JPH08500578A - 粘膜付着性膣用ゲル、それを含む医薬品、およびゲルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 １〜15wt％の天然多糖類、0.5〜15wt％の粘膜付着促進剤および水を含む局所用、特に膣用の粘膜付着性水性ゲル。このゲルを含む薬剤も記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】粘膜付着性膣用ゲル、それを含む医薬品、およびゲルの製造方法 本発明は、局所用、特に膣用あるいは直腸や腸管用の粘膜付着性水性ゲルに関 する。また、本発明は、特に膣乾燥に関連する症状のほか膣の感染症を予防また は治療するための、また閉経後の膣萎縮あるいは直腸や腸管の粘膜の病状の予防 のための、上記ゲルおよび必要に応じて１種またはそれ以上の治療用有効成分を 含む医薬品にも関する。最後に、本発明はこのゲルの製造方法に関する。 「粘膜付着性ゲル(mucoadhesive gel)」または「粘膜付着性(mucoadhesion)」 の用語は、J.R.Robinson，”生体接着(Bioadhesion)：可能性と将来の方向−APV and CRS第１回国際合同研究集会(First International Joint Workshop of APV and CRS)−ライデン、1989年５月、R.GurnyおよびH.E. Junginger編、WVGシュ トウットガルト1990，に記載されており、合成または天然高分子の粘膜への付着 能を意味する。 従来の局所用組成物、特に膣用組成物は２つの範疇に分類できる： 1)セルロース（通常ヒドロキシプロピル−およびメチルセルロース）を主剤と する水性ゲルで、その付着力は普通であり、本来の唯一の作用は粘膜の潤滑性を 付与することである。これらのゲルは少なくとも毎日適用する必要がある。 2)増粘剤を含有する水中油型エマルジョン。これらの製剤のいくつかは上記ゲ ルよりも効果的であり、適用は２、３日おきでよい。 これらのエマルジョンの欠点の１つは、エマルジョンの性質自体が均一な薄膜 を形成させにくい（疎水性および親水性中心の交替）ことと関連している。さら に、脂肪（鉱油）の存在により患者によっては不快感がある。 従来の製品は次の点を特徴とする： −膣粘膜への付着性が中程度であり、少なくとも毎日の適用が必要である。 −特定の膣細菌ミクロフローラ、すなわち病原性微生物の増殖を妨げる乳酸桿菌 から主に構成される叢、の保持および成長にとって不利な環境を与える。 従って、本発明の第１の目的は、１種またはそれ以上の有効成分を数日間にわ たって供給しうる、膣粘膜用の持続性粘膜付着性ゲルを提供することである。 本発明の第２の目的は、生理学的機構により、膣フローラの微生物生態系への 悪影響を避けることを可能にする、粘膜付着性膣用ゲルを提供することである。 本発明の第３の目的は、膣粘膜の上皮細胞の再生サイクルにあった、より回数 の少ない適用、例えば３日毎の適用が患者にとって可能となるようなゲルを提供 することである。 本発明の第４の目的は、適宜アプリケーターを用いて直腸または腸管の粘膜に 適用できる粘膜付着性ゲルを提供することである。 本発明の水性ゲルは、膜形成性および生体接着性を有する天然の多糖類と、粘 膜付着促進剤からなる。 好ましくは、本発明の水性ゲルは重量％で、 −多糖類・・・・・・・・・・・・・・１〜15％ −粘膜付着促進剤・・・・・・・・・・0.5〜15％、好ましくは２〜12％から なる。 本発明のゲルは、80％超、特に有利には85％超の水分含有量であるのが好まし い。 本発明において使用できる多糖類は粘膜への適用に必要な膜形成性、生体接着 性および潤滑性を示す。多糖類は、当然、粘膜に対して全く無害であり、特に、 存在する微生物のバランスに悪影響を与えることを可能な限り避けるべきである 。 天然多糖類は３つの範疇に分類される、すなわち、非イオン系、陰イオン系お よび陽イオン系である。これらの多糖類は、Cosmetic and PharmaceuticalAppli cations of Polymers, C. G.Gebelein等編，Plenum Press,N.Y.1991のGeorges.L .Brodeの論文に詳細に記載されている。 本発明において適した非イオン系多糖類にはキチン類が挙げられる。 本発明において適した陰イオン系多糖類には、カラゲナン類またはアルギン酸 塩が挙げられる。 本発明において適した陽イオン系多糖類には、グア(guar)型の多糖類が挙げら れる。 当然ながら、これらの多糖類の混合物を使用することもできる。 本発明において、粘膜付着促進剤とは、多糖類ゲルの最初の粘度をあまり変化 させることなく、水性媒体中の多糖類の接着力を増加させる剤と定義される。 これらの粘膜付着促進剤の作用機作は正確には知られていないが、おそらくは 高分子物質と基体（粘膜および／または粘液）との間の物理的および化学的結合 の向上によるものと考えられ、このことは何ら本発明を限定するものではない。 本発明において適した粘膜付着促進剤は以下から選ばれる： −水和剤、 −非イオン系界面活性剤、 −胆汁酸およびその誘導体、 −キレート化剤、 −脂肪酸およびその誘導体。 本発明に適した水和剤の中では、ピログルタミン酸の生理学的に許容しうる塩 の１つが好適に使用できる。 ピログルタミン酸は天然保湿因子(Natural Moisturizer Factor, NMF)の主成 分であり、天然の粘膜中に存在する。この製品およびその化粧用途については、 り記載されている。 生理学的に許容しうる塩としては、マグネシウム塩、カルシウム塩、ナトリウ ム塩およびカリウム塩が挙げられ、後の２つの塩が本発明において好ましい。こ れらの塩は単独で用いても、また混合して用いてもよいことは当然である。また 、この酸の天然もしくは非天然のアミノ酸との塩を得ることも可能である。 尿素やグリセロールのようなその他の水和剤もまた適当である。 本発明に適した非イオン系界面活性剤の中では、脂肪酸の、生理学的に許容し うるポリオキシエチレンエステルの１つが好適に使用される。 胆汁酸およびその誘導体の中では、タウロコール酸ナトリウムが好適に使用さ れる。 キレート化剤の中では、ＥＤＴＡが有利に使用できる。 脂肪酸の中では、オレイン酸、カプリン酸、カプリル酸およびその生理学的に 許容しうる塩が有利に使用できる。 付着促進剤は、ゲルの粘度をあまり変化させることなく粘膜付着力を、好まし くは少なくとも20％、一般には20〜80％向上させるものをいう。 実際には粘膜付着指数は以下の試験を行うことにより測定される： ゲルで被覆し、ひずみ計に接続した1-cm²の金属板を粘膜にあてる。１分後分 離に要する力を測定する。 選んだ多糖類の性質に応じて、この試験に用いる適宜付着促進剤を当業者が選 択すればよい。例えば、カラゲナンゲルにおいてはピログルタミン酸ナトリウム のほかにタウロコール酸ナトリウムも挙げられる。 好ましくはゲルは抽出されたカラゲナンを含み、特に紅色植物(Rhodophyta)（ すなわち紅藻）、とりわけギガルティナ（Gigartina)または好ましくはコンドラ ス(Chondrus)種から抽出されたものを含む。これはラムダ型カラゲナンを55から 75％、およびイオータとカッパ型がほぼ同割合のカラゲナンを45から25％含む混 合物からなる。 これらのカラゲナンは藻類の細胞壁に存在し、特に熱水により抽出される。こ れらの製品は市販されている。 好適態様によれば、本発明のゲルは重量％で以下のものを含む： −カラゲナン・・・・・・・・１〜10％、好ましくは２〜８％、 −ピログルタミン酸ナトリウムまたはカリウム・・・１〜10％、好ましくは２ 〜８％。 好適態様においてさらに好ましくはゲルは重量％で以下のものを含む： −カラゲナン・・・・・・・・５〜６％、 −ピログルタミン酸ナトリウムまたはカリウム・・・２〜６％。 ゲルにおいて、実際には組成物の残部は、適宜乳酸のようなpH調節剤、および ／または上記有効成分を添加した水からなる。 本発明の水和ゲルの製造方法では、天然多糖類、水および粘膜付着促進剤、特 に上記した割合および特徴をもつものを、ゲルが生成するまで完全に混合する。 種々の成分の混合は当業者に既知の方法で行えばよい。 ゲルはそれ自身医薬品として膣乾燥症の実際の治療に使用されるか、または別 の有効成分の担体としての役割を果たす。医薬品は、特に膣の感染症の予防、治 療、および閉経後の膣萎縮の予防、治療を目的とする。これらの有効成分には、 ヨウ素化ポビドン（ポビドンヨード）、硝酸エコナゾールおよびエストラジオー ルが挙げられる。 ある場合には、ゲルは、ホルモン類（例えばエストロゲン類）、抗真菌薬、抗 菌剤、抗炎症薬などの膣局所用の有効成分の適用のための賦形剤として使用され る。 その他、ゲルは直腸または腸管の局所用の有効成分を適用するための賦形剤と しても使用される。 従って、本発明の主題は、本発明のゲル以外に必要に応じて１種またはそれ以 上の有効成分を含む医薬品であり、この医薬品は特に上記した用途を目的とする 。有効成分は一般に0.001重量％〜10重量％の割合で存在する。 本発明のゲルは、毎日の適用を必要としないという利点を有する。例えば、粘 膜の上皮細胞の再生サイクルに相当する３日おきの適用が可能である。 以下の実施例は本発明を説明するものである。 重量％で、 −イオータ／ラムダ−カラゲナン 50:50・・・・・・６％ −ピログノレタミン酸塩 ・・・・・・・・・・・・・５％ −水・・・・・・・・・・ｑ．ｓ．・・・・・・・・100％ −乳酸・・・・・・・・・ｑ．ｓ．・・・・・・・pH3.5−4 を含むゲルを、以下の方法により複数の成分を混合することにより得た： 以下のものをプラネタリーミキサーに連続して入れる。 −水、 −カラゲナン、 −ピログルタミン酸ナトリウム、 −乳酸。 この装置をサーモスタットで30℃±５℃に調節し、各成分の投入の間で10分間 混練を行う。 生成物は次の特性を有する： −オパール様光沢の乳白色ゲル −pH3.5−４ −20℃での粘度：48,000±250cps −37℃の粘度：49,800±1,000cps これは保存剤を必要としない。 アプリケーターに調製物を2.5g詰めた後、製品のその場における一般的許容度 と持続性を評価した。12人の女性に３日間隔で４回連続して適用した後でも、不 快さ、炎症または流出はみられなかった。 グリセロールと増粘剤（ポリカルボフィル）を含有する水中油エマルジョン型 の製品と比較して、本発明のゲルは以下の利点を有する： ・同じ粘度およびpH(pH3.5-4)（フランス薬局方第10版の方法） ・10％高い水分含有量（フランス薬局方第10版の方法） ・20℃において20％高い接着力、37℃において47％高い接着力（方法：ひずみ 計に接続した1-cm²の金属板と粘膜との間で分離に要する力を測定） ・30％高い潤滑性（方法：板−粘膜系の排水力の測定） ・調製物の薄膜を乾燥することにより目で確認しうる、より大きい膜形成能。 本発明製品の場合には、強い、可撓性の強親水性膜が形成される；上記エマルジ ョンはこのようなものは形成しない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/36 Ｎ 7433−4Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．天然多糖類および粘膜付着促進剤からなる、局所用、特に膣用の粘膜付着性 水性ゲル。 ２．重量％で、 −多糖類・・・・・・・・・・・・１〜15％、 −粘膜付着促進剤・・・・・・・・0.5〜15％、好ましくは２〜12％、 を含有することを特徴とする請求の範囲１記載の水性ゲル。 ３．80％超、有利には85％超の水分含有量であることを特徴とする請求の範囲１ または２記載の水性ゲル。 ４．多糖類がカラゲナン類、アルギン酸塩、キチン類およびグア型多糖類の中か ら選ばれることを特徴とする請求の範囲１〜３のいずれかに記載の水性ゲル。 ５．カラゲナンが紅色植物(Rhodophyta)、特にギガルティナ(Gigartina)種また は好ましくはコンドラス(Chondrus)種から抽出されたことを特徴とする請求の範 囲４記載の水性ゲル。 ６．粘膜付着促進剤が、水和剤、非イオン系界面活性剤、キレート化剤、脂肪酸 およびその誘導体、ならびに胆汁酸およびその誘導体の中から選択されることを 特徴とする請求の範囲１〜３のいずれかに記載の水性ゲル。 ７．粘膜付着促進剤が、ピログルタミン酸のナトリウムまたはカリウム塩である ことを特徴とする請求の範囲６記載の水性ゲル。 ８．重量％で、 −カラゲナン・・・・・・１〜10％、好ましくは２〜８％、 −ピログルタミン酸のナトリウムまたはカリウム塩・・・・１〜10％、好ま しくは２〜８％、 を含む請求の範囲１〜７のいずれかに記載の水性ゲル。 ９．重量％で、 −カラゲナン・・・・・・５〜６％、 −ピログルタミン酸のナトリウムまたはカリウム塩・・・・２〜６％、 を含む請求の範囲８記載の水性ゲル。 10．界面活性剤が脂肪酸のポリオキシエチレンエステルである請求項６記載の水 性ゲル。 11．キレート化剤がＥＤＴＡである請求項６記載の水性ゲル。 12．脂肪酸がオレイン酸、カプリン酸およびカプリル酸から選択される請求項６ 記載の水性ゲル。 13．胆汁酸誘導体がタウロコール酸ナトリウムである請求項６記載の水性ゲル。 14．請求項１〜12のいずれかに記載のゲルと必要に応じ１種またはそれ以上の治 療用有効物質を含む、特に、 a)膣乾燥症と関連する症状を予防または治療する、 b)膣感染症を予防および治療する、 c)閉経後膣萎縮を予防および治療する、 d)直腸および腸管の粘膜の病気を予防および治療する、 ことを目的とする局所用医薬品。 15．天然多糖類、水および粘膜付着促進剤を、ゲルが生成するまで完全に混合す ることを特徴とする、請求項１〜12のいずれかに記載のゲルの製造方法。