PL172571B1 - Doustny preparat morfiny PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Doustny preparat morfiny o calkowitej biodostepnosci, wykazujacy przez wieksza czesc okresu rozpuszczania uwalnianie in vitro morfiny z kinetyka zerowego rzedu i nieza- leznie od pH w ciagu co najmniej 8 h, korzystnie w ciagu co najmniej 12 h, przy czym w okresie tym rozpuszczeniu ulega mniej niz 100% a wiecej niz 50%, korzystnie wiecej niz 60% calkowitej ilosci morfiny, który to preparat po uplywie 8 godzin uwalania in vitro 30-85% a korzystnie 40-80% morfiny, zas po uplywie 12 godzin uwalnia in vitro 50-100%, korzystnie 60-100% a najkorzystniej 80-100% morfiny, znam ienny tym, ze morfina wyste- puje w postaci latwo rozpuszczalnej soli takiej jak siarczan lub chlorek w ilosci 10-200 mg liczonej na siarczan, razem ze srodkiem buforujacym obecnym w ilosci 10-60% calkowitej ilosci siarczanu morfiny zawartej w tabletce, przy czym preparat powleczony jest blona dyfuzyjna o grubosci 25-300 µm i masie 10-170 mg, zlozona z polimeru nierozpuszczalnego w wodzie i w plynach zoladkowo-jelitowych i który sklada sie z terpolimeru chlorku winylu, octanu winylu i alkoholu winylowego, oraz bezladnie rozproszonego w nim srodka porot- wórczego w ilosci 1-20 czesci na 1-10 czesci terpolimeru. PL PL PL

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy doustnego preparatu morfiny o kontrolowanym uwalnianiu. W szczególności wynalazek doiyczy doustnego preparatu morfiny o kontrolowanym uwalnianiu, przeznaczonego do podawania raz na dzień, zwłaszcza w terapii przeciwbólowej w przypadku raka.

Rak stanowi wielki problem światowy. Każdego roku u prawie 6 milionów osób rozpoznaje się chorobę nowotworową, a ponad 5 milionów ludzi na nią umiera. Dla pacjentów chorych na raka powszednim problemem jest ból, a z analizy 32 opublikowanych przeglądów wynika, że u 70% pacjentów z zaawansowanym rakiem głównym objawem choroby jest ból. Na podstawie dostępnych danych nie jest rzeczą możliwą podanie dokładnego obrazu rozpowszechniania w świecie bólu spowodowanego rakiem, ponieważ nie jest znana ogólna liczba pacjentów chorych na raka i poddawanych leczeniu. Na podstawie ostrożnej oceny przyjmuje się, że każdego dnia co najmniej 3,5 miliona ludzi cierpi z powodu bólu wywołanego rakiem.. Ból ten jest ważnym, aczkolwiek zaniedbywanym problemem zdrowia publicznego w krajach rozwiniętych i rozwijających się.

Skuteczne postępowanie w przypadku bólu zwłaszcza u pacjentów w zaawansowanym stanie chorobowym, stanowi jeden z czterech priorytetów w rozległym programie badań nad rakiem pod auspicjami WHO. Zgodnie z tym programem, morfina jest lekiem z wyboru w przypadku pacjentów w zaawansowanym stanie chorobowym, odczuwających bóle tak ostre, że wymagają przyjmowania silnie działających opioidów. Stwierdza się, że morfina jest zarówno skuteczna jak i akceptowalna.

Opioidy, takie jak morfina, muszą być stosowane w postaci nadającej się do przyjęcia. Najlepszą drogą podawania jest droga doustna, ponieważ oszczędza ona pacjentowi dyskomfortu związanego z wstrzykiwaniem leku. Również, daje pacjentowi niezależność, ponieważ chory (chora) nie musi zdawać się na kogoś innego przy przyjmowaniu następnej dawki.

172 571

Morfinę podawać można w postaci zwykłego wodnego roztworu siarczanu morfiny (lub chlorowodorku morfiny) o różnej mocy, naprzykład o zawartości siarczanu morfiny wynoszącej od 1 mg/ml do 20 mg/ml.

Wielkość skutecznej przeciwbólowej dawki morfiny wahać się może w szerokim zakresie, a mianowicie od tak niewielkiej ilości jak 5 mg, do ponad 200 mg. U wiełu pacjentów ból opanować można w dostatecznym stopniu stosując dawki w zakresie od 5 mg do 30 mg co 4 godziny. Jednakże, dawkowanie jest zmienne, w wysokim stopniu, dla różnych pacjentów, a to ze względu na szeroki zakres indywidualnych odchyleń dostępności biologicznej przy doustnym podawaniu leku. Dawką stosowaną jest ta dawka, która działa. Lek należy podawać ściśle według zegarka, to znaczy w regularnych przedziałach czasu, a nie tylko wtedy, gdy chory uskarża się na ból. Stosowanie morfiny dyktowane jest natężaniem bólu, a nie krótkością rokowania.

W niektórych krajach dostępne są tabletki morfiny o przedłużonym uwalniany, zawierające morfinę w ilości wahającej się od 10 mg do 200 mg. Najpowszechniej dostępne są tabletki o mocy 30 mg. Produkt dominujący w tym przypadku nazywany jest, między innymi, MST ConllfiUS, ΐνίΟ UUUUU lUU ivjlo i . u w aimama ινινίι m νηιυ, jarv i uwiuvł vuii<J2>Zq,vc aię do tego produktu dane farmakokinetyczne, wykazują, że większa część składnika czynnego uwalnia się i zostaje wchłonięta już w ciągu pierwszych dwu lub trzech godzin, co sugeruje, że właściwości tego produktu nie odpowiadają stosownemu reżimowi dawkowania. Podczas gdy wytwórca rekomenduje nawet 12-godzinne odstępy czasu dawkowania, wyczerpująco potwierdzone doświadczenie kliniczne sugeruje, że bardziej realistyczny jest 8-godzinny odstęp czasu, jeśli chodzi o opanowanie bólu w sposób ciągły.

W celu uniknięcia zaistnienia okresów bólowych w rezultacie nieodpowiedniego stosowania się do reżimu dawkowania, a także dla utrzymania pacjenta w sposób ciągły w stanie, w którym nie odczuwa bólu, stosowanie leku musi w jak najmniejszym stopniu kolidować z codziennym trybem życia pacjenta. Podawanie dwa razy na dzień już jest rozsądnym rozwiązaniem tego problemu, jednakże celem ostatecznym jest podawanie leku raz na dzień. Innym powodem opracowywania preparatów o długim okresie trwania jest to, że pacjenci, o których mowa, są często bardzo chorzy i wymagają pomocy przy leczeniu. Dlatego też, korzystne byłoby, zarówno dla pacjenta jak i dla personelu medycznego, dysponowanie preparatem nadającym się do podawania raz na dzień.

Jednakże, jak dotychczas, nie uważano za wykonalne wytworzenie doustnego preparatu morfiny o kontrolowanym uwalnianiu, który można by było przyjmować rzadziej niż dwa razy dziennie, a który zapewniałby ciągle jeszcze dostateczną dostępność biologiczną leku, zadowalająco wysoki poziom leku w osoczu krwi i usunięcie bólu. Sądzono więc, że morfinę można w wystarczającym stopniu wchłaniać jedynie w ciągu względnie krótkiego okresu, gdy znajduje się ona w żołądku i jelicie cienkim, z czego wynika że nie było możliwe wytworzenie preparatu morfiny, który można byłoby podawać raz na 24 godziny i który ciągle jeszcze skutecznie usuwałby ból.

Ponadto uważano za niemożliwe sporządzenie preparatów doustnych odznaczających się korzystnymi właściowściami pod względem kontrolowanego uwalniania leków, na bazie substancji terapeutycznie czynnych o wysokiej rozpuszczalności w wodzie, takich jak siarczan morfiny. W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0377518 sugeruje się że preparaty łatwo rozpuszczalnych substancji czynnych takich jak siarczan morfiny, o przedłużonym uwalnianiu powinno się wytwarzać tak, aby uzyskać różniące się między sobą szybkości uwalniania leku w jelicie i żołądku, a mianowicie tak, aby zapewnić wchłanianie substancji czynnej właśnie w jelicie. Jednakże do tej pory nie udało się wytworzyć preparatu morfiny, który można byłoby podawać raz na dzień.

Z opisu zgłoszeniowego EP 365947 znane są kompozycje farmaceutyczne zawierające teofilinę i jej połączenie z choliną wraz ze środkiem buforującym, pokryte powłoką polimerową zawierającą środek porotwórczy. Jak wynika z podanych przykładów kompozycje takie mogą być podawane dwa razy na dobę. Opis ten nie ujawnia jednak żadnej próby rozwiązania problemu uzyskania przedłużenia działania kompozycji do co najmniej 24 godzin. Ponadto powłoka znana z powyższej publikacji nie była dotąd stosowana w preparatach zawierających morfinę.

172 571

Z kolei opis patentowy US 4557925 przedstawia tabletki do doustnego podawania pokryte powłoka polimerową nierozpuszczalną w wodzie i płynach żołądkowo-jelitowych i zawierającą substancję porotwórczą. Również w tym opisie nie podano żadnych sugestii aby takie tabletki mogły zawierać morfinę która byłaby uwalniana w stały kontrolowany sposób Stwierdzono nieoczekiwanie, że system terapeutyczny o kontrolowanym uwalnianiu regulowanym procesem dyfuzji zastosowany w w/w rozwiązaniu można wykorzystać do wytworzenia preparatu zawierającego morfinę.

Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie doustnego preparatu morfiny o kontrolowanym uwalnianiu, odznaczającego się wydłużonym czasem uwalniania leku w porównaniu z preparatami obecnie dostępnymi. Cel ten osiągnięto dzięki zastosowaniu powłoki polimerowej w połączeniu z morfiną. Stwierdzono ze tabletka o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku zapewniająca uwalnianie morfiny w czasie do 24 godzin odznacza się całkowitą biodostępnością. Stwierdzono, że uwalnianie w sposób stały, prawie niezależny od pH można uzyskać przez zastosowanie błony polimerowej. Dzięki dodaniu do kompozycji w stosownej ilości substancji buforujących, regulujących pH, wartość pH w obrębie błony powlekającej można no toŁnm nr?v Vtńrvm ęuHętanpiii tpriłtvnh/p7n,p rżunnu łqhn/A πν/ηι i_

MU ttj IUUV HM ŁMiK HH Ji ^K J t w w* c j splie WUJ>iHiMjMST<vn M i Z & M L u^^z M szczeniu i szybkość uwalniania będzie prawie niezależna od pH.

Według wynalazku doustny preparat morfiny o całkowitej biodostępności. który wykazuje przez większą część okresu rozpuszczania uwalnianie in vitro morfiny z kinetyką zerowego rzędu i niezależnie od pH w ciągu co najmniej 8 h, korzystnie w ciągu co najmniej 12 h, przy czym w okresie tym rozpuszczeniu ulega mniej niż 100% a więcej niż 50%, korzystnie więcej niż 60% całkowitej ilości morfiny, charakteryzuje się tym, że morfina występuje w postaci łatwo rozpuszczalnej soli takiej jak siarczan lub chlorck w ilości 10-200 mg liczonej na siarczan, razem ze środkiem buforującym obecnym w ilości 10-60% całkowitej ilości siarczanu morfiny, przy czym preparat powleczony jest błoną dyfuzyjną o grubości 25-300 Lim i masie 10-l70 mg, złożoną z polimeru nierozpuszczalnego w wodzie i w płynach żołądkowo-jelitowych i który składa się z terpolimeru chlorku winylu, octanu winylu i alkoholu winylowego oraz bezładnie rozproszonego środka porotwórczego w ilości 1-20 części na 1-10 części terpolimeru.

Korzystnie preparat według wynalazku po upływie 8 godzin uwalnia in vitro 30-85% morfiny, najkorzystniej 40-ί8Ω% morfiny, zaś po upływie 12 godzin uwalnia in vitro 50-100%· morfiny, korzystnie 60-100% morfiny, a najkorzystniej 80-100% morfiny. Preparat jest sformułowany w postaci tabletki, w której morfina i środek buforujący zawarte są w rdzeniu tabletki.

Jako środek buforujący preparat zawiera farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny, korzystnie kwas bursztynowy, winowy, cytrynowy.

Doustny preparat morfiny o kontrolowanym uwalnianiu odznacza sie wydłużonym czasem uwalniania leku w porównaniu z prepaartami obecnie dostępnymi. Ilość uwalniana in vitro po upływie 8 do 12 godzin nie powinna osiągnąć 100%, a korzystnie powinna wynosić mniej niz 90%, w celu uzyskania odstępów czasu dawkowania wynoszących 12 do 14 godzin. W szczególności ilość uwalniana in vitro po upływie 12 godzin powinna wynosić 50%, a korzystnie ponad 60% całkowitej ilości morfiny. Ilość uwalniana po upływie 8 godzin powinna wynosić mniej niż 85%, korzystnie mniej niż 80% i więcej niż 30%, korzystnie więcej niż 40%.

Zgodnie z wynalazkiem uwalnianie zachodzić będzie ze stałą szybkością przez większą część uwalaniama i to ani z zachodzeniem bardzo szybkiego uwalniania w ciągu kilku pierwszych godzin, a znacznie wolniejszego po tym okresie (jak w przypadku obecnie istniejących preparatów), ani z szybszym uwalnianiem w jelicie niż w żołądku (jak to stwierdzono w europejskim zgłoszeniu nr 0377518). Takie rozwiązanie umożliwia uzyskanie wyrównanego poziomu morfiny w osoczu krwi, a tym samym należyty stopień opanowania bólu, wyrównany w odstępie czasu dawkowania wynoszącym 12 do 24 godzin.

Doustny preparat morfiny o kontrolowanym uwalnianiu odznacza się całkowitą dostępnością biologiczną. W tym kontekście termin całkowita dostępność biologiczna oznacza w istocie taką samą dostępność biologiczną, jaką odznacza się typowy, łatwo rozpuszczalny doustny preparat morfiny. Sposób wytwarzania tabletki według powlekanej obejmuje etap otrzymania tabletki farmaceutycznej, rozpuszczania terpolimeru w rozpuszczalniku, utworzenia zawiesiny substancji porotwórczej, połączenia zawiesiny lub roztworu substancji porotwórczej z roztwo172 571 rem terpolimeru w rozpuszczalniku z utworzeniem płynu powlekającego, naniesienie płynu powlekającego w postaci roztworu lub zawiesiny na tabletkę i wysuszenie płynu powlekającego na tabletce, w wyniku czego otrzymuje się tabletkę pokrytą terpolimerem z rozpuszczalną w wodzie substancją porotwórczą bezładnie rozprowadzoną w polimerze.

Korzystnie terpolimer zawiera 80-95% wagowych chlorku winylu, 1-19% wagowych octanu winylu i 1-10% wagowych alkoholu winylowego.

Substancja porotwórczą stosowana w sposobie według wynalazku powinna być łatwo rozpuszczalna w wodzie i farmakologicznie dopuszczalna. Szczególnie korzystną substancją porotwórczą jest sacharoza. Do innych substancji, których można w tym przypadku użyć należą, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy 1500,4000 lub 6000 oraz chlorek sodowy.

Stosunek ilościowy środka porotwórczego do terpolimeru zależy od pożądanej szybkości rozpuszczania oraz czasu rozpuszczania i może być ustalony dla każdego przypadku oddzielnie, na podstawie prostych eksperymentów laboratoryjnych. Ogólnie powiedzieć można, że dla uzyskania praktycznie użytecznego rozpuszczania leku z tabletek do podawania drogą doustną, stosunek ten powinien mieścić się w zakresie od 1 do 5, korzystnie od 1,5 do 3.

Wielkość cząstek substancji porotwóiczej mo^e wcuiuc się w /.aiciosie oci /,5 uo )unim

Korzystnie, w terpolimerze zawarty jest także plastyfikator. Ilość tego plastyfikatora może wahać się w zakresie od 0,1 do 4% wag. w przeliczeniu na ciężar płynu powlekającego. Przykładami odpowiednich plastyfikatorów są: acetylocytrynian tributylu, glikol polietylenowy, utleniony olej rącznikowy i trioctan glicerolu. Oprócz tego, otoczka może zawierać wodorowęglan sodowy jako środek stabilizujący.

W zależności od rozmiarów i powierzchni tabletki ciężar otoczki może wahać się w zakresie od 10 do 170 mg/tabletkę, a grubość otoczki może wahać się w zakresie od 25 do 300 pm, korzystnie od 50 do 200 Am.

Mieszaniny powlekające wytwarza się w sposób następujący:

1) Terpolimer zawierający (w % wag/wag) 80 - 95% chlorku winylu, 1 - 19% octanu winylu i 1 - 10% alkoholu winylu rozpuszcza się w rozpuszczalniku, ma przykład w acetonie, chlorku metylenu, ketonie etylowo-metylowym lub w mieszaninach, takich jak mieszanina acetonu i etanolu, acetonu i chlorku metylenu itp.

2) Zawiesinę lub ioztwór substancji porotwórczej wytwarza się jak następuje:

Cząstki porotwórcze rozdrabnia się albo za pomocą mielenia na sucho, w młynie kulowym, albo za pomocą mielenia na mokro, w urządzeniu do mielenia z użyciem kulek szklanych, aż do uzyskania cząstek o określonej wielkości, korzystnie w zakresie od 0,5 pm do 50 pm. Cząstki dysperguje się w rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników, takich jak wyżej wspomniane, i miesza z roztworem terpolimeru.

Stosunek ilościowy substancji porotwórczej do terpolimeru w płynie powlekającym jest taki, jak podano poprzednio odnośnie do otoczki. Płyn powlekający może zawierać, jak to poprzednio stwierdzono, plastyfikator oraz wodorowęglan sodowy.

Następnie na rdzenie zawierające lek nanosi się płyn powlekający, w postaci zawiesiny, z wykorzystaniem typowego sposobu powlekania. Przykładami takich metod powlekania są: powlekanie w bębnie, powlekanie ręczne lub natryskowe, metoda Wuerstera i inne sposoby powlekania w złożu fluidalnym. Do płynu powlekającego włączyć można także środek barwiący, przy czym korzystne są nierozpuszczalne substancje barwiące.

Można także nanieść drugą otoczkę, która może zawierać jeden, lub większą ilość takich samych lub innych leków, których szybkie uwolnienie jest pożądane. W tym przypadku, płynem powlekającym jest roztwór wodny zawierający cukier, stąd tez często niezbędne jest, lub pożądane, wprowadzenie powłoki uszczelniającej między tę otoczkę cukrową i błonę z terpolimeru.

Aczkolwiek preparat morfiny został w powyższej części niniejszego opisu omówiony w postaci pojedynczej tabletki, jest oczywiste, że można go wytworzyć także i w innych postaciach.

Wynalazek objaśniają w dalszym ciągu następujące przykłady, bez ograniczania jego zakresu tylko do nich.

172 571

Przykład I.

Otoczka na tabletkach zawierających po 30 mg siarczanu morfiny

Składniki	Ilosc w mg/tabletkę
Rdzeń tabletki
Siarczan morfiny	30.0
Laktoza	86
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101)	15
Kwas bursztynowy	5
Poliwinylopirolidon (Kollidon 30)	12
Stearynian magnezowy	1-3
Etanol (99,5%)*	(1-20)

* Odparowuje podczas procesu wytwarzania

Składniki obccne w otoczce
ινιρυϊίιιινι ł V JL·* CV oznacza chlorek winylu, OV oznacza octan winylu i AV oznacza alkohol winylowy, aM = 311 N= 1i 0 = 2	11
Sacharoza zmikronizowana (wielkość cząstek· 1-0 gm)	29
Acetylocytrynian tributylu	2
Olej rącznikowy utleniony	1
Wodorowęglan sodowy	1
Aceton*	264

* Odparowuje podczas procesu wytwarzania

Proces powlekania przeprowadza się w bębnie do powlekania i płyn powlekający natryskuje się na tabletki przy użyciu urządzenia do bezpowietrznego powlekania natryskowego, jak ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 4557925.

Załączony wykres ujawnia fakt, że stężenie morfiny w osoczu krwi (nmol/litr), będące wynikiem przechodzenia morfiny z tabletki według powyższego przykładu do roztworu jest zasadniczo stałe w ciągu 24 godzin po podaniu tabletki według wynalazku jednorazowo (badanie przeprowadzono na 12 pacjentach), podczas gdy w przypadku znajdujących się na rynku tabletek o kontrolowanym uwalnianiu [wartości dla MS Contin zaczerpnięto z: Cancer, 63, 2348 - 2354 (1989), figura 5)], poziom morfiny w osoczu krwi obniża się szybko po początkowym szczycie. Przez zwiększenie ilości morfiny w rdzeniu tabletki można odpowiednio podwyższyć stężenie morfiny w osoczu krwi. Przez zmianę składu otoczki można wytworzyć tabletki charakteryzujące się większą lub mniejszą szybkością uwalniania.

172 571

Przykład 11.

Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu zawierające 10 mg siarczanu morfiny

Składniki	Ilość w m	g/tabletkę £5'
Rdzeń tabletki:	M**	S***
Siarczan morfiny	10.0	10.0
Laktoza	110	3.4
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101)	15	20
Kwas bursztynowy	1 6	1 7
Poliwinylopirolidon (Kollidon 30)	12	1.7
Stearynian magnezowy	2	1
Etanol (99,5%)* Laktoza (wysuszona metodą rozpyłową)	(8)	(?) 67 3

Otoczka	1
Sacharoza w proszku (cukier puder)	17	21
Polimer powlekający (według przykładu I)	9.2	11
Acetylocytryman tnbutylu	1.6	1.9
Olej rącznikowy, polimeryzowany	1 2	1.4
Wodorowęglan sodowy	0.63	0.76
Ditlenek tytanu	1.2	-
Etylowanilina	0 007	-
Aceton*	(153)	(187)

* Odparowanie podczas procesu wytwarzania ** M = średnia szybkość uwalniania -** S = mata szybkość uwalniania

Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu zawierające 60 mg siarczanu morfiny

Składniki	Ilość w mg/tabletkę
P.ci/eń tabletki·		s *
Siarczan morfiny	60.0	60.0
Laktoza	67	52
Kwas bursztynowy	9.4	9.4
Poliwinylopirolidon (Kollidon 30)	12	12
Stearynian magnezowy	2	2
Etanol (99,5%)*	(5)	(?)
Celuloza mikiokrystaliczna (Avicel pH 101)	0	15

Otoczka
Sacharoza w proszku (cukier puder)	17	27
Polimer powlekający (według przykładu I)	5.4	8.6
Acetylocytryman tributylu	0.92	1 5
Olej rączmkowy, polimeryzowany	0.70	1.1
Wodorowęglan sodowy	0 63	0 99
Ditlenek tytanu	1 0	-
Czerwień żelazowa sztuczna	0.21	-
Etylowanilina	0 007	-
Aceton*	(158)	250

* Odparowanie podczas procesu wytwarzania ** M = średnia szybkość uwalniania *** S = mata szybkość uwalniania

172 571

Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu zawierające 100 mg siarczanu morfiny

Składnika	Ilość w mg/tabletkę
Rdzeń tabletki.
Siarczan morfiny	100
Laktoza	87
Kwas bursztynowy	17
Poliwinylopirolidon (Kollidon 30)	19
Stearynian magnezowy	2
Etanol (99,5%)*	(9)

Otoczka'
Sacharoza w proszku (cukier puder)	20
Polimer powlekający (według przykładu I)	64
Acetylocytrynian tributylu	1 1
Olej rączmkowy polimeryzowany	0.83
Wodorowęglan sodowy	074
Ditlenek tytanu	0.25
Czerwień zelazowa sztuczna (E 172)	1.5
Etylowanihna	0.008
Aceton*	(186)

* Odparowuje podczas procesu wytwarzania

W następującej tabeli ujawniono szybkosci uwalniania (szybkosci rozpuszczania) ustalone zgodnie z USP XX Apparatus 2 (Paddle), odnoszące się do kompozycji w postaci tabletek według poprzednich przykładów sposobu realizacji wynalazku.

Tabletka zawierająca morfinę

Szybkość rozpuszczania w czasie	10 mg	30 mg	60 mg	100 mg
S*		S*		S*	M**	M**
4 h	28	40	25	41	31	42	40
8 h	65	73	53	72	54	11	72
12 h	88	91	73	93	73	100	95
16 h	98	98	90	102	92	102	98

*S = mała szybkość uwalniana **M = średnia szybkość uwalniania

172 571

172 571

STĘŻENIE W OSOCZU PO PODANIU POJEDYNCZEJ DAWKI

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Doustny preparat morfiny o całkowitej biodostępności, wykazujący przez większą część okresu rozpuszczania uwalnianie in vitro morfiny z kinetyką zerowego rzędu i niezależnie od pH w ciągu co najmniej 8 h, korzystnie w ciągu co najmniej 12 h, przy czym w okresie tym rozpuszczeniu ulega mniej niż 100% a więcej niż 50%, korzystnie więcej niż 60% całkowitej ilości morfiny, który to preparat po upływie 8 godzin uwalania in vitro 30-85% a korzystnie 40-80% morfiny, zaś po upływie 12 godzin uwalnia in vitro 50-100%, korzystnie 60-100% a najkorzystniej 80-100% morfiny, znamienny tym, że morfina występuje w postaci łatwo rozpuszczalnej soli takiej jak siarczan lub chlorek w ilości 10-200 mg liczonej na siarczan, razem ze środkiem buforującym obecnym w ilości 10-60% całkowitej ilości siarczanu morfiny zawartej w tabletce, przy czym preparat powleczony jest błoną dyfuzyjną o grubości 25-300 pm i masie 10-170 mg, złożoną z polimeru nierozpuszczalnego w wodzie i w płynach żołądkowo-jelitowych i który składa się z lerpolimeru chlorku winylu, octanu winylu i alkoholu winylowego, oraz bezładnie rozproszonego w nim środka porotwórczego w ilości 1-20 części na 1-10 części terpolimeru.
2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać tabletki, w której morfina i środek buforujący zawarte są w rdzeniu tabletki.
3. 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako środek buforujący zawiera farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny, korzystnie kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas cytrynowy.