JPH08500585A

JPH08500585A - 新規のロイコトリエン−ｂ▲下４▼−アンタゴニスト、その製造方法およびその医薬としての使用

Info

Publication number: JPH08500585A
Application number: JP6505909A
Authority: JP
Inventors: ベルントブーフマン，; ヴェルナースクバラ，; ヨーゼフハインドル，; ヴォルフガングフレーリッヒ，; ローラントエカート，; ギーゼン，クラウディア
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1992-08-25
Filing date: 1993-08-19
Publication date: 1996-01-23
Also published as: AU684724B2; DE59307863D1; EP0656896A1; ATE161255T1; WO1994004522A1; AU4950593A; ES2112428T3; HUT70511A; GR3026251T3; DE4228201A1; HU9500587D0; US5559134A; EP0656896B1; CA2142821A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ〔式中、ｎは、２〜５の整数を表し、Ｘは、直接結合、１〜６個のメチレン単位、オルト−、メタ−またはパラ置換フェニル環またはメタ−またはパラ置換ピリジン環を表し、Ｙは、一方は水素原子で同時に他方はヒドロキシル基を表すか、二重結合酸素または−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を表し、Ｒ₁およびＲ₂は、基ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリール、−Ｏ−（Ｃ₇〜Ｃ₁₂）−アラルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）−ＣＯ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリールまたは基ＮＨＲ₃を表し、Ｒ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルまたはＣ₇〜Ｃ₁₂−アラルキルを表す］で示されるロイコトリエン−Ｂ₄−アンタゴニストならびに生理学的に認容性の塩基との塩およびそのシクロデキストリン包接化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規のロイコトリエン−Ｂ₄−アンタゴニスト、その製造方法およびその医薬としての使用本発明は、新規のロイコトリエン−Ｂ₄−アンタゴニスト、その製造方法およびその医薬としての使用に関する。ロイコトリエン−Ｂ₄（ＬＴＢ₄）は、１９７９年にサムエルソン（B. Samuels son）等により、アラキドン酸の代謝生成物として発見された。生合成においては、酵素５−リポキシゲナーゼにより、先ず中心的中間体としてロイコトリエン −Ａ₄が形成され、次いでこれを特定のヒドロラーゼによりＬＴＢ₄に変換させる。ロイコトリエン類の名称は、下記の文献から得られる。 a)サムエルソン等（B. Samuelsson et.al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 1 7 , 785 (1979)） b)セルハン等（C.N. Serhan et.al., Prostaglandins34, 201 (1987)）ロイコトリエン−Ｂ₄の生理学的および殊には病理生理学的意義については、最近の若干の文献にまとめられている :a)「ロイコトリエン、化学と生物学」チャクリンおよびベイリー編集（The Leukotrienes, Chemistry and Biology, eds . L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 1984. b）ジラード等（J.W.Gil lard et al., Drugs of the Future 12 453(1987)） c)サミュエルソン等（B. S amuelsson et al., Science237 , 1171(1987)）. d) パーカー（C.W. Parker, D rugDevelopment Research 10, 277(1987)）。これらから、ＬＴＢ₄は、白血球が罹病組織に入る炎症性疾患に対する重要な炎症媒介物質であることが分かる。ＬＴＢ₄の作用は、細胞レベルにおいてＬＴＢ₄の特定の受容体との結合により発現する。ＬＴＢ₄に関しては、白血球の血管壁への付着を起こすことが知られている。ＬＴＢ₄は、走化性作用、すなわち白血球の移動方向を、増大する濃度勾配の方向に起こさせる作用がある。その外にも、その走化性活性に基づいて間接的に血管の透過性を変え、その際にプロスタグランジンＥ₂との相乗作用が観察される。ＬＴＢ₄は、炎症性、アレルギー性および免疫学的経過に決定的な役割をはたしていることは明らかである。ロイコトリエンおよび殊にはＬＴＢ₄は、炎症経過（高い血管透過性、水腫発生および細胞浸潤）、高い皮膚細胞の増殖およびかゆみ刺激、例えば湿疹、紅疹、乾癬、痒みおよびざ瘡として現れる皮膚疾患に関与する。病理学的に高いロイコトリエン−濃縮物は、皮膚炎の発生の原因として関与するか、または皮膚炎の継続およびロイコトリエンの間に関係が存在する。ロイコトリエン濃度が著しく高いことは、例えば患者の皮膚の乾癬またはアトピー性皮膚炎から分かる。ロイコトリエン、殊にはＬＴＢ₄は、内蔵の疾患にも関与し、これは急性または慢性炎症成分として知られているものであり、例えば関節疾患（関節炎）、気道疾患（喘息、鼻炎およびアレルギー）、炎症性腸疾患（大腸炎）、ならびに血管の一時的な病的閉塞により起きる再灌流障害（心臓−、腸−または腎臓組織）である。さらにロイコトリエンおよび殊にはＬＴＢ₄は、多発性硬化症に関与し、またショックの臨床症候（感染、火傷または腎臓透析またはその他の特に相談した灌流技術による合併症状の場合）に関与する。ロイコトリエン、殊にはＬＴＢ₄は、さらに骨髄における白血球の形成、平滑筋肉、ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球の成長にも影響する。従って、ＬＴＢ₄は、炎症的経過の疾患の場合、および細胞が病理学的に増殖、成長する疾患に関与する。これらの症候を有する疾患は、白血病または関節硬化症となる。殊にはＬＴＢ₄の作用の拮抗性により、本発明の有効物質およびその剤形は、殊にはロイコトリエンが病理学的な役割を有するヒトおよび動物の疾患における特異的な治療剤となる。ＬＴＢ₄類似体とのＬＴＢ₄作用の拮抗性から誘導される治療能力の他に、皮膚の真菌症の処置に対してロイコトリエン−Ｂ₄−アゴニストの有用性および適用可能性が発表されている（カタヤマ(H. Katayama, Prostaglandins 34, 797(198 8)）。ヨーロッパ特許（ＥＰ）第４０５１１６号明細書により、ロイコトリエン−Ｂ₄ −拮抗特性を有するフェニルプロピオン酸構造を有する化合物がすでに公知である。天然ＬＴＢ₄の作用は意想外に著しい拮抗作用を示すことが見出された。本発明は、式Ｉ〔式中、ｎは、２〜５の整数を表し、Ｘは、直接結合、１〜６個のメチレン単位、オルト−、メタ−またはパラ置換フェニル環またはメタ−またはパラ置換ピリジン環を表し、Ｙは、一方は水素原子で同時に他方はヒドロキシル基を表すか、二重結合酸素または−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−との結合を表し、Ｒ₁およびＲ₂は、基ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ₃〜Ｃ₆） −シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリール、−Ｏ−（Ｃ₇〜Ｃ₁₂）−アラルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）−ＣＯ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールまたは基ＮＨＲ₃を表し、Ｒ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルまたはＣ₇〜Ｃ₁₂−アラルキルを表す］で示されるロイコトリエン−Ｂ₄−アンタゴニストならびに生理学的に認容性の塩基とそれとの塩およびそのシクロデキストリン包接化合物に関する。（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ基としてのＲ₁およびＲ₂は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ− ブトキシを表すことができる。Ｒ₁およびＲ₂の定義中における基（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが該当する。Ｒ₁およびＲ₂の定義中における基（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールとしては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが該当する。Ｒ₁およびＲ₂の定義中における基−Ｏ−（ＣＨ₂）−ＣＯ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリールとしては、例えばフェナシルが該当する。最後に、Ｒ₁およびＲ₂の定義中における基（Ｃ₇〜Ｃ₁₂）−アラルキルは、下記の基を表す。ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−メチル−３−フェニルプロピル、１−メチル−１−フェニル−エチル、等。塩形成のためには、無機または有機塩基、例えば当業者にとって生理学的に認容性の塩の形成のために公知の塩基が適当である。例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が挙げられる。シクロデキストリン包接化合物を得るためには、式Ｉの化合物を、α−、β− またはγ−シクロデキストリンと反応させる。β−シクロデキストリン包接化合物が有利である。本発明は、さらに、式ＩＩ〔式中、Ｘ、Ｒ₁およびＲ₂は、上記のものを表す〕の化合物と、式ＩＩＩ〔式中、Ｙは、上記のものを表し、またＺはハロゲン原子またはスルホナート、例えばトシラート、メシラートまたはトリフルオロスルホナートであってもよい〕の化合物とを、炭酸セシウム、炭酸リチウムまたは炭酸カリウムの存在下で反応させ、必要ならば保護基を分割し、メチルケトンを還元し、エステル基を鹸化し、カルボキシル基をエステル化し、または得られた式Ｉの酸を有機または無機塩基またはシクロデキストリンと反応させることを特徴とする式Ｉのロイコトリエン−Ｂ₄−アンタゴニストの製造方法に関する。上記の方法（ＩＩ＋ＩＩＩ＝＞Ｉ）は、有機溶剤、例えばジメチルホルムアミドの中で、温度０〜１００℃、有利には温度２０〜６０℃において、攪拌しながら５〜２４時間の経過において炭酸セシウム、炭酸リチウムまたは炭酸カリウムの存在下で実施される。カルボニル基（Ｙ＝Ｏ）の還元は、通例の条件下で水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うと有利である。得られたヒドロキシ化合物は、希望するならば光学的鏡像異性体に分割できる。式Ｉのエステルの鹸化は、当業者には公知の方法、例えば塩基性触媒を用いて行う。エステル基−ＣＯＲ₁〔式中、Ｒ₁は炭素原子１〜４個を有するＯ−アルキル基を表す〕の導入は、当業者に公知の方法により行う。カルボキシ化合物は、例えばジアゾ炭化水素と自体公知の方法により反応させる。ジアゾ炭化水素とのエステル化は、例えば不活性溶剤、有利にはジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶液を、同一または異なる溶剤、例えば塩化メチレン中のカルボキシ化合物溶液と混合させて行う。１〜３０分で反応が終了した後に、溶剤を除去し、エステルを通例の方法により精製する。ジアゾアルカンは、公知であるか、または公知の方法により製造できる［Org. Reactions 第８巻、389〜394頁(1954)］。エステル基−ＣＯＲ₁〔式中、Ｒ₁はＯ−アリール基を表す〕の導入は、当業者には公知の方法により行う。例えば、カルボキシ化合物を、相当するアリールヒドロキシ化合物と、ジシクロヘキシルカルボジイミドと一緒に、好適な塩基、例えばピリジン、ＤＭＡＰ、トリエチルアミン、ジアゾビシクロノナン（ＤＢＮ）、ジアゾビシクロウンデカン（ＤＢＵ）の存在下、不活性溶剤中で反応させる。溶剤としては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、有利にはクロロホルムが該当する。反応は、温度−３０〜＋５０℃の間、有利には１０℃で実施される。Ｒ₁がＣＯＯＨ−基を表す式ＩのロイコトリエンＢ₄−アンタゴニストは、適当な量の相当する無機塩基を用いて中和して塩にすることができる。例えば化学量論的量の塩基を含む水中に相当する酸を溶かす際に、水の蒸発除去の後または水と混合可能な溶剤、例えばアルコールまたはアセトンを加えた後に、固体状の無機塩が得られる。アミン塩を製造するために、ＬＴＢ₄−酸を好適な溶剤、例えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリルまたはベンゼン中に溶かし、少なくとも化学量論的量のアミンをこの溶液に加える。この場合、塩は通常固体状で沈殿するか、または通例の方法で溶剤を蒸発させた後に単離される。アミド基ＣＯＮＨＲ₃の導入は、当業者には公知の方法により行う。式Ｉのカルボン酸（Ｒ₁＝ＯＨ）は、第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、クロロギ酸イソブチルエステルを用いて混合無水物に変換される。混合無水物と、相当するアミンのアルカリ金属塩またはアンモニアとの反応は、不活性溶剤または溶剤混合物、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド中で、温度−３０〜＋６０℃、有利には０〜３０℃の間で行う。出発材料として用いる一般式ＩＩの化合物は、例えば、自体公知の方法により２，６−ジメトキシベンズアルデヒドを（メトキシカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホランとウイッチッヒ反応で反応させ、引き続き炭上のパラジウムを用いて水素雰囲気中で水素化させて式ＩＶのエステルに変換する。ＩＶ中のすべてのメチル基を４８％のＨＢｒと反応させ、およびインサイトウ（in situ）でラクトン化することにより式Ｖのフェノールが得られる。式Ｖのフェノールを、引き続き式ＶＩ〔式中、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素であってもよく、ＸおよびＲ₂は上記のものを表す〕のハロゲン化物を用いて塩基性条件下で、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの下で、一般式ＶＩＩの化合物に変換される。引き続くラクトンＶＩＩの開環は、希望するアルコール中で酸性触媒、例えば硫酸の下で行い、これにより希望する一般式ＩＩの化合物が得られる。式ＩＩＩの化合物の製造を下記の合成経路により説明する。１）２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（３−クロロプロピルオキシ）−アセトフェノンＤＭＦ４５ｍｌ中の２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−アセトフェノン７．５ｇの溶液に、アルゴン中で炭酸カリウム６．６８ｇ、次に１−ブロム−３− クロロプロパン３．８ｍｌを加え、引き続き１６時間２４℃で攪拌する。次に水５０ｍｌを加え、それぞれエーテル５０ｍｌを用いて３回抽出する。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過の後真空中で濃縮する。このようにして得られる残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／０〜３０％酢酸を用いて、目的化合物３．９ｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３００５、２９６５、２９３５、２８７３、１６２７、１５８３、１４９８、１４７０、１４１８、１３７１、１２６８、１１２０、１０５７ｃｍ^-1。２）２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（３−ヨードプロピルオキシ）−アセトフェノンアセトン４０ｍｌ中の上記工程で製造した塩素化合物３．９ｇの溶液に、アルゴン中でヨウ化ナトリウム１７．２７ｇを加え、１０時間５０℃で攪拌する。引き続き、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水／エーテル中に再度取り込む。相分離の後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、および濾過の後真空中で濃縮する。このようにして得られる黄色固体の目的化合物５．０５ｇは、さらに精製せずに次の反応工程に使用される。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３００５、２９６３、２９３５、２８７５、１６２７、１５８５、１４９９、１４６７、１４１９、１３７１、１２７０、１１１９、１０４８ｃｍ^-1。３）２−メトキシ−３−プロピル−４−（３−ヨードプロピルオキシ）−アセトフェノンＤＭＦ２５ｍｌ中の上記工程で製造したヨウ素化合物３．９ｇの溶液に、アルゴン中、２４℃において、炭酸カリウム２．９７ｇおよびヨウ化メチル３ｍｌを加え、この温度で１８時間攪拌する。エーテル１００ｍｌで希釈し、水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、および濾過の後真空中で濃縮する。このようにして得られる残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／０〜２０％酢酸エステルを用いて、目的化合物２．４１ｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３００５、２９６８、２９３８、２８７８、１６７３、１５９３、１４６８、１４１６、１３６３、１２６５、１１１８、１０５２、１０１８ｃｍ^-1。４）２−メトキシ−３−プロピル−４−（３−ヨードプロビルオキシ）−アセトフェノン−エチレンケタールトルエン５０ｍｌ中の上記工程で製造したアセトフェノン誘導体５．２５ｇの溶液に、エチレングリコル３．１ｍｌおよびパラ−トルエンスルホン酸５０ｍｇを加える。６時間水分離器で加熱した後に、エーテル８０ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、真空中で濃縮する。このようにして得られる残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／０〜４０％エーテルを用いて、目的化合物３．５ｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３００５、２９７０、２９４２、２８８０、１５９７、１４６８、１４１３、１３７６、１２６５、１１８５、１１１５、１０４６ｃｍ^-1 。式Ｉの化合物は、抗炎症、抗アレルギーおよび増殖抑制性がある。その外にも抗真菌性がある。そのため、式Ｉの新規のロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体は、有効な製剤学的作用物質である。式Ｉの化合物は特に局所的適用のために好適である。それというのも、この化合物はこれが希望される局所的作用と希望されない全身的な副作用との間の分離を有するからである。式Ｉの新規のロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体は、ガレヌス製剤において通常の助剤および担持剤と組み合わせて、ロイコトリエンが重要な役割を有する皮膚疾患、例えば接触性皮膚炎、各種の湿疹、神経皮膚炎、紅皮症、外陰部および肛門の痒み、酒さ、紅斑性皮膚、乾癬、偏平紅色苔癬、いぼ症および同様な皮膚疾患の局所治療に好適である。その外にも、新規のロイコトリエン−Ｂ₄−アンタゴニストは、多発性硬化症およびショック症状の処置にも好適である。医薬製剤としての製造は、通例の方法で、好適な添加剤を用いて望ましい適用形態、例えば溶液剤、軟膏、クリーム剤または硬膏とする。このように調製した医薬中の作用物質濃度は、適用形態に依存する。ローション剤および軟膏の場合には、０．０００１％〜３％の作用物質濃度で用いると有利である。さらに、この新規の化合物は、必要ならば通常の担持剤および補助剤と組み合わせて吸入剤の製造に好適であり、これは気道のアレルギー性疾患、例えば気管支喘息または鼻炎の治療にも使用できる。さらに、この新規のロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体は、カプセル剤、錠剤または糖衣錠剤の形でも好適であり、これらは、有利には０．１〜１００ｍｇの有効物質を含むか、または経口投与、または作用物質１〜２００ｍｇを投与単位当たりに含む懸濁液として直腸に投与し、またはロイコトリエンが重要な役割を有する内蔵疾患、例えば腸のアレルギー性疾患、例えば潰瘍性大腸炎および肉芽腫性大腸炎の処置にも好適である。これらの新規の適用形態により、新規のＬＴＢ₄誘導体は、炎症性経過を有する疾患内蔵の処置の他にも、ロイコトリエン依存性で細胞の成長および新生物が表面に現れる疾患の処置にも好適である。その例は、白血病（血球の成長増進）または関節硬化症（血管の平滑筋の成長増進）である。この新規のロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体は、例えばリポキシゲナーゼ抑制物質、シクロオキシゲナーゼ抑制物質、グルココルチコイド、プロスタサイクリンアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、ロイコトリエン−Ｄ₄−アンタゴニスト、ロイコトリエン−Ｅ₄−アンタゴニスト、ロイコトリエン−Ｆ₄−アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ抑制物質、カルシウムアンタゴニスト、ＰＡＦ−アンタゴニスト、またはそれぞれの疾患のその他の公知の治療形態と組み合わせて利用できる。以下の実施例は、本発明による方法を説明するためのものである。例１５−｛２−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−〔３−（４−（２−メチル −１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ〕−フェノキシ｝−ペンタン酸エチルエステルＤＭＦ１５ｍｌ中の５−〔２−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−ヒドロキシーフェノキシ〕−ペンタン酸エチルエステル１．３７ｇの溶液に、窒素中、２４℃で、炭酸セシウム１．４５ｇおよび２−メトキシ−３−プロピル−４− （３−ヨードプロピルオキシ）−アセトフェノン−エチレンケタール１．８０ｇを加え、この温度で２４時間攪拌する。引き続き反応混合物を氷水５０ｍｌ上に加える。それぞれ酢酸エステル５０ｍｌを用いて３回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空中で濃縮する。このようにして得られる残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／０〜３０％酢酸エステルを用いて、目的化合物１．０３ｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３０３５、２９８５、２９６５、２９４０、２８８０、１７３０、１５９６、１４６３、１２５７、１１８３、１１０８、１０４２ｃｍ^-1 。上記目的化合物の出発材料は、下記のようにして製造される。１ａ）（２Ｅ）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸メチルエステルテトラヒドロフラン４５０ｍｌ中の２，６−ジメトキシベンズアルデヒド８．４８ｇの溶液に、窒素中で（メトキシカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホラン３５．６ｇを加え、１６時間還流しながら加熱する。氷水２００ｍｌ上に加え、酢酸エステルを用いて３回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空中で濃縮する。このようにして得られる残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／０〜４０％酢酸エステルを用いて固体が得られ、これをヘキサン／トルエンから再結晶させる。のようにして目的化合物１０．６ｇが結晶性物質（融点７６〜７８℃）として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３０３８、３０１０、２９７０、２９５８、２９１２、２８５０、１７０５、１６２７、１５９８、１５８５、１４７８、１４３８、１３２０、１２６０、１１８３、１１７２、１１１５ｃｍ^-1。１ｂ）３−（２，６−ジメトキシフェニル）−プロパン酸メチルエステルメタノール３００ｍｌ中の上記例１ａ）で製造したエステル１０．６ｇの溶液に、パラジウム／炭（１０％）１．１２ｇを加え、水素雰囲気中で６時間攪拌する。引き続き、シリカゲルを通して濾過し、酢酸エステルを用いて後洗浄する。濃縮した後に目的化合物が無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３０３８、３００３、２９５７、２９１０、２８４１、１７３０、１５９８、１４７５、１４５０、１４３８、１２７９、１２５５、１１９１、１１７３、１１１２ｃｍ^-1。１ｃ）５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−クマリン上記例１ｂ）で製造したエステル１０．４ｇを、４８％の水性ＨＢｒ１４４ｍｌと一緒にして１６時間加熱する（浴温度１４０℃）。引き続き、これを氷水５００ｍｌ上に加え、水相を塩化ナトリウムで飽和させる。酢酸エステルで３回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空中で濃縮する。このようにして得られる残留物をトルエン／酢酸エステルから再結晶させることにより精製する。目的化合物４．３８ｇが橙色結晶（融点１７２〜１７６℃）として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３６０３、３３００、３０２５、２９９０、２９２０、２８６０、１７６８、１６２５、１６０７、１４６９、１２９０、１２６６、１２５２、１１７０、１１５１、１０４２、１０１８ｃｍ^-1。１ｄ）５−（４−エトキシカルボニルブトキシ）−３，４−ジヒドロクマリンジメチルホルムアミド１６ｍｌ中の上記例１ｃ）で製造したフェノール９６５ｍｇの溶液に、２２℃、窒素中で炭酸セシウム３．８３ｇ、次に５−ブロモペンタン酸エチルエステル１．８７ｍｌを加える。８時間、２２℃で攪拌した後、反応混合物を氷水５０ｍｌ上に加える。それぞれ酢酸エステル４０ｍ１で３回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空中で濃縮する。このようにして得られる残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーで精製する。ヘキサン／０〜３０％酢酸エステルにより目的化合物１．４２ｇが無色油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３０３５、２９９０、２９４５、２９２０、２８７８、１７６７、１７２９、１６１３、１５９７、１４６３、１３５０、１２７３、１２５５、１１６３、１１４９、１０８７ｃｍ^-1。１ｅ）５−〔２−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−ヒドロキシーフェノキシ〕−ペンタン酸エチルエステルエタノール２０ｍｌ中の上記例１ｄ）で製造したエステル１．４２ｇの溶液に、窒素中で濃硫酸０．４５ｍｌを加え、先ず４時間６５℃に加熱し、引き続き１６時間、２２℃で攪拌する。反応混合物を氷水５０ｍｌ上に加え、酢酸エステル３０ｍｌを用いて４回抽出し、一緒にした有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、さらに半飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空中で濃縮する。このようにして目的化合物１．３７ｇが無色油状物として得られるが、これはさらに精製せずに次の反応工程に使用される。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３３３０、３０３５、２９８５、２９６０、２９４３、２８７８、１７２８、１７１２、１６１０、１５９４、１４７０、１３７８、１２７７、１１８５、１１６１、１０９２ｃｍ^-1。例２３−｛２−（３−メトキシカルボニルフェニルメチルオキシ）−６−〔３−（４ −（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロパン酸メチルエステルＤＭＦ３５ｍｌ中の３−〔２−（３−メトキシカルボニルフェニルメチルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル〕−プロパン酸メチルエステル３．３１ｇの溶液に、窒素中、２４℃で、炭酸セシウム３．４４ｇおよび２−メトキシ−３−プロピル−４−（３−ヨードプロピルオキシ）アセトフェノン−エチレンケタール４．４４ｇを加え、この温度で２４時間攪拌する。引き続き反応混合物を氷水１２０ｍｌ上に加える。それぞれ酢酸エステル１２０ｍｌを用いて３回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空中で濃縮する。このようにして得られる残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／０〜４０％酢酸エステルを用いて、目的化合物４．６ｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３０３５、３０００、２９５７、２８７８、１７２０、１５９３、１４６２、１４３５、１２９０、１２５５、１１８２、１１０６、１０４１ｃｍ^-1。上記目的化合物の出発材料は、下記のようにして製造される。２ａ）５−（３−メトキシカルボニルフェニルメチルオキシ）−３，４−ジヒドロクマリンジメチルホルムアミド４０ｍｌ中の上記例１ｃ）で製造したフェノール２．４２ｇの溶液に、２２℃、窒素中で炭酸セシウム９．５２ｇ、次に３−ブロモメチル安息香酸メチルエステル６．６８ｇを加える。１７時間、２２℃で攪拌した後、反応混合物を氷水２００ｍｌ上に加える。それぞれ酢酸エステル１５０ｍｌで４回抽出し、一緒にした有機相を半飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空中で濃縮する。このようにして得られる残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーで精製する。ヘキサン／０〜３３％酢酸エステルにより目的化合物３．０５ｇが無色油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３０２０、２９５２、２９１０、１７６８、１７２０、１６１３、１５９６、１４６３、１２９１、１２６６、１２５３、１１６９、１１４６、１１０９、１０７７ｃｍ^-1。２ｂ）３−〔２−（３−メトキシカルボニルフェニルメチルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル〕−プロパン酸メチルエステルメタノール３１ｍｌ中の上記例２ａ）で製造したエステル３．０ｇの溶液に、窒素中で濃硫酸０．６２ｍｌを加え、先ず６時間６５℃で加熱し、引き続き１６時間、２２℃で攪拌する。反応混合物を氷水２００ｍｌ上に加え、それぞれ酢酸エステル１５０ｍｌを用いて４回抽出し、一緒にした有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、さらに半飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空中で濃縮する。このようにして目的化合物３．６ｇが無色油状物として得られるが、これはさらに精製せずに次の反応工程に使用される。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３６０５、３３４０、３０３５、３０１０、２９６８、２８８０、１７１８、１６１２、１５９２、１４７０、１４４０、１３７０、１２９３、１２７３、１１８１、１０８２ｃｍ^-1。例３３−｛２−（４−メトキシカルボニルフェニルメチルオキシ）−６−〔３−（４ −（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル例２）と同様にして、例３ａ）で製造したフェノール４４０ｍｇおよび２−メトキシ−３−プロピル−４−（３−ヨードプロピルオキシ）−アセトフェノン− エチレンケタール５９０ｍｇから、目的化合物５８３ｍｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３０３５、３００５、２９５７、２８７８、１７１９、１５９３、１４６２、１４３４、１２９０、１２５６、１１８０、１１０５、１０４０ｃｍ^-1。上記目的化合物の出発材料は、下記のようにして製造される。３ａ）５−（４−メトキシカルボニルフェニルメチルオキシ）−３，４−ジヒドロクマリン例２ａ）と同様にして、上記例１ｃ）で製造したフェノール６０５ｍｇおよび４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル１．６７ｇから、目的化合物４２１ｍｇが無色油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３０１２、２９５２、２９１０、１７６７、１７２０、１６１２、１５９７、１４６５、１４３７、１２８２、１２５２、１１７０、１１４７、１１１０、１０７２ｃｍ^-1。３ｂ）３−〔２−（４−メトキシカルボニルフェニルメチルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル〕−プロパン酸メチルメステル例２ｂ）と同様にして、上記例３ａ）で製造したエステル４１０ｍｇから、目的化合物４４２ｍｇが無色油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３６０８、３３４０、３０３５、３０１０、２９５８、２８７７、１７１９、１６１２、１５９５、１４７０、１４４０、１４１６、１３７０、１３１３、１２８３、１１８０、１１６２、１１１２、１０８８ｃｍ^-1。例４５−｛２−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−〔３−（４−アセチル−３ −メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ〕−フェノキシ｝−ペンタン酸エチルエステル例１）で製造した目的化合物１．０ｇに、酢酸／水／テトラヒドロフランの比率６５：３５：１０の混合物３０ｍｌを加え、２０時間２２℃で攪拌する。引き続き、トルエンを加えて真空中で濃縮する。このようにして得られる残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／０〜４０％酢酸エステルを用いて、目的化合物０．４６ｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３０３５、３００５、２９６５、２９４０、２８８０、１７２８、１６７２、１５９０、１４６２、１２７０、１１８３、１１６４、１１０８ｃｍ^-1。例５３−｛２−（３−メトキシカルボニルフェニルメチルオキシ）−６−〔３−（４ −アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロパン酸メチルエステル例４）と同様にして、例２）で製造した目的化合物４．３ｇから、目的化合物３．２２ｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３０３５、３００５、２９５８、２８７５、１７２１、１６７０、１５９０、１４６２、１４３５、１２９０、１２６７、１１８３、１１６５、１１１０ｃｍ^-1。例６５−｛２−（２−カルボキシエチル）−３−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ〕−フェノキシ｝−ペンタン酸メタノール２．５ｍｌおよびテトラヒドロフラン４．５ｍｌとの混合物中の例４）で製造したジエステル２８０ｍｇの溶液に、０．５Ｎ水酸化リチウム溶液５ｍｌおよび固体水酸化リチウム１２０ｍｇを加える。２０時間２２℃で攪拌し、引き続き水１０ｍｌを加え、１Ｎ硫酸を用いてｐＨ値４．５に調整する。それぞれ７０ｍｌの酢酸エステルを用いて３回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空で濃縮する。このようにして得られる残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。塩化メチレン／０〜２５％イソプロパノールを用いて、目的化合物１６０ｍｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３５２０、３０９５、３０３５、３００５、２９６０、２９３３、２８７０、１７１０、１６６８、１５８８、１４６０、１４１２、１２５７、１１８２、１１０６ｃｍ^-1。例７３−｛２−（３−カルボキシフェニルメチルオキシ）−６−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロパン酸例６）と同様にして、例５）で製造した目的化合物３３９ｍｇを塩化メチレンから再結晶した後に結晶性化合物として目的化合物２６４ｍｇ（融点１２５℃）が得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３４１０、３１００、３０３５、３００５、２９６３、２９３５、２８７３、１７００，１６７２、１５９０、１４６２、１４１２、１２８９、１１７３、１１１１ｃｍ^-1。例８３−｛２−（３−カルボキシフェニルメチルオキシ）−６−〔３−（４−（２− メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロパン酸メタノール２．３ｍｌおよびテトラヒドロフラン４．１ｍｌとの混合物中の例２）で製造したジエステル３００ｍｇの溶液に、０．５Ｎ水酸化リチウム溶液４．６ｍｌおよび固体水酸化リチウム１１１ｍｇを加える。２０時間２２℃で攪拌し、引き続き水１０ｍｌを加え、１Ｎ硫酸を用いてｐＨ値４．５に調整する。それぞれ７０ｍｌの酢酸エステルを用いて３回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空で濃縮する。このようにして得られる残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／０〜４０％酢酸エステルを用いて、目的化合物２４ｍｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０、３０９０、２９６０、２９３５、２８９０、２８７５、１７１７、１７００、１５９５、１４６５、１４１０、１３８６、１３７６、１２６２、１２５５、１２１８、１１８８、１１１２、１０４４ｃｍ^-1。例９３−｛２−（６−メトキシカルボニルピリジン−２−イル−メチルオキシ）−６ −〔３−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロパン酸メチルエステルＤＭＦ４．１ｍｌ中の３−〔２−（６−メトキシカルボニルピリジン−２−イル−メチルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル〕−プロパン酸メチルエステル３８６ｍｇの溶液に、窒素中、２４℃で、炭酸セシウム０．４０ｇおよび２−メトキシ−３−プロピル−４−（３−ヨードプロピルオキシ）−アセトフェノン−エチレンケタール０．５３ｇを加え、この温度で４．５時間攪拌する。引き続き反応混合物を氷水１４ｍｌ上に加える。それぞれ酢酸エステル１００ｍｌを用いて４回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空中で濃縮する。このようにして得られる残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／０〜４０％酢酸エステルを用いて、目的化合物６１５ｍｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３０３６、３００５、２９５５、１７２８、１５８８、１４１０、１２５７、１１１０、１０５７ｃｍ^-1。上記目的化合物の出発材料は、下記のようにして製造される。９ａ）６−（ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−２−ヒドロキシメチルピリジンテトラヒドロフラン３５０ｍｌ中の水素化ナトリウム（鉱油中５５％）７．８３ｇの溶液に、０℃、窒素中でテトラヒドロフランとジメチノレホルムアミドとの比率１：１の混合物１２５ｍｌ中に溶解させた２，６−ビス−（ヒドロキシメチル）−ピリジン２５ｇを滴下しする。４５分攪拌の後に、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド４６．８ｍｌを滴下し、２時間２４℃で攪拌する。反応混合物をエーテル１リットルを用いて希釈し、半濃縮塩化ナトリウム溶液を用いて２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空中で濃縮する。このようにして得られる残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／２０〜６０％酢酸エステルを用いて、目的化合物４２．８ｍｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（フィルム）：３４１２、３０７１、２９３１、２８５７、１７３９、１５９６、１４２８、１２４２、１１１３、９９８、８２４、７４０ｃｍ^-1。９ｂ）６−（ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−２−ピリジンカルボアルデヒドトルエン２３６ｍｌ中の６−（ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル） −２−ヒドロキシメチルピリジン溶液２０ｇに、２４℃、窒素中で褐石１００ｇを少しずつ加え、２４時間攪拌する。セライト(Celite)を通して濾過し、トルエンで良く洗浄し、真空中で濃縮する。目的化合物１９．０ｇが着色した液体として得られるが、これはさらに精製せずに使用される。ＩＲ（フィルム）：３０７０、２９３１、２８５７、１７１５、１５９３、１４２８、１２１０、１１１３、９９８、８２４、７４１ｃｍ^-1。９ｃ）６−（ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル．メタノール５９３ｍｌ中の６−（ジフェニル−ｔブチルシリルオキシメチル） −２−ピリジンカルボアルデヒド１８．２９ｇおよび水酸化カリウム７．２２ｇの溶液に、０℃、窒素中でメタノール１４８ｍｌ中のヨウ素８．１５ｇの溶液を滴下する。１時間攪拌の後、再度ヨウ素溶液を加え、さらに攪拌し、薄層中に完全な反応が認められるまでこれを繰り返す。反応混合物を真空中で６０ｍｌまで濃縮し、半濃縮塩化ナトリウム溶液１００ｍｌを添加し、エーテルを用いて４回抽出する。一緒にした有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液６０ｍｌ、半濃縮塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空中で濃縮する。目的化合物１９．４ｇが得られるが、これはさらに精製せずに使用される。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３０７０、２９９８、２９５７、２８５７、１７２７、１５９３、１４２６、１３１４、１１１０、９８０、８２２、７００ｃｍ^-1。９ｄ）６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチルエステルテトラヒドロフラン８７ｍｌ中の６−（ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル３．５２ｇに、２４℃、窒素中でテトラブチルアンモニウムフルオリド−三水和物１３．６ｇを添加し、２時間攪拌する。引き続き濃塩化ナトリウム溶液３２ｍｌを添加し、酢酸エステルを用いて４回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空中で濃縮する。このようにして得られる残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／５０〜１００％酢酸エステルを用いて、目的化合物０．９２ｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３６６３、３０７２、３００８、２９３２、２８５９、１７２７、１５８９、１４２８、１１１４、８２１、７０３ｃｍ^-1。９ｅ）６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル２．５０ｇに、０℃、窒素中で塩化チオニル５ｍｌをゆっくりと加え、１時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。このようにして得られる残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５ｍｌと混合させ、それぞれトルエン２５ｍｌを用いて３回抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空中で濃縮する。目的化合物２．３７ｇが得られるが、これはさらに精製せずに使用される。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３０３３、３００８、２９５４、１７２７、１５９１、１４３９、１３２２、１２６４、１１３３、１０８６、９９４、７０１ｃｍ^-1。９ｆ）５−（６−メトキシカルボニルピリジン−２−イル−メチルオキシ）−３，４−ジヒドロクマリン例２ａ）と同様に、例１ｃ）で製造したフェノール２．１０ｇおよび６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル２．３７ｇから、目的化合物３．００ｇが得られる。融点１９８℃ ＩＲ：３０７２、３００１、２９５３、１７４２、１７２５、１５９１、１４３８、１３２１、１２６１、１２２８、１１９７、１１６９、１１３３、１０８５、９９４、８８８、８３５、７９９、７４７ｃｍ^-1。９ｇ）３−〔２−（６−メトキシカルボニルピリジン−２−イル−メチルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル〕−プロパン酢メチルエステル例２ｂ）と同様に、例９ｆ）で製造したエステル３５０ｍｇから、目的化合物３９０ｍｇが褐色に着色した油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３３３１、３０３３、３００７、２９５５、１７２７、１５９２、１４７０、１４４１、１３６９、１３１７、１２３７、１１８０、１１６１、１１３９、１１０３、１０４６、９９６、８２７ｃｍ^-1。例１０３−｛２−（６−メトキシカルボニルピリジン−２−イル−メチルオキシ）−６ −〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロパン酸メチルエステル例４）と同様に、例９）で製造した目的化合物６１５ｍｇから、目的化合物４７９ｍｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３０３７、３００８、２９５６、１７２８、１６７０、１５９０、１４６４、１４１２、１３６０、１２６９、１１８４、１１１３、１０６２、８１１ｃｍ^-1。例１１３−｛２−（６−カルボキシピリジン−２−イル−メチルオキシ）−６−〔３− （４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロパン酸例６）と同様に、例１０）で製造した目的化合物１５９ｍｇから、精製しないで、目的化合物１５９ｍｇが淡黄色の油状物として得られる。ＩＲ（フィルム）：３４５０、３１８０、３０９７、２９６３、２９３７、２８７３、１７３５、１７１０、１６７２、１５９０、１４６５、１４１１、１３６０、１２６９、１２１８、１１８４、１１１３、１０６２、９９９、８１２ｃｍ^-1 。例１２（Ｅ／Ｚ）−３−｛２−（３−メトキシカルボニルフェニルメチルオキシ）−６ −〔３−（４−（１−メトキシプロペン−２−イル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ〕フェニル｝−プロパン酸メチルエステルジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランとの比率２：１の混合物２ｍｌ中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド０．４６ｇの溶液に、０℃ 、窒素中でカリウム−ｔ−ブチラート０．１４ｇを加え、３０分間攪拌する。引き続き、テトラヒドロフラン３．７ｍｌ中の例５）で製造した目的化合物２００ｍｇを加え、１６時間、２４℃で攪拌する。反応混合物を半濃縮塩化ナトリウム溶液で希釈し、エーテルを用いて３回抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過の後真空中で濃縮する。このようにして得られる残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／０〜４０％エーテルを用いて、目的化合物１０３ｍｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（フィルム）：２９５４、２８７１、１７２７、１６５５、１５９５、１４６４、１４１０、１３７４、１２８５、１２１９、１１０９、９８２ｃｍ^-1。例１３３−｛２−（３−メトキシカルボニルフェニルメチルオキシ）−６−〔３−（４ −プロペン−２−イル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロパン酸メチルエステル例１２）と同様に、例５）で製造した目的化合物２００ｍｇおよびメチルトリフェニルホスホニウムブロミド３００ｍｇから、目的化合物１１０ｍｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（フィルム）：２９５４、２８７１、１７２７、１５９５、１４６４、１３７２、１２８８、１２０３、１１１３、９７５、８９８ｃｍ^-1。例１４（Ｅ／Ｚ）−３−｛２−（３−カルボキシフェニルメチルオキシ）−６−〔３− （４−（１−メトキシプロペン−２−イル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ〕フェニル｝−プロパン酸例６）と同様に、例１２）で製造した目的化合物９７ｍｇから、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／０〜１００％酢酸エステルから、目的化合物８３ｍｇが無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３５０８、３０７７、３０３７、２９５０、２９３０、１７０２、１５９４、１４６４、１４１１、１２５６、１１８３、１１１０ｃｍ^-1 。例１５３−｛２−（３−カルボキシフェニルメチルオキシ）−６−〔３−（４−プロペン−２−イル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ〕−フエニル｝−プロパン酸例６）と同様に、例１３）で製造した目的化合物１００ｍｇから、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／０〜１０％酢酸エステルから、目的化合物２３ｍｇが固体物質として得られる。融点８６〜８８℃。無色の油状物として得られる。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、３０７８、２９５０、２９３８、１７０２、１５９５、１４７２、１４１２、１２５８、１１２３、８９５ｃｍ^-1。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 67/31 69/736 9546−4Ｈ 69/76 Ｚ 9546−4Ｈ 235/18 9547−4ＨＣ０７Ｄ 213/79 9164−4Ｃ (72)発明者フレーリッヒ，ヴォルフガングドイツ連邦共和国Ｄ―10709 ベルリンヴェストフェーリッシェシュトラーセ 62 (72)発明者エカート，ローラントドイツ連邦共和国Ｄ―13469 ベルリンアムフィアルーテンベルク 47 (72)発明者ギーゼン，クラウディアドイツ連邦共和国Ｄ―13587 ベルリンハーケンフェルダーシュトラーセ８ツェー

Claims

【特許請求の範囲】１．本発明は、式Ｉ〔式中、ｎは、２〜５の整数を表し、Ｘは、直接結合、１〜６個のメチレン単位、オルト−、メタ−またはパラ置換フェニル環またはメタ−またはパラ置換ピリジン環を表し、Ｙは、一方は水素原子で同時に他方はヒドロキシル基を表すか、二重結合酸素または−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を表し、Ｒ₁およびＲ₂は、基ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ₃〜Ｃ₆） −シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリール、−Ｏ−（Ｃ₇〜Ｃ₁₂）−アラルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）−ＣＯ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリールまたは基ＮＨＲ₃ を表し、Ｒ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルまたはＣ₇ 〜Ｃ₁₂−アラルキルを表す］で示されるロイコトリエン−Ｂ₄−アンタゴニストならびに生理学的に認容性の塩基との塩およびそのシクロデキストリン包接化合物。２．請求項１記載の一般式Ｉのロイコトリエン−Ｂ₄−アンタゴニストを含有することを特徴とする調剤学的調製剤。３．式ＩＩ〔式中、Ｘ、Ｒ₁およびＲ₂は、上記のものを表す〕の化合物と、式ＩＩＩ〔式中、Ｙは、上記のものを表し、Ｚはハロゲン原子またはスルホナート、例えばトシラート、メシラトまたはトリフルオロスルホナートであってもよい〕の化合物とを、炭酸セシウム、炭酸リチウムまたは炭酸カリウムの存在下で反応させ、場合により保護基を分割し、メチルケトンを還元し、エステル基を鹸化し、カルボキシル基をエステル化するかまたは得られた式Ｉの酸を有機または無機塩基またはシクロデキストリンと反応させることを特徴とする、式Ｉのロイコトリエン−Ｂ₄ −アンタゴニストの製造方法。