(CO，ウレタン),1653(CO,アミド） ，1592,1491,1456,1256,1070,744cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.29(3H, d,J=6.9Hz,CH 3CH),1.63(3H, s,CH 3C),3.27(1H, d,J =14.8Hz,CH 2インドールの一つ),3.46(1H,d,J=14.6Hz,CH 2インドールの一つ),4.9 5-5.05(1H, m,NHCHCH3),5.05(2H, s,CH 2O),5.46(1H,s,OCONH),6.29(1H, d,J=7.3 Hz,CONHCH),6.81(1H, s，インドールC2-H),6.95-7.30(11H, m，芳香族），7.34( 1H, d,J=8.0Hz，インドールC7-H),7.58(1H, d,J=7.9Hz，インドールC4-H),8.01( 1H, s，インドールNH) MS m/e(CI+)：475(M+,2.27％),474(M++H,85％),473(M+,13％),353(12％),348( 14％),348(14％),344(28％),305(16％),304(67％),281(29％),244(23％),199(14 ％),131(44％),130(100%) 分析値：C28H28N3O3Fに対する 計算値：Ｃ 71.02 Ｈ 5.96 Ｎ 8.87％ 実測値：Ｃ 71.01 Ｈ 6.00 Ｎ 8.87％ 実施例51 〔Ｒ−（R*,S*）〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（ ４−フルオロフェニル）メチル 実施例50に対する方法参照。エーテルから結晶化させて純粋な生成物（191mg, 81％）を得た。融点101〜111℃ IR（フィルム）：3327(br，NH str)，1716(CO，ウレタン),1653(CO,アミド） ，1511,1457,1225,1071,825,743cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.29(3H, d,J=6.9Hz,CH 3CH),1.62(3H, s,CH3C),3.26(1H, d,J =14.8Hz,CH 2インドールの一つ),3.46(1H,d,J=14.8Hz,CH2インドールの一つ),4.9 5-5.05(1H,m,CONHCH3),5.02(2H, s,CH 2O),5.39(1H, s,OCONH),6.25-6.35(1H,br. d,CONHCH),6.80(1H, s，インドールC2-H),6.95-7.30(11H, m，芳香族），7.34(1 H,d,J=7.8Hz，インドールC7-H),7.58(1H,d,J=7.9Hz，インドールC4-H),7.99(1H, s，インドールNH) MS m/e(CI+)：475(M++2,22％),474(M++H,68％),473(M+,10％),430(35％),348( 29％),344(31％),305(22％),304(83％),281(23％),244(36％),131(60％),130(10 0％) 分析値：C28H28N3O3Fに対する 計算値：Ｃ 71.02 Ｈ 5.96 Ｎ 8.87％ 実測値：Ｃ 70.80 Ｈ 5.93 Ｎ 8.69％ 実施例52 〔Ｒ−（R*,S*）〕−〔１−（1H−インドール−３−メチル）−１−メチル−２ −オキソ−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（2,3−ジ フルオロフェニル）メチル 実施例50に対する方法参照、粗製生成物を２％ MeOH／CH2Cl2を使用してクロ マトグラフィー処理し、エーテルから結晶化させて純粋な生成物（232mg, 94％ ）を得た。融点96〜102℃ IR（フィルム）：3336(br,NH str)，1716(CO，ウレタン),1652(CO,アミド）， 1492,1457,1288,1250,1069,741cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.29(3H, d,J=6.9Hz,CH 3CH),1.60(3H, s,CCH 3),3.27(1H, d,J =14.7Hz,CH 2インドールの一つ),3.46(1H,d,J=14.6Hz,CH2インドールの一つ),4.9 5-5.05(1H, m,NHCHCH3),5.13(1H, d,J=13.0Hz,CH2Oの一つ),5.18(1H, d,J=13.4H z,CH2Oの一つ),5.49(1H, s,OCONH)，6.29(1H, d,J=7.2Hz,NHCH),6.84(1H, s，イ ンドールC2H),6.95-7.35(11H, m，芳香族),7.58(1H, d,J=7.7Hz，インドールC4- H),8.10(1H, s，インドールNH) MS m/e(CI+)：493(M++2,10％),492(M++1,4％),491(M+,5％),371(11％),348(19 ％),305(17％),304(54％),299(18％),244(22％),199(12％),144(40％),130(98％ ),127(100％),105(78%) 分析値：C28H27N3O3F2に対する 計算値：Ｃ 68.42 Ｈ 5.54 Ｎ 8.55％ 実測値：Ｃ 68.43 Ｈ 5.64 Ｎ 8.51％ 実施例53 〔Ｒ−（R*,S*）〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（ 2,4−ジフルオロフェニル）メチル 実施例50に対する方法参照。粗製生成物を、２％ MeOH／CH2Cl2を使用してク ロマトグラフィー処理し、それからエーテルから結晶化させて純粋な生成物（24 0mg, 98％）を得た。融点77〜87℃ IR（フィルム）：3332(br，NH str)，1713(CO，ウレタン),1651（CO，アミド ），1507,1250,1140,1101,1071,742cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.29(3H, d,J=6.9Hz,CH 3CH),1.03(3H, s,CCH 3),3.27(1H, d,J =14.7Hz,CH 2インドールの一つ),3.46(1H, d,J=14.9Hz,CH2インドールの一つ),4.95-5.05(1H, m,CHCH3),5.09(2H, s,CH 2O), 5.43(1H, s,OCONH),6.23-6.33(1H, br.d,CONHCH),6.75-6.90(3H, m，芳香族),7. 05-7.35(9H, m，芳香族),7.58(1H, d,J=7.8Hz，インドールC4-H),8.01(1H, s， インドールNH) MS m/e(CI+)：493(M++2, 11％),492(M++1,40％),491(M+,7％),448(12％),361( 26％),348(15％),304(56％),299(15％),244(33％),199(14％),144(36％),131(45 ％),130(100％),127(93％),105(70％) 分析値：C28H27N3O3F2に対する 計算値：Ｃ 68.42 Ｈ 5.54 Ｎ 8.55％ 実測値：Ｃ 68.66 Ｈ 5.63 Ｎ 8.45％ 実施例54 Ｒ-（R*,S*）〕-〔１-（1H-インドール-３-イルメチル）-１-メチル-２-オキソ- ２-〔（１-フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（2.5-ジフルオロフ ェニル）メチル 実施例５０に対する方法参照。エーテルから結晶化させて純粋な生成物（229m g，95％）を得た。融点121〜122℃ IR（フィルム）：3336(br，NH str)，1721(CO，ウレタン)，1656(CO，アミド )，1496，1457，1246，1191，1144，1072，909，741cm-1 NMR(CDCl3)：δ 1.29(3H，d，J=6.9Hz，CH 3CH)，1.64(3H，s，CCH 3)，3.28(1 H，d，J=14.7Hz，CH2インドールの一つ)，3.47(1H，ｄ，J=14.0Hz，CH2インドー ルの一つ)，4.95-5.05(1H，m，NHCHCH3)，5.08および5.14(各1H，各d，CH2Oの各 一つ，J=13.4Hz)，5.51(1H，s，OCONH），6.28(1H，d,J=7.6Hz,CONHCH),6.85(1H ,d,J=2.1Hz,インドールC2H),6.90-7.33(10H, m，芳香族),7.34(1H,d,J=8.0Hz， インドールC7-H),7.58(1H, d,J=7.8Hz，インドールC4-H),8.05(1H, s，インドー ルNH) MS m/e(CI+)：493(M++2,14％),492(M++1,55％),491(M+,6％),362(12％),348(3 1％),347(17％),304(39％),244(40％),131(50％),130(100％),127(65％),105(66 ％) 分析値：C28H27N3O3F2に対する 計算値：Ｃ 68.42 Ｈ 5.54 Ｎ 8.55％ 実測値：Ｃ 68.17 Ｈ 5.46 Ｎ 8.35％ 実施例55 〔Ｒ-(R*,S*)〕および〔Ｓ-(R*,R*)〕-(1Hインダゾール−３−イルメチル)−２ −オキソ−２−〔（１-フェニルエチル)アミノ〕エチル〕カルバミン酸フェニル メチル 工程１：Ｎ−べンジルオキシカルボニルトリプタザン トリプタザン（PD 018111）（0.09g, 0.44ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（ 0.13g, 1.55ミリモル）、ジベンジルジカーボネート（0.18g, 0.63ミリモル）、 水（5ml）およびジオキサン（5ml）の混合物を、室温で一夜撹拌した。混合物を 水でうすめ、エーテルで２回洗浄し、１Ｎ塩酸で酸性にしそして酢酸エチルで抽 出した。合した抽出液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして蒸発乾固 した。酢酸エチル／へキサンから再結晶して無色の結晶（0.12g）を得た。 工程２：〔Ｒ −(R*,S*)〕および〔Ｓ−(R*,R*)〕−〔１−（1H−インダゾール −３−イルメチル）−２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチ ル〕カルバミン酸フェニルメチル 酢酸エチル（20ml）中のＮ−べンジルオキシカルボニルトリプタザン（0.12g, 0.35ミリモル）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.058g, 0.3 8ミリモル）を加え次いでジシクロヘキシルカルボジイミド（0.075g, 0.36ミリ モル）を加えた。室温で３時間撹拌した後に、混合物を濾過しそして酢酸エチル （5ml）中の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（0.055g, 0.45ミリモル）を濾 液に加えた。室温で一夜撹拌した後に、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶 液、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。それから、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過しそして蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてメタノール／水混合物 を使用して逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（0.070g, 45％ ）を得た。融点116〜120℃ NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.23(3H, d,J=6.9Hz),3.32(1H, dd, J =15.0,7.3Hz),3.59(1H,ddd,J=15.0,9.7および4.8Hz),4.70-4.80(1H,m),4.85-4. 95(1H,m),5.11(2H, s),6.14(0.5H, d,J=7.4Hz),6.20(0.5H, d,J=7.1Hz),6.60-6. 85(1H, m),6.90-7.40(14H, m),7.70-7.80(1H, m) 分析値：C26H26N4O3に対する 計算値：Ｃ 70.57 Ｈ 5.92 Ｎ 12.66％ 実測値：Ｃ 70.41 Ｈ 5.97 Ｎ 12.60％ 実施例56 〔Ｒ-(R*,R*)〕および〔Ｓ-(R*,R*)〕−〔１−〔（５フルオロ−1H−インドール −３−イル)メチル〕−２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル)アミノ〕エチ ル〕カルバミン酸フェニルメチル 工程１：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−フルオロ−RS−トリプトファン ジベンジルジカーボネート（0.39g, 3.1ミリモル）を、ジオキサン（15ml）に 溶解しそして水（15ml）中の５−フルオロトリプトファン（0.58g, 2.6ミリモル ）および重炭酸ナトリウム（0.67g, 8.0ミリモル）の撹拌懸濁液に加えた。室温 で一夜撹拌した後に、反応混合物を水でうすめそしてエーテルで２回洗浄し、１ Ｎ塩酸で酸性にしそして酢酸エチルで３回抽出した。合した抽出液を水で洗浄し 、 MgSO4上で乾燥し、濾過しそして蒸発した。酢酸エチルおよびへキサンから再結 晶して無色の結晶（0.75g, 81％）を得た。融点126〜128℃ NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 2.96(1H, dd,J=14.4および9.6Hz),3.14(1H, dd,J=1 4.5および4.4Hz),4.15-4.25(1H, m),4.97(2H,s),6.90(1H, dt,J=9.2および2.5Hz ),7.10-7.35(8H, m),7.55(1H, d,J=8.1Hz),10.94(1H, s),12.6(1H, bs) 分析値：C19H17FN2O4に対する 計算値：Ｃ 64.04 Ｈ 4.81 Ｎ 7.86 実測値：Ｃ 64.02 Ｈ 4.80 Ｎ 7.84 工程２：〔Ｒ−(R*,S*)〕および〔Ｓ−(R*,R*)〕−〔１−〔（５−フルオロ−１ Ｈ−インドール−３−イル）メチル〕−２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチ ル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチル 酢酸エチル（25ml）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−５−フルオロートリ プトファン（0.159, 0.42ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール水和物（0.066g, 0.43ミリモル）次いでジシクロヘキシルカルボジイミド（ 0.089g, 0.43ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濾過しそ して濾液に、酢酸エチル（5ml）中の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（0.065 g,0.54ミリモル）の溶液を加えた。室温で48時間撹拌した後、溶液を、飽和重炭 酸ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸溶液および水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾 燥した後、溶液を濾過し、乾燥しそして蒸発した。残留物を逆相クロマトグラフ ィー処理により精製して標記化合物（0.15g, 78％）を得た。融点152〜155℃ NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.18(1.5H, d,J=6.9Hz),1.32(1.5H,d,J=6.9Hz),3.00- 3.15(1H, m),3.20-3.35(1H, m),4.35-4.50(1H, m),4.90-5.05(1H, m)，5.10（2H , s),5.35-5.50(1H, m),5.70-5.80(1H, m),6.78(0.5H, d),6.90-7.05(3.5H, m), 7.20-7.35(10H, m),7.80(0.5H,s),8.02(0.5H, s) 分析値：C27H26FN3O3に対する 計算値：Ｃ 70.57 Ｈ 5.70 Ｎ 9.14％ 実測値：Ｃ 70.67 Ｈ 5.67 Ｎ 9.09％ 実施例57 〔１−(１メチル−1H−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２−〔(１ −フェニルエチル)アミノ〕エチルカルバミン酸 フェニルメチル 工程１：CBZ−１−メチル−DL−トリプトファン １−メチル−DL−トリプトファンをＨ２Ｏ／ジオキサン（20ml）に懸濁しそし てNaHCO3（0.072g，８ミリモル）を加えた。ジベンジルジカーボネート（1.37g, 4.8ミリモル）の溶液を加えそして反応混合物を室温で一夜撹拌した。この溶液 を水でうすめ、それからエーテルで洗浄した。水性相を濃塩酸で酸性にしてpH１ となしそして酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を水で洗浄し、MgSO４上 で乾燥しそして溶剤を真空中で蒸発させた。得られた褐色の油を、逆相 クロマトグラフィーにより精製した。収量0.800g（65％）。融点58〜60℃ IR（フィルム）：1716（ウレタンCO），1507cm-1（アミドII） NMR(DMSO-d6)：δ 2.99(1H, d×d,J=14.7,9.5Hz，βCH2の一つ），3.16(1H,d ×d,J=14.7および4.5Hz，βCH2の一つ），3.71(3H, s,NCH3),4.32(1H, m，αCH) ,4.97(2H, s,CH 2Ph),7.01-7.65(11H, m，芳香族プロトン，ウレタンNH),12.65(1 H, s,br,CO2H) MS m/e(CI):353 MH+ 分析値：C20H20N2O4に対する 計算値：Ｃ 68.17 Ｈ 5.72 Ｎ 7.95％ 実測値：Ｃ 67.80 Ｈ 5.86 Ｎ 8.19％ 工程２：CBZ−１−メチル−DL−トリプトファン−（±）−α−メチルベンジル アミン CBZ−１−メチル−DL−トリプトファン（0.39g, 1.2ミリモル）、HBTU（0.91g , 1,2ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0.42ml, 2.4ミリモル）を 、DCM（3ml）に溶解しそして溶液を室温で10分撹拌した。（±）−α−メチルベ ンジルアミン（0.15ml, 1.2ミリモル）を加えそして反応混合物をさらに４時間 撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして得られた残留物を酢酸エチルに再溶解し た。有機相を５％HCl、５％NaHO3、水および食塩水で洗浄した。それから有機相 をMgSO4上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。粗製物質を、酢酸エチル／ ヘキサンを使用して中圧クロマトグラフィー処理することにより精製した。収量 0.076g（14％）。融点69.5〜 71.8℃ IR（フィルム）：1712（ウレタンCO），1687（ウレタンCO），1652（アミドＩ ），1548cm-1（アミドII） NMR(DMSO-d6)：δ 1.23,1.34(3H, 2×d,J=6.9および7.5Hz,CH3),2.84-3.19(2H , m，βCH2),3.66,3.71(3H, 2×s,N-CH 3),4.32-4.37(1H, m,CH),4.86-4.97(3H, m,PhCH 2,CH),6.87-7.66(16H, m,Ph×2,インドール芳香族，ウレタンNH),8.32-8. 41(1H,2×d,J=7.7および7.9Hz,アミノNH) MS m/e(CI)：456.3 MH+ 分析値：C28H29N3O3に対する 計算値：Ｃ 73.82 Ｈ 6.42 Ｎ 9.22％ 実測値：Ｃ 73.89 Ｈ 6.57 Ｎ 8.95％ 実施例58 〔Ｒ-(R*,S*)〕−〔１−（２−ナフタレニルメチル）−２−オキソ−２−〔（１ -フェニルメチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチル 工程１：CBZ−Ｄ−３−（ナフチル）アラニン 実施例57におけるCBZ−１−メチル−DL−トリプトファンに対する方法参照。 収量0.17g（22％） IR（フィルム）：1709（ウレタンCO），1532cm-1（アミドII） NMR(DMSO-d6)：δ 2.97-3.23(2H, m，βCH2),4.32(1H, m,αCH),4.94(2H, s,P hCH 2),7.21-7.89(13H, m，芳香族，ウレタンNH) 工程２：CBZ−Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン−３−（−）−α−メチルベ ンジルアミン １−メチル−DL−トリプトファン誘導体に対する方法参照。収量0.081g（14％ ）。融点100.2〜102.7℃ IR（フィルム）：1709（ウレタンCO），1656（アミドＩ），1537cm-1（アミド II） NMR(DMSO-d6)：δ 1.24(3H, d,J=7.0Hz,CH3),2.97(1H, d×d,J=13.4および9.9 Hz，βCH2の一つ),3.13(1H, d×d,J=13.4および5.0Hz，βCH2の一つ),4.42(1H, m，αH，メチルベンジルアミン），4.89(3H, m,PhCH 2，αCH),7.23-7.48(14H, m ，ナフチルH3,6,7,Ph×2，ウレタンNH),7.84(4H, m，ナフチルH1,4,5,8),8.38(1 H,d,J=8.0Hz，アミドNH) MS m/e(CI)：453 MH+ 分析値：C29H28N2O3に対する 計算値：Ｃ 76.34 Ｈ 6.41 Ｎ 6.36％ 実測値：Ｃ 76.74 Ｈ 6.22 Ｎ 6.06％ 実施例59 １−フェニルエチルＮ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−DL−トリプトフ ァン 酢酸エチル（60ml）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−RS−トリプトファン （1.07g, 3.16ミリモル）、(Ｓ)−sec−フェネチルアルコール（0.39g, 3.19ミ リモル）およびジメチルアミノピリジン（0.04g, 0.33ミリモル）の溶液に、ジ シクロヘキシルカルボジイミド（0.65g, 3.16ミリモル）を加えた。室温で一夜 撹拌した後、混合物を濾過しそして蒸発乾固した。溶離剤としてジクロロメタン 中の３％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー処理することにより精 製して、無色のゴム状物質（1.1g, 79％）を得た。 NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.41および1.49(3H, 2d,J=6.5Hz),3.10-3.30(2H, m), 4.70-4.80(1H, m),5.00-5.15(2H, m),5.20-5.35(1H, m),5.80-5.95(1H,2m),6.49 および6.89(1H, 2s),7.00-7.35(13H, m),7.42(0.5H, d,J=8.0Hz),7.55-7.60(0.5 H,m),7.81-7.94(1H,2s) 分析値：C27H26N2O4に対する 計算値：Ｃ 73.29 Ｈ 5.92 Ｎ 6.33％ 実測値：Ｃ 73.03 Ｈ 6.01 Ｎ 6.21％ 実施例60 〔１−（ベンゾ〔b〕チエン−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２ −〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチル 工程１：メチルＮ−CBZ−α−メチル−３−ベンゾチオフェニルアラニン メチルα−メチル−３−ベンゾチオフェニルアラニン（Horwell等，WO 920 40 25 Al．1992年3月19日）（0.5g, 2.0ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（0.50g, 6.00ミリモル）、ジベンジルジカーボネート（0.7g, 2.4ミリモル）、水（10ml ）およびジオキサン（10ml）の溶液を、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、水 およびエーテルでうすめた。有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、 濾過しそして蒸発乾固した。溶離剤としてジクロロメタン中の２％酢酸エチルを 使用してカラムクロマトグラフィー処理することにより精製して、油（0.6g, 78 ％）を得た。 NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.68(3H, s),3.48(1H, d,J=14.5Hz),3.60-3.75(4H, m ),5.05-5.20(2H, m),5.53(1H, bs),6.94(1H,s),7.20-7.40(7H, m),7.65-7.75(1H , m),7.80-7.85(1H,m) 分析値：C21H21NO4Sに対する 計算値：Ｃ 65.78 Ｈ 5.52 Ｎ 3.65％ 実測値：Ｃ 65.85 Ｈ 5.50 Ｎ 3.49％ 工程２：Ｎ−CBZ−α−メチル−３−ベンゾチオフェニルアラニン 水（20ml）およびジオキサン（20ml）中のメチルＮ−CBZ−α−メチル−３− ベンゾチオフェニルアラニン（0.6g, 1.57ミリモル）、 水酸化リチウム水和物（0.14g, 3.33ミリモル）の溶液を室温で一夜撹拌した。 反応混合物を水でうすめ、エーテルで洗浄し、１Ｎ塩酸で酸性にしそして酢酸エ チルで３回抽出した。合した抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濾過しそして蒸発乾固した。エーテル／ヘキサンから結晶化させて、無色の結 晶0.48g（83％）を得た。融点133〜135℃ NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.28(3H,s),3.27(1H, d,J=14.4Hz),3.59(1H, d,J=14. 4Hz),5.02(1H,d,J=12.6Hz),5.08(1H, d,J=12.3Hz),7.58-7.40(8H, m),7.75(1H, d,J=7.9Hz),7.90-8.00(1H, m),12.6(1H, s) 分析値：C20H19NO4Sに対する 計算値：Ｃ 65.02 Ｈ 5.15 Ｎ 3.79％ 実測値：Ｃ 64.99 Ｈ 5.15 Ｎ 3.80％ 工程３：〔１−（ベンゾ〔b〕チエン−３−イルメチル）−１−メチル−２−オ キソ−２−（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチ ル 酢酸エチル（10ml）中のＮ−CBZ−α−メチル−３−ベンゾチオフェニルアラ ニン（0.12g, 0.33ミリモル）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 （0.055g, 0.36ミリモル）次いでジシクロヘキシルカルボジイミド（0.072g, 0. 35ミリモル）を加えた。室温で15分撹拌した後、混合物を濾過しそして酢酸エチ ル中の(Ｓ)−sec−フェニルアミン（0.051g, 0.42ミリモル）を濾液に加えた。 室温で一夜撹拌した後、混合物を酢酸エチルでうすめそして飽和炭酸水素ナトリ ウム溶液、１Ｎ塩酸溶液および水で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過しそして蒸発乾固した。溶離剤とし てジクロロメタン／酢酸エチル（98：２）を使用してカラムクロマトグラフィー により精製しそしてエーテルから結晶化させて無色の結晶（0.09g, 58％）を得 た。融点147〜150℃ NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.20-1.40(6H, m),3.30-3.60(2H,m),4.85-4.95(1H, m),5.05(2H, s),7.00-7.40(14H, m),7.75-7.90(1H, m),7.90-7.95(1H,m),8.0お よび8.1(1H, 2d) 実施例61 〔Ｒ−(R*,R*)〕−〔１−(4,5-ジヒドロ−４-フェニル−２−チアゾリル−１)− ２−(1H-インドール−３−イル）−１−メチルエチル〕カルバミン酸フェニルメ チル トルエン（20ml）中のＺ−α−Me−Ｒ−トリプトファニル−Ｒ−フェニルグリ シノール（0.14g, 0.30ミリモル）の溶液を、Lawesson試薬（0.2g, 0.5ミリモル ）で処理しそして混合物を90分加熱還流した。粗製の反応混合物をシリカゲルカ ラム上に入れそしてCH2Cl2それからEt2Oで溶離した。さらに、溶離剤としてH2O 中の85％MeOHを使用して逆相シリカゲルクロマトグラフィー処理を行って、白色 のフォーム状物質として生成物（0.08g, 57％）を得た。融点64〜66℃ IR（フィルム）：3391,1715,1617,1496,1456cm-1 NMR(DMSO-d6)：δ 1.41(3H, s),2.94(1H, br.t),3.30(1H, H2Oによりはっきり しない)，3.54(1H, d,J=13.9Hz),3.71(1H, br.t),5.09(2H, m),5.46(1H, m),6.9 2(1H, t,J=7.1Hz),7.00-7.39(13H, m),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H, br.s),10. 92(1H, br.s) 分析値：C28H27N3O2S・0.25H2Oに対する 計算値：Ｃ 70.93 Ｈ 5.85 Ｎ 8.86％ 実測値：Ｃ 70.93 Ｈ 5.73 Ｎ 8.84％ 実施例62 （スキームＸ参照）〔１-（シアノメチル）-１-（1H-インドール-３-イルメチル ）-２-オキソ-２-〔（１-フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フェ ニルメチル 工程１ RS−トリプトファンメチルエステル（2.03g, 9.30ミリモル）を、ギ酸（15ml ）中で室温で撹拌溶解した。これに、無水酢酸（4.4ml，46.5ミリモル）を一度 に加えそして混合物を2.5時間撹拌した。溶液を、水（100ml）に注加しそして混 合物をNa2CO3の添加によって中和した。生成物をEtOAc（２×100ml）で抽出しそ して合した抽出液を、飽和NaHCO3溶液（50ml）および食塩水（50ml）で１回洗浄 した。EtOAc 溶液をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して、シロップとし て生成物を得た。これを50％EtOAc／50％ｎ−ヘキサンから結晶化させて白色の 固体として生成物（1.55g, 68％）を得た。融点113〜119℃ IR（フィルム）：3370,2920,1740,1672および1212cm-1 NMR(CDCl3)：δ 3.29-3.41(2H, m,CH 2インドール),3.71(3H,s,CO2CH 3),5.00-5 .05(1H,m,CH2CH),6.13(1H, b,NHCHO),6.98(1H, s，インドール-H2),7.09-7.21(2 H, m，インドール−H5H6),7.35(1H, d,J=8.0Hz，インドール−H7),7.53(1H, d,J =7.8Hz，インドール−H4),8.14(1H, s, NHCHO),8.20(1H, b，インドール−NH)工程２ Ｎ−ホルミル−RS−トリプトファンメチルエステル（1.50g，6.09ミリモル） を、無水のDMF（20ml）中で撹拌溶解しそして氷浴中で冷却した。４−ジメチル アミノピリジン（0.075g, 0.61ミリモル）を加え次いで無水のDMF（20ml）中の ジ第３ブチルジカーボネート（1.339, 6.09ミリモル）の溶液を１時間にわたり 滴加した。この冷溶液を、室温に徐々に加温しながら18時間撹拌した。混合物を 、水（300ml）に注加しそしてEt2O（３×100ml）で抽出した。合したEt2O抽出液 を、水（３×100ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で 除去した。残留物を、溶離剤として50％ｎ−ヘキサン／50％EtOAcを使用してシ リカ上でクロマトグラフィー処理することにより精製して白色の固体として生成 物（1.71g, 81％）を得た。融点61〜62℃ IR（フィルム）：3306,2979,1733,1688,1454,1371および1158cm-1 CH 2インドール），3.71（3H，s，C02CH 3），4.98-5.04（1H，m，CH2CHC02CH3） ，6.32（1H，d，J＝7.4Hz，NHCHO），7.20-7.33（2H，m，インドール-H5H6），7 .39（1H ｓ，インドール-H2），7.48（1H d，J=7.9Hｚ，インドール- H4），8 .09（1H，d，J=8.1Hz，インドール-H7），8.18（1H s，NHCHO）工程３ BOC-N-ホルミル-RS-トリプトファンメチルエステル（3.25g,9.38ミリモル）を 、CH2Cl2（75ml）中で撹拌溶解しそして氷浴中で冷却した。Et3N（7.84ml,56.28 ミリモル）を加え次いでCH2Cl2（25ml）中のトリホスゲン（1.029g,3.44ミリモ ル）の溶液を45分にわたり滴加した。この冷溶液を室温に徐々に加温しながら３ 時間撹拌した。それからCH2Cl2溶液を、５％クエン酸溶液（３×25ml）、飽和Na HC03溶液（25ml）および食塩水（25ml）で洗浄し、MgS04上で乾燥し、濾過しそ して溶剤を真空中で除去した。残留物を、溶離剤として67％ｎ−ヘキサン／33％ Et0Acを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することにより精製して灰 白色の固体として生成物（2.26g,73％）を得た。融点90〜91℃ IR（フィルム）：2980,2149,1760,1733,1454,1372,1157および１０８８cm-1 および8.OHz,CHHインドール），3.41（1H dd，J=14.7および4.9Hz,CHHインドー ル），3.79（3H，S,CO2CH 3）,4.54-4.58（1H, m, CH2CHCO2CH3）,7.23-7.36（2H,m,インドール-H5H6）,7.50（1H,d,J=7.8Hz,イン ドール-H4）,7.59（1H,s,インドール-H2）,8.16（1H,d,J=8.2Hz,インドール-H7 ）工程４ 1,3-ジメチル-3,4,5-テトラヒドロ-2（1H）-ピリニジノン（DMPU）（0.121ml, 1.0ミリモル）を、-78℃の無水のTHF（10ml）中のイソニトリル（0.3289,1.0ミ リモル）の撹拌溶液に加えた。これに、リチウムヘキサメチルジシラジド（1.1m l,1.0ミリモル）を加えそして混合物を30分撹拌した。ブロモアセトニトリル（0 .077ml,1.1ミリモル）を加えそして混合物を、−78℃で１時間そしてそれから室 温で1.5時間撹拌した。混合物を水（25ml）に注加しそしてEt2O（２×25ml）で 抽出し、合した抽出液を食塩水（25ml）で１回洗浄し、Et2OをMgS04上で乾燥し 、濾過しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を、溶離剤として75％ｎ-ヘキ サン／25％EtOAcを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することにより 精製して白色の固体として生成物（0.315g,86％）を得た。融点92〜93℃ IR（フィルム）：2981,1737,1454,1371,1259および1156cm-1 NMR（CDCl3）：δ1.68（9H s,CO2C(CH 3)3）,2.98（1H d,J=16.7Hz,インドール CHH）,3.09（1H,d,J=16.8Hz,インドールCHH）,3.47（2H,d,J=3.7Hz,CH 2CN）,3.7 6（3H s,CO2CH 3）,7.24-7.37（2H m,インドール-H5H6）,7.51（1H d,J=7.6Hz,イ ンドール-H4）,7.62（1H s,インドール-H2）,8.15（1H, d,J=8.1Hz,インドール- H7） 分析値：C20H21N3O4に対する 計算値：Ｃ 65.38 Ｈ 5.76 Ｎ11.44％ 実測値：Ｃ 65.23 Ｈ 5.90 Ｎ 11.36％工程５ 1,4-ジオキサン中の4.7Ｍ HCl（1.0ml,4.7ミリモル）を、５℃に冷却したEtO Ac（10ml）中のイソニトリル（0.413g,1.12ミリモル）の撹拌溶液に加えた。こ の混合物に、水（1.0ml）を加えそして溶液を室温で１時間撹拌した。溶剤を真 空中で除去しそして残留する固体を飽和NaHC03溶液（10ml）とEtOAc（２×25ml ）との間に分配した。合したEtOAc抽出液を食塩水（25ml）で１回洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を、溶離剤として50 ％ｎ−ヘキサン／50％EtOAcを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する ことにより精製して、シロップとして生成物（0.301g,75％）を得た。 IR（フィルム）：3380,2979,2256,1734,1454,1370,1258,1157cm-1 2.74（1H, d,J=16.5Hz,CHHCN）,2.89（1H d,J=16.4Hz,CHHCN），3.12（1H, d,J= 14.3Hz,インドールCHH）,3.25（1H d,J=14.2Hz,インドールCHH）,3.69（3H, s,C O2CH 3）,7.22-7.35（2H, m,インドール-H5H6）,7.46（1H, s,インドール-H2）,7 .52（1H, d,J=7.6Hz,インドール-H4）,8.13（1H d,J=8.1Hz,インドール-H7） 分析値：C19H23N3O4O・3H2Oに対する 計算値：Ｃ 63.85 Ｈ 6.49 Ｎ 11.76％ 実測値：Ｃ 63.82 Ｈ 6.64 Ｎ 11.49％工程６ アミン（0.561g,1.57ミリモル）を、1,4-ジオキサン（10ml）中 で撹拌溶解しそして水（0.5ml）を加えた。Na2CO3（0.832g,7.85ミリモル）を加 え次いでクロロギ酸ベンジル（0.448ml,3.14ミリモル）を加えそして反応混合物 を室温で１時間撹拌した。1,4-ジオキサンを真空中で除去しそして残留物を、Et OAc（50ml）と食塩水（２×25ml）との間に分配した。EtOAc溶液をMgSO4上で乾 燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を、溶離剤として67％ｎ- ヘキサン／33％EtOAcを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することに より精製して、シロップとして生成物（0.662g,86％）を得た。 IR（フィルム）：3342,2929,2253,1732,1454,1372,1156,1089cml-1 CH 2CN）,3.47-3.62（2H,m,CH 2インドール）,3.67（3H, s,C02CH 3）,5.14（2H, s ,PHCH 2OCO）,5.78（1H s,NHCOO）,7.15-7.20（1H, m,インドール）,7.28-7.43（ 12H, m,Ar）,8.10（1H, d,J=8.4Hz,インドール-H7） 分析値：C27H29N3O6に対する 計算値：C 65.97 H 5.95 N 8.55％ 実測値：C 65.72 H 6.01 N 8.29％工程７ BOC保護されたエステル（0.119g,0.24ミリモル）を、室温でCH2Cl2（2ml）中 で撹拌溶解した。トリフルオロ酢酸（1.0ml）を加えそして混合物を、室温で２ 時間撹拌した。溶剤を真空中で除去してシロップとして生成物を得た。このもの は、Et2Oからフォーム状物質（0.078g,87％）を形成した。 IR（フィルム）:3358,2254,1718,1457cm-1 NMR（CDCl3）：δ 3.27（1H, d,J=6.2Hz,CHHCN）,3.32（1H, d,J=8.8Hz,CHHCN ）,3.53-3.63（2H, m,CH 2インドール）,3.70（3H, s,CO2CH 3）,5.11（1H, d,J=1 2.1Hz,OCHHPh）,5.21（1H, d,J=12.1Hz, OCHHPh）,5.87（1H, s,NHCOO）,7.22-7 .45（10H, m,インドール，C 6H 5）,8.17（1H,d,J=8.2Hz,インドール-NH）工程８ LiOH-H2O（0.040g,0.95ミリモル）を、室温で、THF:H20（３：１の混合物，4m l）中のメチルエステル（0.070g,0.19ミリモル）の撹拌溶液に加えた。混合物を 室温で16時間撹拌しそしてTHFを真空中で除去した。残留物を水（10ml）でうす めそしてEt2O（10ml）で１回抽出した。水溶液を５％クエン酸溶液でpH４となし そして生成物をEtOAc（３×10ml）で抽出した。合したEtOAc抽出液を、MgSO4 上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去してフォーム状物質として生成物 （0.045g,65％）を得た。 IR（フィルム）:3401,2586,1712cm-1 NMR（CDCl3）：δ 3.25-3.37（3H, m,CH 2CN,CHHインドール）,3.54-3.59（1H、 m,CHHインドール）,5.05（1H、 d,J=12.3Hz,OCHHPh）,5.14（1H, d,J=12.1Hz,OCH HPh）,5.76（1H, b,NHCOO），6.89（1H,s,インドール-H2）,7.02-7.16（2H, m, インドール-H5H6）,7.28-7.31（6H, m,インドール，C 6H 5）,7.58（1H, d,J=7.7H z,インドール）,8.24（1H,s,インドール-NH） 工程９ N,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.028g,0.138ミリモル）を、EtOAc （２ml）中の上記の酸（0.045g,0.125ミリモル）お よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（0.023g,0.150ミリモル）の撹 拌溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌しそしてN,N′−ジシクロヘキシル 尿素を濾去した。EtOc（0.5ml）中の（S）-（−）-α-メチルベンジルアミン（0 .023g,0.188ミリモル）の溶液を加えそして混合物を室温で21時間撹拌した。混 合物を濾過しそしてEtOAc（25ml）でうすめそしてEtOAc溶液を、５％クエン酸溶 液（２×10ml）、飽和NaHCO3溶液（10ml）で１回そして食塩水（10ml）で１回洗 浄した。EtOAc溶液を、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した 。残留物を溶離剤として67％ｎ-ヘキサン／33％EtOAcを使用してシリカ上でクロ マトグラフィー処理することにより精製して、白色の無定形の固体として生成物 （0.023g,40％）を得た。 IR（フィルム）:3337,3033,2931,2251,1717,1656,1496,1257cm-1 NMR（CDCl3）：δ0.98（1.5H, d,J=6.7Hz,0.5CH 3）,1.29（1.5H,d,J=7.4Hz,0. 5CH 3）,3.16-3.57(4H, m,インドールCH 2,CH 2CN）,4.82-4.95（1H, m,PhCHNHCO） ,5.01-5.19（2H, m,CH 2Ph）,5.55（1H d,J=8.9Hz,NHCOO）,6.03（0.5H,d,J=7.3H z,0.5CONH）,6.12（0.5H, d,J=7.7Hz,0.5CONH）,6.56（0.5H s,0.5インドール-H 2）,6.97-7.37（13.5H, m,Ar）,7.54-7.61（1H, m,Ar）,7.98および８．２９（1 H 2s,インドール-NH） 分析値：C29H28N4O3に対する 計算値：C 72.48 H 5.87 N 11.66％ 実測値：C 72.29 H 5.97 N 11.48％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＦ 9454−4Ｃ ＡＢＸ 9454−4Ｃ ＡＣＤ 9454−4Ｃ ＡＤＵ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＣＪ 9454−4Ｃ 49/00 ＡＢＥ 9051−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 271/18 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/20 8217−4Ｃ 333/68 9455−4Ｃ 401/12 ２０９ 7602−4Ｃ 405/12 ２０９ 7602−4Ｃ 409/12 ２０９ 7602−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＲＵ，ＳＫ (72)発明者 リース，デイビツド・チヤールズ イギリス国ケンブリツジ．シー・ビー２ １エヌ・オー．ノリツジストリート33 (72)発明者 ロバーツ，エドワード イギリス国ニユーマーケツト．シー・ビー ８ ９エス・キユー．ウツドデイツトン. デイツトングリーン．ハイストリート（番 地なし）．ウイロウツリーコテイツジ (72)発明者 プリツチヤード，マーテイン・クライブ イギリス国ケンブリツジ．シー・ビー４ ５アール・ジエイ．スウエイブジー．シス ルグリーン 11エイ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 Ｒは、フェニル、 ピリジン、 チオフェン、 フラン、 ナフタレン、 インドール、 ベンゾフランまたは ベンゾチオフェンであり、そしてそれぞれの基は置換されていないか、または １個、２個または３個の アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 N02、 ハロゲン、 NH2または CF3により置換されており； R1およびR2は、それぞれ独立して水素または１〜４個の炭素原子 のアルキルであり； ＲおよびR2は、単一の結合により一緒になっている場合は、環を形成することが でき； アルキルである）であり； R3は水素または(CH2)mR13（式中、ｍは１〜６の整数でありそして R13は、Ｈ、CN、NH2、N(CH3)2またはNHCOCH3である）であり； ｎは１〜２の整数であり； R8はフェニル、 ピリジン、 チオフェン、 フラン、 ナフタレン、 インドール、 ベンゾフランまたは べンゾチオフェンでありそしてそれぞれの基は置換されていないかまたは１個 、２個または３個の アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 N02、 ハロゲン、 NH2または CF3により置換されており； である）、 -CO2-、 -COCH2-、 -CH2O-、 -CH2NH-、 -CH=CH-、 -CH2CH2-、 -CHOHCH2-、 （式中、Ｂは窒素、CH、CH2、酸素または硫黄であり、Ｄは窒素、酸素または 硫黄であり、Ｅは窒素、CH、CH2であり、ｐは３〜４の整数でありそして点線は 二重結合または単一結合を示す）であり； R5およびR7は、それぞれ独立して水素または１〜４個の炭素原子のアルキルであ り； ｑは０〜１の整数であり；そして R6は、フェニル、 ピリジン、 チオフェン、 フラン、 ナフタレン、 インドール、 ベンゾフランまたは ベンゾチオフェン（それぞれの基は置換されていないかまたは１個、２個また は３個の アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 N02、 ハロゲン、 NH2または CF3により置換されている）、 １〜８個の炭素の直鎖状アルキル、 ３〜８個の炭素の分枝鎖状のアルキル、 ５〜８個の炭素のシクロアルキルまたは ヘテロシクロアルキルである。 ２．Ｒがピリジン、チオフェン、フラン、ナフタレン、インドール、ベンゾフラ ンまたはベンゾチオフェン（それぞれの基は、置換されていないかまたは１個、 ２個または３個のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、NO2、ハロゲン、NH2また はCF3により置換されている）であり； R1およびR2が、それぞれ独立して水素または１〜４個の炭素原子のアルキルで あり； ＲおよびR2が、単一結合により一緒になっている場合は、環を形成することが でき； のアルキルである）であり； R3が水素または(CH2)mR13（式中、ｍは１〜６の整数でありそしてR13は、H、C N、NH2、N(CH3)2またはNHCOCH3である）であり； ｎが１〜２の整数であり； R8がフェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフタレン、インドール、ベ ンゾフランまたはベンゾチオフェン（それぞれの基は置換されていないかまたは １個、２個または３個のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、NO2、ハロゲン、N H2またはCF3により置換されている）であり； キルである）、-CO2-、-COCH2-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH=CH-、 （式中、Ｂは窒素、CH、CH2、酸素または硫黄であり、Ｄは窒素、酸素または硫 黄であり、Ｅは窒素、CH、CH2であり、ｐは３〜４の整数でありそして点線は二 重結合または単一結合を示す）であり； R5およびR7が、それぞれ独立して水素または１〜４個の炭素原子のアルキルで あり； ｑが０〜１の整数であり、そして R6がフェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフタレン、インドール、ベ ンゾフランまたはベンゾチオフェン（それぞれの基は置換されていないかまたは １個、２個または３個のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、NO2、ハロゲン、N H2またはCF3により 置換されている）、１〜８個の炭素の直鎖状アルキル、３〜８個の炭素の分枝鎖 状アルキル、５〜８個の炭素のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであ る請求項１記載の化合物。 ３．Ｒがフェニル、ピリジル、チオフェン、フラン、ナフタレン、インドール（ それぞれの基は、置換されていないかまたは１個または２個の１〜３個の炭素の アルキル、メトキシ、エトキシ、塩素、弗素、NH2またはCF3により置換されてい る）であり； R1およびR2が、それぞれ独立して水素およびメチルから選択されたものであり ； R3が水素または(CH2)mR13（式中、ｍは１〜６の整数でありそしてRl3は、Ｈ、 CN、NH2、N(CH3)2またはNHCOCH3である）であり； ｎが１であり； R8がフェニル、ナフチル、インドールまたはベンゾチオフェンであり； CH、CH2である）であり； R5およびR7が、それぞれ独立して水素またはメチルであり； ｑが０〜１の整数であり；そして R6がフェニル、置換されたフェニルまたはシクロヘキシルである請求項１記載 の化合物。 ４．Ｒがフェニル、チオフェン、フラン（それぞれの基は置換されていないかま たは１個または２個の１〜３個の炭素のアルキル、メトキシ、エトキシ、塩素、 弗素、NH2またはCF3により置換されている）であり； R1およびR2がそれぞれ独立して水素またはメチルであり； R3が水素またはメチルであり； ｎが１であり； R8がインドールであり； R5およびR7が、それぞれ独立して水素またはメチルであり； ｑが１であり； R6がフェニル、置換されたフェニルまたはシクロヘキシルである請求項１記載 の化合物。 ５．(S)−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−〔メチル（フェニ ルメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバミン酸フェニルメチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ −２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチル ； 〔Ｓ−(R*,R*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ −２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチル ； 〔Ｓ−(R*,R*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フ ェニルメチル； 〔Ｓ−(R*,R*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ −２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕メチル〕カルバミン酸フェニ ルメチル； 〔Ｓ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ −２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕メチル〕カルバミン酸フェニ ルメチル； (S)−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−〔メチル（フェニル エチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバミン酸フェニルメチル； (S)−〔２−〔〔（４−クロロフェニル）メチル〕アミノ〕−１−（1H−イン ドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル〕メチルカルバミン酸フェニルメ チル；および (S)−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２−〔〔〔 ４−（トリフルオロメチル）フェニル〕メチル〕アミノ〕エチル〕メチルカルバ ミン酸フェニルメチル から選択された化合物。 ６．〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル−１−メチル −２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フ ェニルメチルと称される化合物。 ７．〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチ ル−２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸 （４−メトキシフェニル）メチルと称され る化合物。 ８．〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチ ル−２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸 （４−メチルフェニル）メチルと称される化合物。 ９．〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチ ル−２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸 （４−クロロフェニル）メチルと称される化合物。 １０．〔Ｒ−(R*,R*)〕−〔２−〔（１−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−１ −（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カル バミン酸フェニルメチルと称される化合物。 １１．〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル−２−オキ ソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチ ルと称される化合物。 １２．メチルＮ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−，〔3,5−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル〕−Ｌ−トリプトファン； 〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−〔〔１−（４ −メチルフェニル）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバミン酸フェニ ルメチル； 〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−〔〔１−（４ −メチルフェニル）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバミン酸フェニ ルメチル； 〔Ｒ−(R*,R*)〕−（２−〔（１−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−１−（1 H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オ キソエチル〕カルバミン酸フェニルメチル： (R,RS)−〔２−〔〔１−〔3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕エチ ル〕アミノ〕−１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オ キソエチル〕カルバミン酸フェニルメチル； (R,RS)−〔１-（1H−インドール−３−イルメチル）−２−〔〔１−（４−メ トキシフェニル）エチル〕アミノ〕−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミ ン酸フェニルメチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル− ２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（３ −フルオロフェニル）メチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（ ４−フルオロフェニル）メチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−メチル）−１−メチル−２ −オキソ−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（2,3−ジ フルオロフェニル）メチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（ 2,4−ジフルオロフェニル）メチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（ 2,5−ジフルオロフェニル）メチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕および〔Ｓ−(R*,R*)〕−〔１−（1H−インダゾール−３−イ ルメチル）−２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル） アミノ〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕および〔Ｓ−(R*,R*)〕−〔１−〔（５−フルオロ−1H−イン ドール−３−イル）メチル〕−２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミ ノ〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチル： 〔１−（１−メチル−1H−インドール−３−イルメチル〕−２−オキソ−２− 〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチル； 〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（２−ナフトタレニルメチル−２−オキソ−２−〔 （１−フェニルメチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチル； 〔１−（ベンゾ〔b〕チエン−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ− ２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチル； 〔Ｒ−(R*,R*)〕−〔１−（4,5−ジヒドロ−４−フェニル−２−チアゾリル− １）−２−（1H−インドール−３−イル）−１−メチルエチル〕カルバミン酸フ ェニルメチル から選択された化合物。 １３．〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ− ２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕カルバミン酸４−ピリジニルメチルと称 される化合物。 １４．〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メ チル−２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン 酸３−チエニルメチルと称される化合物。 １５．〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）− １−メチル−２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カル バミン酸２−チエニルメチルと称される化合物。 １６．〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチ ル−２−オキソ−２−〔（フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸2,3 −ジヒドロ−1H−インデン−３−イルと称される化合物。 １７．〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メ チル−２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン 酸２−ナフタレニルメチルと称される化合物。 １８．〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ− ２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸2,3−ジヒドロ−1 H−インデン−２−イルと称される化合物。 １９．〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メ チル−２−オキソ−〔１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸（２ −フルオロフェニル）メチルと称される化合物。 ２０．〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メ チル−２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン 酸３−フラニルメチルと称される化合物。 ２１．〔Ｒ−(R*,S*)〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メ チル−２−オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバミン 酸２−フラニルメチルと称される化合物。 ２２．哺乳動物における呼吸疾患を治療するのに有効な請求項１記載の化合物の 量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 ２３．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することから なる哺乳動物における呼吸疾患を治療する方法。 ２４．哺乳動物におけるぜんそくを治療するのに有効な請求項１記載の化合物の 量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 ２５．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる哺乳動 物におけるぜんそくを治療する方法。 ２６．哺乳動物における炎症を治療するのに有効な請求項１記載の化合物の量お よび医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 ２７．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる哺乳動 物における炎症を治療する方法。 ２８．哺乳動物における関節炎を治療するのに有効な請求項１記載の化合物の量 および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 ２９．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる哺乳動 物における関節炎を治療する方法。 ３０．哺乳動物における胃腸疾患を治療するのに有効な請求項１記載の化合物の 量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 ３１．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる哺乳動 物における胃腸疾患を治療する方法。 ３２．哺乳動物における眼疾患を治療するのに有効な請求項１記載の化合物の量 および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 ３３．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる哺乳動 物における眼疾患を治療する方法。 ３４．哺乳動物におけるアレルギーを治療するのに有効な請求項１記載の化合物 の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成 物。 ３５．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる哺乳動 物におけるアレルギーを治療する方法。 ３６．哺乳動物における中枢神経系の疾患を治療するのに有効な請求項１記載の 化合物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 ３７．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる哺乳動 物における中枢神経系の疾患を治療する方法。 ３８．哺乳動物における片頭痛を治療するのに有効な請求項１記載の化合物の量 および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 ３９．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる哺乳動 物における片頭痛を治療する方法。 ４０．哺乳動物における炎症性の痛みまたは神経性炎症を治療するのに有効な請 求項１記載の化合物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 ４１．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる哺乳動 物における炎症性の痛みまたは神経性炎症を治療する方法。 ４２．哺乳動物におけるリウマチ様関節炎を治療するのに有効な請求項１記載の 化合物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 ４３．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる哺乳動 物におけるリウマチ様関節炎を治療する方法。 ４４．哺乳動物におけるアテローム動脈硬化症を治療するのに有効な請求項１記 載の化合物の量および医薬的に許容し得る担体からな る医薬組成物。 ４５．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる哺乳動 物におけるアテローム動脈硬化症を治療する方法。 ４６．哺乳動物における腫瘍細胞成長を治療するのに有効な請求項１記載の化合 物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 ４７．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる哺乳動 物における腫瘍細胞成長を治療する方法。 ４８．生体内におけるNH1受容体をイメージするのに有用な診断薬。 ４９．(R)−Trp(S)−NHCH(CH3)−フェニル、 (R)−α−MeTrp(S)−NHCH(CH3)−フェニル、および (S)−Trp N(CH3)CH2−フェニル からなる群から選択された化合物。 ５０．式 （式中、Ｒ、R1およびR2は、請求項１において定義された通りである）の化合物 。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003523921A (ja) * 1998-06-12 2003-08-12 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス イミダゾリル誘導体

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists to inhibit angiogenesis.
NZ270985A (en) 1994-04-29 1997-06-24 Lilly Co Eli Substituted benzimidazole derivatives; medicaments and preparation of medicaments
DE69523154T2 (de) * 1994-06-06 2002-06-06 Warner-Lambert Co., Morris Plains Tachykinin (nk1) rezeptor antagonisten
US5597845A (en) * 1994-06-20 1997-01-28 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted alkyldiamine derivatives
MX9700271A (es) 1994-07-12 1997-05-31 Lilly Co Eli Antagonistas heterociclicos del receptor de taquinicina.
US5554641A (en) * 1995-03-20 1996-09-10 Horwell; David C. Nonpeptides as tachykinin antagonists
WO1996041633A1 (en) * 1995-06-08 1996-12-27 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
AU5966096A (en) * 1995-06-09 1997-01-09 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
WO1997049393A1 (en) * 1996-06-26 1997-12-31 Warner-Lambert Company Use of a tachykinin antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment of emesis
EP0920424B1 (en) * 1996-08-22 2005-11-30 Warner-Lambert Company Llc Non-peptide bombesin receptor antagonists
US5955462A (en) * 1996-10-31 1999-09-21 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-neurogenic inflammatory compounds and compositions and methods of use thereof
CN1272842A (zh) * 1997-08-06 2000-11-08 伊莱利利公司 作为速激肽受体拮抗剂的2－酰氨基丙胺类化合物
IL134155A0 (en) * 1997-08-06 2001-04-30 Lilly Co Eli 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
WO1999042092A2 (en) * 1998-02-20 1999-08-26 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Compounds and methods of use for treatment of neurogenic inflammation
CA2323047C (en) * 1998-04-15 2005-03-15 Warner-Lambert Company Prodrugs of benzofuranylmethyl carbamate nk, antagonists
EP1140914A1 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Warner-Lambert Company Non-peptide nk1 receptors antagonists
US6455734B1 (en) * 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US6372440B2 (en) 1999-03-10 2002-04-16 Magnesium Diagnostics, Inc. Method for detecting deficient cellular membrane tightly bound magnesium for disease diagnoses
CA2368733C (en) * 1999-03-23 2014-10-07 Terrence R. Burke, Jr. Phenylalanine derivatives
US7226991B1 (en) * 1999-03-23 2007-06-05 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phenylalanine derivatives
DE19922316A1 (de) * 1999-05-14 2000-11-16 Goedecke Ag Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]-tryptophanalkylestern
DE19922317A1 (de) * 1999-05-14 2000-11-16 Goedecke Ag Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]- tryptophanalkylestern
DE19922315A1 (de) * 1999-05-14 2000-11-16 Goedecke Ag Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo[b] furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]- tryptophanalkylestern
IT1306165B1 (it) * 1999-07-05 2001-05-30 Innova Ltd Impiego di inibitori della sostanza p per il trattamento degliadenocarcinomi.
MXPA02004330A (es) 1999-11-03 2004-07-30 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina..
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
GB9927125D0 (en) 1999-11-16 2000-01-12 Univ Reading The Placental human neurokinin B precursor
WO2001046176A2 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 Warner-Lambert Company Non peptide tachykinin receptor antagonists
AUPQ514600A0 (en) * 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
YU68102A (sh) * 2000-03-16 2006-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati karboksilne kiseline kao ip antagonisti
WO2001095904A1 (en) * 2000-06-12 2001-12-20 University Of Rochester Method of treating symptoms of hormonal variation, including hot flashes, using tachykinin receptor antagonist
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
WO2002010140A2 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Imidazolyl derivatives
GB2369117A (en) * 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
US6337069B1 (en) * 2001-02-28 2002-01-08 B.M.R.A. Corporation B.V. Method of treating rhinitis or sinusitis by intranasally administering a peptidase
US6709651B2 (en) 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
MY130373A (en) 2001-10-29 2007-06-29 Malesci Sas Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
GB0215392D0 (en) * 2002-07-03 2002-08-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2847471B1 (fr) * 2002-11-25 2006-12-29 Expanscience Lab Composition comprenant au moins un derive d'acide carbamique ,son utilisation cosmetique et comme medicament
WO2004092132A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
US7456164B2 (en) * 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
UA91341C2 (ru) 2004-07-15 2010-07-26 Амр Текнолоджи, Інк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
AU2006227199A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
US20060281670A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Compositions and methods for modulating angiogenesis
UA95454C2 (uk) 2005-07-15 2011-08-10 Амр Текнолоджи, Інк. Арил- і гетероарилзаміщені тетрагідробензазепіни і їх застосування для блокування зворотного захоплення норепінефрину, допаміну і серотоніну
KR101523776B1 (ko) 2005-07-19 2015-05-28 아제반 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 베타-락타민 페닐알라닌, 시스테인 그리고 세린 바소프레신길항물질
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AR064777A1 (es) 2007-01-10 2009-04-22 Inst Di Reserche D Biolog Mole Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli (adp- ribosa) polimerasa (parp)
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
KR20090035279A (ko) * 2007-10-05 2009-04-09 경희대학교 산학협력단 위장관 손상 예방 및 치료용 조성물
CN102014631A (zh) 2008-03-03 2011-04-13 泰格尔医药科技公司 酪氨酸激酶抑制剂
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
EP2429295B1 (en) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
US8815894B2 (en) 2009-05-12 2014-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
US8859776B2 (en) 2009-10-14 2014-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
WO2012003436A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating post traumatic stress disorder
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012143879A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Healthcare Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
ME02925B (me) 2012-11-28 2018-04-20 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za liječenje kancera
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
NZ724718A (en) 2014-03-28 2023-04-28 Azevan Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
WO2017160922A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
WO2019055913A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF BRAIN INJURY
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3706747B1 (en) 2017-11-08 2025-09-03 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033288A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
PL4038052T3 (pl) * 2019-10-02 2024-08-26 Domain Therapeutics Antagoniści receptora ep4 prostaglandyny e2 (pge2)

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE636667A (ja) * 1963-08-28
US4000297A (en) * 1971-05-18 1976-12-28 Rotta Research Laboratorium S.P.A. N-p-chlorobenzoyl tryptophane, salts and compositions thereof
JPS5826745B2 (ja) * 1976-06-01 1983-06-04 三共株式会社 Ｎα−アシル−α−Ｌ−アミノ酸アニリド化合物
US4727189A (en) * 1985-01-22 1988-02-23 G. D. Searle & Co. Substituted tyrosyl alanine dipeptide amides
US5346907A (en) * 1988-04-05 1994-09-13 Abbott Laboratories Amino acid analog CCK antagonists
EP0442878A4 (en) * 1988-04-05 1991-10-23 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
US5164372A (en) * 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5138061A (en) * 1989-08-04 1992-08-11 Biochem Pharma Inc. Thioacylating reagents
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
GB8929070D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE69132805T2 (de) * 1990-08-31 2002-10-24 Warner-Lambert Co., Ann Arbor Pro-medikamente für cck-antagonisten
WO1993001160A1 (en) * 1991-07-05 1993-01-21 Merck Sharp & Dohme Limited Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5472978A (en) * 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
EP0593615B1 (en) * 1991-07-10 1996-01-31 MERCK SHARP & DOHME LTD. Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy
US5328927A (en) * 1992-03-03 1994-07-12 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH05294915A (ja) * 1992-04-21 1993-11-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd タキキニン拮抗剤
US5554627A (en) * 1992-10-30 1996-09-10 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Tachykinin antagonists
WO1994025482A1 (en) * 1993-04-23 1994-11-10 Evans Herbert J Polypeptides that include conformation-constraining groups which flank a protein-protein interaction site
US5470834A (en) * 1993-10-06 1995-11-28 Florida State University Sulfoximine and suldodiimine matrix metalloproteinase inhibitors
US5455262A (en) * 1993-10-06 1995-10-03 Florida State University Mercaptosulfide metalloproteinase inhibitors
DE69523154T2 (de) * 1994-06-06 2002-06-06 Warner-Lambert Co., Morris Plains Tachykinin (nk1) rezeptor antagonisten
US5565568A (en) * 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003523921A (ja) * 1998-06-12 2003-08-12 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス イミダゾリル誘導体

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NZ255721A (en) 1997-06-24
US5981755A (en) 1999-11-09
WO1994004494A1 (en) 1994-03-03
ATE197793T1 (de) 2000-12-15

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