JPH1067723A - 医薬化合物 - Google Patents

医薬化合物

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JPH1067723A
JPH1067723A JP9121009A JP12100997A JPH1067723A JP H1067723 A JPH1067723 A JP H1067723A JP 9121009 A JP9121009 A JP 9121009A JP 12100997 A JP12100997 A JP 12100997A JP H1067723 A JPH1067723 A JP H1067723A
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hydrogen
alkyl
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Richard Baker Stephen
リチャード ベイカー スティーヴン
Barry Peter Clark
ピーター クラーク バリー
Goldsworthy John
ゴールズワージー ジョン
Richard Harris John
リチャード ハリス ジョン
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Lilly Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 神経変性疾患の治療剤並びに抗精神病薬、抗
痙攣剤、鎮痛剤及び制吐剤として有用な医薬化合物の提
供。 【解決手段】 下記式を有する化合物を使用する。 【化１】 （式中、Ｒ1 は好ましくは水素又はヒドロキシであり、
Ｒ2 は好ましくは水素、カルボキシ又はテトラゾリルで
あり、Ｒ3 は好ましくは水素又はヒドロキシであり、Ｒ
4 は好ましくはＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、置
換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフ
ェニルＣ1-6 アルキル、置換されていてもよいフェノキ
シ、置換されていてもよいフェニルチオ又は置換されて
いてもよいフェニルＣ1-6 アルキルチオである。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な化合物及び
医薬剤としてのその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】国際出
願第95/15941号には、ある種のフェニルグリシン化合物
がＣＮＳに働きかける性質のあるものとして開示されて
いる。一般的には、その化合物はフェニル環の２位に置
換基がない。同様の構造を有する化合物は、 Br. J. Ph
armacol.(1996) 117, 1493にも開示されている。
【０００３】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】本
発明の化合物、その塩又はエステルは、下記式を有す
る。
【０００４】
【化２】
【０００５】［式中、Ｒ1 は水素、ヒドロキシ又はＣ
1-6 アルコキシであり、Ｒ2 は水素、カルボキシ、テト
ラゾリル、−ＳＯ2 Ｈ、−ＳＯ3 Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−
ＣＯＮＨＯＨ、又は−Ｐ（ＯＨ）ＯＲ′、−ＰＯ（Ｏ
Ｈ）ＯＲ′、−ＯＰ（ＯＨ）ＯＲ′又は−ＯＰＯ（Ｏ
Ｈ）ＯＲ′（Ｒ′は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ 2-6 アル
ケニル又はアリールＣ1-6 アルキルである）であり、Ｒ
3 は水素、ヒドロキシ又はＣ1-4 アルコキシであり、Ｒ
4 はフルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｃ1-6 ア
ルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ
2-6 アルキニル、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヘテロアリー
ル、置換されていてもよいアリール、置換されていても
よいアリールＣ1- 6 アルキル、置換されていてもよいア
リールＣ2-6 アルケニル、置換されていてもよいアリー
ルＣ2-6 アルキニル、置換されていてもよいアリールオ
キシ、置換されていてもよいアリールＣ1-6 アルコキ
シ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されてい
てもよいアリールＣ1-6 アルキルチオ又は−ＣＯＮＲ″
Ｒ″′、−ＳＯ2 ＮＲ″Ｒ″′、−ＮＲ″Ｒ″′、−Ｏ
ＣＯＮＲ″Ｒ″′又は−ＳＯＮＲ″Ｒ″′（Ｒ″及び
Ｒ″′は各々水素、Ｃ1-6 アルキル又はアリールＣ1-6
アルキルであるか又はＲ″とＲ″′が一緒にＣ3-7 アル
キレン環を形成する；但し、（ｉ）Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3
が全て水素であることはなく、（ｉｉ）Ｒ2 及びＲ3 が
水素でありかつＲ1 がヒドロキシである場合にはＲ4 は
フルオロではない。］
【０００６】本発明の化合物は、神経疾患、例えば、神
経変性疾患のような中枢神経系の疾患の治療においてそ
の使用を指示している試験に活性であり、抗精神病薬、
抗痙攣剤、鎮痛剤及び制吐剤としても活性であることが
判明した。上記一般式において、Ｃ1-6 アルキル基は、
直鎖又は分枝鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル及びイソブチルとすることがで
き、好ましくはメチル又はエチルである。Ｃ1-6 アルコ
キシ又はＣ1-6 アルキルチオは、各々酸素又はイオウ原
子を介して結合したアルキル基である。Ｃ2-6 アルケニ
ル基としては、ビニル、プロピ−２−エニル、ブチ−３
−エニル、ペンチ−４−エニル及びイソプロペニルが含
まれ、アルケニル基は１個を超える二重結合及び更に１
個以上の三重結合を有することができる。好ましいアル
ケニル基は、式Ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＲはＣ1-4 アルキル
である）を有する。Ｃ2-6 アルキニル基としては、プロ
ピ−２−イニル、ブチ−３−イニル及びペンチ−４−イ
ニルが含まれる。アルキニル基は、１個を超える三重結
合を有することができ、更に、１個以上の二重結合を有
することもできる。好ましいアルキニル基は、式Ｒ−Ｃ
≡Ｃ−（ＲはＣ1-4 アルキルである）を有する。Ｃ3-7
シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル、シク
ロペンチル又はシクロヘキシルであり、これらの基は、
１又は２個のメチル置換基で置換されていてもよい。
【０００７】上記式（Ｉ）においては、アルール基は、
好ましくはフェニル又はナフチルであり、置換されてい
てもよいフェニル又はナフチルは、Ｃ1-4 アルキル、特
にメチル、Ｃ1-4 アルコキシ、特にメトキシ及びエトキ
シ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、特にブロ
モ、クロロ及びフルオロ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、アミノ、Ｃ1-4 アシルアミノ及びＣ1-4 アルキルチ
オより選ばれた１個以上の置換基、好ましくは１〜３個
の置換基で置換されていてもよい。ナフチル基は、１−
ナフチル又は２−ナフチルとすることができる。置換さ
れる場合、フェニル又はナフチル基は、１〜３個の置換
基で置換されることが好ましい。アリールＣ1-6 アルキ
ル基は、アルキレン鎖を介して結合した基、例えば、ア
リール（ＣＨ2)n （ｎは１〜６である）であり、最も好
ましい例はベンジルである。好ましい基の例は、次の通
りである。アリールオキシ−置換されていてもよいフェ
ノキシ；アリールＣ1-6 アルコキシ−置換されていても
よいフェニルメトキシ又はフェニルエトキシ；アリール
チオ−置換されていてもよいフェニルチオ；アリールＣ
1-6 アルキルチオ−置換されていてもよいフェニルメチ
ルチオ又はフェニルエチルチオ。
【０００８】ヘテロアリール基は、環内に１個以上のヘ
テロ原子を有するアリール基とすることができる。その
用語は、縮合環構造が含まれる。好ましくは、ヘテロア
リール基は、酸素、窒素及びイオウより選ばれた１又は
２個のヘテロ原子を有する。好ましくは炭素原子５〜１
０個を有し、例えば、下記式を有することができる。
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−
であり、Ｒは水素又はＣ1-4 アルキルである。） ま
た、ヘテロアリール基は、例えば：
【００１１】
【化４】
【００１２】のベンゼン縮合環を含み、更に：
【００１３】
【化５】
【００１４】及び
【００１５】
【化６】
【００１６】も含まれる。特に好ましいヘテロアリール
基は、ピロリル、チエニル又はフラニルであり、好まし
い例は、２−チエニル及び２−フラニル、及びピリジ
ル、特に２及び３−ピリジルである。Ｒ2 基は、好まし
くは水素、カルボキシ又はテトラゾリル、特にカルボキ
シであり、Ｒ4 基は、好ましくはＣ1-6 アルキル、Ｃ
2-6 アルケニル、置換されていてもよいフェニル、置換
されていてもよいフェニルＣ1-6 アルキル、置換されて
いてもよいフェノキシ、置換されていてもよいフェニル
チオ又は置換されていてもよいフェニルＣ1-6 アルキル
チオである。Ｒ1 及びＲ3 基は、各々好ましくは水素又
はヒドロキシである。
【００１７】上記式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ
1 が水素であり、Ｒ2 がカルボキシであり、Ｒ3 が水素
又はヒドロキシであり、Ｒ4 がＣ1-6 アルキル、特に、
メチル又はエチルである化合物である。上記式（Ｉ）の
化合物の好ましい群は、更に、Ｒ1 が水素又はヒドロキ
シであり、Ｒ2 が水素又はカルボキシであり、Ｒ3 が水
素又はヒドロキシであり、Ｒ4がＣ1-6 アルキル、Ｃ
2-6 アルケニル、置換されていてもよいフェニル、置換
されていてもよいフェニルＣ1-6 アルキル、置換されて
いてもよいフェノキシ、置換されていてもよいフェニル
チオ又は置換されていてもよいフェニルＣ1-6 アルキル
チオである化合物である。
【００１８】式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、更に、
Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がカルボキシであり、Ｒ3 が水
素であり、Ｒ4 が上で定義した通りである化合物であ
る。式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、更に、Ｒ1 がヒ
ドロキシであり、Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 がヒドロキシ
であり、Ｒ4 が上で定義した通りであり、特に、Ｃ 1-6
アルキル又は置換されていてもよいフェニルＣ1-6 アル
キル、例えば、ベンジルである化合物である。式（Ｉ）
の化合物の好ましい群は、更に、Ｒ1 が水素であり、Ｒ
2 がカルボキシであり、Ｒ3 がヒドロキシであり、Ｒ4
が上で定義した通りであり、特に、Ｃ 1-6 アルキル又は
置換されていてもよいフェニルＣ1-6 アルキル、例え
ば、ベンジルである化合物である。
【００１９】特に好ましい化合物は、次の２種類であ
る。 （１）２−（４−カルボキシ−２−メチルフェニル）グ
リシン、特に（＋）−エナンチオマー、及び（２）２−
アミノ−２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−４−カル
ボキシフェニル）酢酸。
【００２０】本発明の化合物の塩が調製され、かかる塩
が本発明に包含されることも理解されるであろう。周知
の塩基又は酸付加塩のいずれかとすることができる。塩
基の塩の例は、水酸化アンモニウム及びアルカリ及びア
ルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩から誘導
された塩並びに脂肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジアミ
ン及びヒドロキシアルキルアミンから誘導された塩であ
る。かかる塩の調製に特に有用な塩基としては、水酸化
アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸
化リチウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチ
ルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン及
びエタノールアミンが挙げられる。カリウム及びナトリ
ウム塩の形が特に好ましい。酸付加塩は、無機酸、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸又はリン酸、又は有
機酸、例えば、グリコール酸、マレイン酸、フマル酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸又はｏ−アセ
トキシ安息香酸の有機カルボン酸、又は有機スルホン
酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸、トルエン−ｐ−スルホン酸又はナフタレン−２−ス
ルホン酸とのような適切な酸との薬学的に許容しうる非
毒性付加塩であることが好ましい。
【００２１】薬学的に許容しうる塩の他に、他の塩も本
発明に含められる。化合物の精製において又は他の塩、
例えば薬学的に許容しうる塩の調製における中間体とし
て働くか又は同定、確認又は精製に有用であるものであ
る。本化合物はエステルの形でも用いられ、かかるエス
テルは脂肪族又は芳香族、例えば、アルキル及びフェノ
ールエステルである。最も好ましいエステルは、Ｃ 1-4
アルカノールから誘導されたアルキルエステル、特にメ
チル及びエチルエステルである。本発明の化合物が１個
以上の不斉炭素原子を含み、これがエナンチオマーを生
じることは理解されるであろう。一般的には、α炭素原
子のＳ−異性体が好ましい。本化合物はラセミ化合物又
はエナンチオマーとして調製され、場合によっては慣用
的な方法によってラセミ化合物から個々のエナンチオマ
ーが単離される。
【００２２】本発明は、また、本発明の化合物の製造方
法を包含し、下記の工程を含む。 １）下記式：
【００２３】
【化７】
【００２４】（式中、Ｒ″″はアシル、例えば、アセチ
ルである。)を有する化合物を加水分解する工程又は ２）下記式：
【００２５】
【化８】
【００２６】を有する化合物を加水分解する工程。工程
（１）に関して、その反応は、溶媒、例えば、水中８０
〜１５０℃の高温で酸又は塩基、例えば、塩酸又は水酸
化ナトリウムによって行われることが好ましい。式（Ｉ
Ｉ）の化合物は、下記式：
【００２７】
【化９】
【００２８】を有する対応するアルデヒドからシュトレ
ッカー反応の条件下にニトリル、例えば、シアン化ナト
リウム及びアンモニウムハロゲン化物と反応させ、引き
続き、例えば、アセチルクロリド及びジイソプロピルエ
チルアミンでアセチル化することにより調製される。式
（ＩＶ）の化合物は、既知であり、当該技術において既
知の方法でも製造され、反応前に置換基の保護基
Ｒ1 ′、Ｒ2 ′、Ｒ3 ′及びＲ 4 ′で保護され、前記保
護基は後の段階で所望の置換基に変換される。工程
（２）に関して、その反応は、溶媒、例えば、水中５０
〜１５０℃の高温で酸又は塩基、例えば、塩酸又は水酸
化ナトリウムの存在下に行われることが好ましい。式
（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物とシアン化
カリウム及び炭酸アンモニウムとを水性エタノール中で
ブフナーベルク反応の条件下に反応させることにより調
製される。
【００２９】上記の化合物は、医薬活性を有する。向代
謝性グルタミン酸塩レセプターに親和性を有することが
わかった。
【００３０】興奮性アミノ酸又はグルタミン酸塩レセプ
ターは、２種類の向イオン性及び向代謝性に細分され
る。向イオン性グルタミン酸塩レセプターは、多量体複
合体を形成する多サブユニットタンパク質から構成され
る固有のリガンドゲートイオンチャンネルである。向イ
オン性グルタミン酸塩レセプターは、アゴニストＮ−メ
チル−Ｄ−アスパラギン酸塩、ＡＭＰＡ及びカイニン酸
塩によって選択的に活性化される(Sommer B. & Seeburg
P.H., Trends Pharmacol. Sci. 13: 291-296, 1993)。
向代謝性グルタミン酸塩レセプターは、ホスホイノシチ
ド加水分解で増加しｃＡＭＰ形成で減少するように結合
される新規な分子構造を有するＧタンパク質結合レセプ
ター群である。(Schoepp D. D. & Conn J. P., Trends
Pharmacol.Sci. 14: 13-20, 1993)。向代謝性グルタミ
ン酸塩レセプターは、１Ｓ，３Ｒ−１−アミノシクロペ
ンタン−1,３−ジカルボン酸（１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤ）
によって選択的に活性化される。
【００３１】本発明の化合物は、ＩＣ５０値１００μM
未満でホスホイノシチド加水分解のアゴニストによる刺
激(Schoepp D. D., Johnson B. G., True R. A., & Mon
n J.A., Eur. J. Pharmacol. - Mol. Pharmacol. Secti
on 207: 351-353, 1991) 及びホルスコリン刺激ｃＡＭ
Ｐ形成の１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤによる阻害の逆転(Schoe
pp D. D., Johnson B. G., & Monn J. A., J. Neuroche
m. 58: 1184-1186, 1992) を含む向代謝性グルタミン酸
塩レセプター二次メッセンジャー応答を遮断する。
【００３２】向代謝性グルタミン酸塩レセプターに対す
る本化合物の親和性は、Schoepp D.D. とTrue R. A. (N
euroscience Lett. 145: 100-104, 1992)によって記載
された向代謝性グルタミン酸塩レセプター活性に対する
試験であるラット脳細胞膜に結合する１Ｓ，３Ｒ−ＡＣ
ＰＤ感受性 3Ｈグルタミン酸塩結合の選択的置換によっ
て証明された。本発明の好ましい化合物は、ＩＣ５０値
１００μM 未満を有する。従って、本発明の化合物は、
卒中、脳虚血並びに頭部及び脊髄損傷のような急性神経
変性疾患、及びアルツハイマー病、パーキンソン病、筋
萎縮性側索硬化症、エイズによる痴呆及びハンチントン
舞踏病のような慢性神経変性疾患の治療に有用である。
本化合物は、また、抗精神病薬、抗痙攣剤、制吐剤及び
鎮痛剤としても有用である。従って、疼痛の治療に潜在
的に有用であり、抗不安薬及び抗うつ薬としての可能性
もある。
【００３３】本発明は、また、薬学的に許容しうる希釈
剤又は担体及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容
しうる塩を含む医薬組成物を包含する。本化合物は、種
々の経路、例えば、経口又は直腸経路で、局所的又は非
経口的に、例えば、注射により投与され、通常医薬組成
物の形で用いられる。かかる組成物は、本発明の一部を
なし、製薬業界において周知の方法で調製され、通常
は、少なくとも１種の活性化合物及び薬学的に許容しう
る希釈剤又は担体を含む。本発明の組成物を製造するに
当たり、通常は、有効成分を担体と混合するか又は担体
で希釈及び／又は担体に封入して、例えば、カプセル、
サシェー、薬包紙又は他の容器の形にすることができ
る。担体が希釈剤として働く場合には、有効成分にビヒ
クル、賦形剤又は媒体として作用する固形、半固形又は
液状物質とすることができる。従って、本組成物は錠
剤、ロゼンジ剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル
剤、固形又は液状媒体としての懸濁液剤、活性化合物
を、例えば、１０重量％まで含有する軟膏、軟及び硬ゼ
ラチンカプセル、坐薬、注射用液剤及び懸濁液剤並びに
滅菌包装散剤の形にすることができる。
【００３４】適切な担体の例は、ラクトース、デキスト
ロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デ
ンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸
塩、トラガント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロー
ス、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油である。注射用
剤としての組成物は、当該技術において周知であるよう
に、患者に投与した後に有効成分を急速に、持続して又
は遅延して放出されるように処方される。本組成物が単
位剤形で処方される場合、各単位剤形は５〜５００mg、
例えば、１５〜２００mgを含有することが好ましい。
「単位剤形」なる語は、ヒト及び動物に単位用量として
適切な物理的に分離している単位を意味する。各単位
は、所望の治療効果を生じるように算出された活性物質
の所定量を要求された医薬担体と共に含有する。
【００３５】活性化合物は広範囲の用量にわたって有効
であり、例えば、一日量は、一般には0.５〜３００mg/k
g 、通常は５〜１００mg/kg の範囲内にある。しかしな
がら、投与量は治療されるべき症状、投与されるべき化
合物の選択及び選択された投与経路を含む適切な状況を
考慮して医師によって決定されるので、上記用量範囲は
決して本発明の範囲を限定するものではない。下記の実
施例によって本発明を具体的に説明する。
【００３６】
【実施例】実施例１ ２−（４−カルボキシ−２−メチルフェニル）グリシン ｉ）窒素雰囲気下で−１００℃に冷却した、テトラヒド
ロフラン（１００ml）中４−ブロモ−３−メチルベンゾ
ニトリル（４ｇ、２０ミリモル）の攪拌溶液に、ヘキサ
ン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（1.６M 、１2.８ml）を
滴下した。添加後、薄赤色溶液を−１００℃で５分間攪
拌し、乾燥ジメチルホルムアミド（2.２ml）を滴下し
た。２０分後、温度が−６０℃に達する間に反応混合液
を塩化ナトリウム飽和溶液（１００ml）に注入した。有
機層を分離し、水層のジエチルエーテル（１００ml）洗
浄液と合わせ、乾燥し、ろ過し、蒸発した。ジエチルエ
ーテル−ヘキサンから結晶化して４−シアノ−２−メチ
ルベンズアルデヒドを白色固形物として得た。
【００３７】ｉｉ）エタノール−水（１：１、３０ml）
中４−シアノ−２−メチルベンズアルデヒド（８ｇ、５
５ミリモル）、シアン化カリウム（6.４６ｇ、９９ミリ
モル）及び炭酸アンモニウム（１9.０８ｇ、１９９ミリ
モル）の攪拌混合液を、ＰＴＦＥ加工ステンレススチー
ル製密閉反応容器内で８５℃まで３時間加熱した。冷却
した混合液を水で希釈し、濃塩酸で注意して酸性にし
た。傾瀉した後、溶液を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸
エチル（４×）で抽出して赤色油状物を得た。酢酸エチ
ルから結晶化してアンモニウム塩を混入したオフホワイ
トの固形物を得た。ろ液を蒸発し、イソプロピルアルコ
ールから再結晶して５−（４−シアノ−２−メチルフェ
ニル）ヒダントインを薄茶色の固形物として得た。ろ液
を蒸発し、酢酸エチル−ジクロロメタン（４：１）で溶
離するフラッシュシリカによりクロマトグラフィー処理
して５−（４−シアノ−２−メチルフェニル）ヒダント
インを泡状物として得た。 ｉｉｉ）水性水酸化ナトリウム（２M 、１２ml）中５−
（４−シアノ−２−メチルフェニル）ヒダントイン（1.
１ｇ、5.２ミリモル）の攪拌混合液を、ＰＴＦＥ加工ス
テンレススチール製密閉反応容器内で１２０℃まで１７
時間加熱した。冷却した混合液を氷酢酸（1.４ml）で酸
性にし、イオン交換（ダウエックス５０×８−１００樹
脂）によりクロマトグラフィー処理した。カラムを、
水、テトラヒドロフラン−水（１：１）、水及び水中１
０％ピリジンで連続して溶離した。ピリジン−水溶離か
ら集めた画分を合わせ、蒸発乾固し、水に再び溶解し、
凍結乾燥して標記化合物を白色粉末として得た、m.p.＞
２５０℃。
【００３８】実施例２ （Ｓ）−２−（４−カルボキシ−２−メチルフェニル）
グリシン ラセミ体２−（４−カルボキシ−２−メチルフェニル）
グリシン（9.２ｇ、４４ミリモル）及びＤ−リシン（6.
４３ｇ、４４ミリモル）を温水（６０ml）に溶解した。
その溶液をろ過して微量の不溶分を除去し、メタノール
（２００ml）及びジエチルエーテル（２０ml）で希釈し
た。最初の沈殿をろ過により除去し、ろ液を放置した。
６時間後、上澄み液を固形物から傾瀉し、固形物をメタ
ノールで洗浄した。次に、固形物を水−メタノールから
２回再結晶し、得られた結晶を水−メタノール（１：
１）、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。白
色結晶を減圧下で乾燥し、水に溶解し、イオン交換（ダ
ウエックス５０×８−１００樹脂）によりクロマトグラ
フィー処理した。カラムを水、及び水中１０％ピリジン
で溶離し、ピリジン−水溶離から集めた画分を合わせ、
蒸発乾固した。生成物を水で部分的に溶解し、凍結乾燥
した、［α］D26 １４７℃（Ｃ＝0.２６）水性塩酸（５
M)中。
【００３９】実施例３ ２−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニル）グリシ
ン ｉ）ジメチルホルムアミド（１００ml）中４−ブロモ−
２−フルオロベンズアルデヒド（３９ｇ、１９２ミリモ
ル）及びシアン化第１銅（１8.９ｇ、２１１ミリモル）
の攪拌混合液を、窒素雰囲気下で１５０℃まで１２時間
加熱した。暗色溶液を冷却し、塩酸（２M 、１００ml）
中塩化第２鉄（３４ｇ、２１１ミリモル）の溶液を加
え、次に、水（１００ml）を加えた。固形物を混合液か
ら結晶化し、ろ過し、水洗し、減圧下で４０℃において
乾燥した。シクロヘキサン（５００ml）から再結晶して
４−シアノ−２−フルオロベンズアルデヒド（m.p.７９
℃）を黄色の針晶として得た。 ｉｉ）エタノール−水（１：１、２０ml）中４−シアノ
−２−フルオロベンズアルデヒド（1.９４ｇ、１３ミリ
モル）、シアン化カリウム（1.６９ｇ、２６ミリモル）
及び炭酸アンモニウム（4.９９ｇ、５２ミリモル）の攪
拌混合液を、ＰＴＦＥ加工ステンレススチール製密閉反
応容器内で８０℃まで１２時間加熱した。冷却した混合
液を水で希釈し、濃塩酸（１５ml）で注意して酸性にし
た。クロロホルム（２×３０ml）で抽出して５−（４−
シアノ−２−フルオロフェニル）ヒダントインを黄色の
ガラス状物として得た。 ｉｉｉ）水酸化ナトリウム（２M 、４ml、８ミリモル）
中５−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ヒダント
イン（0.４ｇ、1.８ミリモル）の攪拌混合液を、２０時
間加熱還流した。その溶液を冷却し、５M 塩酸（１ml）
でｐＨ〜４に酸性にし、イオン交換（ダウエックス５０
×８−１００樹脂）によりクロマトグラフィー処理し
た。カラムを、水、テトラヒドロフラン−水（１：
１）、水、水中１０％ピリジンで連続して溶離した。ピ
リジン−水溶離から集めた画分を合わせ、蒸発乾固し、
水に再び溶解し、凍結乾燥して標記化合物をオフホワイ
トの粉末として得た、m.p.２５０〜２５５℃。
【００４０】実施例４ ２−アミノ−２−（４−カルボキシ−２−フェニルチオ
フェニル）酢酸 ｉ）ジメチルホルムアミド（１０ml）中４−シアノ−２
−フルオロベンズアルデヒド（1.４９ｇ、１０ミリモ
ル）、チオフェノール（1.２１ｇ、１１ミリモル）及び
炭酸カリウム（1.２１ｇ、１１ミリモル）の攪拌混合液
を、窒素雰囲気下で９０℃まで３０分間加熱した。混合
液を冷却し、水（１０ml）で希釈し、沈殿をろ過し、水
洗し、乾燥した（2.４５ｇ）。イソプロピルアルコール
（２０ml）から再結晶して４−シアノ−２−フェニルチ
オベンズアルデヒドを黄色の針晶として得た、m.p.８８
℃。 ｉｉ）エタノール−水（１：１、２０ml）中４−シアノ
−２−フェニルチオベンズアルデヒド（1.４３ｇ、６ミ
リモル）、シアン化カリウム（0.７８ｇ、１２ミリモ
ル）及び炭酸アンモニウム（2.３０ｇ、２４ミリモル）
の攪拌混合液を、密閉圧力容器内で８５℃まで４時間加
熱した。混合液を冷却し、水（２０ml）で希釈し、濃塩
酸（５M 、１２ml）で注意して酸性にした。混合液をジ
エチルエーテル（２×２０ml）で抽出し、抽出液を乾燥
し、ろ過し、蒸発して褐色油状物を得た。クロロホルム
中５％メタノールで溶離するフラッシュシリカによりク
ロマトグラフィー処理して５−（４−シアノ−２−フェ
ニルチオフェニル）ヒダントインを黄色の固形物として
得た。 ｉｉｉ）２M の水酸化ナトリウム（４ml、８ミリモル）
中５−（４−シアノ−２−フェニルチオフェニル）ヒダ
ントイン（0.５ｇ、1.６２ミリモル）の攪拌溶液を、窒
素雰囲気下で２４時間加熱還流した。冷却した溶液を５
M の塩酸（２ml）でｐＨ〜４に酸性にし、沈殿した固形
物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固形物を水
（１０ml）及びアンモニア溶液（0.８８ｇ、0.４ml）に
溶解し、ろ過し、ろ液を酢酸（0.５ml）でｐＨ〜４に酸
性にした。放置時に標記化合物がオフホワイトの結晶と
して結晶化した、m.p.２６６〜２７１℃。
【００４１】実施例５ ２−アミノ−２−（４−カルボキシ−２−[(２−フェニ
ルエチル）チオ ]フェニル）酢酸 ｉ）フェニルエチルメルカプタン（2.１４ml、１６ミリ
モル）を、ジメチルホルムアミド（１０ml）中４−シア
ノ−２−フルオロベンズアルデヒド（2.２３ｇ、１５ミ
リモル）及び炭酸カリウム（2.２１ｇ、１６ミリモル）
の攪拌混合液に窒素雰囲気下で室温において加えた。混
合液を７５℃まで１時間加熱し、冷却し、水（１５ml）
で希釈した。黄色の固形物が沈殿し、ろ過し、水洗し、
シクロヘキサン（２５０ml）から結晶化して４−シアノ
−２−（２−フェニルエチルチオ）ベンズアルデヒドの
淡色針晶を得た、m.p.８９℃。 ｉｉ）エタノール−水（１：１、２０ml）中４−シアノ
−２−（２−フェニルエチルチオ）ベンズアルデヒド
（2.１４ｇ、８ミリモル）、シアン化カリウム（1.０４
ｇ、１６ミリモル）及び炭酸アンモニウム（3.０７ｇ、
３２ミリモル）の攪拌混合液を、密閉圧力容器内で８０
℃まで２時間加熱した。冷却した溶液を水（３０ml）で
希釈して粘着性の固形物を沈殿し、ろ過し、水洗し、Ｃ
ＨＣｌ3(２０ml）で摩砕して５−（４−シアノ−２−
（２−フェニルエチルチオ）フェニル）ヒダントインを
得た、m.p.１９８℃。 ｉｉｉ）２M の水酸化ナトリウム（１０ml、２０ミリモ
ル）中５−（４−シアノ−２−（２−フェニルエチルチ
オ）フェニル）ヒダントイン（1.２０ｇ、3.５６ミリモ
ル）の攪拌混合液を７２時間加熱還流した。冷却した溶
液を５M の塩酸（２ml、２０ミリモル）、次に、酢酸
（１ml）でｐＨ〜４に酸性にした。淡色の固形物をろ過
（0.９ｇ）し、ＣＨＣｌ3(１０ml）で洗浄し、水（１０
ml）及び0.８８ｇのアンモニア溶液（0.１０ml）に再溶
解した。その溶液を酢酸（0.４ml）で酸性にして微細な
固形物を沈殿し、これをろ過し、メタノールで洗浄して
標記生成物をオフホワイトの固形物として得た、m.p.２
２７〜２３１℃。
【００４２】実施例６ ２−アミノ−２−（２−ベンジルチオ−４−カルボキシ
フェニル）酢酸 ｉ）ジメチルホルムアミド（２０ml）中４−シアノ−２
−フルオロベンズアルデヒド（1.４９ｇ、１０ミリモ
ル）、フェニルメルカプタン（1.３９ｇ、１１ミリモ
ル）、炭酸カリウム（1.５１ｇ、１１ミリモル）の混合
液を、窒素雰囲気下で９０℃において１時間４０分間攪
拌しながら加熱した。黄色の溶液を冷却し、水（４０〜
５０ml）で希釈した。得られた沈殿をろ過し、水洗し、
乾燥した。イソプロパノールから再結晶して２−ベンジ
ルチオ−４−シアノベンズアルデヒドを黄色の固形物と
して得た、m.p.１０６〜１０９℃。 ｉｉ）エタノール−水（１：１、１６ml）中２−ベンジ
ルチオ−４−シアノベンズアルデヒド（1.３８ｇ、５ミ
リモル）、シアン化カリウム（0.７８ｇ、１２ミリモ
ル）及び炭酸アンモニウム（2.３０４ｇ、２４ミリモ
ル）の混合液を、密閉反応容器内で８５℃において１６
時間攪拌しながら加熱した。得られた冷却溶液を２N 塩
酸（６ml）で酸性にし、酢酸エチル（３×１０ml）で抽
出し、蒸発して薄茶色の固形物を得た。エーテル／ヘキ
サン４：１で溶離するフラッシュシリカによりクロマト
グラフィー処理して５−（２−ベンジルチオ−４−シア
ノフェニル）ヒダントインを薄橙色の固形物として得
た。 ｉｉｉ）２N 水酸化ナトリウム（６ml、１２ミリモル）
中５−（２−ベンジルチオ−４−カルボキシフェニル）
ヒダントイン（0.３７５ｇ、0.１２ミリモル）の溶液
を、密閉反応容器内で１２０℃で２０時間攪拌しながら
加熱した。冷却した溶液を２N 塩酸（１ml）でｐＨ〜４
に酸性にし、イオン交換（ダウエックス５０×８−１０
０）によりクロマトグラフィー処理した。カラムを水、
テトラヒドロフラン−水（１：１）、水、次に、水中１
０％ピリジンで連続して溶離した。ピリジン水後に集め
た画分を合わせ、蒸発乾固し、水に再溶解し、凍結乾燥
して標記生成物をオフホワイトの固形物として得た、m.
p.〜２２６℃。
【００４３】実施例７ ４−カルボキシ−２−フェノキシフェニルグリシン ｉ）乾燥ジメチルホルムアミド（１５ml）中４−シアノ
−２−フルオロベンズアルデヒド（2.２３ｇ、１５ミリ
モル）、フェノール（1.６ｇ、１７ミリモル）及び炭酸
カリウム（2.３５ｇ、１７ミリモル）の攪拌混合液を１
２０℃まで１時間加熱した。冷却後、混合液を水（５０
ml）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２５ml）で抽出
した。抽出液を0.１M 水酸化ナトリウム（２×５０m
l）、食塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸
発して黄色の油状物を得た。ジエチルエーテル：ヘキサ
ン１：１で溶離するシリカによりフラッシュクロマトグ
ラフィー処理して４−シアノ−２−フェノキシベンズア
ルデヒドを黄色の油状物として得、放置時に結晶化し
た。
【００４４】ｉｉ）エタノール−水（３０ml、１：１）
中４−シアノ−２−フェノキシベンズアルデヒド（2.２
３ｇ、１０ミリモル）、シアン化カリウム（1.３０ｇ、
２０ミリモル）及び炭酸アンモニウム（3.８４ｇ、４０
ミリモル）の攪拌混合液を、密閉容器内で８０℃まで２
時間加熱した。混合液を水（３０ml）で希釈し、５M 塩
酸（２０ml）でｐＨ１に注意して酸性にし、酢酸エチル
（３０ml）で抽出した。抽出液を水（３０ml）で洗浄
し、乾燥し、ろ過し、蒸発して粘稠な褐色油状物（3.１
ｇ）を得た。フラッシュシリカ（ジクロロメタン中２〜
４％メタノールで勾配溶離）によりクロマトグラフィー
処理して５−（４−シアノ−２−フェノキシフェニル）
ヒダントインを黄色泡状物として得た。 ｉｉｉ）２M の水酸化ナトリウム（２０ml）中５−（４
−シアノ−２−フェノキシフェニル）ヒダントイン（1.
１０ｇ、3.７５ミリモル）の攪拌溶液を４８時間加熱還
流した。冷却した溶液を５M の塩酸（４ml）で部分的に
中和し、イオン交換（ダウエックス５０×８−１００樹
脂）により直接クロマトグラフィー処理した。水、テト
ラヒドロフラン−水（１：１）、水、更に水中１０％ピ
リジンで連続溶離して凍結乾燥後に標記生成物を白色固
形物として得た、m.p.２５８〜２６６℃。
【００４５】実施例８ ２−（４−カルボキシ−２−メトキシフェニル）グリシ
ン ｉ）窒素雰囲気下で５℃に冷却した、乾燥ジメチルホル
ムアミド（３ml）中４−シアノ−２−フルオロベンズア
ルデヒド（0.５ｇ、3.４ミリモル）の攪拌溶液に、新た
に調製したメタノール中ナトリウムメトキシド（1.４１
M 、2.６２ml）の溶液を徐々に滴下した。添加後、反応
混合液を室温で２２時間攪拌した。次に、水を２、３滴
加え、混濁溶液をセライトでろ過した。ろ液を結晶化が
始まるまで水で希釈して２−シアノ−４−メトキシベン
ズアルデヒドを薄黄色の固形物として得た。ろ液から第
２生成物を回収した。 ｉｉ）４−シアノ−２−メトキシベンズアルデヒド（0.
８６ｇ、5.３４ミリモル）とシアン化カリウム（0.７
ｇ、１0.６４ミリモル）及び炭酸アンモニウム（2.０５
ｇ、２1.３６ミリモル）とを実施例１（ｉｉ）に記載さ
れた手順に従って反応させた。抽出後に得られた粗固形
物を酢酸エチル−ヘキサン（４：１）で溶離するフラッ
シュシリカによりクロマトグラフィー処理して５−（４
−シアノ−２−メトキシフェニル）ヒダントインを薄黄
色固形物として得た。 ｉｉｉ）５−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）ヒ
ダントイン（0.２９ｇ、1.２６ミリモル）を水性水酸化
ナトリウム（２M 、６ml）で８５℃において加水分解
し、実施例１（ｉｉｉ）に記載された手順に従って処理
して標記化合物を白色固形物として得た。
【００４６】実施例９ ２−アミノ−２− [４−カルボキシ−２−（１−ピロリ
ジニル）フェニル] 酢酸 ｉ）ピロリジン（1.６７ml、２０ミリモル）を、乾燥ジ
メチルホルムアミド中４−シアノ−２−フルオロベンズ
アルデヒド（2.２３ｇ、１５ミリモル）及び炭酸カリウ
ム（2.２１ｇ、１６ミリモル）の攪拌混合液に加えた。
混合液を９０℃まで８時間加熱還流し、別のピロリジン
（1.６７ml）を加え、更に８時間加熱した。混合液を水
（２０ml）で希釈し、ジエチルエーテル（２×３０ml）
で抽出し、抽出液を乾燥し、ろ過し、蒸発して褐色の油
状物を得た。その油状物をクロロホルムで溶離するフラ
ッシュシリカによりクロマトグラフィー処理して黄色の
固形物（1.２５ｇ）を得た。シクロヘキサン（５０ml）
から再結晶して４−シアノ−（１−ピロリジニル）ベン
ズアルデヒドの黄色針晶を得た、m.p.１２１℃。 ｉｉ）１：１のエタノール−水（１０ml）中４−シアノ
−２−（１−ピロリジニル）ベンズアルデヒド（0.５０
ｇ、2.５ミリモル）、シアン化カリウム（0.３２ｇ、５
ミリモル）及び炭酸アンモニウム（0.９６ｇ、１０ミリ
モル）の攪拌混合液を、密閉容器内で７５℃に２時間加
熱した。水（２０ml）で希釈した後、放置時に固形物が
沈殿した。固形物をろ過し、水洗し、クロロホルムで摩
砕して５−（４−シアノ−２−（１−ピロリジニル）フ
ェニル）ヒダントインを黄色固形物として得た、m.p.１
５４℃。 ｉｉｉ）２M の水酸化ナトリウム（２ml、４ミリモル）
中５−（４−シアノ−２−（１−ピロリジニル）フェニ
ル）ヒダントイン（９５ml、0.３５ミリモル）の攪拌溶
液を２４時間加熱還流した。その溶液を２M の塩酸（１
ml）で部分的に中和し、実施例３（ｉｉｉ）に記載され
るようにイオン交換樹脂によりクロマトグラフィー処理
して標記生成物をオフホワイトの固形物として得た、m.
p.１８７〜１９０℃。
【００４７】実施例１０ ２−アミノ−２− [２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−４−カルボキシフェニル] 酢酸 ｉ）ジメチルホルムアミド（２０ml）中４−シアノ−２
−フルオロベンズアルデヒド（2.８３ｇ、１９ミリモ
ル）、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（5.２ml、４０
ミリモル）及び炭酸カリウム（5.５６ｇ、４０ミリモ
ル）の攪拌混合液を、窒素雰囲気下で９０℃まで1.５時
間攪拌しながら加熱した。反応混合液を冷却した後、水
を加えた（３０ml）。油状沈殿を含む黄色溶液が生じ
た。これを酢酸エチル（４×１０ml）で抽出し、合わ
せ、乾燥し、蒸発して褐色の油状物を得た。エーテル／
ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュシリカにより
クロマトグラフィー処理して４−シアノ−２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）ベンズアルデヒドを褐色／
橙色の油状物として得た。
【００４８】ｉｉ）エタノール−水（１５ml、１：１）
中４−シアノ−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ベンズアルデヒド（3.５５ｇ、１４ミリモル）、シ
アン化カリウム（1.８５ｇ、２8.４ミリモル）及び炭酸
アンモニウム（5.４５ｇ、５6.８ミリモル）の攪拌混合
液を、実施例１（ｉｉ）に記載された手順に従って８５
℃で２４時間加熱した。粗褐色溶液／油状物を５N 塩酸
（１２ml）で酸性にして膠状固形物を含む褐色溶液を生
じた。酢酸エチル抽出（３×３０ml）を行い、有機層を
合わせ、生成物を乾燥し、蒸発して薄茶色／橙色の固形
物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（４：１）で溶離する
フラッシュシリカによりクロマトグラフィー処理して５
−（４−シアノ−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）フェニル）ヒダントインを橙色の固形物として得
た、m.p.９５〜９８℃。 ｉｉｉ）密閉容器内で２M の水酸化ナトリウム（２４m
l、４８ミリモル）中５−（４−シアノ−２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）ヒダントイン
（1.５５ｇ、4.８ミリモル）の攪拌混合液を１２０℃ま
で２日間加熱した。実施例４（ｉｉｉ）のように処理し
て標記化合物をオフホワイトの綿毛状固形物として得
た。更に、水／アセトニトリル／アンモニア（２５％／
７５％／0.１％）で溶離する高圧液体クロマトグラフィ
ー（カラム２５０×4.６mm内径KR100-S C18)で精製して
標記化合物を白色の綿毛状固形物として得た、m.p.１９
３℃。
【００４９】実施例１１ ２−アミノ−２−（４−カルボキシ−２−フェニルフェ
ニル）酢酸 ｉ）４−シアノ−２−フルオロベンズアルデヒド（１1.
７３ｇ、７8.７ミリモル）及び炭酸カリウム（１4.１２
ｇ、１０2.３ミリモル）の混合液を乾燥ジメチルホルム
アミド（３５ml）に溶解した。これに水（6.６３ml、３
６8.５ミリモル）を加えた。得られた溶液を９０℃まで
攪拌しながら加熱した。２時間後に１当量の水（1.４２
ml）を加え、次に、１時間後に２当量の水（2.８４ml）
を加えた。得られた溶液を一晩放置した。２４時間後、
２当量の水（2.８４ml）を加え、９０℃で２時間加熱し
た。冷却した溶液を水で希釈して濃黄色の溶液を生じ
た。固体の沈殿をろ過した。残りの黄色ろ液を濃塩酸で
酸性にして黄色の固形物を生成した。これをろ過し、４
０℃で一晩乾燥して４−シアノ−２−ヒドロキシベンズ
アルデヒドを黄色の固形物として得た。 ｉｉ）ジクロロメタン（１２０ml）中４−シアノ−２−
ヒドロキシベンズアルデヒド（１0.１５ｇ、６９ミリモ
ル）、４−ジメチルアミノピリジン（1.６９ｇ、１４ミ
リモル）及び２,6−ルチジン（9.３ｇ、８６ミリモル）
の攪拌溶液を窒素雰囲気下で−７０℃まで冷却し、トリ
フルオロメチルスルホン酸無水物（２4.４ｇ、８６ミリ
モル）を２分間かけて滴下した。得られた混合液を−４
０℃に温め、1.５時間後に水（１００ml）、水性塩酸
（0.５M 、１００ml）、水（２×１００ml）及び塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過
し、蒸発して固形物を得た。固形物をジクロロメタンに
懸濁し、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１）で溶離す
るフラッシュシリカによる短路クロマトグラフィーによ
り精製して４−シアノ−２−トリフルオロメチルスルホ
ニルベンズアルデヒドを黄色の油状物として得、放置時
に固化した。
【００５０】ｉｉｉ）窒素雰囲気下で乾燥ジオキサン
（１０ml）中４−シアノ−２−トリフルオロメチルスル
ホニルベンズアルデヒド（0.４５ｇ、1.６ミリモル）、
塩化リチウム（0.２ｇ、4.８ミリモル）及びトリ−ｎ−
ブチルフェニルスタンナン（0.５５ml、1.７ミリモル）
の攪拌混合液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム［０](４０mg）を加えた。得られた懸濁液を
２４時間加熱還流した。暗色混合液を冷却し、フッ化カ
リウム水溶液（３０ml）及び酢酸エチル（３０ml）を加
えた。激しく攪拌した後、黒色沈殿をろ過し、ろ液層を
分離した。酢酸エチル溶液を食塩水（３０ml）で洗浄
し、乾燥し、ろ過し、蒸発して黄色の半固形物を得た
（0.７２ｇ）。クロロホルムで溶離するフラッシュシリ
カによりクロマトグラフィー処理して４−シアノ−２−
フェニルベンズアルデヒドを白色固体として得た、m.p.
７５℃。 ｉｖ）エタノール−水（１：１、４ml）中４−シアノ−
２−フェニルベンズアルデヒド（0.１５ｇ、0.７ミリモ
ル）、炭酸アンモニウム（0.２７ｇ、2.８ミリモル）及
びシアン化カリウム（９１mg、1.４ミリモル）を、密閉
容器内で８５℃まで４時間加熱した。冷却後、混合液を
水（２ml）で希釈し、ｐＨ１に注意して酸性にして粘着
性の固形物を沈殿した。粗固形物を２M の水酸化ナトリ
ウムに溶解し、密閉容器内で１２０℃まで１６時間加熱
した。冷却後、反応溶液を実施例３（ｉｉｉ）に記載さ
れたようにイオン交換樹脂により直接クロマトグラフィ
ー処理して標記生成物を白色固形物として得た、m.p.２
３８〜２４０℃。
【００５１】実施例１２ ２−アミノ−２−［４−カルボキシ−２−（２−チエニ
ル）フェニル］酢酸 ｉ）４−シアノ−２−トリフルオロメチルスルホニルベ
ンズアルデヒドと２−（２−トリブチルスタンニル）チ
オフェンとを実施例１１（ｉｉｉ）に記載された方法を
用いて反応させ、生成物をイソプロピルアルコールから
再結晶して４−シアノ−２−（２−チエニル）ベンズア
ルデヒドの褐色の針晶を得た、m.p.１１４℃。 ｉｉ）エタノール−水（１：１、１０ml）中４−シアノ
−２−（２−チエニル）ベンズアルデヒド（0.５０ｇ、
2.３ミリモル）、炭酸アンモニウム（0.９０ｇ、9.４ミ
リモル）及びシアン化カリウム（0.３０ｇ、4.７ミリモ
ル）の攪拌混合液を密閉容器内で８５℃まで１６時間加
熱した。冷却後、混合液を水で希釈し、注意して酸性に
して放置時に褐色の塊状固形物を沈殿した。生成物をろ
過し、ジクロロメタン（１０ml）で摩砕して４−シアノ
−２−（２−チエニル）フェニルヒダントインを褐色の
固形物として得た、m.p.１８９℃。 ｉｉｉ）４−シアノ−２−（２−チエニル）フェニルヒ
ダントインを、実施例１（ｉｉｉ）に記載された方法を
用いて加水分解して標記生成物を薄黄色の固形物として
得た、m.p.１８５〜１８８℃分解。
【００５２】実施例１３ ２−アミノ−２−［４−カルボキシ−２−（２−フラニ
ル）フェニル］酢酸 ｉ）４−シアノ−２−トリフルオロメチルスルホニルベ
ンズアルデヒドと２−（２−トリブチルスタンニル）フ
ランとを実施例１１（ｉｉｉ）に記載された方法を用い
て反応させ、生成物をイソプロピルアルコールから再結
晶して４−シアノ−２−（２−フラニル）ベンズアルデ
ヒドの黄色針晶を得た、m.p.１２５℃。 ｉｉ）４−シアノ−２−（２−フラニル）ベンズアルデ
ヒドを実施例１２（ｉｉ）に記載されたように反応させ
て４−シアノ−２−（２−フラニル）フェニルヒダント
インを褐色の固形物として得た。 ｉｉｉ）４−シアノ−２−（２−フラニル）フェニルヒ
ダントインを実施例１（ｉｉｉ）に記載された方法を用
いて加水分解して標記生成物を白色固形物として得た、
m.p.１８９〜１９６℃分解。
【００５３】実施例１４ ２−アミノ−２−（２−メチル−3,５−ジヒドロキシフ
ェニル）酢酸 ｉ）氷浴中で冷却した１リットルの３つ口丸底フラスコ
中窒素圧下で乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ)(５０
ml）で被覆した５０％水素化ナトリウム（４０〜６０℃
の石油エーテルで予め洗浄した）に、乾燥ＤＭＦ（２０
０ml）中メチル3,５−ジヒドロキシベンゾエート（１6.
８０ｇ、１００ミリモル）の溶液を加えた。次に、反応
混合液を周囲温度に温め、４５分間攪拌し、乾燥ＤＭＦ
（５０ml）中臭化ベンジル（３7.６２ｇ、２２０ミリモ
ル）の溶液を滴下した。次に、反応混合液を周囲温度で
更に２時間攪拌した。次に、反応混合液を塩化アンモニ
ウムの攪拌飽和溶液（６００ml）に注入し、ジエチルエ
ーテル（３×）で抽出した。合わせたエーテル抽出を
（１）１M 水酸化ナトリウム、（２）Ｈ2 Ｏ、（３）飽
和塩化ナトリウムで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過し、減圧下で蒸発してメチル3,５−ジベンジ
ルオキシベンゾエートを薄黄色の油状物として得た。 ｉｉ）メチル3,５−ジベンジルオキシベンゾエート（１
8.００ｇ、５２ミリモル）及び水酸化リチウム（7.０
ｇ、１５６ミリモル）をテトラヒドロフラン／水（７：
１)(２００ml）の混合液に溶解し、混合液を周囲温度で
２４時間攪拌した。
【００５４】その時間の後、反応液を水（４００ml）で
希釈し、ヘキサンで洗浄し、２M の塩酸でｐＨ２に酸性
にした。次に、酸性にした水相を酢酸エチル（３×）で
抽出し、合わせた有機抽出液を（１）Ｈ2 Ｏ、（２）飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、減圧下で蒸発して3,５−ジベンジルオキシ安息香酸
を白色固形物として得た。
【００５５】ｉｉｉ）乾燥ベンゼン（３５ml）中3,５−
ジベンジルオキシ安息香酸（１4.７ｇ、４４ミリモル）
の懸濁液に塩化チオニル（9.６５ml、１３２ミリモル）
を滴下した。次に、混合液を加熱還流して透明な暗色溶
液を得た。1.５時間後に反応混合液を冷却し、減圧下で
蒸発して黄色の油状物を得、放置時に結晶化した。次
に、粗酸塩化物を乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （２５ml）に溶解
し、その溶液を５℃（氷浴）のＣＨ2 Ｃｌ2(２５ml）中
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（7.８４
ｇ、８８ミリモル）に滴下した。次に、混合液を周囲温
度で２時間攪拌した後、セライトでろ過した。ろ液を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸
発して暗色油状物を得た。次に、攪拌した粗アミドに塩
化チオニル（9.６５ml、１３２ミリモル）を滴下した。
添加が完了したときにその液体を攪拌した乾燥ジエチル
エーテル（１５０ml）に注入した。次に、エーテルを傾
瀉し、油状物をエタノール（１５０ml）に溶解し、その
溶液を攪拌した５M の氷冷水酸化ナトリウム（４０ml）
に注入した。次に、その塩基性溶液をジエチルエーテル
（３×）で抽出し、合わせたエーテル抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発して暗色油状物を得
た。粗油状物をシリカ（溶離液ヘキサン：ジエチルエー
テル＝１：１）によるフラッシュクロマトグラフィーで
精製して4,４−ジメチル−２−（3,５−ジベンジルオキ
シフェニル）オキサゾリンを黄色の固形物として得た。
【００５６】ｉｖ）アセトン／ドライアイス浴中窒素正
圧下で−７８℃に冷却した乾燥ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ)(５０ml）中4,４−ジメチル−２−（3,５−ジベンジ
ルオキシフェニル）オキサゾリン（5.００ｇ、１3.３ミ
リモル）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（1.６M ヘキ
サン溶液の9.２ml、１4.６ミリモル）を滴下した。（急
速に暗緑色を生じた。） −７８℃で攪拌した後、ヨー
ドメタン（4.２ml、６6.６ミリモル）を滴下した。（色
が暗橙色に変わる。） −７８℃で１時間後、反応混合
液を周囲温度に温め、更に２時間攪拌した。反応混合液
を水（１００ml）で注意して急冷し、ジエチルエーテル
（３×）で抽出した。合わせたエーテル抽出液を重炭酸
ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、減圧下で蒸発して粘稠な黄色の油状物（5.
３２ｇ）を得た。粗生成物をシリカ（溶離液ヘキサン：
ジエチルエーテル＝２：１）によるフラッシュクロマト
グラフィーで精製して4,４−ジメチル−２−（２−メチ
ル−3,５−ジベンジルオキシフェニル）オキサゾリンを
白色固形物として得た。
【００５７】ｖ）ヨードメタン（９ml）中4,４−ジメチ
ル−２−（２−メチル−3,５−ジベンジルオキシフェニ
ル）オキサゾリン（2.５５ｇ、6.５５ミリモル）の溶液
を、窒素正圧下で１６時間加熱還流した。次に、その溶
液を減圧下で蒸発して四級塩を黄色の泡状物として得
た。氷浴中で冷却した、メタノール（５０ml）中四級塩
の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２００mg、5.３ミ
リモル)(４×５０mgずつ２時間かけて）を加えた。次
に、反応混合液を周囲温度で攪拌した。２時間後、２M
の塩酸（２０ml）を加え、反応混合液を１６時間攪拌し
た。次に、反応混合液を水（１００ml）で希釈し、酢酸
エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を
（１）１０％亜二チオン酸ナトリウム、（２）飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧
下で蒸発して黄色の固形物を得た。粗生成物をシリカ
（溶離液ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）による
フラッシュクロマトグラフィーで精製して２−メチル−
3,５−ジベンジルオキシベンズアルデヒドを得た。
【００５８】ｖｉ）エタノール／水（２：１)(３５ml）
の混合液中２−メチル−3,５−ジベンジルオキシベンズ
アルデヒド（1.１ｇ、3.３ミリモル）、シアン化カリウ
ム（８６０mg、１3.３ミリモル）、炭酸アンモニウム
（1.２７ｇ、１3.３ミリモル）及び塩化アンモニウム
（１７７mg、3.３ミリモル）の混合液を密閉容器内で８
０℃において２０時間加熱した。反応液を冷却し、濃塩
酸でｐＨ２まで酸性にした。沈殿した薄黄色固形物をろ
過により集め、水洗し、減圧下で５０℃で乾燥して５−
（２−メチル−3,５−ジベンジルオキシフェニル）ヒダ
ントインを薄黄色固形物として得た。 ｖｉｉ）メタノール（１００ml）中５−（２−メチル−
3,５−ジベンジルオキシフェニル）ヒダントイン（1.１
３ｇ、2.８ミリモル）の溶液を１０％パラジウム／木炭
（１２０mg）を用いた６０p.s.i.のパー水素添加装置内
で６時間振盪した。反応懸濁液をセライトでろ過し、ろ
液を減圧下で蒸発して５−（２−メチル−3,５−ジヒド
ロキシフェニル）ヒダントインをオフホワイトの固形物
として得た。 ｖｉｉｉ）２M の水酸化ナトリウム（4.５ml、９ミリモ
ル）中５−（２−メチル−3,５−ジヒドロキシフェニ
ル）ヒダントイン（４００mg、1.８ミリモル）の溶液
を、密閉容器内で１１０℃において４８時間加熱した。
反応混合液を冷却し、２M の塩酸で中和し、カチオン交
換クロマトグラフィー（ダウエックス５０×８−１０
０；カラムを水、水：ＴＨＦ１：１及び水で連続して溶
離した。更に、アミノ酸を水：ピリジン９：１で溶離し
た。）で精製した。ピリジンを減圧下で除去し、残留固
形物を水に再溶解し、凍結乾燥して標記化合物を薄茶色
の固形物として得た、m.p.２１５℃（分解）。
【００５９】実施例１５ ２−（４−カルボキシ−２−エチルフェニル）グリシン ｉ）乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１０ml）中４−シア
ノ−２−トリフルオロメチルスルホニルベンズアルデヒ
ド（0.９１ｇ、3.２６ミリモル）、トリス（ジベンジリ
デンアセトン）ジパラジウム（０)(６７mg、0.０７４ミ
リモル）、トリス（２−フリル）ホスフィン（３４mg、
0.１５ミリモル）及び無水塩化リチウム（0.４７ｇ、１
1.０４ミリモル）の混合液を窒素雰囲気下で室温におい
て５分間攪拌した。ビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（1.３
１ｇ、4.０８ミリモル）を加え、その溶液を室温で２２
時間攪拌した。次に、フッ化カリウム飽和溶液（１５m
l）を加え、ジエチルエーテル（１５ml）を加えた。５
分間攪拌した後、得られた黄色懸濁液をセライトでろ過
し、固形分をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液層を分
離し、有機層をフッ化カリウム飽和溶液で１回洗浄し、
乾燥し、ろ過し、蒸発して４−シアノ−２−ビニルベン
ズアルデヒドを薄黄色の固形物として得た。
【００６０】ｉｉ）エタノール−水（１：１、６ml）中
４−シアノ−２−ビニルベンズアルデヒド（0.２４ｇ、
1.５３ミリモル）、シアン化カリウム（0.２ｇ、3.０６
ミリモル）及び炭酸アンモニウム（0.５９ｇ、6.１２ミ
リモル）を、実施例１（ｉｉ）に記載された手順に従っ
て８５℃まで１７時間加熱した。抽出後に得られた粗固
形物を酢酸エチル−ヘキサン（４：１）で溶離するフラ
ッシュシリカによりクロマトグラフィー処理して５−
（４−シアノ−２−ビニルフェニル）ヒダントインをゴ
ム状物として得た。 ｉｉｉ）メタノール（２０ml）中５−（４−シアノ−２
−ビニルフェニル）ヒダントイン（７５mg、0.３５ミリ
モル）の溶液を、水素雰囲気下で１０％パラジウム−炭
素（１０mg）と２５p.s.i.で0.５時間振盪した。触媒を
ろ過により除去して５−（４−シアノ−２−エチルフェ
ニル）ヒダントインを定量的収量で無色の油状物として
得た。 ｉｖ）５−（４−シアノ−２−エチルフェニル）ヒダン
トイン（７５mg、0.３５ミリモル）を水性水酸化ナトリ
ウム（２M 、１ml）で１２０℃において１２０時間加水
分解し、実施例１（ｉｉｉ）に記載された手順に従って
処理した、m.p.１８９〜１９３℃。
【００６１】実施例１６ ２− [４−カルボキシ−２−（２−フェニルエチル）フ
ェニル] グリシン ｉ）乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１８ml）中４−シア
ノ−２−トリフルオロメチルスルホニルベンズアルデヒ
ド（1.７５ｇ、6.３ミリモル）、トリス（ジベンジリデ
ンアセトン）ジパラジウム（０)(１１６mg、0.１３ミリ
モル）、トリス（２−フリル）ホスフィン（２３４mg、
1.０ミリモル）及び無水塩化リチウム（0.８ｇ、１8.９
ミリモル）の混合液と（フェニルエチニル）トリ−ｎ−
ブチルスズ（2.９１ｇ、7.４ミリモル）とを５０℃で３
時間反応させ、実施例１５（ｉ）に記載された手順に従
って処理した。粗油状物をヘキサン−ジエチルエーテル
（４：１）で溶離するフラッシュシリカによりクロマト
グラフィー処理して４−シアノ−２−（２−フェニルエ
チニル）ベンズアルデヒドを黄色の固形物として得た。
【００６２】ｉｉ）エタノール−水（１：１、１２ml）
中４−シアノ−２−（２−フェニルエチニル）ベンズア
ルデヒド（0.６９ｇ、3.０ミリモル）、シアン化カリウ
ム（0.３９ｇ、6.０ミリモル）及び炭酸アンモニウム
（1.１５ｇ、１２ミリモル）の攪拌混合液を、実施例１
（ｉｉ）に記載された手順に従って８５℃まで４時間加
熱した。抽出後に得られた粗固形物をエーテルで溶離す
るフラッシュシリカによりクロマトグラフィー処理して
５− [４−シアノ−２−（２−フェニルエチニル）フェ
ニル] ヒダントインを黄色の泡状物として得た。 ｉｉｉ）メタノール（２０ml）中５− [４−シアノ−２
−（２−フェニルエチニル）フェニル] ヒダントイン
（１００mg、0.３３ミリモル）の溶液を、水素雰囲気下
で１０％パラジウム−炭素（１０mg）と６０p.s.i.で２
４時間振盪した。触媒をろ過により除去して５− [４−
シアノ−２−（２−フェニルエチル）フェニル] ヒダン
トインを無色の油状物として得た。 ｉｖ）５− [４−シアノ−２−（２−フェニルエチル）
フェニル] ヒダントイン（５３mg、0.１７ミリモル）を
水性水酸化ナトリウム（２M 、0.５２ml）で１２０℃に
おいて１８時間加水分解し、実施例１（ｉｉｉ）に記載
された手順に従って処理して標記化合物を白色固形物と
して得た。
【００６３】実施例１７ ２− [４−カルボキシ−２−（２−イソプロペニル）フ
ェニル] グリシン ｉ）乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（２５ml）中４−シア
ノ−２−トリフルオロメチルスルホニルベンズアルデヒ
ド（2.３５ｇ、8.４４ミリモル）、トリス（ジベンジリ
デンアセトン）ジパラジウム（０)(0.２４ｇ、0.２６ミ
リモル）及びトリフェニルアルシン（0.６４ｇ、2.０８
ミリモル）の溶液を、紫色が消えるまで（約２分）窒素
雰囲気下で室温において攪拌した。乾燥Ｎ−メチルピロ
リジノン（２０ml）中２−トリ−ｎ−ブチルスタンニル
プロペン（3.１ｇ、9.３７ミリモル）の溶液を滴下し、
混合液を８０℃で一晩加熱した。冷却した混合液をフッ
化カリウム（１５ml）及び酢酸エチル（２５ml）の飽和
溶液で処理し、室温で３０分間攪拌した。懸濁液をセラ
イトでろ過し、固形分を酢酸エチルで洗浄した。有機層
を分離し、水（３×）及び塩化アンモニウム飽和溶液で
洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発して油状物を得た。ヘキ
サン−ジクロロメタン（７：３、１：１）で溶離するフ
ラッシュシリカによりクロマトグラフィー処理して４−
シアノ−２−（２−イソプロペニル）ベンズアルデヒド
を無色の油状物として得、放置時に固化した。
【００６４】ｉｉ）エタノール−水（１：１、１２ml）
中４−シアノ−２−（２−イソプロペニル）ベンズアル
デヒド（1.０ｇ、5.８５ミリモル）、シアン化カリウム
（0.６８ｇ、１0.５３ミリモル）及び炭酸アンモニウム
（2.０ｇ、２１ミリモル）の攪拌混合液を、実施例１
（ｉｉ）に記載された手順に従って８０℃まで３時間加
熱した。抽出後に得られた粗油状物をジクロロメタン、
次に、ジクロロメタン−酢酸エチル（４：１、３：２）
で溶離するフラッシュシリカによりクロマトグラフィー
処理して５− [４−シアノ−２−（２−イソプロペニ
ル）フェニル] ヒダントインを薄黄色の泡状物として得
た、m.p.（クロロホルムから）１９６〜１９９℃。 ｉｉｉ）ジクロロメタン（１０ml）中５− [４−シアノ
−２−（２−イソプロペニル）フェニル] ヒダントイン
（５０mg、0.２１ミリモル）、ジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート（１１３mg、0.５２ミリモル）及び４−ジメチル
アミノピリジン（触媒量）の溶液を、窒素雰囲気下で室
温において一晩攪拌した。混合液をジエチルエーテル
（１００ml）で溶離するフラッシュシリカパッドで吸引
ろ過してＮ１、Ｎ３−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−５− [４−シアノ−２−（２−イソプロペニル）
フェニル] ヒダントインの定量的収量を無色のガラス状
物として得た。 ｉｖ）Ｎ１、Ｎ３−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−５− [４−シアノ−２−（２−イソプロペニル）
フェニル] ヒダントイン（９０mg、0.２ミリモル）をテ
トラヒドロフラン（４ml）中水性水酸化リチウム（１M
、２ml）と室温で１週間攪拌した。混合液を酢酸（0.
１３ml）で酸性にし、実施例１（ｉｉｉ）に記載された
手順によってイオン交換樹脂によりクロマトグラフィー
処理して標記化合物を白色固形物として得た、m.p.＞２
５０℃。
【００６５】実施例１８ ２− [４−カルボキシ−２−（２−イソプロピル）フェ
ニル] グリシン ｉ）メタノール（２５ml）中５− [４−シアノ−２−
（２−イソプロペニル）フェニル] ヒダントイン（0.５
ｇ、2.０７ml）の溶液を、１０％パラジウム−炭素（５
０mg）と水素雰囲気下で６０p.s.i.において３時間振盪
した。触媒をろ過により除去し、ろ液を結晶化が始まる
まで濃縮した。５− [４−シアノ−２−（２−イソプロ
ピル）フェニル] ヒダントインを白色固形物として集め
た。 ｉｉ）５− [４−シアノ−２−（２−イソプロピル）フ
ェニル] ヒダントイン（0.１５ｇ、0.６２ミリモル）を
水性水酸化ナトリウム（２M 、1.８５ml）で１２０℃に
おいて２日間加水分解し、実施例１（ｉｉｉ）に記載さ
れた手順に従って処理して標記化合物を白色固形物とし
て得た、m.p.１９７〜１９８℃。
【００６６】実施例１９ ２−（２−ブチル−４−カルボキシフェニル）グリシン ｉ）乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（２０ml）中４−シア
ノ−２−トリフルオロメチルスルホニルベンズアルデヒ
ド（1.８ｇ、6.４５ミリモル）、トリス（ジベンジリデ
ンアセトン）ジパラジウム（０)(0.１８ｇ、0.２ミリモ
ル）及びトリフェニルアルシン（0.４９ｇ、1.６ミリモ
ル）の溶液を、ニートテトラ−ｎ−ブチルスズと１００
℃の温度で１８時間反応させ、実施例１７（ｉ）に記載
された手順に従って処理した。粗油状物をヘキサン−ジ
クロロメタン（７：３、１：１）で溶離するフラッシュ
シリカによりクロマトグラフィー処理して２−ブチル−
４−シアノベンズアルデヒドを無色の油状物として得
た。 ｉｉ）エタノール／水（１：１、１０ml）中２−ブチル
−４−シアノベンズアルデヒド（0.９ｇ、4.８ミリモ
ル）、シアン化カリウム（0.６３ｇ、9.６ミリモル）及
び炭酸アンモニウム（1.８５ｇ、１9.２ミリモル）の攪
拌混合液を密閉容器内で８５℃において一晩攪拌しなが
ら加熱した。得られた粗溶液を冷却し、２N塩酸（１０m
l）で酸性にし、酢酸エチル（３×２０ml）で抽出し、
合わせ、乾燥し、蒸発して褐色油状物を得た。酢酸エチ
ル／ヘキサン（４：１）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィー処理してフラスコの内側を覆う薄茶色の油状
物を得た。エーテル（２０ml）で摩砕し、ろ別して５−
（２−ブチル−４−シアノフェニル）ヒダントインを白
色固形物として得た。 ｉｉｉ）２M の水酸化ナトリウム（３ml、5.８４ミリモ
ル）中５−（２−ブチル−４−シアノフェニル）ヒダン
トインの攪拌溶液を密閉容器内で週末にかけて１２０℃
で加熱した。実施例４（ｉｉｉ）のように処理して標記
化合物を白色固形物として得た、m.p.２２７℃。
【００６７】実施例２０ ２−アミノ−２−（２−メチル−３−ヒドロキシフェニ
ル）酢酸 ｉ）乾燥ベンゼン（２００ml）中３−ヒドロキシベンズ
アルデヒド（２0.４０ｇ、２００ミリモル）、プロパン
−1,３−ジオール（１2.７４ｇ、２００ミリモル）及び
ｐ−トルエンスルホン酸（２００mg）の溶液を、ディー
ン・スターク装置によって２時間加熱還流した。反応混
合液を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。
２−（３−ヒドロキシフェニル）−1,３−ジオキサンを
ベンゼン冷却溶液から結晶化し、ろ過によりオフホワイ
トの固形物として集めた、m.p.１１０〜１１１℃。 ｉｉ）氷浴中で冷却した１リットルの３つ口丸底フラス
コ中窒素正圧下で乾燥ＤＭＦ（５０ml）で被覆した５０
％水素化ナトリウム（４０〜６０℃の石油エーテルで予
め洗浄した）に、乾燥ＤＭＦ（２００ml）中２−（３−
ヒドロキシフェニル）−1,３−ジオキサン（１5.８０
ｇ、８7.７ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合液を
周囲温度に温め、４５分間攪拌した。次に、反応液を氷
浴中で約５℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ（５０ml）中クロロ
メチルメチルエーテル（8.８３ｇ、１０9.７ミリモル）
の溶液を滴下した。反応混合液を再び周囲温度に温め、
２時間攪拌した。
【００６８】反応混合液を塩化アンモニウムの攪拌飽和
溶液（６００ml）に注入し、ジエチルエーテル（３×）
で抽出した。合わせたエーテル抽出液を（１）１M Ｎａ
ＯＨ、（２）水、（３）飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発して２− [３
−（メトキシメチレンオキシ）フェニル] −1,３−ジオ
キサンを黄色の流動性の油状物として得た。
【００６９】ｉｉｉ）窒素正圧下、氷水を満たした超音
波浴に浸漬した、シクロヘキサン（２５０ml）中２−
（３− [メトキシメチレンオキシ] フェニル）−1,３−
ジオキサン（１1.０ｇ、４9.１ミリモル）の溶液にｓｅ
ｃ−ブチルリチウム（８3.５mlの1.３M シクロヘキサン
溶液、１０８ミリモル）を加えた。橙−褐色懸濁液が生
じた。混合液を約５℃の超音波浴中で１時間放置し、ヨ
ードメタン（１5.３ml、２４5.５ミリモル）を滴下し
た。次に、超音波浴を周囲温度の水で充填し、反応混合
液をその中に１６時間浸漬した。その反応混合液を水
（３００ml）に注入し、ジエチルエーテル（３×）で抽
出した。合わせたエーテル抽出液を（１）水、（２）飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、減圧下で蒸発して黄色の油状物を得た。粗生成物を
シリカ（溶離液ヘキサン：ジエチルエーテル＝３：１）
によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して２−
[２−メチル−３−（メトキシメチレンオキシ）フェニ
ル] −1,３−ジオキサンを透明な油状物として得た。 ｉｖ）ＴＨＦ：５M ＨＣｌ（１：１）の混合液（５０m
l）中２− [２−メチル−３−（メトキシメチレンオキ
シ）フェニル] −1,３−ジオキサン（0.６５ｇ、2.７３
ミリモル）の溶液を、周囲温度で２０時間攪拌した。
【００７０】反応混合液を水（５０ml）で希釈し、酢酸
エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を
（１）水、（２）飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発して２−メチル−３
−ヒドロキシベンズアルデヒドを白色固形物として得
た。
【００７１】ｖ）エタノール／水（１：１）の混合液
（２０ml）中２−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド（４２５mg、3.１２ミリモル）、シアン化カリウム
（４０６mg、6.２４ミリモル）、炭酸アンモニウム（６
００mg、6.２４ミリモル）及び塩化アンモニウム（１６
７mg、3.１２ミリモル）の混合液を、密閉容器内で８０
℃において２０時間加熱した。反応混合液を周囲温度に
冷却し、水（１０ml）で希釈し、濃塩酸で酸性にし、酢
酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、減圧下で蒸発して５−（２−メチル−３−ヒドロキ
シフェニル）−１（Ｈ）−ヒダントインをオフホワイト
の泡状物として得た。 ｖｉ）２M の水酸化ナトリウム（2.８ml、5.５５ミリモ
ル）中５−（２−メチル−３−ヒドロキシフェニル）−
１（Ｈ）−ヒダントイン（２３０mg、1.１１ミリモル）
の溶液を、密閉容器内で１１０℃において６０時間加熱
した。
【００７２】反応混合液を冷却し、２M の塩酸で中和
し、カチオン交換クロマトグラフィーで精製して（実施
例１４のように）標記化合物を綿毛状の白色固形物とし
て得た、m.p.２１０℃（分解）。
【００７３】実施例２１ ２−アミノ−２−（２−プロピル−3,５−ジヒドロキシ
フェニル）酢酸 ｉ）4,４−ジメチル−２−（２−アリル−3,５−ジベン
ジルオキシフェニル）オキサゾリンを実施例１４（ｉ）
〜（ｉｖ）の方法で調製した。 ｉｉ）２−アリル−3,５−ジベンジルオキシベンズアル
デヒドを実施例１４（ｖ）の方法で調製した。 ｉｉｉ）５−（２−アリル−3,５−ジベンジルオキシフ
ェニル）−１（Ｈ）−ヒダントインを実施例１４（ｖ
ｉ）の方法で調製した。 ｉｖ）５−（２−プロピル−3,５−ジヒドロキシフェニ
ル）−１（Ｈ）−ヒダントインを実施例１４（ｖｉｉ）
の方法で調製した。 ｖ）２−アミノ−２−（２−プロピル−3,５−ジヒドロ
キシフェニル）酢酸を実施例１４（ｖｉｉｉ）の方法で
調製して薄茶色の吸湿性の固形物を得た。
【００７４】実施例２２ ２−アミノ−２−（２−ベンジル−3,５−ジヒドロキシ
フェニル）酢酸 ｉ）4,４−ジメチル−２−（２−ベンジル−3,５−ジベ
ンジルオキシフェニル）オキサゾリンを実施例１４
（ｉ）〜（ｉｖ）の方法で調製した。 ｉｉ）２−ベンジル−3,５−ジベンジルオキシベンズア
ルデヒドを実施例１４（ｖ）の方法で調製した。 ｉｉｉ）５−（２−ベンジル−3,５−ジベンジルオキシ
フェニル）−１（Ｈ）−ヒダントインを実施例１４（ｖ
ｉ）の方法で調製した。 ｉｖ）５−（２−ベンジル−3,５−ジヒドロキシフェニ
ル）−１（Ｈ）−ヒダントインを実施例１４（ｖｉｉ）
の方法で調製した。 ｖ）２−アミノ−２−（２−ベンジル−3,５−ジヒドロ
キシフェニル）酢酸を実施例１４（ｖｉｉｉ）の方法で
調製して綿毛状の白色固形物を得た、m.p.１９８〜２０
０℃。
【００７５】実施例２３ ２−アミノ−２−（２−ニトロ−3,５−ジヒドロキシフ
ェニル）酢酸 ２−アミノ−２−（3,５−ジヒドロキシフェニル）酢酸
（１８３mg、１ミリモル）を、氷／塩浴中で−１０℃に
冷却しておいた攪拌した5.５M 硝酸（2.５ml、１５ミリ
モル）に滴下した。得られた褐色溶液を、水（２ml）で
希釈し、２M の水酸化ナトリウムで中和し、カチオン交
換クロマトグラフィー（実施例１４のように）で精製し
て標記化合物を綿毛状の黄色固形物として得た、m.p.＞
２８０℃。
【００７６】実施例２４ ２−アミノ−２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−４−
カルボキシフェニル）酢酸 ｉ）乾燥ピリジン（３０ml）中２−メチル−３−ヒドロ
キシベンズアルデヒド（実施例２０（ｉ）〜（ｉｖ）の
方法によって合成した)(2.３５ｇ、１7.３ミリモル）及
び塩化ジメチルカルバモイル（2.７ml、２1.５ミリモ
ル）の混合液を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合液
を冷却し、水（２００ml）に注入し、酢酸エチル（３
×）で抽出した。合わせた有機抽出液を（１）水、
（２）飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、減圧下で蒸発して黄色の油状物（3.６０
ｇ、８９％）を得た。粗油状物をシリカ（溶離液ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝１：１）によるフラッシュクロ
マトグラフィーで精製して２−メチル−３−（ジエチル
アミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒドを流動性の
黄色油状物として得た。
【００７７】ｉｉ）窒素正圧下で０〜５℃において乾燥
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ)(１２０ml）中Ｎ−メチル
ピペラジン（1.２６ｇ、１2.６ミリモル）の溶液にｎ−
ブチルリチウム（7.９mlの1.６M のヘキサン溶液、１2.
６ミリモル）を加えた。０〜５℃で２０分間攪拌した
後、乾燥ＴＨＦ（３０ml）中２−メチル−３−（ジエチ
ルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（2.４５
ｇ、１0.５ミリモル）の溶液を加え、テトラメチルエチ
レンジアミン（3.２ml、２１ミリモル）を加えた。０〜
５℃で更に１０分間攪拌した後、反応液を−７８℃（ド
ライアイス／アセトン浴）に冷却し、ｔ−ブチルリチウ
ム（7.４mlの1.７モルペンタン溶液、１2.６ミリモル）
を加えて暗橙色の溶液を得た。−７８℃で１時間攪拌し
た後、その溶液を気体の二酸化炭素で飽和し、周囲温度
に温め、９０分間攪拌した。
【００７８】その時間の後、反応混合液を攪拌した２M
の塩酸に注入し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わ
せた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
減圧下で蒸発して黄色のゴム状物を得た。そのゴム状物
をジエチルエーテルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶
液（３×）に抽出した。合わせた塩基性抽出液をジエチ
ルエーテルで逆洗浄し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル
（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発して黄色の泡状
物を得た。この固形物を更にシリカ（溶離液：ジエチル
エーテル0.１％氷酢酸）によるフラッシュクロマトグラ
フィーで精製して２−（ジエチルアミノカルボニルオキ
シ）−３−メチル−４−ホルミル安息香酸を白色結晶性
固形物として得た。
【００７９】ｉｉｉ）塩化水素で飽和したメタノール
（１０ml）中２−（ジエチルアミノカルボニルオキシ）
−３−メチル−４−ホルミル安息香酸の溶液を周囲温度
で２４時間攪拌した。反応混合液を水（５０ml）に注入
し、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせたエ
ーテル抽出液を（１）水、（２）飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発して
メチル−２−（ジエチルアミノカルボニルオキシ）−３
−メチル−４−ホルミルベンゾエートを透明な流動性油
状物として得た。 ｉｖ）塩基性アルミナ（1.３３ｇ）、シアン化カリウム
（１３３mg、２ミリモル）、塩化アンモニウム（１２０
mg、２ミリモル）及びアセトニトリル（２０ml）の混合
液を超音波浴に４０℃で１時間浸漬した。次に、アセト
ニトリル（５ml）中メチル−２−（ジエチルアミノカル
ボニルオキシ）−３−メチル−４−ホルミルベンゾエー
ト（１２０mg、0.４１ミリモル）の溶液を加え、４０℃
の超音波浴に更に１６時間浸漬した。反応混合液をセラ
イトでろ過し、ろ液を減圧下で蒸発してアミノニトリル
を黄色の油状物として得た。
【００８０】アミノニトリル及びジイソプロピルエチル
アミン（0.１０６ml、0.３７ミリモル）を乾燥ジクロロ
メタン（２ml）に溶解し、塩化アセチル（0.４４ml、0.
３７ミリモル）を加えた。その溶液を周囲温度で２時間
攪拌した。反応混合液を減圧下で蒸発し、ジエチルエー
テルを加え、懸濁液をろ過した。ろ液をシリカ（溶離液
ジエチルエーテル）によりフラッシュクロマトグラフィ
ー処理してメチル−２−（ジエチルアミノカルボニルオ
キシ）−３−メチル−４−（２−アセチルアミノアセト
ニトリロ−２−イル）ベンゾエートを白色固形物として
得た。 ｖ）メチル−２−（ジエチルアミノカルボニルオキシ）
−３−メチル−４−（２−アセチルアミノアセトニトリ
ロ−２−イル）ベンゾエート（３４mg、0.０９４ミリモ
ル）及び５M の塩酸（２ml）の混合液を、密閉容器内で
８０℃において４８時間加熱した。
【００８１】反応混合液を冷却し、減圧下で蒸発して生
成物の塩酸塩を得た。その塩を水に溶解し、カチオン交
換クロマトグラフィー（実施例１４のように）で精製し
て標記化合物を綿毛状のオフホワイト固形物として得
た、m.p.＞２６０℃。
【００８２】実施例２５ ２−アミノ−２−（２− [３−フェニルプロピル] −３
−ヒドロキシ−４−カルボキシフェニル）酢酸 ｉ）２−（２− [３−シンナミル] −３− [メトキシメ
チレンオキシ] フェニル）−1,３−ジオキサン シクロヘキサン（２５ml）中２− [３−（メトキシメチ
レンオキシ）フェニル] −1,３−ジオキサン（8.２０m
g、３6.６ミリモル）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（６２m
l、８0.５ミリモル）及び臭化シンナミル（8.６５ｇ、
４3.９ミリモル）を用いて実施例２０（ｉｉｉ）の方法
で調製して黄色の油状物を得た。 ｉｉ）２−（２− [３−フェニルプロピル] −３− [メ
トキシメチレンオキシ]フェニル）−1,３−ジオキサン 酢酸エチル（１００ml）中２−（２− [３−シンナミ
ル] −３− [メトキシメチレンオキシ] フェニル）−1,
３−ジオキサン（3.４０ｇ、１０ミリモル）の溶液を、
１０％パラジウム／木炭（１００mg）を用いた６０p.s.
i.のパー水素添加装置で４時間振盪した。
【００８３】反応懸濁液をセライトでろ過し、ろ液を減
圧下で蒸発して生成物を黄色の油状物として得た。
【００８４】ｉｉｉ）２−（３−フェニルプロピル）−
３−ヒドロキシベンズアルデヒド 実施例２０（ｉｖ）の方法で調製して黄色の固形物を得
た、m.p.１１８〜１２２℃。 ｉｖ）２−（３−フェニルプロピル）−３−（ジエチル
アミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド 実施例２４（ｉ）の方法で調製して黄色の固形物を得
た。 ｖ）２−（ジエチルアミノカルボニルオキシ）−３−
（３−フェニルプロピル）−４−ホルミル安息香酸 実施例２４（ｉｉ）の方法で調製してオフホワイトのゴ
ム状物を得た。 ｖｉ）メチル−２−（ジエチルアミノカルボニルオキ
シ）−３−（３−フェニルプロピル）−４−ホルミルベ
ンゾエート 実施例２４（ｉｉｉ）の方法で調製して黄色の油状物を
得た。 ｖｉｉ）メチル−２−（ジエチルアミノカルボニルオキ
シ）−３−（３−フェニルプロピル）−４−（２−アセ
チルアミノアセトニロリロ−２−イル）ベンゾエート 実施例２４（ｉｖ）の方法で調製して白色の固形物を得
た。 ｖｉｉｉ）２−アミノ−２−（２− [３−フェニルプロ
ピル] −３−ヒドロキシ−４−カルボキシフェニル）酢
酸 実施例２４（ｖ）の方法で調製して標記化合物を白色の
油状物として得た、m.p.＞２５０℃。
【００８５】実施例２６ ２−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−６−メチルフ
ェニル）グリシン ｉ）室温においてトリフルオロ酢酸（４０ml）中２−メ
トキシ−５−メチルフェニル（2.５ｇ、１8.０９ミリモ
ル）の攪拌溶液に、固体のα−メトキシ馬尿酸メチルエ
ステル（４ｇ、１7.９２ミリモル）を少しずつ加えた。
得られた溶液を室温で1.５時間攪拌し、氷浴中で冷却
し、水（７０ml）で希釈した。混合液を酢酸エチル（２
×）で抽出し、合わせた抽出液を水及び塩化ナトリウム
飽和溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発して油状物を
得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化してメチ
ル−２−ベンズアミド−２−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシ−６−メチルフェニル）アセテートを白色固形物
として得た。 ｉｉ）窒素雰囲気下で攪拌し−５０℃に冷却した、乾燥
ジクロロメタン（１０ml）中メチル２−ベンズアミド−
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチルフェ
ニル）アセテート（0.５ｇ、1.５１ミリモル）、2,６−
ルチジン（0.２４ｇ、2.２４ミリモル）及び４−ジメチ
ルアミノピリジン（４５mg、0.３７ミリモル）の溶液に
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.６２ｇ、2.２
０ミリモル）を加えた。混合液を−２５〜−３５℃に1.
５時間維持し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を水性塩酸（１M)、水（２×）及び塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発して白
色固形物を得た。これをジエチルエーテルで摩砕してメ
チル２−ベンズアミド−２−（３−メトキシ−６−メチ
ル−４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）アセ
テートを得た。
【００８６】ｉｉｉ）ジメチルホルムアミド（３ml）及
びメタノール中メチル２−ベンズアミド−２−（３−メ
トキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチルスルホニ
ルフェニル）アセテート（0.３ｇ、0.６５ミリモル）、
トリエチルアミン（0.１６ｇ、1.６ミリモル）、酢酸パ
ラジウム（５mg、0.０２２ミリモル）の攪拌混合液を泡
立て器を用いて一酸化炭素ガスで飽和し、７０℃まで３
時間加熱し、ガスを充満させた気球を用いて一酸化炭素
雰囲気下で室温において一晩飽和した。混合液を水性塩
酸（２M)で酸性にし、酢酸エチル（２×）で抽出した。
合わせた抽出液を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、
乾燥し、ろ過し、蒸発して固形物を得た。ジエチルエー
テル−ヘキサン（３：２、４：１）で溶離するフラッシ
ュシリカによりクロマトグラフィー処理してメチル２−
ベンズアミド−２−（４−メトキシカルボニル−３−メ
トキシ−６−メチルフェニル）アセテートを白色固形物
として得た。 ｉｖ）水性塩酸（５M 、３ml）中メチル２−ベンズアミ
ド−２−（４−メトキシカルボニル−３−メトキシ−６
−メチルフェニル）アセテート（１２０mg、0.３２ミリ
モル）の攪拌懸濁液を、ＰＴＦＥ加工ステンレススチー
ル製密閉反応容器内で１１０℃まで７日間加熱した。内
容物を周期的に冷却し、蒸発し、等価量の新しい塩酸で
満たした。内容物を冷却し、実施例１（ｉｉｉ）に記載
された手順に従ってイオン交換樹脂によりクロマトグラ
フィー処理して標記化合物をオフホワイトの固形物とし
て得た、m.p.＞２５０℃。
【００８７】下記の製剤は、有効成分として本発明の化
合物を用いて調製される。
【００８８】実施例２７ 軟ゼラチンカプセル 各軟ゼラチンカプセルは下記の成分を含有する。 有効成分 150 mg アラキス油 150 mg 一緒に混合した後、適切な装置を用いて混和物を軟ゼラ
チンカプセルに充填する。
【００８９】実施例２８ 硬ゼラチンカプセル 各活性カプセルは下記の成分を含有する。 有効成分 50 mg PEG 4000 250 mg ＰＥＧ４０００を溶融し、有効成分と混合する。溶融し
ている間に、混合物をカプセルシェルに充填し、冷却す
る。
【００９０】実施例２９ １０mgの有効成分を各々含有する錠剤を次のように調製
する。 有効成分 10 mg デンプン 160 mg ミクロクリスタリンセルロース 100 mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） 13 mg カルボキシメチルデンプンナトリウム 14 mg ステアリン酸マグネシウム 3 mg ──── 全量 300 mg ──── 有効成分、デンプン及びセルロースを十分に混合する。
得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合し、
篩に通す。得られた顆粒を乾燥し、再び篩に通す。次い
で、この顆粒にカルボキシメチルデンプンナトリウムと
ステアリン酸マグネシウムを加え、混合した後、打錠機
で圧縮して各々の重量が３００mgの錠剤を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/245 Ａ６１Ｋ 31/245 31/34 31/34 31/38 31/38 31/40 31/40 Ｃ０７Ｃ 305/24 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 305/24 309/58 7419−4Ｈ 309/58 313/02 7419−4Ｈ 313/02 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｅ 295/14 295/14 Ｚ 307/54 307/54 333/24 333/24 521/00 521/00 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｚ 9/40 9/40 Ｚ // Ｃ０７Ｃ 259/10 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 259/10 (72)発明者 バリー ピーター クラーク イギリス ハンプシャー ジーユー34 ４ エルエックス ローワー フロイル ハッ シーズ レーン ブレイモア （番地な し) (72)発明者 ジョン ゴールズワージー イギリス ハンプシャー アールジー24 ９ジェイダブリュー ベイジングストーク ギリス ドライヴ 11 (72)発明者 ジョン リチャード ハリス イギリス サリー ジーユー２ ５キュー ワイ ギルドフォード オンズロウ ヴィ レッジ オーチャード ロード 11

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式を有する化合物、その塩又はエス
    テル。 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素、ヒドロキシ又はＣ1-6 アルコキシ
    であり、Ｒ2 は水素、カルボキシ、テトラゾリル、−Ｓ
    Ｏ2 Ｈ、−ＳＯ3 Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、
    又は−Ｐ（ＯＨ）ＯＲ′、−ＰＯ（ＯＨ）ＯＲ′、−Ｏ
    Ｐ（ＯＨ）ＯＲ′又は−ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＲ′（Ｒ′は
    水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ 2-6 アルケニル又はアリール
    Ｃ1-6 アルキルである）であり、Ｒ3 は水素、ヒドロキ
    シ又はＣ1-4 アルコキシであり、Ｒ4 はフルオロ、トリ
    フルオロメチル、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シク
    ロアルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ
    1-6 アルキルチオ、ヘテロアリール、置換されていても
    よいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1- 6 ア
    ルキル、置換されていてもよいアリールＣ2-6 アルケニ
    ル、置換されていてもよいアリールＣ2-6 アルキニル、
    置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていて
    もよいアリールＣ1-6 アルコキシ、置換されていてもよ
    いアリールチオ、置換されていてもよいアリールＣ1-6
    アルキルチオ又は−ＣＯＮＲ″Ｒ″′、−ＳＯ2 ＮＲ″
    Ｒ″′、−ＮＲ″Ｒ″′、−ＯＣＯＮＲ″Ｒ″′又は−
    ＳＯＮＲ″Ｒ″′（Ｒ″及びＲ″′は各々水素、Ｃ1-6
    アルキル又はアリールＣ1-6 アルキルであるか又はＲ″
    とＲ″′が一緒にＣ3-7 アルキレン環を形成する；但
    し、（ｉ）Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が全て水素であることは
    なく、（ｉｉ）Ｒ2 及びＲ3 が水素でありかつＲ1 がヒ
    ドロキシである場合にはＲ4 はフルオロではない。］
  2. 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ3 が、各々好ましくは水素又
    はヒドロキシである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がカルボキシで
    あり、Ｒ3 が水素又はヒドロキシであり、Ｒ4 がＣ1-6
    アルキルである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が水素又はヒドロキシであり、Ｒ2
    が水素又はカルボキシであり、Ｒ3 が水素又はヒドロキ
    シであり、Ｒ4 がＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、
    置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい
    フェニルＣ1- 6 アルキル、置換されていてもよいフェノ
    キシ、置換されていてもよいフェニルチオ又は置換され
    ていてもよいフェニルＣ1-6 アルキルチオである請求項
    １記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がカルボキシで
    あり、Ｒ3 が水素である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 がヒドロキシであり、Ｒ2 が水素で
    あり、Ｒ3 がヒドロキシであり、Ｒ4 がＣ1-6 アルキル
    又は置換されていてもよいフェニルＣ1-6 アルキルであ
    る請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がカルボキシで
    あり、Ｒ3 がヒドロキシであり、Ｒ4 がＣ1-6 アルキル
    又は置換されていてもよいフェニルＣ1-6 アルキルであ
    る請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化
    合物、その薬学的に許容しうる塩又はエステルを薬学的
    に許容しうる希釈剤又は担体と共に含む医薬製剤。
  9. 【請求項９】 医薬剤として有用な請求項１〜７のいず
    れか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 中枢神経系の疾患を治療する薬剤を製
    造するために使用される請求項１〜６のいずれか１項に
    記載の化合物の使用。
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