JPH08501110A - コレステロール低下剤として有用なスピロシクロアルキル置換アゼチジノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（１）： ［式中、Ｒ₁は、 Ｒ₂およびＲ₃は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立して選択され；またはＲ₁は隣接するＲ₂とともに、もしくはＲ₁は隣接するＲ₃とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）一基を形成し：ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、但し両方が同時に０ではなく；Ｒ₂が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のときｖは１であり；Ｒ₃が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のときｕは１であり；ｖが２または３であるとき複数のＲ₂は同一または異なり、そして、ｕが２または３であるとき複数のＲ₃は同一または異なり；Ｒ₄は、Ｂ−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）−（式中、ｍは０−５である）；Ｂ−（ＣＨ₂）_q−（式中、ｑは０−６である）；Ｂ−（ＣＨ₂）_e−Ｚ−（ＣＨ₂）_r−（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ₈）−または−Ｓ（Ｏ）_0-2−であり、ｅは０−５であり、ｒは０−５であり、但し、ｅとｒの合計は０−６である）；Ｂ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン）−：Ｂ−（Ｃ₄−Ｃ₆アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ₂），−Ｚ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン）−（式中、ｔは０−３であり、但し、アルケニレン鎖中の炭素原子数とｔの合計は２−６である）；Ｂ−（ＣＨ₂）_f−Ｖ−（ＣＨ₂）_g−（式中、ＶはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキレンであり、ｆは１−５であり、そしてｇは０−５であり、但し、ｆとｇの合計は１−６である）；Ｂ−（ＣＨ₂），−Ｖ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン）−もしくはＢ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ₂）_t−（式中、Ｖおよびｔは上で定義したとおりであり、但し、アルケニレン鎖中の炭素原子数とｔの合計は２，３，４，５または６である）；Ｂ−（ＣＨ₂）_a−Ｚ−（ＣＨ₂）_b−Ｖ−（ＣＨ₂）_d−（式中、ａ、ｂおよびｄは独立して０−６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は０−６である）；Ｔ−（ＣＨ₂）_s−（式中、Ｔは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ｓは０−６である）；またはＲ₁およびＲ₄は、一緒になって基 Ｂは、任意に置換されていてもよいフェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ₂₀およびＲ₂₁は、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいベンゾ融合ヘテロアリールおよびシクロプロピルである］で表される新規化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。また、該化合物を含む医薬組成物、該化合物のコレステロール低下剤としての使用、該化合物の製造方法、およびコレステロール生合成阻害剤との組み合わせにおける該化合物のアテローム性動脈硬化症の治療または予防のための使用が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 コレステロール低下剤として有用なスピロシクロアルキル置換アゼチジノン発明の背景 本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療および予防においてコレステロール 低下剤（ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ）として有用な スピロシクロアルキル置換アゼチジノン、ならびにアテローム硬化症の治療およ び予防のための、本発明のスピロシクロアルキル置換アゼチジノンとコレステロ ール生合成阻害剤の組み合わせに関する。 アテローム硬化性冠状心疾患（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｃｏｒｏｎ ａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ）は、西洋において死亡および心血管病状 の主要な病因である。アテローム硬化性冠状心疾患の危険因子には、高血圧、真 性糖尿病、家族歴、男性、喫煙および血清コレステロールが含まれる。２２５− ２５０ｍｇ／ｄｌを越える総コレステロールレベルは、危険の有意の上昇と関連 している。 コレステロールエステルは、アテローム硬化性病巣の主要な成分であり、動脈 壁細胞におけるコレステロールの主要な貯蔵形態である。コレステロールエステ ルの形成はまた、食事性コレステロールの腸吸収における鍵となる段階である。 したがって、コレステロールエステル形成の阻害および血清コレステロールの減 少は、アテローム硬化性病巣の形成の進行を阻害し、動脈壁におけるコレステロ ールエステルの蓄積を減少させ、食事性コレステロールの腸吸収を遮断すると考 えられる。 少数のアゼチジノンが、コレステロールの低下および／または哺乳類の動脈壁 におけるコレステロール含有病巣の形成の阻害に有用であることが報告されてい る。米国特許第４，９８３，５９７号は、抗コレステロール剤としてのＮ−スル ホニル−２−アゼチジノンを開示し、Ｒａｍらは、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｃｈｅｍ ．， Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ，１２（１９９０），ｐ．１１３４−７において、 脂肪低下剤としてのエチル４−（２−オキソアセチジン−４−イル）フェノキシ −アルカノエートを開示する。 欧州特許出願第３３７，５４９号は、３位にスピロシクロ置換基を含むエラス ターゼ阻害性の置換アゼチジノンを開示する。エラスターゼ阻害剤は、アテロー ム性動脈硬化症等の種々の疾病状態に関連する組織破壊をもたらす炎症性症状の 治療に有用であると言われている。 ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５９７２（１９９２年７月２１日に出願され、１９９３ 年２月４日にＷＯ９３／０２０４８として公開された）は、３位にスピロシクロ アルキル基を有していないβ−ラクタム（すなわちアゼチジノン）コレステロー ル吸収阻害剤を開示する。 食事性コレステロールの調節に加えて、ヒトおよび動物体内の全身コレステロ ールホメオスタシスの調節には、コレステロール生合成、胆汁酸生合成およびコ レステロール含有血漿リポ蛋白質の異化の調節が関与する。肝は、コレステロー ル生合成および異化に関与する主要器官であり、そしてこの理由のために肝は血 漿コレステロールレベルの主要な決定因子である。肝は、超低密度リポ蛋白質（ ＶＬＤＬ）の合成および分泌部位であり、ＶＬＤＬは引続き循環中において低密 度リポ蛋白質（ＬＤＬ）に代謝される。ＬＤＬは、血漿中の優先的なコレステロ ール運搬リポ蛋白質であり、その濃度の増加は、増加したアテローム性動脈硬化 症と関係している。 どのような手段によるものであっても、腸管におけるコレステロール吸収が減 少した場合、少量のコレステロールしか肝に送られない。この作用の結果が、減 少した肝リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）生産、および主としてＬＤＬとしての血漿コレ ステロールの肝クリアランスの増加である。したがって、腸内コレステロール吸 収阻害の最終的な効果は、血漿コレステロールレベルの減少である。 ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＥＣ１．１． １．３４）阻害剤によるコレステロール生合成の阻害は、血漿コレステロールを 減少させ、かつアテローム性動脈硬化症を減少させる有効な方法であることが示 されている（Ｗｉｔｚｕｍ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８０，５（１９８９）， ｐ．１１０１−１１１４）。ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と胆汁酸封鎖剤 （ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）との併用療法は、ヒト高脂血症患者においていずれ の薬剤の単独療法よりも有効であることが実証された（Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ 、 Ｄｒｕｇｓ，３６（Ｓｕｐｐｌ．３）（１９８８），ｐ．６３−７１）。発明の概要 本発明の新規コレステロール低下化合物は、次の式Ｉまたはその薬学的に許容 しうる塩で表される。 ［式中、Ｒ₁は、 Ｒ₂およびＲ₃は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アル キル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より 独立して選択され；またはＲ₁は隣接するＲ₂とともに、もしくはＲ₁は隣接する Ｒ₃とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し ； ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、但し両方が同時に０では なく；Ｒ₂が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のときｖは１ であり；Ｒ₃が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のときｕは １であり；ｖが２または３であるとき複数のＲ₂は同一または異なり、そして、 ｕが２または３であるとき複数のＲ₃は同一または異なり； Ｒ₄は、 Ｂ−(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)−（式中、ｍは０、１、２、３、４または５である）； Ｂ−(ＣＨ₂)_q−（式中、ｑは０、１、２、３、４、５または６である）； Ｂ−(ＣＨ₂)_e−Ｚ−(ＣＨ₂)_r−(式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、フェニ レン、−Ｎ(Ｒ₈)−または−Ｓ(Ｏ)_0-2−であり、ｅは０、１、２、３、４または ５であり、そしてｒは０、１、２、３、４または５であり、但し、ｅとｒの合計 は０、１、２、３、４、５または６である）； Ｂ−(Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン)−； Ｂ−(Ｃ₄−Ｃ₆アルカジエニレン)−； Ｂ−(ＣＨ₂)_t−Ｚ−(Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン)−（式中、Ｚは上で定義したと おりであり、ｔは０、１、２または３であり、但し、アルケニレン鎖中の炭素原 子数とｔの合計は２、３、４、５または６である）； Ｂ−(ＣＨ₂)_f−Ｖ−(ＣＨ₂)_g−（式中、ＶはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキレンであ り、ｆは１、２、３、４または５であり、そしてｇは０、１、２、３、４または ５であり、但し、ｆとｇの合計は１、２、３、４、５または６である）； Ｂ−(ＣＨ₂)_t−Ｖ−(Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン)−もしくは Ｂ−(Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン)−Ｖ−(ＣＨ ₂) _t−（式中、Ｖおよびｔは上で定 義したとおりであり、但し、アルケニレン鎖中の炭素原子数とｔの合計は２，３ ，４，５または６である）； Ｂ−(ＣＨ₂)_a−Ｚ−(ＣＨ₂)b−Ｖ−(ＣＨ₂)_d−（式中、ＺおよびＶは上で定 義したとおりであり、そしてａ、ｂおよびｄは独立して０、１、２、３、４、５ または６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は０、１、２、３、４、５または ６である）； Ｔ−(ＣＨ₂)_s−（式中、Ｔは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル であり、ｓは０、１、２、３、４、５または６である）；または Ｒ₁およびＲ₄は、一緒になって基 Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリ ールまたはＷ−置換ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、ピロリル 、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チア ゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、ならびに窒素含 有ヘテロアリールに関してはそれらのＮ−オキシド、または次の基： からなる群より選択され、 Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシア ルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アル コキシ−イミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級ア ルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ベンジル、Ｒ₇−ベンジ ル、ベンジルオキシ、Ｒ₇−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ₇−フェノキシ、ジ オキソラニル、ＮＯ₂、−Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)、Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)−低級アルキレン−、 Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ₃、 −ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ₁₀、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₁₀、Ｒ₁₁Ｏ₂ＳＮＨ−、(Ｒ₁₁Ｏ₂Ｓ)₂Ｎ− 、 −Ｓ(Ｏ)₂ＮＨ₂、−Ｓ(Ｏ)_0-2Ｒ₈、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、 −Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₂、ＣＯＯＲ₁₉、−ＣＯＮ(Ｒ₈)(Ｒ₉)、−ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｒ₁₂、− 低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₂、Ｒ₁₀Ｃ(Ｏ)（低級アルキレニルオキシ）−、 Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)Ｃ(Ｏ)（低級アルキレニルオキシ）−および からなる群より選択される環炭素原子上の１〜３個の置換基であり、そして置換 ヘテロアリール環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級ア ルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₀、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀、ＯＨ、Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)−低級アルキレ ン−、Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＨ₂および２−（ トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群より選択される； Ｒ₇は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ₂、−Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)、 ＯＨまたはハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の基であり； Ｒ₈およびＲ₉は独立してＨまたは低級アルキルであり； Ｒ₁₀は低級アルキル、フェニル、Ｒ₇−フェニル、ベンジルまたはＲ₇−ベンジル であり； Ｒ₁₁はＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ₇−フェニルまたはＲ₇−ベ ンジルであり； Ｒ₁₂はＨ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、 −Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)、低級アルキル、フェニルまたはＲ₇−フェニルであり； Ｒ₁₃は−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または −ＮＣ(Ｏ)Ｒ₁₉であり； Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、ＨおよびＷについて定義された基からなる群より独立 して選択され；またはＲ₁₅は水素でありかつＲ₁₆およびＲ₁₇はこれらが結合する 隣接炭素原子と一緒にジオキソラニル環を形成し； Ｒ₁₉はＨ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして Ｒ₂₀およびＲ₂₁は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル 、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテ ロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ融合へテロアリール、Ｗ−置換ベ ンゾ融合ヘテロアリールおよびシクロプロピル（ここでヘテロアリールとは上で 定義したとおりである）からなる群より独立して選択される］。 式Ｉの化合物の好ましい群は、式中、Ｒ₂₁が、フェニル、Ｗ−置換フェニル、 インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピ リジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピル（ここでＷ は、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)、 −ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ₁₀、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₁₀、ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｎ₃、−ＳＨ、 −Ｓ(Ｏ)_2-0−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ₁₉、−ＣＯＮ(Ｒ₈)(Ｒ₉)、 −ＣＯＲ₁₂、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＯＣＦ₃、 −ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｒ₁₂またはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（但し、Ｒ₈、 Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₂およびＲ₁₉は式Ｉについて定義したとおりである）であるもの である。Ｗが２個または３個の置換基であるとき、これらの置換基は同一でも異 なっていてもよい。 式Ｉの別の好ましい化合物の群は、式中、Ｒ₂₀がフェニルまたはＷ−置換フェ ニル（ここで好ましいＷの意味は、Ｒ₂₁の好ましい定義として上で定義したとお りである）であるものである。 式Ｉのより好ましい化合物は、式中、Ｒ₂₀がフェニルまたはＷ−置換フェニル であり、かつＲ₂₁がフェニル、Ｗ−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル 、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ ジニル、キノリルまたはシクロプロピル（ここでＷは、低級アルキル、低級アル コキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ₁₀、 −ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₁₀、ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｎ₃、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)_2-0−（低級アル キル）、−ＣＯＯＲ₁₉、−ＣＯＮ(Ｒ₈)(Ｒ₉)、−ＣＯＲ₁₂、フェノキシ、ベンジ ルオキシ、−ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｒ₁₂、−ＯＣＦ₃またはｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシであり、Ｗが２個または３個の置換基であるとき、これらの置換基は同 一でも異なっていてもよく、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₂およびＲ₁₉は式Ｉについて定 義したとおりである）であるものである。 また式Ｉの好ましい化合物は、式中、Ｒ₁が 合物は、式中、Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ−ＣＨ₂−であり、かつｕとｖの合計が ２、３または４であるものであり、ｕ＝ｖ＝２であるものが最も好ましい。Ｒ₄ は好ましくはＢ−(ＣＨ₂)_q−またはＢ−(ＣＨ₂)_e−Ｚ−(ＣＨ₂)_r−（ここでＢ、 Ｚ、ｑ、ｅおよびｒは上で定義したとおりである）である。Ｂは好ましくは、 ［式中、Ｒ₁₆およびＲ₁₇はそれぞれ水素であり、Ｒ₁₅は好ましくはＨ、ＯＨ、低 級アルコキシ（特にメトキシ）、またはハロゲノ（特にクロロ）である］である 。Ｚの好ましい定義は−Ｏ−であり、ｅは好ましくは０であり、そしてｒは好ま しくは０である。ｑの好ましい定義は０〜２である。Ｒ₂₀は好ましくはフェニル またはＷ−置換フェニルである。Ｒ₂₀についての好ましいＷ−置換基は、低級ア ルコキシ（特にメトキシおよびエトキシ）、ＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₂（ここでＲ₁₂ は好ましくは低級アルコキシである）である。Ｒ₂₁の好ましい定義はフェニル 、 低級アルコキシ置換フェニルおよびＦ−フェニルである。 式Ｉの化合物の特に好ましいものは、式中、Ｒ₁が ｕ＝ｖ＝２であり、Ｒ₄がＢ−(ＣＨ₂)_q−（ここでＢはフェニルまたは低級アル コキシもしくはクロロで置換されたフェニルであり、ｑは０−２である）であり 、Ｒ₂₀がフェニル、ＯＨ−フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたは低級ア ルコキシカルボニル置換フェニルであり、Ｒ₂₁がフェニル、低級アルコキシ置換 フェニルまたはＦ−フェニルであるものである。 本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、血清コレステロ ールレベルを低下させる処置を必要とする哺乳類において血清コレステロールレ ベルを低下させる方法に関する。すなわち、本発明の化合物のコレステロール低 下剤としての使用もまた特許請求される。 さらに別の態様においては、本発明は、薬学的に許容しうる担体中に、血清コ レステロール低下に有効な量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。 本発明はまた、血漿コレステロールレベルを低下させる方法およびアテローム 性動脈硬化症を治療もしくは予防する方法に関し、該方法は、そのような処置を 必要とする哺乳類に、有効量の、本発明のスピロシクロアルキル置換アゼチジノ ンコレステロール吸収阻害剤とコレステロール生合成阻害剤との組み合わせを投 与することを含む。すなわち、本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療もしく は予防または血漿コレステロールレベルを低下させるための、コレステロール生 合成阻害剤との組み合わせ使用のためのスピロシクロアルキル置換アゼチジノン コレステロール吸収阻害剤の使用（ならびに、同様に、スピロシクロアルキル置 換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤との組み合わせ使用のためのコレステ ロール生合成阻害剤の使用）に関する。 さらにまた別の態様においては、本発明は、有効量のスピロシクロアルキル置 換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤、コレステロール生合成阻害剤および 薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。最後の態様においては、本 発明は、１つの容器に薬学的に許容しうる担体中の有効量のスピロシクロアルキ ル置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤を、別の容器に薬学的に許容しう る担体中の有効量のコレステロール生合成阻害剤を含むキットに関する。詳細な説明 本明細書において用いる場合、「低級アルキル」との用語は、炭素原子１〜６ 個の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル鎖を意味し、「低級アルコキシ」とは同様に １〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。 「アルケニル」は、鎖中に、共役したもしくは共役していない１個以上の二重 結合を有する直鎖もしくは分枝鎖の炭素鎖を意味し、アルカジエニルとは、鎖中 に２個の二重結合を有する鎖を意味する。 アルキルまたはアルケニル鎖が２つの他の可変基と結合しこのため二価となっ ている場合には、アルキレンおよびアルケニレンとの用語を使用する。 「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜６個の飽和炭素環を意味し、「シクロ アルキレン」とは、対応する二価の環を意味し、ここで他の基との結合点はすべ ての位置異性体を含む。 「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカルを意味する。 「ヘテロアリール」とは、上で定義した所定のヘテロアリール基についてのす べての位置異性体、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを含 む。ベンゾ融合へテロアリールとは、ベンゼンラジカルがヘテロアリール環の上 の隣接する炭素原子に結合することにより形成されるラジカルを意味する。例と しては、インドリル、キノリル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ベンゾトリ アゾイル、インダゾイル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフ ラニルがある。 「フェニレン」とは、二価のフェニル基を意味し、オルト、メタおよびパラ置 換を含む。 「（低級アルコキシイミノ）低級アルキル」とは、基：（Ｃ₁−Ｃ₆低級アルコ キシ）−Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ₁−Ｃ₅低級アルコキシ）を意味する。「低級アルカンジ オイル」とは、式：−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ₂)_1-4Ｃ(Ｏ)ＯＨのラジカルを意味し、「低 級アルキル低級アルカンジオイル」とは、式：−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ₂)_1-4Ｃ(Ｏ)Ｏ− （低級アルキル）のラジカルを意味する。 Ｒ₇−ベンジルおよびＲ₇−ベンジルオキシとは、フェニル環上で置換されたベ ンジルおよびベンジルオキシラジカルを意味する。 本発明の化合物は少なくとも１つの不整炭素原子を有しており、したがって、 ジアステレオマーおよび回転異性体を含むすべての異性体は本発明の一部として 含まれる。本発明は、純粋な形態およびラセミ混合物を含む混合物の両方におけ るｄおよび１異性体を含む。異性体は、エナンチオマー出発物質を反応させるこ と、または式Ｉの化合物の異性体を分離することのいずれによっても、慣用技術 を用いて製造することができる。異性体は、例えば二重結合が存在する場合には 、幾何異性体を含んでいてもよい。すべてのそのような幾何異性体は本発明に含 まれる。 Ｒ₁がＮではない本発明の化合物については、少なくとも２つのジアステレオ マー型が可能である。次の式ＩＡおよびＩＢは、それぞれ、本明細書において「 ジアステレオマーＡ」と称される、ラクタムカルボニル基とＲ₄基とがシン（Ｓ ＹＮ）である構造、および、「ジアステレオマーＢ」と称される、ラクタムカル ボニル基とＲ₄と基がアンチ（ＡＮＴＩ）である構造を表す： ［式中、Ｒ₅は水素、低級アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルまたはＲ₁ 5−置換フェニルであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₅、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、ｕおよびｖは、上 て定義したとおりである］。 当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、１つの異性体が他の異性体より 高い薬学的活性を示すであろうことを理解するであろう。 アミノ基を有する本発明の化合物は、有機もしくは無機酸とともに、薬学的に 許容される塩を形成することができる。塩の形成に適当な酸の例としては、塩酸 、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸 、 フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および 当業者に周知の他の無機およびカルボン酸が挙げられる。塩は、遊離塩基型を十 分な量の所望の酸と接触させて塩を生成させることにより製造する。遊離塩基型 は、塩を、希水性炭酸水素ナトリウム等の適当な希釈水性塩基溶液で処理するこ とにより再生することができる。遊離塩基型は、極性溶媒に対する溶解性等の一 定の物理学的性質においてそれぞれの塩型といくぶん相違するが、それ以外は、 本発明の目的のためには塩はそれぞれの遊離塩基型と均等である。 本発明のある種の化合物（例えば、カルボキシ基を有する化合物）は酸性であ る。これらの化合物は無機および有機塩基とともに薬学的に許容しうる塩を形成 する。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、 アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられる。また、アンモニア、アルキルア ミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の、薬学的に許容し うるアミンとともに形成される塩も含まれる。 本発明と組み合わせて用いるためのコレステロール生合成阻害剤としては、ロ バスタチン、プラバスタチン、フルバスタタチン、シンバスタチンおよびＣｌ− ９８１等のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシメチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタ ニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）等のＨＭＧ ＣｏＡシンセターゼ阻害剤；スクアレスタチン１等のスクアレン合成阻害剤；お よびＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテ ン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベ ンゼンーメタンアミンヒドロクロリド）等のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤が 挙げられる。好ましいＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチン、プラ バスタチンおよびシンバスタチンである。 式Ｉの化合物（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、ｕおよびｖは上で定 義したとおりである）は、以下のプロセスＡ〜Ｆに示される既知の方法により製 造することができる。 プロセスＡ： 式IIのカルボン酸を、ＣＨ₂Ｃｌ₂等の不活性溶媒中で塩化オキサリル等の試薬 とともに還流することにより、対応する酸塩化物に変換することができる。次に この酸塩化物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ヘプタンまたはトルエン等の不活性溶媒中で、ト リエチルアミン、トリブチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等のトリ アルキルアミン（すなわち（アルキル）₃Ｎ）の存在下で、式IIIのイミンととも に還流する。一般に、式Ｉのすべての可能なジアステレオマーはこの方法により 製造される。 プロセスＢ： 式IVのケトーアゼチジノンを、式：Ｒ₄ＭｇＸ（式中、Ｒ₄は上で定義したとお りであり、Ｘは臭素、塩素またはヨウ素等のハロゲンである）のグリニヤール試 薬で処理することにより、式Ｉａのカルビノール（すなわち、Ｒ₁が プロセスＣ： Ｉｂ（Ｒ₁＋Ｒ₂＝−ＣＨ＝ＣＨ−） 式Ｉａのカルビノールを、無水条件下で（例えば溶媒としてトルエンを用いて ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）等の弱酸で脱水することにより、 または（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロ キシド不活性塩等の脱水剤で処理することにより、Ｒ₁および隣接するＲ₂が二重 結合を形成している（他のＲ₂が存在していてもよい）式Ｉｂのオレフィンに転 換する。 プロセスＤ： 式Ｉｂのオレフィンを、パラジウムまたはイリジウム塩等の適当な触媒の存在 下に水素で還元して、所望の式Ｉのアゼチジノンを得る。イリジウム塩を用いる 場合には、得られる生成物は主としてアンチ立体化学、すなわちＩＢを有する。 式IVのケトーアゼチジノン出発物質は、例えば下記の方法により製造すること ができる。 プロセスＥ： 式Ｖのカルボン酸エステル（式中、Ｒ₂₂はエチル等の低級アルキルまたはメン チルもしくは１０−（ジイソプロピルスルホンアミド）−イソボルニル等のキラ ル成分である）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の適当な溶媒中で、−７８ ℃において、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の強酸で処理する。式 IIIのイミンを加え、反応混合物を−７８℃で適当な時間（例えば１時間）撹拌 し、次に室温まで暖まらせる。式VIの生成物を慣用的な精製技術を用いて単離す る。エステル基Ｒ₂₂がキラルである場合、生成物は非ラセミ体である。ｐ−Ｔｓ ＯＨ等の弱酸で処理することによりケタール保護基を除去して、式IVのケトーア ゼチジノンを得る。 プロセスＦ： 式VIIのケト酸をＣｌＣＯＣＯＣｌで処理し、プロセスＡに記載されるように式I IIのイミンと反応させて、式IVのケトーアゼチジノンを得ることができる。 上述のプロセスにおいて出発物質として用いられる式II、III、ＶおよびVIIの カルボン酸およびイミンは、当該技術分野で知られているかまたは当業者が周知 の方法により製造することができる。種々のカルボン酸を製造するための典型的 な 方法は、下記の製造例１から６に記載されている。 上述のプロセスに関与しない反応性基は、反応後に標準的な方法により除去し うる慣用的な保護基を用いて、反応の間保護することができる。下記の表３は、 いくつかの典型的な保護基を示す。 我々は、本発明の化合物が血清脂肪レベル、特に血清コレステロールレベルを 低下させることを見いだした。本発明の化合物は、動物モデルにおいて、コレス テロールの腸吸収を阻害し、肝コレステロールエステルの形成を有意に低下させ ることが見いだされた。すなわち、本発明の化合物は、コレステロールのエステ ル化および／または腸吸収を阻害する能力に基づいて、コレステロール低下剤で ある。したがって、これらの化合物は哺乳類、特にヒトにおいてアテローム性動 脈硬化症の治療および予防に有用である。 式Ｉの化合物のインビボ活性は、以下の方法により決定することができる。高脂血症ハムスターを用いる脂肪低下剤のインビボアッセイ ハムスターを６匹の群に分け、コレステロール調節食餌（Ｐｕｒｉｎａ Ｃｈ ｏｗ ＃５００１：０．５％コレステロールを含む）を７日間与える。食餌の消 費を監視して、試験化合物の前に食餌性コレステロール暴露（ｄｉｅｔａｒｙｃ ｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）を決定する。食餌の開始から初めて １日１回試験化合物を投与する。０．２ｍｌのコーン油のみ（対照群）またはコ ーン油中の試験化合物の溶液（または懸濁物）を経口飼養により投与する。瀕死 のまたは生理学的状態の悪いすべての動物は安楽死させる。７日後、動物にケタ ミンを筋肉注射して麻酔し、断頭により犠牲とする。血漿脂肪分析のためにＥＤ ＴＡを含むバキュテイナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）管内に血液を回収し、組織 脂肪分析のために肝臓を切除する。データは対照に対する脂肪減少のパーセント として表す。 本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物 に関する。式Ｉの化合物は、慣用的な用量形態のいずれによって投与してもよく 、カプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤または液剤等の経口投与形態が好ま しい。処方および医薬組成物は、慣用的な薬学的に許容しうる賦形剤および添加 物ならびに慣用的な技術を用いて製造することができる。このような薬学的に許 容しうる賦形剤および添加物としては、無毒の適合しうる充填剤、結合剤、崩壊 剤、緩衝液、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、香料、増粘剤、着色料、乳化剤等が挙 げられる。 式Ｉの化合物のコレステロール低下剤としての１日用量は、１日あたり約７か ら約３０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、平均体重７０ｋｇの場合、用量レ ベルは約５００から約２０００ｍｇ薬剤／日であり、単一用量でも２−４回に分 けた用量で与えてもよい。しかし、正確な用量は、担当の医師により決定され、 投与される化合物の効力、ならびに患者の年齢、体重、状態および応答に依存す る。 下記はカルボン酸出発物質および式Ｉの新規化合物の製造の例である。記載さ れる立体化学は、特にことわらない限り相対的立体化学である。 製造例１４−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸 工程１：ジメトキシエタン（８００ｍｌ）中の４−フェニル−シクロヘキサノン （３０ｇ）とトシルメチルイソシアニド（３６．９ｇ）との混合物を氷／アセト ン浴中で冷却する。ジメトキシエタン（３００ｍｌ）およびｔ−ブタノール（３ ００ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（３８．７ｇ）の溶液を加える。反応混 合物を４時間撹拌し、水中に注ぎ、生成物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出す る。有機相を分離し、濃縮し、精製せずに工程２において用いる。 工程２：工程１の生成物（３２．８ｇ）をＣＨ₃ＯＨ（２４０ｍｌ）に溶解し、 水（８００ｍｌ）、Ｂａ（ＯＨ）_２（９５ｇ）およびＮａＯＨ（７．８ｇ）を加 える。反応混合物を２４時間加熱還流する。真空下でほとんどのＣＨ₃ＯＨを除 去し、水性溶液をエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）で抽出する。水性相を分離し、濃ＨＣｌ で酸性とし、生成物をＥｔ₂Ｏで抽出する。エーテル溶液を濃縮して、表題化合 物を得る（１７．６ｇ）。 同様にして、４−フェニル−４−メチル−シクロヘキサノンから４−フェニル −４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸を製造する。 製造例２４−（４−クロロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸 工程１：塩化４−クロロフェニルマグネシウム（１Ｍ溶液５．９ｍｌ）を、０℃ において、Ｅｔ₂Ｏ中のエチル４−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（ １．０ｇ）にゆっくり加える。１時間後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、Ｅ ｔ₂Ｏで抽出する。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、濃縮してエチ ル４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシレ ート（１．７５ｇ）を得る。これは精製せずに次の工程で用いる。 工程２：工程１の生成物（１．７５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、４０ ％Ｈ₂ＳＯ₄（２５ｍｌ）で処理し、反応混合物を５．５時間加熱還流する。真空 下でほとんどの溶媒を除去し、反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ₂Ｏで抽出する。 有機相を分離し、濃縮して、４−（４−クロロフェニル）−シクロヘキサ−３− エンカルボン酸（１．３６ｇ）を得る。 工程３：ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中の工程２の生成物（１．３６ｇ）の溶液を、 Ｈ₂（５０ｐｓｉ）下で１０％Ｐｄ／Ｃ上で１４時間還元する。触媒を濾別し、 溶液を濃縮して、表題化合物を得る（１．３６ｇ）。 同様にして、４−（４−メトキシフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸を製 造する。 製造例３４−シクロヘキシル−シクロヘキサンカルボン酸 ４−ビフェニルカルボン酸（１０ｇ）のエタノール（ＥｔＯＨ）（１７５ｍｌ ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中の溶液を、Ｈ₂（６０ｐｓｉ）下で５％ロジ ウム／アルミナ（７ｇ）上で８日間還元する。触媒を濾別し、溶液を濃縮して、 表題化合物を得る（９．９２ｇ）。 製造例４４−ベンジル−シクロヘキサンカルボン酸 工程１：テレフタル酸モノメチルエステル（１２．６ｇ）の溶液を、製造例３と 同様の方法を用いて還元して、１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチル エステル（１２．６４ｇ）を得る。粗生成物を精製せずに次の工程において用い る。 工程２：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中の工程１の生成物（３．０ｇ）にＣｌＣＯＣ ＯＣｌ（４．１ｇ）を加え、混合物を１．５時間加熱還流する。真空下で過剰の ＣｌＣＯＣＯＣｌを除去し、生成物をベンゼンに溶解する。反応混合物を氷水浴 中で冷却し、ＡｌＣｌ₃（４．７４ｇ）をゆっくり加える。反応混合物を室温ま で暖めながら一夜撹拌し、濃ＨＣｌ／氷の混合物に注ぐ。Ｅｔ₂Ｏで生成物を抽 出し、有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、次に濃縮して、メチル４− （４−ベンゾイル）−シクロヘキサン−カルボキシレート（３．９ｇ）を得る。 工程３：ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）および酢酸（ＨＯＡｃ）（５０ｍｌ）中の工程 ２の生成物（２．５ｇ）の溶液を、Ｈ₂（６０ｐｓｉ）下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０ ． ３ｇ）上で２２時間還元する。触媒を濾別し、反応混合物を水で希釈し、生成物 をＥｔ₂Ｏで抽出する。有機層を分離し、濃縮して、メチル４−（α−ヒドロキ シベンジル）−シクロヘキサンカルボキシレートとメチル（４−ベンジルシクロ ヘキサン−カルボキシレート）との混合物（２．４６ｇ）を得る。 工程４：工程３の生成物（２．４６ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、４０ ％Ｈ₂ＳＯ₄（２５ｍｌ）で処理し、反応混合物を５時間加熱還流する。反応混合 物を過剰の水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、濃縮し、粗混合 物をＨ₂（６０ｐｓｉ）下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）上で一夜還元する。 触媒を濾別し、溶液を濃縮して、表題化合物を得る（２．４２ｇ）。 製造例５４−（２−フェニルエチル）−シクロヘキサンカルボン酸 工程１：臭化２−フェニルエチル（２．６ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＭｇ（ ０．３７ｇ）のスラリーにゆっくり加え、４時間加熱還流する。溶液を室温まで 冷却し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のエチル４−オキソ−シクロ−ヘキサン−カルボ キシレート（２．４ｇ）の溶液に加える。２時間後、反応混合物を半飽和ＮＨ₄ Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。シリカゲルカラム上で生成物を部分精 製し、ＥｔＯＡｃで溶出する。生成物をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、ｐ− ＴｓＯＨで処理し、水を共沸除去しながら一夜加熱還流する。反応混合物を冷却 し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、濃縮する。シリカゲルカラム上で粗生成物 を精製し、ＣＨ₂Ｃ１₂で溶出して、エチル４−（２−フェニルエチル）−シクロ ヘキサ−３−エンカルボキシレート（０．４５ｇ）および１−（２−フェニル− エチル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（０．７１ｇ ）を得る。１−（２−フェニル一エチル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］ オクタン−３−オンをＥｔＯＨに溶解し、濃ＨＣｌ（触媒量）で処理し、一夜加 熱還流する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を濃縮し て、追加のエチル４−（２−フェニルエチル）−シクロヘキサ−３−エンカルボ キシレート（０．８８ｇ）を得る。 工程２：ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（１．３３ｇ）の溶液に、 １０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加え、５８ｐｓｉにおいて一夜水素化する。触媒 を濾別し、反応混合物を濃縮して、エチル４−（２−フェニルエチル）−シクロ ヘキサンカルボキシレート（１．２６ｇ）を得る。 工程３：ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の工程２の生成物（１．２６ｇ）の溶液に、水 （５ｍｌ）およびＬｉＯＨ（０．６１ｇ）を加え、室温で一夜撹拌する。反応混 合物を水で希釈し、Ｅｔ₂Ｏで抽出する。水性相を濃ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯ Ａｃで抽出する。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、濃縮して表題化 合物を得る（１．０６ｇ）。 製造例６３−ベンジル−シクロブタンカルボン酸 工程１：Ｅｔ₂Ｏ（３００ｍｌ）中のジエチル２−ベンジルマロネート（２０ｇ ）の溶液を、Ｅｔ₂Ｏ（３００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ₄（６ｇ）のスラリーにゆっ くり加え、次に反応混合物を１４時間加熱還流する。反応混合物に４Ｎ ＮａＯ Ｈを析出物がなくなるまで注意深く加え、次にＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を 濃縮して、シリカゲルカラム上で粗生成物を精製し、ＥｔＯＡｃで溶出して、２ −ベンジル−１，３−プロパンジオール（８．４５ｇ）を得る。 工程２：ＣＢｒ₄（２１ｇ）を含むＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）中の工程１の生成 物（５ｇ）の溶液に、０℃において（Ｃ₆Ｈ₅）₃Ｐ（１７．４ｇ）をゆっくり加 える。反応混合物を一夜撹拌し、室温まで暖まらせる。真空下で溶媒を蒸発させ 、ペンタンを用いて粗生成物をトリチル化（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）し、濾過し、 濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサンで溶出して、２− ベンジル−１，３−プロパンジブロミド（５．４７ｇ）を得る。 工程３：ジエチルマロネート（３ｇ）を、室温において、ジメチルホルムアミド （ＤＭＦ）（７５ｍｌ）中のＮａＨ（０．５１４ｇ）のスラリーに加える。１時 間後、反応混合物を１００℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、ＤＭＦ（２５ｍ ｌ）中の工程２の生成物（５ｇ）の溶液を加え、室温で２．５時間、次に１５０ ℃で２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、ＮａＨ（０．５１４ｇ）を加え 、３０分後、１５０℃で一夜加熱する。反応混合物を冷却し、過剰の水に注ぎ、 Ｅ ｔＯＡｃで抽出する。有機相を分離し、水で洗浄し、濃縮する。粗生成物をシリ カゲルカラム上で精製し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）で抽出して、ジエチ ル（３−ベンジル）−シクロブチル−１，１−ジカルボキシレート（３ｇ）を得 る。 工程４：ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の工程３の生成物（３ｇ）の溶液に、水（５ｍ ｌ）およびＫＯＨ（２．９ｇ）を加え、一夜加熱還流する。反応混合物を水で希 釈し、Ｅｔ₂Ｏで抽出する。水性相を濃ＨＣｌで酸性とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出す る。有機相を分離し、濃縮して、３−ベンジル−シクロブチル−１，１−ジカル ボン酸（２．３１ｇ）を得る。 工程５：工程４の生成物（２．３１ｇ）を真空下（６０−７０ｍｍ）に１７０− １８０℃において１．５時間加熱して、表題化合物を得る（１．８５ｇ）。 同様にして、２−（２−フェニルエチル）マロネートを２−（２−フェニルエ チル）シクロブタンカルボン酸に変換する。 工程１：トルエン中の、４−カルボメトキシシクロヘキサノン（４．４ｇ，０． ０２８ｍｏｌ）、ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ（３．２ｍｌ，０．０５６ｍｏ１）および 触媒量のｐ−ＴｓＯＨの混合物を、水を連続的に除去しながら４時間加熱還流す る。室温まで冷却し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させて 、粗ケタールを得る。ケタールをＫＯＨ（５．６ｇ）を含むＭｅＯＨ（８０ｍｌ ）に溶解し、室温で一夜撹拌する。蒸発乾固させ、Ｅｔ₂Ｏ（１００ｍｌ）に溶 解する。１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調節する。Ｅｔ₂Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出 し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させて、４−シクロヘキサノンカルボン酸のエ チレンケタール（４．０ｇ）を得る。 工程２：工程１の生成物（０．３４４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）および１０−ジイソ プロピルスルホンアミド−イソボルネオール（０．５７０ｇ，１．８ｍｍｏｌ） を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中のＤＣＣ（０．５５６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、ジメ チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．３３０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭ ＡＰ ＨＣｌ（０．００３ｇ）の混合物に加える。室温で一夜撹拌し、Ｅｔ₂Ｏ （１５０ｍｌ）で希釈し、濾過する。濾液を真空下で濃縮し、粗エステルをシリ カゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し て、０．５０８ｇのエステルを得る。 工程３：ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＬＤＡ（ヘキサン中の［（ＣＨ₃）₂ＣＨ］₂ＮＨ （０．２３ｍｌ）および０．６Ｍ ＣＨ₃（ＣＨ₂）₃Ｌｉ（１．０３ｍｌ）から 製造）の溶液を調製し、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の工程２の生成 物を加える。−７８℃において１．５時間撹拌し、次にＴＨＦ（５ｍｌ）中の（ Ｎ−（４−メトキシ−ベンジリジン）アニリン（０．２７８ｇ，１．３２ｍｍｏ ｌ）の溶液を加える。この混合物を−７８℃において１時間、および室温におい て１時間撹拌する。１０％水性ＫＨＳＯ₄（２０ｍｌ）を用いて反応を停止させ 、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発 させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４０％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサンで溶出して、０．２６６ｇの生成物を得る。 工程４：工程３の生成物を、アセトン：３Ｎ ＨＣｌ（５：１）中で一夜撹拌し て、０．２１ｇの表題化合物を得る。工程１において塩化（＋）−１０−カンフ ァースルホニル由来の１０−ジイソプロピルスルホンアミド−イソボルネオール を用いる場合、生成物は（Ｓ）コンフィギュレーションを有する。 製造例８ 工程１：ベンゼン（５０ｍｌ）中のエチル３−オキソシクロペンタンカルボキシ レート（２．６３ｇ，０．０１６９ｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ（２ ．１０ｇ，０．０３３８ｍｏｌ）およびピリジニウムトシレート（０．８５ｇ， ０．００３４ｍｏｌ）を加える。水を除去しながら、２．５時間加熱還流する。 真空下で溶媒を除去し、残渣を取り出してＥｔ₂Ｏ（１００ｍｌ）中に加える。 飽和Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、濃縮して黄色油状物とする。シリカゲルクロマトグラ フィーにより精製し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出して、２．９２ｇ のケタールエステルを得る。 工程２：工程１の生成物（０．３０ｇ，０．００１５ｍｏｌ）をＴＨＦ中のＬＤ Ａ（１．２等量）と反応させ、次に製造例７、工程３に記載のように、Ｎ−（４ −メトキシベンジリジン）アニリンと反応させて、０．５２ｇのアゼチジノンを ジアステレオマーの混合物として得る。これらのジアステレオマーをシリカゲル クロマトグラフィーにより分離し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、０ ．１６ｇの成分Ａおよび０．２２ｇの成分Ｂを得る。 工程３：工程２の成分Ａ（１．３８ｇ）を、製造例７、工程４に記載のようにし て水性ＨＣｌで処理して、１．１５ｇのｒｅｌ（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−メト キシフェニル）−２−フェニル−２−アザスピロ［３．４］オクタン−１，６− ジオンを得る。同様にして成分Ｂを処理して、ｒｅｌ（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４ −メトキシフェニル）−２−フェニル−２−アザスピロ［３．４］オクタン−１ ，６−ジオンを得る。 製造例９ ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中の４−シクロヘキサノンカルボン酸（４．６ｇ，０ ．０３２３ｍｏｌ）の溶液を、下記の実施例１に記載するようにして、ＣｌＣＯ Ｃ ＯＣｌ（５．７ｍｌ，０．０６４８ｍｏｌ）で処理する。得られる酸塩化物を、 実施例１に記載される方法を用いて、Ｎ−（４−メトキシベンジリデン）アニリ ンと反応させて、表題化合物を得る（１０．０３ｇ）。 同様にして、Ｎ−（４−メトキシベンジリジン）−４（ｔ−ブチル−ジメチル シリルオキシ）アニリンを用いて、次の化合物を得る。 実施例１および１Ａ ２，３−ビス−（４−メトキシフェニル）−７−（４−クロロフェニル）−２− アザスピロ［３．５］ノナン−１−オン ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中の製造例２の生成物（１．３４ｇ）の溶液にＣｌＣ ＯＣＯＣｌ（１．４３ｇ）を加え、２時間加熱還流する。真空下で溶媒および過 剰のＣｌＣＯＣＯＣｌを除去する。得られる酸塩化物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）に 溶解し、この溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中のＮ−（４−メトキシベンジリ デン）アニシジン（１．３５ｇ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）（１．２ ５ｇ）に加え、一夜加熱還流する。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、生成物を ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、濃縮する 。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサン（９５：５） で溶出して、次の生成物を得る。 （１） 表題化合物のジアステレオマーＡ：０．５２ｇ； ｍ．ｐ．１６６−１６７； マススペクトル：計算値４６１，実測値４６２ 元素分析：計算値：Ｃ＝７２．８，Ｈ＝６．１１，Ｎ＝３．０３ 実測値：Ｃ＝７２．７２，Ｈ＝６．１１，Ｎ＝３．１５ （１Ａ） 表題化合物のジアステレオマーＢ：０．４５７ｇ； ｍ．ｐ．８７−８９； マススペクトル：計算値４６１，実測値４６２ 元素分析：計算値：Ｃ＝７２．８，Ｈ＝６．１１，Ｎ＝３．０３ 実測値：Ｃ＝７２．７９，Ｈ＝６．１７，Ｎ＝３．１２ 下記の表に示すように、他の２−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オンおよ び２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−オンを同様にして得る。 実施例２２および２３のエナンチオマー化合物は、ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＤＨ ＰＬＣカラム中でラセミ体をクロマトグラフィーにより分割し、ヘキサン：イソ プロパノール（９３：７）で流速５ｍｌ／ｍｉｎで溶出して製造した。 実施例２６および２７のエナンチオマー化合物は、ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＤＨ ＰＬＣカラム中でラセミ体をクロマトグラフィーにより分割し、ヘキサン：イソ プロパノール（９５：５）で流速５ｍｌ／ｍｉｎで溶出して製造した。 実施例２６：［α］ _D ²⁵＝＋６０．７゜（ＣＨ₃ＯＨ） 実施例２７：［α］ _D ²⁵＝−５８．１°（ＣＨ₃ＯＨ）実施例３５Ａ、３５Ｂ、３５Ｃ、 ３５Ｄおよび３５Ｅ Ｅｔ₂Ｏ（２０ｍｌ）中の製造例７の生成物（１．１ｇ，３．２８ｍｍｏｌ） の溶液に、０℃において、ＴＨＦ中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミ ド（４．９ｍｌ，４．９２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて加える。０℃におい て１．５時間、次に室温において３時間撹拌する。飽和ＮａＨＳＯ₄により反応 を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で 乾燥し、溶媒を蒸発させて、１．５７ｇの粗生成物を得る。シリカゲルクロマト グラフィーにより精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶出して、０ ．９ｇのアンチ異性体、ｍｐ＝１６８−１６９℃、および０．２７ｇのシン異性 体を得る。 同様にして、下記の化合物を製造する。 実施例３６、３６Ａ、３６Ｂ、３７および３８ 適当な出発材料を用いて、実施例３５に記載した方法と同様の方法により、下 記の化合物を製造する。 実施例３９、４０、４０Ａ 工程１：実施例３５の生成物（０．５ｇ）の溶液にｐ−ＴｓＯＨ（０．０８ｇ） を加え、４Ａシーブ上で６０℃において３．５時間撹拌する。混合物をセライト を通して濾過し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させ て、７−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ ニル）−２−フェニル−２−アザスピロ［３．５］ノン−６−エン−１−オンを 得る。これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、または精製せずに 、工程２において用いることができる。 工程２：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中の工程１の生成物（０．４１５ｇ，１ｍｍｏ ｌ）の溶液に、（トリシクロヘキシルホスフィン）−（１，５−シクロオクタジ エン）−（ピリジン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（０．０１ ０ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加える。１気圧のＨ₂下で室温において５２時間撹 拌する。混合物をシリカゲルベッドを通して濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出して、０ ．１６１ｇの表題化合物を得る。ｍｐ＝１４６−１４７℃，ＭＳ 計算値４１５ ，実測値４１５。 水素化触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを用いることの他は同様にして、実施例３８ の化合物を出発物質として用いて、下記の化合物を製造する。 実施例４１、４２および４２Ａ 実施例３５の方法において製造例８の生成物を用い、次に実施例３９、工程１ の方法を用いて、実施例４１の化合物を得る。実施例４１の化合物を、実施例３ ９、工程２の方法を用いて処理して、実施例４２および４２Ａの化合物を得る。 実施例４３Ａおよび４３Ｂ 実施例３５の方法において製造例７の生成物を用い、次に実施例３９、工程１ および工程２の方法を用いて、実施例４３Ａおよび４３Ｂの化合物を得る。 実施例４４Ａおよび４４Ｂ 実施例３６の化合物（０．３１ｇ，０．６９３ｍｍｏｌ）を、−７８℃におい てＣＨ₂Ｃｌ₂（７ｍｌ）に溶解し、ジエチルアミノイオウトリフルオリド（０． １４５ｍｌ，１．０９ｍｍｏｌ）に２−３分間かけて滴加する。混合物を−７８ ℃において２時間撹拌する。混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ₃で反応停止させ、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂（２×１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し 、濃縮して油状物とする。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより 精製して、純粋なシンジアステレオマー（０．１４６ｍｇ）および不純なアンチ ジアステレオマー（０．７２ｍｇ）を得る。アンチジアステレオマーを２０×２ ０ｃｍシリカゲルプレート上の調製ＴＬＣにより精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出して 、０．０２６ｇを得る。 下記の処方は、本発明の用量形態のいくつかを例示する。それぞれにおいて、 用語「活性化合物」は、式Ｉの化合物を指す。例Ａ 錠剤 製造方法 成分１および２を適当なミキサー中で１０−１５分間混合する。この混合物を 成分３とともに顆粒化する。必要ならば、湿顆粒を粗いスクリーン（例えば１／ ４”，０．６３ｃｍ）を通してひく。湿顆粒を乾燥する。必要ならば乾燥した顆 粒を篩分けし、成分４とともに１０−１５分間混合する。成分５を加え、１−３ 分間混合する。適当な錠剤成形機で混合物を適当な大きさに圧縮し秤量する。例Ｂ カプセル 製造方法 成分１、２および３を適当なブレンダー中で１０−１５分間混合する。成分４ を加え、１−３分間混合する。適当なカプセル成形機で混合物を二片硬質ゼラチ ンカプセルに充填する。 上述の試験方法を用いて、例示の化合物について下記のインビボデータを得た 。データは、対照に対する変化のパーセント（すなわち、コレステロールエステ ルの減少のパーセント）として記載され、したがって、負の値は正の脂肪低下効 果を示す。

【手続補正書】 【提出日】１９９５年７月２１日 【補正内容】 請求の範囲 １．次の式Ｉ： ［式中、Ｒ₁は、 Ｒ₂およびＲ₃は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アル キル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より 独立して選択され；またはＲ₁は隣接するＲ₂とともに、もしくはＲ₁は隣接する Ｒ₃とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し ； ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、但し両方が同時に０では なく；Ｒ₂が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のときｖは１ であり；Ｒ³が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のときｕは １であり：ｖが２または３であるとき複数のＲ₂は同一または異なり、そして、 ｕが２または３であるとき複数のＲ₃は同一または異なり； Ｒ₄は、 Ｂ−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）−（式中、ｍは０、１、２、３、４または５である ）； Ｂ−（ＣＨ₂）_q−（式中、ｑは０、１、２、３、４、５または６である）； Ｂ−（ＣＨ₂）_e−Ｚ−（ＣＨ₂）_r−（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、 フェニレン、−Ｎ（Ｒ₈）−または−Ｓ（Ｏ）_0-2−であり、ｅは０、１、２、３ 、４または ５であり、そしてｒは０、１、２、３、４または５であり、但し、ｅとｒの合計 は０、１、２、３、４、５または６である）； Ｂ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン）−； Ｂ−（Ｃ₄−Ｃ₆アルカジエニレン）−； Ｂ−（ＣＨ₂），−Ｚ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン）−（式中、Ｚは上で定義 したとおりであり、ｔは０、１、２または３であり、但し、アルケニレン鎖中の 炭素原子数とｔの合計は２、３、４、５または６である）； Ｂ−（ＣＨ₂）_f−Ｖ−（ＣＨ₂）_g−（式中、ＶはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキレン であり、ｆは１、２、３、４または５であり、そしてｇは０、１、２、３、４ま たは５であり、但し、ｆとｇの合計は１、２、３、４、５または６である）； Ｂ−（ＣＨ₂）_t−Ｖ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン）−もしくは Ｂ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ₂）_t−（式中、Ｖおよびｔは上 で定義したとおりであり、但し、アルケニレン鎖中の炭素原子数とｔの合計は２ ，３，４，５または６である）； Ｂ−（ＣＨ₂）_a−Ｚ−（ＣＨ₂）_b−Ｖ−（ＣＨ₂）_d−（式中、ＺおよびＶは 上で定義したとおりであり、そしてａ、ｂおよびｄは独立して０、１、２、３、 ４、５または６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は０、１、２、３、４、５ または６である）； Ｔ−（ＣＨ₂）_s−（式中、Ｔは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ ルであり、ｓは０、１、２、３、４、５または６である）；または Ｒ₁およびＲ₄は、一緒になって基 Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリ ールまたはＷ−置換ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、ピロリル 、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チア ゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、ならびに窒素含 有ヘテロアリールに関してはそれらのＮ−オキシド、または次の基： からなる群より選択され、 Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシア ルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アル コキシ−イミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級ア ルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ベンジル、Ｒ₇−ベンジ ル、ベンジルオキシ、Ｒ₇−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ₇−フェノキシ、ジ オキソラニル、ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₈）（Ｒ⁹）、Ｎ（Ｒ₈）（Ｒ₉）−低級アルキレ ン−、 Ｎ（Ｒ₈）（Ｒ₉）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ₃ 、 −ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₁₀、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₀、Ｒ₁₁Ｏ₂ＳＮＨ−、（Ｒ₁₁Ｏ₂Ｓ）₂ Ｎ−、 −Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_0-2Ｒ₈、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル 、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₂、ＣＯＯＲ₁₉、−ＣＯＮ（Ｒ₈）（Ｒ₉）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ） Ｒ₁₂、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₂、Ｒ₁₀Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキ シ）−、 Ｎ（Ｒ₈）（Ｒ₉）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および からなる群より選択される環炭素原子上の１〜３個の置換基であり、そして置換 ヘテロアリール環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級ア ルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₀、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、ＯＨ、Ｎ（Ｒ₈）（Ｒ₉）−低級 アルキレン−、Ｎ（Ｒ₈）（Ｒ₉）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ Ｈ₂および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群より選択され る； Ｒ₇は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₈）（Ｒ₉ ）、ＯＨまたはハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の基であり ； Ｒ₈およびＲ₉は独立してＨまたは低級アルキルであり； Ｒ₁₀は低級アルキル、フェニル、Ｒ₇−フェニル、ベンジルまたはＲ₇−ベンジル であり； Ｒ₁₁はＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ₇−フェニルまたはＲ₇−ベ ンジルであり； Ｒ₁₂はＨ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、 −Ｎ（Ｒ₈）（Ｒ₉）、低級アルキル、フェニルまたはＲ₇−フェニルであり； Ｒ₁₃は−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または −ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₉であり； Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、ＨおよびＷについて定義された基からなる群より独立 して選択され；またはＲ₁₅は水素でありかつＲ₁₆およびＲ₁₇はこれらが結合する 隣接炭素原子と一緒にジオキソラニル環を形成し； Ｒ₁₉はＨ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして Ｒ₂₀およびＲ₂₁は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル 、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテ ロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ融合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベ ンゾ融合ヘテロアリールおよびシクロプロピル（ここでヘテロアリールは上で定 義したとおりである）からなる群より独立して選択される］ で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 ２．次の式： 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、ｕおよびｖは次のとおりである で表される、請求項１記載の化合物。 ３．薬学的に許容しうる担体中の有効量の請求項１または２に記載の化合物を含 む、アテローム性動脈硬化症を治療もしくは予防するためまたは血漿コレステロ ールレベルを低下させるための医薬組成物。 ４．血清コレステロールレベルを低下させるかまたはアテローム性動脈硬化症を 治療もしくは予防する処置を必要とするヒトを除く哺乳類において血清コレステ ロールレベルを低下させるかまたはアテローム性動脈硬化症を治療もしくは予防 する方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。 ５．請求項１または２において定義される化合物、コレステロール生合成阻害剤 および薬学的に許容しうる担体を含む、アテローム性動脈硬化症を治療もしくは 予防するためまたは血漿コレステロールレベルを低下させるための医薬組成物。 ６．アテローム性動脈硬化症を治療もしくは予防するかまたは血漿コレステロー ルレベルを低下させる方法であって、そのような処置を必要とするヒトを除く哺 乳類に、有効量の、コレステロール生合成阻害剤および請求項１または２におい

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バーネット，デュアン・エイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07023, ファンウッド，ヘレン・ストリート 59 (72)発明者 ブラウン，マーガレット・イー アメリカ合衆国ニュージャージー州07042, モントクレア，パーク・ストリート 84 (72)発明者 デイヴィス，ハリー・アール アメリカ合衆国ニュージャージー州07922, バークリー・ハイツ，リバー・ベンド・ロ ード 64 【要約の続き】 とき複数のＲ₃は同一または異なり；Ｒ₄は、Ｂ−（ＣＨ₂ ）_mＣ（Ｏ）−（式中、ｍは０−５である）；Ｂ−（Ｃ Ｈ₂）_q−（式中、ｑは０−６である）；Ｂ−（ＣＨ₂）_e −Ｚ−（ＣＨ₂）_r−（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ） −、フェニレン、−Ｎ（Ｒ₈）−または−Ｓ（Ｏ）_0-2− であり、ｅは０−５であり、ｒは０−５であり、但し、 ｅとｒの合計は０−６である）；Ｂ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルケ ニレン）−：Ｂ−（Ｃ₄−Ｃ₆アルカジエニレン）−；Ｂ −（ＣＨ₂），−Ｚ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン）−（式 中、ｔは０−３であり、但し、アルケニレン鎖中の炭素 原子数とｔの合計は２−６である）；Ｂ−（ＣＨ₂）_f− Ｖ−（ＣＨ₂）_g−（式中、ＶはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキレ ンであり、ｆは１−５であり、そしてｇは０−５であ り、但し、ｆとｇの合計は１−６である）；Ｂ−（ＣＨ₂ ），−Ｖ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン）−もしくはＢ− （Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ₂）_t−（式中、 Ｖおよびｔは上で定義したとおりであり、但し、アルケ ニレン鎖中の炭素原子数とｔの合計は２，３，４，５ま たは６である）；Ｂ−（ＣＨ₂）_a−Ｚ−（ＣＨ₂）_b−Ｖ −（ＣＨ₂）_d−（式中、ａ、ｂおよびｄは独立して０− ６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は０−６であ る）；Ｔ−（ＣＨ₂）_s−（式中、Ｔは、３〜６個の炭素 原子を有するシクロアルキルであり、ｓは０−６であ る）；またはＲ₁およびＲ₄は、一緒になって基 Ｂは、任意に置換されていてもよいフェニル、インダニ ル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、任 意に置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ₂₀ およびＲ₂₁は、任意に置換されていてもよいフェニル、 任意に置換されていてもよいナフチル、インダニル、イ ンデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリ ル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意 に置換されていてもよいベンゾ融合ヘテロアリールおよ びシクロプロピルである］で表される新規化合物または その薬学的に許容される塩が開示される。また、該化合 物を含む医薬組成物、該化合物のコレステロール低下剤 としての使用、該化合物の製造方法、およびコレステロ ール生合成阻害剤との組み合わせにおける該化合物のア テローム性動脈硬化症の治療または予防のための使用が 開示される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の式Ｉ： ［式中、Ｒ₁は、 Ｒ₂およびＲ₃は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アル キル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より 独立して選択され；またはＲ₁は隣接するＲ₂とともに、もしくはＲ₁は隣接する Ｒ₃とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し ； ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、但し両方が同時に０では なく；Ｒ₂が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のときｖは１ であり；Ｒ₃が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のときｕは １であり；ｖが２または３であるとき複数のＲ₂は同一または異なり、そして、 ｕが２または３であるとき複数のＲ₃は同一または異なり； Ｒ₄は、 Ｂ−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）−（式中、ｍは０、１、２、３、４または５である） ； Ｂ−（ＣＨ₂）_q−（式中、ｑは０、１、２、３、４、５または６である）； Ｂ−（ＣＨ₂）_e−Ｚ−（ＣＨ₂）_r−（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フ ェニレン、−Ｎ（Ｒ₈）−または−Ｓ（Ｏ）_0-2−であり、ｅは０、１、２、３、 ４または５であり、そしてｒは０、１、２、３、４または５であり、但し、ｅと ｒの合計 は０、１、２、３、４、５または６である）； Ｂ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン）−； Ｂ−（Ｃ₄−Ｃ₆アルカジエニレン）−； Ｂ−（ＣＨ₂）_t−Ｚ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン）−（式中、Ｚは上で定義した とおりであり、ｔは０、１、２または３であり、但し、アルケニレン鎖中の炭素 原子数とｔの合計は２、３、４、５または６である）； Ｂ−（ＣＨ₂）_f−Ｖ−（ＣＨ₂）_g−（式中、ＶはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキレンで あり、ｆは１、２、３、４または５であり、そしてｇは０、１、２、３、４また は５であり、但し、ｆとｇの合計は１、２、３、４、５または６である）； Ｂ−（ＣＨ₂）_t−Ｖ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン）−もしくは Ｂ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ₂）_t−（式中、Ｖおよびｔは上で 定義したとおりであり、但し、アルケニレン鎖中の炭素原子数とｔの合計は２， ３，４，５または６である）； Ｂ−（ＣＨ₂）_a−Ｚ−（ＣＨ₂）_b−Ｖ−（ＣＨ₂）_d−（式中、ＺおよびＶは上 で定義したとおりであり、そしてａ、ｂおよびｄは独立して０、１、２、３、４ 、５または６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は０、１、２、３、４、５ま たは６である）； Ｔ−（ＣＨ₂）_s−（式中、Ｔは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル であり、ｓは０、１、２、３、４、５または６である）；または Ｒ₁およびＲ₄は、一緒になって基 Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリ ールまたはＷ−置換ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、ピロリル 、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チア ゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、ならびに窒素含 有ヘテロアリールに関してはそれらのＮ−オキシド、または次の基： からなる群より選択され、 Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシア ルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アル コキシーイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級ア ルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ベンジル、Ｒ₇−ベンジ ル、ベンジルオキシ、Ｒ₇−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ₇−フェノキシ、ジ オキソラニル、ＮＯ₂、−Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)、Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)−低級アルキレン−、 Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ₃、 −ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ₁₀、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₁₀、Ｒ₁₁Ｏ₂ＳＮＨ−、(Ｒ₁₁Ｏ₂Ｓ)₂Ｎ− 、 −Ｓ(Ｏ)₂ＮＨ₂、−Ｓ(Ｏ)_0-2Ｒ₈、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、 −Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₂、ＣＯＯＲ₁₉、−ＣＯＮ(Ｒ₈)(Ｒ₉)、−ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｒ₁₂、− 低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₂、Ｒ₁₀Ｃ(Ｏ)(低級アルキレニルオキシ)−、 Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)Ｃ(Ｏ)(低級アルキレニルオキシ)−および からなる群より選択される環炭素原子上の１〜３個の置換基であり、そして置換 ヘテロアリール環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級ア ルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₀、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀、ＯＨ、Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)−低級アルキレ ン−、Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＨ₂および２−( トリメチルシリル) −エトキシメチルからなる群より選択される； Ｒ₇は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ₂、−Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)、 ＯＨまたはハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の基であり； Ｒ₈およびＲ₉は独立してＨまたは低級アルキルであり； Ｒ₁₀は低級アルキル、フェニル、Ｒ₇−フェニル、ベンジルまたはＲ₇−ベンジル であり； Ｒ_llはＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ₇−フェニルまたはＲ₇−ベ ンジルであり； Ｒ₁₂はＨ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、 −Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)、低級アルキル、フェニルまたはＲ₇−フェニルであり； Ｒ₁₃は−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−、−Ｎ(低級アルキル)−または −ＮＣ(Ｏ)Ｒ₁₉であり； Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、ＨおよびＷについて定義された基からなる群より独立 して選択され；またはＲ₁₅は水素でありかつＲ₁₆およびＲ₁₇はこれらが結合する 隣接炭素原子と一緒にジオキソラニル環を形成し； Ｒ₁₉はＨ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして Ｒ₂₀およびＲ₂₁は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル 、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテ ロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ融合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベ ンゾ融合ヘテロアリールおよびシクロプロピル（ここでヘテロアリールは上で定 義したとおりである）からなる群より独立して選択される］ で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 ２．式Ｉにおいて、Ｒ₁が ３．式Ｉにおいて、Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ−ＣＨ₂−であり、かつｕとｖの合 計が２、３または４である、請求項１または２に記載の化合物。 ４．式Ｉにおいて、Ｒ₄がＢ−(ＣＨ₂)_q−またはＢ−(ＣＨ₂）_e−Ｚ−(ＣＨ₂)^r− (ここでＢは、 であり、ｑは０〜２であり、Ｚは−Ｏ−であり、ｅは０であり、ｒは０であり、 Ｒ₁₆はＨであり、Ｒ₁₇はＨであり、Ｒ₁₅は請求項１において定義したとおりであ る）である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。 ５．Ｒ₁₅がＨ、ＯＨ、低級アルコキシまたはクロロである、請求項４記載の化合 物。 ６．式Ｉにおいて、Ｒ₂₀がフェニルまたはＷ−置換フェニル（Ｗは請求項１にお いて定義したとおりである）である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物 。 ７．Ｒ₂₀がＷ−置換フェニルであり、Ｗが低級アルコキシ、ＯＨまたは −Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₂（ここでＲ₁₂は低級アルコキシである）である、請求項６記載の化 合物。 ８．式Ｉにおいて、Ｒ₂₁が、フェニル、Ｗ−置換フェニル、インダニル、ベンゾ フラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル 、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピル（ここでＷは、低級アルキル、 低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ₁₀、 −ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₁₀、ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｎ₃、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)_2-0−（低級アル キル）、−ＣＯＯＲ₁₉、−ＣＯＮ(Ｒ₈)(Ｒ₉)、−ＣＯＲ₁₂、フェノキシ、ベンジ ルオキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｒ₁₂またはｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシであり、Ｗが２個または３個の置換基であるとき、これらの置換基は同 一でも異なっていてもよい）である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物 。 ９．次の式： 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、ｕおよびｖは次のとおりである で表される、請求項１記載の化合物。 １０．７−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−フェ ニル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オン；７−（４−クロロフェニル ）−７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−２−アザ スピロ［３．５］ノナン−１−オン；７−（４−クロロフェニル）−２−（４− フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ア ザスピロ［３．５］ノナン−１−オン；および７−（４−クロロフェニル）−７ − ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−２−アザスピロ ［３．５］ノナン−１−オンからなる群より選択される、請求項１記載の化合物 。 １１．薬学的に許容しうる担体中の有効量の請求項１から１０のいずれかに記載 の化合物を含む医薬組成物。 １２．請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の、アテローム性動脈硬化症 を治療もしくは予防するためまたは血漿コレステロールレベルを低下させるため の薬剤の製造における使用。 １３．請求項１２記載の医薬組成物を製造する方法であって、請求項１２におい て定義される化合物を薬学的に許容しうる担体と混合することを含む方法。 １４．血清コレステロールレベルを低下させるかまたはアテローム性動脈硬化症 を治療もしくは予防する処置を必要とする哺乳類において血清コレステロールレ ベルを低下させるかまたはアテローム性動脈硬化症を治療もしくは予防する方法 であって、有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。 １５．アテローム性動脈硬化症を治療もしくは予防するためまたは血漿コレステ ロールレベルを低下させるための処置においてコレステロール生合成阻害剤と組 み合わせて使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記 載の化合物の使用。 １６．アテローム性動脈硬化症を治療もしくは予防するためまたは血漿コレステ ロールレベルを低下させるための処置において請求項１〜１０のいずれかに記載 の化合物と組み合わせて使用するための薬剤の製造における、コレステロール生 合成阻害剤の使用。 １７．コレステロール生合成阻害剤が、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ス クアレン合成阻害剤およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤からなる群より選択 される、請求項１６記載の使用。 １８．コレステロール生合成阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバ スタチン、シンバスタチン、Ｃ１−９８１、Ｌ−６５９，６９９、スクアレスタ チン１およびＮＢ−５９８からなる群より選択される、請求項１７記載の使用。 １９．コレステロール生合成阻害剤が、請求項１７または１８において特定され るものである、請求項１５記載の使用。 ２０．請求項１〜１０のいずれかにおいて定義される化合物、コレステロール生 合成阻害剤および薬学的に許容しうる担体を含む、アテローム性動脈硬化症を治 療もしくは予防するためまたは血漿コレステロールレベルを低下させるための医 薬組成物。 ２１．コレステロール生合成阻害剤が、請求項１７または１８において定義され るものである、請求項２０記載の医薬組成物。 ２２．請求項２０または２１に記載の医薬組成物を製造する方法であって、コレ ステロール生合成阻害剤および請求項１〜１０のいずれかにおいて定義される化 合物を薬学的に許容しうる担体とともに混合することを含む方法。 ２３．請求項１７または１８において定義されるコレステロール生合成阻害剤お よび請求項１〜１０のいずれかにおいて定義される化合物を薬学的に許容しうる 担体とともに混合することを含む、請求項２２記載の方法。 ２４．単一包装中の別々の容器に、アテローム性動脈硬化症を治療もしくは予防 するためまたは血漿コレステロールレベルを低下させるために組み合わせて使用 するための医薬組成物を含むキットであって、１つの容器に薬学的に許容しうる 担体中の有効量のコレステロール生合成阻害剤を含み、第２の容器に薬学的に許 容しうる担体中の有効量の請求項１〜１０のいずれかにおいて定義される化合物 を含むキット。 ２５．１つの容器に薬学的に許容しうる担体中の有効量の請求項１７または１８ において定義されるコレステロール生合成阻害剤を含み、第２の容器に薬学的に 許容しうる担体中の有効量の請求項１〜１０のいずれかにおいて定義される化合 物を含む、請求項２４記載のキット。 ２６．アテローム性動脈硬化症を治療もしくは予防するかまたは血漿コレステロ ールレベルを低下させる方法であって、そのような処置を必要とする哺乳類に、 有効量の、コレステロール生合成阻害剤および請求項１〜１０のいずれかにおい て定義される化合物を、同時にまたは続いて投与することを含む方法。 ２７．コレステロール生合成阻害剤が、請求項１７または１８において定義され るものである、請求項２６記載の方法。 ２８．請求項１記載の化合物を製造する方法であって、次の各プロセス：プロセ スＡ： 式IIのカルボン酸を、対応する酸塩化物に変換し、次に式IIIのイミンと反応 させて、式Ｉの化合物を得る： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、ｕおよびｖは請求項１において定義 したとおりである］； プロセスＢ： 式IVのケトーアゼチジノンを、式：Ｒ₄ＭｇＸ（式中、Ｒ₄は請求項１において 定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである）のグリニヤール試薬と反応させて 、式Ｉａのカルビノールを得る： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、ｕおよびｖは請求項１において定義した プロセスＣ： プロセスＢにおいて定義される式Ｉａのカルビノールを脱水して、式Ｉｂのオ レフィンを得る： ［式中、Ｒ₁＋Ｒ₂＝−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、ｕお よびｖは請求項１において定義したとおりである］；または プロセスＤ： プロセスＣにおいて定義される式Ｉｂのオレフィンを還元して、式Ｉの化合物 を得る： Ｉｂ（Ｒ₁＋Ｒ₂＝−ＣＨ＝ＣＨ−） ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、ｕおよびｖは請求項１において定義 したとおりである］。