PT681569E - Azetidinonas substituidas por espirocicloalquilo uteis como agentes hipocolesterolemicos - Google Patents

Azetidinonas substituidas por espirocicloalquilo uteis como agentes hipocolesterolemicos Download PDF

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PT681569E
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Roger Davis
John W Clader
Duane A Burnett
Sundeep Dugar
Margaret E Browne
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Description

-1 -
DESCRIÇÃO "AZETIDINONAS SUBSTITUÍDAS POR ESPIROCICLOALQUILO ÚTEIS COMO AGENTES HIPOCOLESTEROLÉMICOS "
Antecedentes da Invenção A presente invenção relaciona-se com azetidinonas substituídas por espirocicloalquilo úteis como agentes hipocolesterolémicos no tratamento de prevenção de aterosclerose, e da combinação de uma azetidinona substituída por espirocicloalquilo desta invenção e um inibidor de biossíntese de colesterol para o tratamento e prevenção de aterosclerose. A doença cardíaca aterosclerótica coronária representa a causa principal de morte e morbidez cardiovascular no mundo ocidental. Os factores de risco para a doença cardíaca aterosclerótica coronária inclui a hipertensão, diabetes mellitus, história familiar, sexo masculino, fumo de cigarros e colesterol no soro. Um nível total de colesterol em excesso de 225-250 mg/dl está associado com uma significativa elevação do risco.
Os ésteres de colesterilo são um componente principal das lesões ateroscleróticas e a principal forma dc armazenamento dc colesterol nas células das paredes das artérias. A formação de ésteres de colesterilo é também um passo chave na absorção intestinal do colesterol dietético. Deste modo, a inibição da formação de éster de colesterilo e a redução de colesterol no soro é passível de reduzir a progressão de formação de lesão aterosclerótica, diminuir o acúmulo de -2-ésteres de colesterilo na parede arterial, e bloquear a absorção intestinal de colesterol dietético.
Algumas azetidinonas foram registadas como sendo úteis para baixar colesterol e/ ou para inibir a formação de lesões contendo colesterol em paredes arteriais de mamíferos. A Patente U.S. 4,983,597 revela N-sulfonil-2--azetidinonas como agentes anticolesterolémicos e Ram, et al., em Indian J, Chem.. Sect. B. 29B. 12 (1990), p. 1134-7, revela 4-(2-oxoazetidin-4-il)fenoxi--alcanoatos de etilo como agentes hipolipidémicos. O Pedido de Patente Europeia 337,549 revela azetidinonas substituídas inibidoras de elastase compreendendo um espirociclo substituente na posição 3; os inibidores de elastase são referidos como sendo úteis no tratamento de condições inflamatórias em destruição de tecidos que são associadas com vários estados da doença, por exemplo, aterosclerose. A PCT/US92/05972, apresentada em 21 de Julho de 1992, e publicada como W093/02048 em 4 de Fevereiro de 1993, revela inibidores de absorção de colesterol β-lactama (isto é, azetidinona) que carecem de um grupo espirocicloalquilo na posição 3.
Além da regulação de colesterol dietético, a regulação da homeostase de colesterol do corpo inteiro em seres humanos e animais envolve a modulação de biossíntese de colesterol, biossíntese de ácido biliar, e o catabolismo das proteínas do plasma que contêm colesterol. O fígado é o órgão mais importante responsável pela biossíntese do colesterol e catabolismo e, por esta razão, é um determinante principal de níveis de colesterol no plasma. O fígado é o local de síntese e secreção de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) que são subsequentemente metabolizadas para lipoproteínas de baixa densidade -3- fa-<- í ^ (LDL) na circulação. As LDL são as lipoproteínas predominantes carregadoras de colesterol no plasma e um aumento da sua concentração está correlacionado com a aterosclerose aumentada.
Quando a absorção de colesterol nos intestinos é reduzida, por quaisquer que sejam os meios, menos colesterol é levado ao fígado. As consequências desta acção são uma diminuída produção de lipoproteína hepática (VLDL) e um aumento da remoção hepática de colesterol do plasma, principalmente como LDL. Deste modo, o puro efeito de uma inibição de absorção de colesterol intestinal é uma diminuição dos níveis de colesterol no plasma. A inibição da biossíntese de colesterol por inibidores de reductase A de coenzima de 3-hidroxi-3-metilglutarilo (EC1.1.1.34) mostrou ser uma forma eficaz de reduzir o colesterol do plasma (Witzum, Circulation, 80, 5 (1989), p. 1101-1114) e reduzir a aterosclerose. Foi demonstrado que a terapia de combinação de um inibidor de reductase HMG CoA e um separador de ácido biliar é mais eficaz em pacientes humanos hiperlipidémicos do que qualquer um destes agentes em monoterapia (Illingworth, Drugs, 36 (Suppl.3) (1988), p. 63-71).
Sumário da Invenção
Compostos hipocolesterolémicos novos da presente invenção são representados pela fórmula I R4 ** Rr
I
I (R3)ir N, ‘R21 -4- ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
Ri é -6h-, -C( olquílo inferior )-, -ir-, -Ò(OH)-, -ÒtCeHs)-, -ÒíCeH^Ris)·. -N-ou -*NO'; i R2 e R3 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em -CH2-, -CH(alquilo CrC6)-, -C(di-alquilo CrC6)-, -CH=CH- e -C(alquilo
Ci-C6)=CH-; ou R! juntamente com um adjacente R2, ou R! juntamente com um 1 _ adjacente R3, formam um grupo —C=CH· ou ^ C(Ci-Ce alquilo . u e v são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contanto que nenhum seja zero; contanto que quando R2 é -CH=CH- ou -C(alquilo C,-C6)=CH-, v seja 1; contanto que quando R3 é -CH=CH- ou -C(alquilo CrC6)=CH-, u seja 1; contanto que quando v é 2 ou 3, os R2 possam ser o mesmo ou diferentes; e contanto que quando u é 2 ou 3, os R3 possam ser o mesmo ou diferentes; R4 é B-(CH2)mC(0)-, em que m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; B-(CH2)q., em que q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B-(CH2)e-Z-(CH2)r., em que Z é -O-, -C(O), fenileno, -N(R8)- ou -S(0)o-2., e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, contanto que a soma de e e r seja 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; B-( alcenileno C2-C6)-; B'-( alcadienileno C4-C6)-; B-(CH2)rZ-(alcenileno C2-C6)-, em que Z é como definido acima, e em que t é 0, 1, 2, ou 3, contanto que a soma de t e o número de átomos de carbono na cadeia de alcenileno seja 2, 3,4, 5 ou 6; B-(CH2)f-V-(CH2)g-, em que V é cicloalquileno C3-C6, f é 1, 2, 3, 4 ou 5 e g é 0,1, 2, 3; 4 ou 5, contanto que a soma de f e g seja 1,2,3,4, 5 ou 6; B-(CH2)t-V-(alcenileno C2-C6)-, ou B'-(alcenileno C2-C6)-V-(CH2)r, em que V e t são como definidos acima, contanto que a soma de t e 0 número de átomos de carbono na cadeia de alcenileno seja 2, 3,4, 5 ou 6; -5-
Iqa. d -*—-tu ( «Ά B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)(i-, em que Z e Y são como definidos acima e a, b e d são independentemente 0, 1,2, 3,4, 5 ou 6, contanto que a soma de a, b e d seja 0,1,2,3,4, 5 ou 6; T-(CH2)s-, em que T é cicloalquilo de 3 - 6 átomos de carbono e s é 0,1,2,3,4, 5 ou 6; ou i
Ri e R4 juntos formam o grupo B-CH=C- ; B é indanilo, indenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, heteroarilo ou heteroarilo substituído por W, em que a heteroarilo é seleccionada do grupo consistindo em pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo e furanilo, e para os heteroarilos contendo azoto, os óxidos N destes, ou
W é de 1 a 3 substituentes independentemente seleccionados do grupo consistindo em alquilo CrC6, hidroxi alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alcoxi (CrC6)-imi-no-alquilo (Cj-Q), alcanodioílo (Ci-Cg), alquilo (Ci-C6)-alcanodioílo (C1-C&), ali-loxi, -CF3, -OCF3, benzilo, R7-benzilo, benziloxi, R7-benziloxi, fenoxi, R7-fenoxi, dioxolanilo, N02) -N(Rg)(R9)-alquileno (Cj-Cô)-, N(R8)(R9)-alquileniloxi (CrC6)-, OH, halogeno, -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, Rn02SNH-, (R„02S)2N-, -S(0)2NH2, -S(0)o-2R8, tert-butildimetil-sililoximetilo, -C(0)Ri2, -COOR19, -CONCRsXRç), -CH=CHC(0)R12, -alquileno (CrC6)-C(0)R12, Ri0C(O)(alquile- /—\ CHg- N R13 niloxi Ci-C6)-, N(R8)(R9)C(0) (alquileniloxi CrC6)- e N—f para substituição nos átomos de carbono do anel, e os substituentes nos átomos de azoto do anel do heteroarilo substituído, quando presente, são seleccionados do grupo consistindo em alquilo CpCô, alcoxi Ci-C6, -C(O)OR10, -C(O)R10! OH, -6- N(Rg)(R9)- alquileno (Q-Cô)-, N(R8)(R9)-alquileniloxi (Ci-C6), -S(0)2NH2 e 2-(trimetilsilil)-etoximetilo; R7 é de 1-3 grupos seleccionados independentemente do grupo consistindo em alquilo Ci-C6, alcoxi CrC6, -COOH, N02, -N(R8)(R9), OH ou halogeno;
Rg e R9 são independentemente H ou alquilo Q-Cô;
Rio é alquilo Q-Cõ, fenilo, R7-fenilo, benzilo ou R7-benzilo;
Rn é OH, alquilo Ci-C6, fenilo, benzilo, R7-fenilo ou R7-benzilo; /—\ “H Ria R12 é H, OH, alcoxi Ci-C6, fenoxi, benziloxi, '—f , -N(Rg)(R9), alquilo Ci-Cè, fenilo ou R7-fenilo; R13 é -O-, -CH2-, -NH-, -N(alquilo CrC6)- ou -NC(0)Ri9; R15, Ri6 e Rn são seleccionados independentemente do grupo consistindo em H e os grupos definidos para W; ou Ri5 é hidrogénio e R16 e Ri7, juntamente com átomos de carbono adjacentes aos quais estão ligados, formam um anel de dioxolanilo; R19 é H, alquilo Cj-Cé, fenilo ou fenil-alquilo Ci-C6; e R20 e R2i são seleccionados independentemente do grupo consistindo em fenilo, fenilo substituído por W, naftilo, naftilo substituído por W, indanilo, indenilo, tetra-hidronaftilo, benzodioxolilo, heteroarilo, heteroarilo substituído por W, heteroarilo benzocondensado, heteroarilo benzocondensado substituído por W e ciclopropilo, em que o heteroarilo é definido como acima.
Um grupo de compostos preferidos de fórmula I é aquele em que R2i é fenilo, fenilo substituído por W, indanilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, telra-hidronaftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo ou ciclopropilo, cm que W é alquilo inferior, alcoxi inferior, OH, halogeno, -N(Rg)(R9), -NHC(O)ORi0, -NHC(O)R10, N02, -CN, -N3, -SH, -S(O)0.2-(alquilo inferior), -COORis», -CON(R8)(R9), -CORi2, fenoxi, benziloxi, -OCF3, -CH=C(0)R]2 ou tert-butildimetilsililoxi, em que Rg, R9, Rio, R12 e R19, são como definidos para a -7- vi fórmula 1. Quando W é 2 ou 3 substituentes, os substituentes podem ser os mesmos ou diferentes.
Um outro grupo de compostos preferidos de fórmula I é aquele em que R2o é fenilo ou fenilo substituído por W, em que os significados preferidos de W são como definidos acima para definições preferidas de R2J.
Compostos mais preferidos de fórmula I em que R20 é fenilo ou fenilo substituído por W e R2i é fenilo, fenilo substituído por W, indanilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, tetra-hidronaftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo ou ciclopropilo; W é alquilo inferior, alcoxi inferior, OH, halogeno, -N(Re)(R9), -NHC(0)ORio, - NHC(O)RI0, N02, -CN, -N3, -SH, -S(0)o-2-(alquilo inferior), -COORig, -CON(R8)(R9), -CORI2, fenoxi, benziloxi, -CH=CHC(0)R)2, -OCF3, ou tert-butil-dimetil-sililoxi, em que quando W é 2 ou 3 substituentes, os substituentes podem ser 0 mesmo ou diferentes, e em que R8, R9, R10, R12 e Ri9, são como definidos na fórmula I. São também preferidos os compostos de fórmula I em que Ri é -CH- ou -Ò(OH)· um outro grupo de compostos preferidos de fórmula I é aquele em que R2 e R3 são cada um deles -CH2- e a soma de u e v é 2, 3 ou 4, com u=v=2 sendo mais preferido. R4 é de preferência B-(CH2)q- ou , B-(CH2)e-Z-(CH2)r- em que B, Z, q, e e r são como definidos acima. B é de preferência
em que Rie e Rn são cada um deles hidrogénio e em que R15 é de preferência H, OH, alcoxi inferior, especialmente metoxi, ou halogeno, especialmente cloro. -8-
Uma definição preferida de Z é -O-, e é de preferência 0, e r é de preferência 0. Uma definição preferida de q é 0-2. R20 é de preferência fenilo ou fenilo substituído por W. Os substituentes de W preferidos para R20 são alcoxi inferior, especialmente metoxi e etoxi, OH, e -C(0)Ri2, em que R12 é de preferência alcoxi inferior. Definições preferidas para Ri2 são fenilo, fenilo substituído por alcoxi inferior e F-fenilo.
Especialmente preferidos são os compostos de fórmula I em que r.-GH-.ou -ÒfOH)- , R2 e R3 são cada um deles -CH2-, u=v=2, R4 é B-(CH2)q-, em que B é fenilo ou fenilo substituído por alcoxi inferior ou cloro, q é 0-2, R20 é fenilo, OH-fenilo, fenilo substituído por alcoxi inferior ou fenilo substituído por alcoxicarbonilo inferior, e R2i é fenilo, fenilo substituído por alcoxi inferior ou F-fenilo.
Esta invenção também se relaciona com um método para baixar o nível de colesterol do soro num mamífero que necessite de tal tratamento compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I. Isto é, o uso de um composto da presente invenção como agente hipocolestero-lémico é também reivindicado.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz para baixar o colesterol do soro de um composto de fórmula I num veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também se relaciona com um método de reduzir os níveis de colesterol do plasma, e com um método de tratamento e prevenção da aterosclerose, compreendendo administrar a um mamífero que necessite de tal tratamento uma quantidade eficaz de uma combinação de uma -9-azetidinona substituída por espírocicloalquilo inibidora da absorção de colesterol desta invenção e um inibidor da biossíntese de colesterol. Isto é, a presente invenção relaciona-se com o uso de uma azetidinona substituída por espírocicloalquilo inibidora de absorção de colesterol para uso combinado com um inibidor da biossíntese de colesterol (e, de forma semelhante, o uso de um inibidor da biossíntese de colesterol para uso combinado com uma azetidinona substituída por espírocicloalquilo inibidora da absorção de colesterol) para tratamento ou prevenção da aterosclerose ou para reduzir os níveis de colesterol no plasma.
Em ainda outro aspecto, a invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de uma azetidinona substituída por espírocicloalquilo inibidora da absorção de colesterol, um inibidor da biossíntese de colesterol e um veículo farmaceuticamente aceitável. Num aspecto final, a invenção relaciona-se com um conjunto compreendendo num recipiente uma quantidade eficaz de uma azetidinona substituída por espírocicloalquilo inibidora da absorção de colesterol num veículo farmaceuticamente aceitável, e num recipiente separado, uma quantidade eficaz de um inibidor de biossíntese de colesterol num veículo farmaceuticamente aceitável.
Descrição Detalhada
Como usado neste contexto, o termo "alquilo inferior" significa cadeias de alquilo lineares ou ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono e "alcoxi inferior", de modo semelhante, refere-se a grupos alcoxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono. - 10- Aíbt-rfr C-~^ (*-a "Alcenilo" significa cadeias de carbono lineares ou ramificadas tendo uma ou mais ligações duplas na cadeia, conjugadas ou não conjugadas, e alcadienilo refere-se a cadeias tendo duas ligações duplas na cadeia.
Nos casos em que uma cadeia de alquilo ou alcenilo junta duas outras variáveis e é portanto bivalente, são usados os termos alquileno e alcenileno. "Cicloalquilo" significa um anel de carbono saturado de 3 a 6 átomos de carbono, enquanto "cicloalquileno" se refere a um anel bivalente correspondente, em que os pontos de ligação a outros grupos incluem todos os isómeros posicionais. "Halogeno" refere-se a radicais de flúor, cloro, bromo e iodo. "Heteroarilo" inclui todos os isómeros posicionais para um dado grupo heteroarilo como definido acima, por exemplo 2-piridilo, 3-piridilo e 4-piridilo. A heteroarilo benzocondensado refere-se a radicais formados pela ligação de um radical benzeno a átomos de carbono adjacentes num anel heteroarilo; exemplos são indolilo, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzo-triazolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo e benzofuranilo. "Fenileno" significa um grupo fenilo bivalente, incluindo orto, meta e para-substituição. "(Alcoxi inferior -iminojalquilo inferior" refere-se ao grupo (alcoxi inferior Ci-C6)-N=CH-(alquilo inferior C1-C5). "Alcanodioílo inferior" significa radicais da fórmula -0C(0)(CH2)mC(0)0H, enquanto "alquilo inferior- -11 - c—j alcanodioílo inferior" significa radicais da fórmula -0C(0)(CH2), ^C(0)0-(al-quilo inferior). R7-benzilo e R7-benziloxi referem-se a radicais benzilo e benziloxi que são substituídos no anel de fenilo.
Os compostos da invenção têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico e portanto todos os isómeros, incluindo diastereómeros e isómeros rotacionais são contemplados como fazendo parte desta invenção. A invenção inclui isómeros d e 1 tanto na forma pura como em admistão, incluindo misturas racémicas. Os isómeros podem ser preparados usando técnicas convencionais, tanto fazendo reagir materiais de partida enantioméricos como separando os isómeros de um composto de fórmula I. Os isómeros também podem incluir isómeros geométricos, por exemplo quando uma ligação dupla está presente. Todos estes isómeros geométricos são contemplados para esta invenção.
Para composto da invenção em que Ri não é N, são possíveis pelo menos duas formas diastereoméricas. As seguintes fórmulas IA e IB representam estruturas designadas aqui como "diastereómero A", em que o grupo carbonilo da lactama e o grupo R4 são SYN, e "diastereómero B", em que o grupo carbonilo da lactama e o grupo R4 são ΑΝΤΙ, respectivamente:
IA IB - 12- h*- em que R5 é hidrogénio, alquilo inferior, fluoro, hidroxim fenilo, ou fenilo substituído por R15, e R2, R3 R4, R15, R20, R21, u e v são como definidos acima.
Os peritos na técnica irão entender que para alguns compostos de fórmula I, um isómero demonstrará maior actividade farmacológica do que um outro isómero.
Os compostos da invenção com um grupo amino podem formar sais farmeceuticamente aceitáveis com ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de ácidos adequados para a formação de sais são 0 ácido clorídrico, sulfurico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanossulfónico e outros ácidos minerais e carboxílicos bem conhecidos da técnica. O sal é preparado pondo a forma básica livre em contacto com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal. A forma básica livre pode ser regenerada tratando o sal com uma solução básica aquosa diluída adequada tal como bicarbonato de sódio aquoso. A forma básica livre difere da sua respectiva forma de sal em certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares, mas caso contrário, o sal é equivalente às suas respectivas formas básicas para as finalidades da invenção.
Certos compostos da invenção são ácidos (por exemplo, aqueles compostos que possuem um grupo carboxilo). Estes compostos formam sais farmaceuticamente aceitáveis com bases orgânicas e inorgânicas. Exemplos de tais sais são os sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouro e prata. Também incluídos estão os sais formados com aminas farmeceuticamente aceitáveis tais como amoníaco, alquilo aminas, hidroxialquilaminas, N-metilghicamina e outros semelhantes. - 13- Α& h*. rh C.—4-1.
Os inibidores da síntese de colesterol para uso na combinação da presente invenção incluem inibidores de reductase de HMG CoA tais como lavastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina e CI-981; inibidores de sintetase de HMG CoA, por exemplo ácido L-650,699 ((E,E-ll-[3'R-(hidroxi— etil)-4'-oxo-2,R-oxetanil)-3,5,7R-trimetil-2,4- undecadienóico); inibidores de síntese de esqualeno, por exemplo esqualestatin 1; e inibidores de epoxidase de esqualeno, por exemplo, NB-598 (hidrocloreto de(E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3'-bitiofen-5-il)metoxi]benzeno- metanamina). Os inibidores de reductase de CoA preferidos são lovastatina pravastatinae simvastatina
Os compostos de fórmula I, em que Ri, R2, R3 R4, R2q, R2j, u e v são como definidos acima, podem ser preparados por métodos conhecidos como mostrado nos seguintes processos de A a F.
Processo A:
III m ácido carboxílico de fórmula II pode ser convertido ao cloreto de ácido pelo refluxo com um reagente tal como cloreto de oxalilo num solvente inerte tal como CH2C12. O cloreto de ácido é então levado ao refluxo com uma imina de fórmula III num solvente inerte tal como, CH2C12, heptano ou tolueno, na presença de uma trialquilamina (isto é, (alquilo)3N) tal como trietilamina, tributilamina ou di-isopropiletilamina. De um modo geral, todos os possíveis diastereómeros de fórmula I são produzidos por este processo. - 14- C-—«Ί
Processo B:
R4MgX - > R4
r
Ra>
R21
Uma ceto-azetidinona de fórmula IV pode ser convertida num carbinol de fórmula Ia, isto é, um composto de fórmula I em que Ri é -C(OH)-, através do tratamento com um reagente de Grignard de fórmula I^MgX, em que R4 é como definido acima e X é um halogeno tal como bromo, cloro ou iodo.
Processo C: r TsOH/ tolueno ou Ia ..............— »CH302CNS02NEt3 R4‘R,-(Ra)v
<FW ”20
•N *21
Ib (em que Rj+ R2 = -CH=CH-)
Um carbinol de fórmula Ia é convertido numa olefína de fórmula Ib, em que R( e um R2 adjacente formam uma ligação dupla (outros grupos R2 também podem estar presentes) através da desidratação com um ácido suave tal como ácido p-toluenosulfónico (p-TsOH) sob condições anidro, por exemplo, usando tolueno como solvente, ou através de tratamento com um agente desidratante tal como sal interno de hidróxido de (metoxicarbonilsulfa-moil)-trietilamónio. -15- fa*.'/ dL-r, C ( «Ά
Processo D:
I lr{(Ciclohex )3P][CODl[Py]Re
Uma olefina de fórmula Ib é reduzida com hidrogénio na presença de um catalisador adequado tal como paládio ou um sal de iridínio a fim de obter a azetidinona de fórmula I desejada. Quando o sal de iridínio é usado, os produtos resultantes têm primeiramente a estereoquímica ΑΝΤΙ, IB.
Os materiais de partida ceto-azetidinona de fórmula IV podem ser preparados, por exemplo, pelos seguintes processos:
Processo E:
p-TsOH,tolueno . HzO
IV
VI
Um éster de ácido carboxílico de fórmula V, em que R22 é alquilo inferior, tal como etilo, ou uma unidade quiral tal como mentilo ou 10-(di-isopropil-sulfonamido)-isobomilo, é tratado com uma base forte tal como di-isopropilameto de lítio (LDA) num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano (THF) a -78 °C. Uma imina de fórmula III é adicionada e a mistura de reacção é agitada a -78 °C por um período adequado, por exemplo, uma hora, depois - 16-deixado a aquecer até à temperatura ambiente. O produto de fórmula VI é isolado usando técnicas convencionais de purificação. Quando o grupo éster R22 é quiral, o produto é não racémico. O grupo protector cetal é removido por tratamento com um ácido suave tal como p-TsOH a fim de obter a ceto-azetidinona de fórmula IV.
Processo F: °γ&2)v
1) CICOCOCI
IV
COOH 2) /A*Rzo VII u , (alquilo)3N
Um cetoácido de fórmula VII pode ser tratado com CICOCOCI e feito reagir com uma imina de fórmula III como descrito no Processo A a fim de obter uma ceto-azetidinona de fórmula IV.
Os ácido carboxílicos e iminas de fórmulas II, III, V e VII usados como materiais de partida no processo acima são conhecidos da técnica ou podem ser preparados por um especialista na matéria usando procedimentos bem conhecidos. Procedimentos típicos para preparar uma variedade de ácidos carboxílicos são descritos abaixo nas Preparações de 1 a 6.
Grupos reactivos não envolvidos nos processos acima podem ser protegidos durante as reacções com grupos protectores convencionais que podem ser removidos por procedimentos padrão depois da reacção. A Tabela 3 a seguir mostra alguns grupos protectores típicos. - 17-
Tabela 3
Grupo a ser Protegido Grupo a ser Protegido e Grupo protector -COOH -COOalquilo, -COObenzilo, -COOfenilo ^NCOolquilo, ^NCObenzilo, ^NCOfenilo NC(0)0C(CH3)3. Λ \ ^N-benzilo , ^NSrçCHa)* 0 JL ch3 -nh2 -o 0 c -OH -OCHa, -OSÍfCHaJa, “OS -0(0-¾, —OC(0).olquilo C H3
Descobrimos que os compostos desta invenção baixam os níveis de lípidos do soro, em particular os níveis de colesterol do soro. Foi descoberto que os compostos desta invenção inibem a absorção intestinal de colesterol e reduzem de forma significativa a formação de ésteres de colesterilo no fígado em modelos animais. Deste modo, os compostos desta invenção são agentes hipocolesterolémicos em virtude da sua capacidade de inibir a esterificação e/ ou absorção intestinal de colesterol; eles são, portanto, úteis no tratamento e prevenção de aterosclerose em mamíferos, em particular em seres humanos. A actividade in vivo dos compostos de fórmula T pode ser determinada pelo procedimento seguinte: -18-
Ensaio In Vivo de Agentes Hipolipidémicos Usando o Hamster Hiperlipidémico
Os "hamsters" são separados em grupos de seis e é-lhes dada uma dieta controlada de colesterol (Purina Chow #5001 contendo 0,5 % de colesterol) durante sete dias. O consumo da dieta é monitorado a fim de determinar a exposição de colesterol dietética mediante os compostos de teste. Os animais são doseados com o composto de teste uma vez por dia a começar no início da dieta. O doseamento é realizado por gavagem oral de 0,2 mL só de óleo de milho (grupo de controlo) ou solução (ou suspensão) do composto de teste em óleo de milho. Todos os animais moribundos ou em mau estado físico são submetidos à eutanásia. Ao fim de sete dias, os animais são anestesiados por injecção IM de cetamina e sacrificados por decapitação. O sangue é recolhido em tubos recipientes a vácuo (vacutainer) contendo EDTA para análise de lípidos do plasma e o fígado excisado para análise de tecido lípido. Os dados são registados como reduções percentuais de lípido versus controlo. A presente invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável. Os compostos de fórmula I podem ser administrados em qualquer forma de dosagem convencional, de preferência numa forma de dosagem oral tal como cápsula, comprimido, pó, hóstias, suspensão ou solução. As formulações e composições farmacêuticas podem ser preparadas usando excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis e técnicas convencionais. Tais excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis incluem agentes de enchimento, ligantes, desintegrantes, tampões, consevantess, anti-oxidantes, lubrificantes, aromatizantes, espessantes, agentes corantes, emulsionantes e outros semelhantes compatíveis não-tóxicos. - 19- A dose hipocolesterémica diária de um composto de fórmula I é de cerca de 7 a cerca de 30 mg/ kg de peso corporal por dia. Por um peso corporal médio de 70 kg, o nível de dosagem é portanto de cerca de 500 a cerca de 2000 mg de fármaco por dia, administrado numa única dose ou de 2-4 doses divididas. A dose exacta, no entanto, é determinada pelo clínico assistente e depende da potência do composto administrado, a idade, peso, condição e resposta do paciente. A seguir estão exemplos da preparação de materiais de partida de ácido carboxílico e compostos novos de fórmula I. A estereoquímica listada é estereoquímica relativa a menos que seja dada indicação em contrário.
Preparação 1
Acido 4-fenil-ciclo-hexanocarboxílico PASSO 1: Arrefecer uma mistura de 4-fenil-ciclo-hexanona (30 g) e isocianeto de tosilmetilo (36,9 g) em dimetoxietano (800 mL) num banho de gelo/ acetona. Adicionar um solução de t-butóxido de potássio (38,7 g) em dimetoxietano (300 mL) e t-butanol (300 mL). Agitar a mistura de reacção durante 4 h, verter em água e extrair o produto com acetato de etilo (EtOAc). Separar a camada orgânica, concentrar e usar no PASSO 2 sem purificação. PASSO 2: Dissolver o produto do PASSO 1 (32,8 g) em CH3OH (240 mL) e adicionar água (800 mL), Ba(OH)2 (95 g) e NaOH (7,8 g). Aquecer a mistura de reacção à temperatura de refluxo durante 24 h. Remover a maior parte do CH3OH sob vácuo e extrair a solução aquosa com éter (Et20). Separar a camada aquosa, acidificar com HC1 concentrado e extrair o produto com Et20. Concentrar a solução de éter a fim de obter o composto do título (17,6 g). -20- Αί- η
Ο ácido 4-fenil-4-metil-ciclo-hexanocarboxílico é preparado de modo semelhante a partir de 4-fenil-4-metil-ciclo-hexanona.
Preparação 2 Ácido 4-(4-clorofenil)-ciclo-hexanocarboxílico PASSO 1: Adicionar lentamente cloreto de 4-clorofenilmagnésio (5,9 mL de solução de 1M) a uma solução de 4-oxo-ciclo-hexanocarboxilato de etilo (1,0 g) em Et20 a 0 °C. Ao fim de 1 h, verter a mistura de reacção em IN HC1 e extrair com Et20. Separar a camada orgânica, lavar com água, salmoura e concentrar para dar 4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxilato de etilo (1,75 g) que é usado sem purificação no próximo passo. PASSO 2: Dissolver o produto (1,75 g) do PASSO 1 em THF (100 mL), tratar com H2SO4 (25 mL) a 40 % e aquecer a mistura de reacção à temperatura de refluxo durante 5,5 h. Remover a maior parte do solvente em vácuo, diluir a mistura de reacção com água e extrair com Et20. Separar a camada orgânica e concentrar para dar ácido 4-(4-clorofenil)-cicloex-3-enocarboxílico (1,36 g). PASSO 3: Reduzir uma solução do produto do PASSO 2 (1,36 g) em EtOAc (50 mL) sobre Pd/C a 10 % sob H2 (50 psi) durante 14 h. Filtrar o catalisador e concentrar a solução a fim de dar o composto do título (1,36 g). O ácido 4-(4-metoxifenil)ciclo-hexanocarboxílico é preparado de forma semelhante. η <_
-21 -
Prepararão 3 Ácido 4-ciclo-hexil-ciclo-hexanocarboxilico
Reduzir uma solução de ácido 4-befenilcarboxílico (10 g) em etanol (EtOH) (175 mL) e EtOAc (30 mL) sobre ródio a 5 %/alumina (7 g) sob H2 (60 psi) durante 8 dias. Filtrar o catalisador e concentrar a solução a fim de obter o composto do título (9,92 g).
Preparação 4 Ácido 4-benzil-ciclo-hexanocarboxílico PASSO 1: Reduzir uma solução de éster de mono-metilo de ácido terftálico (12,6 g) usando um procedimento semelhante ao da Preparação 3 a fim de obter éster de mono-metilo de ácido 1,4-ciclo-hexanodicarboxílico (12,64 g). O produto bruto é usado sem purificação no próximo passo. PASSO 2: Adicionar C1COCOC1 (4,1 g) a uma solução do produto do PASSO 1 (3,0 g) em CH2CI2 (15 mL) e aquecer a mistura à temperatura de refluxo durante 1,5 h. Remover o excesso de C1COCOC1 em vácuo e dissolver o produto em benzeno. Arrefecer a mistura de reacção num banho de gelo/ água e lentamente adicionar AICI3 (4,74 g). Agitar a mistura de reacção de um dia para o outro enquanto esta esquenta até alcançar a temperatura ambiente e verter numa mistura conc. de HC1/ gelo. Extrair o produto com Et20, separar a camada orgânica, lavar com água e salmoura, depois concentrar a fim de obter 4-(4-bezoil)-ciclo-hexano-carboxilato de metilo (3,9 g). PASSO 3: Reduzir uma solução do produto do PASSO 2 (2,5 g) em EtOAc (15 mL) e ácido acético (HOAc) (50 mL) sobre Pd/C a 10 % (0,3 g) sob H2 (60 psi) -22- c~~. u durante 22 h. Filtrar o catalisador, diluir a mistura de reacçao com água e extrair o produto com Et20. Separar a camada orgânica e concentrar a fim de obter uma mistura de 4-(a-hidroxibenzil)-ciclo-hexanocarboxilato de metilo e (4-benzil-ciclo-hexano)-carboxilato de metilo (2,46 g). PASSO 4: Dissolver o produto do PASSO 3 (2,46 g) em THF (100 mL), tratar com H2S04 a 40 % (25 mL) e aquecer a mistura de reacção à temperatura de refluxo durante 5 h. Verter a mistura de reacção em excesso de água e extrair com EtOAc. Separar a camada orgânica, concentrar, e reduzir a mistura bruta sobre Pd/C a 10 % (0,25 g) sob H2 (60 psi) de um dia para o outro . Filtrar o catalisador e concentrar a solução a fim de obter o composto do título (2,42 g).
Preparação 5 Ácido 4-(2-feniletil)-ciclo-hexanocarboxílico PASSO 1: Adicionar lentamente brometo de 2-feniletilo (2,6 g) a uma suspensão de Mg (0,37 g) em THF (50 mL) e aqueer à temperatura de refluxo durante 4 h. Arrefecer a solução até à temperatura ambiente e adicionar a uma solução de 4-oxo-ciclo-hexano-carboxilato de etilo (2,4 g) em THF (50 mL). Ao fim de 2 h, verter a mistura de reacção numa solução meio saturada de NH4C1 e extrair com EtOAc. Purificar o produto parcialmente numa coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc. Dissolver o produto em tolueno (100 mL), tratar com p-TsOH e aquecer à temperatura de refluxo de um dia para o outro com remoção azeotrópica de água. Arrefecer a mistura de reacção, lavar com uma solução saturada de NaHC03 e concentrar. Purificar o produto bruto numa coluna de gel de sílica, eluindo com CH2C12 a fim de obter 4-(2-feniletil)-ciclo-hex-3-eno-carboxilato de etilo (0,45 g) e l-(2-fenil-etil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-3-ona (0,71 g). Dissolver l-(2-fenil-etil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-3-ona em EtOH, tratar com HC1 concentrado (catalítico) e aquecer à temperatura de refluxo de um -23- Α>· >*! "Λ. ( dia para o outro. Diluir a mistura de reacção com água e extrair com EtOAc. Concentrar a camada orgânica a fim de obter 4-(2-fenietil)-ciclo-hex-3-enocarboxilato de etilo (0,88 g) adicional. PASSO 2: A uma solução do produto do PASSO 1 (1,33 g) em EtOAc (40 mL), adicionar Pd/C a 10 % (0,2 g) e hidrogenar de um dia para o outro a 58 psi. Filtrar o catalisador e concentrar a mistura de reacção a fim de dar 4-(2-feniletil)-ciclo-hexanocarboxilato de etilo (1,26 g). PASSO 3: A uma solução do produto do PASSO 2 (1,26 g) em MeOH (20 mL), adicionar água (5 mL) e LiOH (0,61 g) e agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente. Diluir a mistura de reacção com água e extrair com Et20. Acidificar a camada aquosa com HC1 concentrado e extrair com EtOAc. Separar a camada orgânica, lavar com água e salmoura, e concentrar a fim de obter o composto do título (1,06 g).
Preparação 6
Acido 3-benzil-ciclobutanocarboxílico PASSO 1: Adicionar lentamente uma solução de 2-benzilmalonato de dietilo (20 g) em Et20 (300 mL) a uma suspensão de LiAlH4 (6 g) em Et20 (300 mL), depois aquecer a mistura de reacção à temperatura de refluxo durante 14 h. Adicionar cuidadosamente 4N NaOH à mistura de reacção até que não haja nenhum precipitado, depois extrair com EtOAc. Concentrar a camada orgânica e purificar o produto bruto numa coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc a fim de obter 2-benzil-l,3-propanediol (8,45 g). PASSO 2: Adicionar lentamente (QHs^P (17,4 g) a uma solução do produto do PASSO 1 (5 g) em CH2C12 (200 mL) contendo CBr4 (21 g) a O °C. Agitar a -24- C—Λ mistura de reacçao de um dia para o outro e deixar aquecer até à temperatura ambiente. Evaporar o solvente em vácuo, triturar o produto bruto com pentano, filtrar, concentrar o filtrado e purificar o resíduo numa coluna de gel de sílica, eluindo com hexano para dar 2-benzil-l,3-propanodibrometo (5,47 g). PASSO 3: Adicionar malonato de dietilo (3 g) a uma suspensão de NaH (0,514 g) em dimetilformamida (DMF) (75 mL) à temperatura ambiente. Depois de 1 h, aquecer a mistura de reacção até 100 °C durante 1 h, arrefecer até à temperatura ambiente, adicionar uma solução do produto do PASSO 2 (5 g) em DMF (25 mL) e agitar à temperatura ambiente durante 2,5 h, e em seguida durante 2 h a 150 °C. Arrefecer a mistura até à temperatura ambiente, adicionar NaH (0,514 g) e depois de 30 min., aquecer até 150 °C de um dia para o outro. Arrefecer a mistura de reacção, verter em excesso de água e extrair com EtOAc. Separar a camada orgânica, lavar com água e concentrar. Purificar o produto bruto numa coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc:hexano (1:9) a fim de obter (3-benzil)-ciclobu-til-l,l-dicarboxilato de dietilo (3 g). PASSO 4: A uma solução do produto do PASSO 3 (3 g) em EtOH (20 mL), adicionar água (5 mL) e KOH (2,9 g) e aquecer à temperatura de refluxo de um dia para o outro. Diluir a mistura de reacção com água e extrair com CH2CI2. Separar a camada orgânica e concentrar a fim de dar ácido 3-benzil-ciclobutil-l,l-dicarboxílico (2,31 g). PASSO 5: Aquecer o produto do PASSO 4 (2,31 g) a 170-189 °C sob vácuo (60-70 mm) durante 1,5 h a fim de obter o composto do título (1,85 g).
De um modo semelhante, 2-(2-feniletil)malonato é convertido em ácido 2-(2-feniletil)ciclobutanocaboxílico. -25- Aí h*.rfr C-J *-i
Preparação 7
PASSO 1: Aquecer uma mistura de 4-carbometoxiciclo-hexanona (4,4 g, 0,028 moles), HOCH2CH2OH (3,2 mL, 0,056 moles) e uma quantidade catalítica de p-TsOH em tolueno à temperatura de refluxo durante 4 hr com contínua remoção de água. Arrefecer até à temperatura ambiente, lavar a camada orgânica com água, secar sobre MgS04, e evaporar a fim de dar o cetal bruto. Dissolver o cetal em MeOH (80 mL) contendo KOH (5,6 g) e agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrar até ficar seco e dissolver em ET20 (100 mL). Ajustar o pH para 2 com IN HC1. Extrair com Et20 (3 X 100 mL), secar sobre MgS04 e evaporar a fim de obter 4,0 gramas do cetal de etileno de ácido 4-ciclo-hexanonacarboxílico. PASSO 2: Adicionar o produto do Passo 1 (0,344 g, 1,8 mmol) e 10-di-isopropilsulfonamido)-isobomeol (0,570 g, 1,8 mmol) a uma mistura de DCC (0,556 g, 2,7 mmol), dimetilanimopiridina (DMAP) (0,330 g, 2,7 mmol), e DMAP HC1 (0,003 g) em CH2C12 (5 mL). Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, diluir com Et20 (150 mL) e filtrar. Concentrar o filtrado sob vácuo e purificar o éster bruto através de cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com EtOAc/ hexano a 30 % a fim de obter 0,508 gramas do éster. PASSO 3: Preparar uma solução de LDA (a partir de [(CH3)2CH]2NH (0,23 mL) e 1,6 M CH3(CH2)3Li (1,03 mL) em hexano) em THF (5 mL), agitar a -78 °C e depois adicionar uma solução do produto do Passo 2 em THF (5 mL). Agitar a -78 °C durante 1,5 hr, depois adicionar uma solução de (N-(4-metoxi-benzilidi- -26-na)anilina (0,278 g, 1,32 mmol) em THF (5 mL). Agitar esta mistura a -78 °C durante 1 hr e à temperatura ambiente durante 1 hr. Terminar a reacção com uma solução de KHSO4 (20 mL) a 10 %, extrair com EtOAc (3 x 20 mL), secar as camadas orgânicas sobre MgS04 e evaporar. Purificar o produto bruto através de cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com EtOAc/ hexano a 40 % a fim de obter 0,266 g de produto. PASSO 4: Agitar o produto do Passo 3 de um dia para o outro em 5 : 1 de acetona : 3N HC1 a fim de obter 0,21 gramas de composto do título. Se no Passo 1 for usado 10-di-isolpropilsulfonamido-isobomeol derivado de (+)-10- cloreto de canforsulfonilo, o produto tem a configuração (S).
Preparação 8
PASSO 1: A uma solução de 3-oxociclopentanocarboxilato de etilo (2,63 g, 0,0169 moles) em benzeno (50 mL), adicionar HOCH2CH2OH (2,10 g, 0,0338 moles) e tosilato de piridínio (0,85 g, 0,0034 moles). Aquecer à temperatura de refluxo com remoção de água durante 2,5 hr. Remover o solvente sob vácuo e tomar o resíduo em Et20 (100 mL). Lavar com Na2C02 saturado e concentrar até obter um óleo amarelo. Purificar através de cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com EtOAc/ hexano a 10 % a fim de obter 2,92 gramas do éster de cetal. PASSO 2: Fazer reagir o produto do Passo 1 (0,30 g, 0,0015 moles) com LDA (1,2 equivalentes) em THF seguido por N-(4-metoxibenzilidina)anilina como descrito para a preparação 7, Passo 3, a fim de obter 0,52 gramas da azetidinona -27-
At Ι^Λ-ϊ/Ο resultante como uma mistura de diastereómeros. Separar estes diastereómeros através de cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com EtOAc/ hexano a 20 % a fim de obter 0,16 gramas do componente A e 0,22 gramas do componente B. PASSO 3: Tratar o componente A do Passo 2 (1,38 g) com HC1 aquoso com descrito para a Preparação 7, Passo 4, a fim de obter 1,15 gramas de rei (3R,4R)-3-(4-metoxifenil)-2-fenil-2-azaespiro[3,4]octano-l,6-diona. O tratamento semelhante do componente B produz rei (3R,4S)-3-(4-metoxifenil)-2-fenil-2--azaespiro[3,4]octano-1,6-diona.
Preparação 9
Tratar uma solução de ácido 4-ciclo-hexanocarboxílico (4,6 g, 0,0323 moles) em CH2CI2 (50 mL) com C1COCOC1 (5,7 mL, 0,0648 moles) como descrito no Exemplo 1, abaixo. Fazer reagir o cloreto de ácido resultante com N-(4-metoxibenzilideno)anilina usando o procedimento descrito no Exemplo 1 a fim de obter o composto do título (10,03 g).
De um modo semelhante, usando N-(4-metoxibenzilidina)-4(t-butil--dimetilsililoxi)anilina, prepara-se:
-28-
Exemplos 1 e ΙΑ 2.3-bis-(4-metoxifenil)-7-(4-elorofenil)- 2-azaespirof3.51nonan-l-ona
Adicionar C1COCOC1 (1,43 g) a uma solução do produto da Preparação 2 (1,34 g) em CH2C12 (15 mL) e aquecer à temperatura de refluxo durante 2 horas. Remover o solvente e excesso de C1COCOC1 sob vácuo. Dissolver o cloreto de ácido resultante em CH2C12 (5 mL), adicionar esta solução a N-(4-metoxibenzilideno)anisidina (1,35 g) e trietilamina (Et3N) (1,25 g) em CH2C12 (25 mL) e aquecer à temperatura de refluxo de um dia para o outro. Verter a mistura de reacção em IN HC1 e extrair o produto com CH2C12. Separar a camada orgânica, lavar com NaHC03 saturado e concentrar. Purificar o material bruto sobre uma coluna de gel de sílica, eluindo com CH2C12 : hexano (95 : 5) a fim de dar: (1) Diastereómeró A do composto do título: 0,52 g; p.f. 166-167;
Espectro da massa: Calculado 461 e observado 462;
Análise elementar: Calculado: C=72,8, H=6,l 1, N=3,03
Encontrado: C=72,72, H=6,l 1, N=3,15 (IA) Diastereómeró B do composto do título; 0,475 g; p.f. 87-89 Espectro da massa: Calculado 461 e observado 462;
Análise elementar: Calculado: C=72,8, H=6,11, N=3,03
Encontrado: C=72,79, H=6,17, N=3,12.
Outras 2-azaespiro[3,5]nonan-l-onas e 2-azaespiro[3,3]-heptan-l--onas preparadas de modo semelhante são mostradas na seguinte tabela: # -29- —*-c( *Ά
& lo*.r<r* C- -30-
Análise Elementar Calculado: C: 81,58, H: 6,85,N:3,52 Encontrado: 081,56, H: 6,82, N: 3,56 Calculado: C: 76,46, H: 6,42, N: 3,07 Encontrado: C: 76,20, H: 6,38, N: 3,07 Calculado: C: 76,46, H: 6,42, N: 3,07 Encontrado: C: 76,36, H: 6,72, N: 3,19 Calculado: C: 78,66, H: 6,84, N: 3,28 Encontrado: C: 78,74, H: 6,89, N: 3,48 Calculado: C: 78,66, H: 6,84, N: 3,28 Encontrado: C: 78,53, H: 6,80, N: 3,47 EMAR Calculado:412,2277 Encontrado: 412.2272 EM Calculado: 396 Obs: 397 Calculado: 411 Obs: 412 Calculado: 411 Obs: 412 Calculado: 455 Obs: 455 Calculado: 455 Obs: 455 Calculado: 427 Obs: 428 Calculado: 427 Obs: 428 Calculado:413 Obs: 414 Calculado:413 Obs: 413 Calculado:411 Obs: 412 &6 O 00 1 00 r- 1 1 in 00 rr 00 r*· <N 1 v-> CS O in 1 σ\ (N Ό 1 • 1 vo 1 \o c2 £ 8 9 9 9 f φ 9 9 9 O- 9 o- 0ΖΉ 9 í 9 f 9 £ o 9 £ 8 9 £ 9 £ 9 f 9 í 9 i 9 (2 Ó 0 ό 0 0 í 9 í Ò 0 L· o ò 1 s 7 è 1 rs /—S £ O • rs a o 1 rs /-“v rs a υ 1 rs rs a u 1 CS /—N CS a V W' 1 rs /—"N rs a o 'w' 1 rs rs a 0 1 rs /—s rs a 0 1 rs rs a u 1 rs /—s £ o 1 1 > /—*\ tá 1 CS /-“\ N a u /-¾ rs a o rs -Ti a o T rs rs a o V rs /—*s rs a u 1 rs /“\ CS a u 1 rs /—N rs a u 1 rs /—S rs a 1 rs rs a 0 1 rs /-v £ υ 1 £ a υ /-—s r*\ a o W* u ίΛ a u O a u a u a u a u a o a o a o Dias -ter. < m < n < m < m < Ex. O <N cn "3- < r- CQ r- y < 00
-32-
Enantiómeros individuais -33- Αί C—
Os compostos enantioméricos dos Exemplos 22 e 23 foram preparados por resolução cromatográfica do racemato numa coluna de HPLC CHIRACEL OD eluindo com hexanorisopropanol 93:7 a um caudal de 5 mL/min.
Os compostos enantioméricos dos Exemplos 26 e 27 foram preparados por resolução cromatográfica do racemato numa coluna de HPLC CHIRACEL OD eluindo com hexano:isopropanol 95:5 a um caudal de 5 mL/min.
Exemplo 26: [α]„ = +60,7° (CH3OH)
Exemplo 27: [a]2D5 = -58,1° (CH3OH)
Exemplos 35A, 35B, 35C, 35D e 35E
A uma solução do produto da Preparação 7 (1,1 g, 3,28 mmol) em Et20 (20 mL) a 0°C, adicionar uma solução de brometo de 4-fluorofenil-magnésio (4,9 mL, 4,92 mmol) em THF por um período de 5 min. Agitar a 0°C durante 1,5 hr, depois agitar à temperatura ambiente durante 3 hr. Terminar a reacção com NaHS04 saturado e extrair com EtOAc (3 x 30 mL). Secar as camadas orgânicas sobre NA2S04 e evaporar o solvente a fim de obter 1,57 gramas de produto bruto. Purificar através de cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com 95 : 5 CH2C12 : EtOAc a fim de obter 0,9 g do isómero ANTT, pf = 168-169 °C, e 0,27 g do isómero SYN.
De uma maneira semelhante, são preparados os seguinte compostos:
35C 35D
Pf:94-96 °C EM calculado: 433; observado; 416 (M-H20) EM calculado: 427; observado: 427
35E
EM calculado; 429; observado: 412 (M-H20)
Exemplos 36,36A, 36B, 37 e 38
Usando materiais de partida apropriados num procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 35, são preparados os seguintes compostos: 36 -35-
OCH3
36A pf = 100,0-103,0°C [a]o = +55,9° (CH3OH) enantiómero individual pf: 60,0-65,0°C [a]24'2 =-52,0° (CH3OH) enantiómero individual 37 38
OCH3
pf= 61,0-64,0 °C
pf= 164,0-165,0 °C -36-
Exemplos 39,40,40A,
OCH* PASSO 1: Adicionar p-TsOH (0,08 g) a uma solução do produto do Exemplo 35 (0,5 g) e agitar a 60 °C sobre crivos 4A durante 3,5 hr. Filtrar a mistura através de celite, lavar com NaHC03 saturado, secar sobre Na2S04, e evaporar a fim de obter 7-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2-fenil-2-azaespiro[3,5]non-6--en-l-ona, que pode ser usada no PASSO 2 com ou sem purificação através de cromatografia sobre gel de sílica. PASSO 2: A uma solução do produto do PASSO 1, (0,415 g, 1 mmol) em CH2C12 (15 mL), adicionar hexafluorosfosfato de (triciclo-hexilfosfina)-(l,5--ciclooactadieno)-(piridina) irídio(I) (0,010 g, 0.05 mmol). Agitar sob uma atmosfera de H2 à temperatura ambiente durante 52 hr. Filtrar a mistura através de um leito de gel de sílica, eluindo com CH2C12 a fim de dar 0,161 g do composto do título, pf = 146-147 °C. EM calculado: 415; observado; 415.
De modo semelhante, exceptuando o facto de usar Pd/C a 10 % como catalisador de hidrogenação, usar o composto do Exemplo 38 como material de partida para preparar os seguintes compostos: -37-
40 40A
pf = 102-103°C Espectro de Massa IQ, M/z (intensidade): 398(100, M+), 279(13),211 (18).
Exemplos 41,42 e 42A
Usar o produto da Preparação 8 no procedimento do Exemplo 35, seguido pelo procedimento do Exemplo 39, PASSO 1, a fim de obter o composto do Exemplo 41. Tratar o composto do Exemplo 41 usando o procedimento do Exemplo 39, PASSO 2, a fim de obter os compostos dos Exemplos 42 e 42A: 41
pf = 67,0-69,0°C -38- Íja. Υ ("ΐ --1- (
Exemplos 43Α e 43B
Usar o produto da Preparação 7 no procedimento do Exemplo 35, seguido pelos procedimentos do Exemplo 39, PASSO 1 e PASSO 2, a fim de obter os compostos dos Exemplos 43A e 43B:
43A 43B
[a]2D° = +28,3° (MeOH) enantiómero individual enantiómero individual -39-
Exemplos 44A e 44B
Dissolver o composto do Exemplo 36 (0,31 g, 0,693 moles) em CH2C12 (7 mL) a -78 °C e adicionar gota a gota, durante um período de 2-3 min., trifluoreto de dietilamino-enxofre (0,145 mL, 1,09 mmoles). Agitar a mistura durante 2 hr a -78 °C. Terminar a mistura com NaHC03 saturado e gelado e extrair com CH2C12 (2 x 10 mL). Secar as camadas orgânicas combinadas sobre Na2SC>4 e concentrar até obter um óleo. Purificar através de cromatografia flash sobre gel de sílica a fim de obter diastereómero SYN puro (0,146 mg) e diastereómero ΑΝΤΙ impuro (0,72 mg). Purificar o diastereómero ΑΝΤΙ através de TLC preparativo sobre uma placa de 20 X 20 de gel de sílica, eluindo com CH2C12 a fim de obter 0,026 g.
As formulações seguintes exemplificam algumas das formas de dosagem desta invenção. Em cada uma delas o termo "composto activo" designa um composto de fórmula I. -40-
EXEMPLO A
Comprimidos
No. Ingrediente me/comprimido me/comprimido 1 Composto activo 100 500 2 Lactose USP 122 113 3 Amido de Milho, Grau Alimentar, 30 40 como uma pasta a 10% em Água Purificada 4 Amido de Milho, Grau Alimentar 45 40 5 Estearato de Magnésio 3 7 Total 300 700 Método de Fabricação
Misturar os Itens Nos. 1 e 2 num misturador adequado durante 10-15 minutos. Granular a mistura com o Item No. 3. Moer os grânulos húmidos através de uma tela rústica (por exemplo, 1/4", 0,63 cm) caso seja necessário. Secar os grânulos húmidos. Caso seja necessário, passar os grânulos secos por uma tela e misturar com o Item No. 4 e misturar durante 10-15 minutos. Adicionar o Item No. 5 e misturar durante 1-3 minutos. Comprimir a mistura até o tamanho e peso apropriados numa máquina de comprimir adequada. ( •'i -41 -
EXEMPLO B Cápsulas
Na Ingrediente me/cánsula mg/cápsula 1 Composto Activo 100 500 2 Lactose USP 106 123 3 Amido de Milho, Grau Alimentar 40 70 4 Estearato de Magnésio NF 4 7 Total 250 700 Método de Fabricação
Misturar os Itens Nos. 1, 2 e 3 num misturador adequado durante 10-15 minutos. Adicionar o Item No. 4 e misturar durante 1-3 minutos. Colocar a mistura dentro de cápsulas adequadas de gelatina dura de duas peças numa máquina de encapsular adequada.
Usando os procedimentos de teste descritos acima, foram obtidos os seguintes dados in vivo para os compostos exemplificados. Os dados são registados como variação percentual (isto é, redução percentual em ésteres de colesterol), versus controlo, portanto, os número negativos indicam um efeito positivo de diminuição de lípidos. -42-
Ex. Variação Dose Ex. Variação Dose Ex. Variaçao Dose No. % mPk No. % mpk No. % mpk 1 -25 50 18 0 50 35 A 0 10 IA -89 50 19 -43 50 35B -93 10 2 -17 50 20 0 50 35C -31 10 3 -87 50 21 -92 50 36 -92 10 4 0 50 22 __ 36A -85 3 5 -95 50 23 -62 1 6 -26 50 24 0 50 36B -18 3 7 -64 50 25 -43 50 37 -91 10 8 -17 50 26 -97 25 38 -21 10 9 -46 50 27 -32 25 39 __ 10 0 50 28 -65 50 40 -90 50 11 -25 50 29A -9 50 -89 10 12 -36 50 29B 0 50 40A -65 10 13 -21 50 30 A -65 10 41 -35 10 14 -30 50 30B -42 10 42 -84 50 15 31 50 31 -15 50 42A 0 10 16 0 50 32 -30 50 43A -75 10 17A __ __ 33 0 50 -55,5 3 17B __ __ 34 0 50 43B —
Lisboa, 6 de Abril de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (22)

  1. -i. At C— REIVINDICAÇÕES 1. Um composto representado pela fórmula Rr(Ra)v¢4,- R: '20 N ‘21 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Ri e -CH-, -C( alquilo inferior )-, -Òf-, -Ò(OH)·, "ôfCgHs)-, “àíCeH^R^s)-, 1 J - -N-ou -*ΝΟ : i R2 e R3 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em -CH2-, -CH(alquilo CrC6)-, -C(di-alquilo Ci-C6)-, -CH=CH- e -C(alquilo CrC6)=CH-; ou R! juntamente com um adjacente R2, ou Ri juntamente com um adjacente R3, formam um grupo “C—CH- ou ^ ^C^-Ce °^ui*0 ) . u e v são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contanto que nenhum seja zero; contanto que quando R2 é -CH=CH- ou -C(alquilo Ci-C6)=CH-, v seja 1; contanto que quando R3 é -CH=CH- ou -C(alquilo Ci-C6)=CH-, u seja 1; contanto que quando v é 2 ou 3, os R2 possam ser o mesmo ou diferentes; e contanto que quando u é 2 ou 3, os R3 possam ser o mesmo ou diferentes; R* é B-(CH2)mC(0)-, em que méO, 1,2, 3,4 ou 5; B-(CH2)q_, em que q é 0,1,2,3,4, 5 ou 6; B-(CH2)e-Z-(CH2)r., em que Z é -O-, -C(O), fenileno, -N(Rg)- ou -S(O)0-2-, e é 0,1,2,3,4 ou 5 e r é 0, 1, 2,3,4 ou 5, contanto que a soma de e e r seja 0,1,2, 3,4, 5 ou 6; -2-
    B-( alcenileno C2-Ce)-; Β'-( alcadienileno C4-Q)-; B-(CH2)t-Z-(alcenileno C2-C$)-, em que Z é como definido acima, e em que t é 0, 1, 2, ou 3, contanto que a soma de t e o número de átomos de carbono na cadeia de alcenileno seja 2, 3,4, 5 ou 6; B-(CH2)f-V-(CH2)g-, em que V é cicloalquileno C3-C6, f é 1, 2, 3, 4 ou 5 e g é 0,1,2,3,4 ou 5, contanto que a soma de f e g seja 1,2,3,4, 5 ou 6; B-(CH2)t-V-(alcenileno C2-Cô)-, ou B'-(alcenileno C2-C6)-V-(CH2)t-, em que V e t são como definidos acima, contanto que a soma de t e o número de átomos de carbono na cadeia de alcenileno seja 2,3,4, 5 ou 6; B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-, em que Z e V são como definidos acima e a, b e d são independentemente 0,1,2, 3, 4, 5 ou 6, contanto que a soma de a, b e d seja 0,1,2, 3,4, 5 ou 6; T-(CH2)S-, em que T é cicloalquilo de 3 - 6 átomos de carbono e s é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; ou R) e R4 juntos formam o grupo B-CH=C- ; B é indanilo, indenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, heteroarilo ou heteroarilo substituído por W, em que a heteroarilo é seleccionada do grupo consistindo em pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo e furanilo, e para os heteroarilos contendo azoto, os óxidos N destes, ou
    Rie Rl7 W é de 1 a 3 substituentes independentemente seleccionados do grupo consistindo em alquilo C,-C6, hidroxi alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-C6, alcoxi (Ci-Côj-imi-no-alquilo (Q-Cô), alcanodioílo (Q-Cô), alquilo (Ci-Côj-alcanodioílo (CrC6), ali-loxi, -CF3, -OCF3, benzilo, R7-benzilo, benziloxi, R7-benziloxi, fenoxi, R7-fenoxi, dioxolanilo, N02, -N(Rg)(R9)-alquileno (Q-Cô)-, NíRgj^j-alquileniloxi (CrC6)-, OH, halogeno, -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)RI0, R„02SNH-, (R„02S)2N-, -S(0)2NH2, -S(O)0.2Rs, tert-butildimetil-sililoximetilo, -C(0)Ri2, -COOR19, -3- -CON(R8)(R9), -CH=CHC(0)Ri2, -alquileno (CrC6>C(0)R12, R,0C(O)(alquilc- /—\ -ch2-n r13 niloxi C|-C6)-, N(Rg)(R9)C(0) (alquileniloxi Cj-Cô)- e \—f para substituição nos átomos de carbono do anel, e os substituentes nos átomos de azoto do anel do hcteroarilo substituído, quando presente, são seleccionados do grupo consistindo em alquilo C|-C6, alcoxi Ci-C6, -C(O)ORi0, -C(0)Rio, OH, N(R8)(R9)- alquileno (Ci-C6)-, N(R8)(R9)-aIquileniloxi (C(-C6), -S(0)2NH2 e 2-(trimetilsilil)-etoximetilo; R7 é de 1-3 grupos seleccionados independentemente do grupo consistindo em alquilo Cj-Q, alcoxi Ci-C6, -COOH, N02, -N(Rg)(R9), OH ou halogeno; Rg e R9 são independentemente H ou alquilo CpQ; Rio é alquilo Ci-C6, fenilo, R7-fenilo, benzilo ou R7-benzilo; Rn é OH, alquilo Ci-C6, fenilo, benzilo, R7-fenilo ou R7-benzilo; /—\ -N R13 Ri2 é H, OH, alcoxi C)-C6, fenoxi, benziloxi, '—f , -N(R8)(R9), alquilo Ci-C6, fenilo ou R7-fenilo; R13 é -O-, -CH2-, -NH-, -N(alquilo C,-C6)- ou -NC(0)R19; Ri5> Rió e R17 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em H e os grupos definidos para W; ou R15 é hidrogénio e R]6 e R)7, juntamente com átomos de carbono adjacentes aos quais estão ligados, formam um anel de dioxolanilo; Ri9 é H, alquilo Ci-Cô, fenilo ou fenil-alquilo CrC5; e R20 e R2| são seleccionados independentemente do grupo consistindo em fenilo, fenilo substituído por W, naftilo, naftilo substituído por W, indanilo, indenilo, tetra-hidronaftilo, benzodioxolilo, heteroarilo, heteroarilo substituído por W, heteroarilo benzocondensado, heteroarilo benzocondensado substituído por W e ciclopropilo, em que o heteroarilo é definido como acima. Um composto da reivindicação 1, em que R) é 2. -CH- ou -t(OH). «-Α -4-
  2. 3. Um composto como reivindicado na reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que R2 e R3 são cada um deles -CH2- e a soma de u e v é 2, 3 ou 4.
  3. 4. Um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que R4 é B-(CH2)q ou B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, em que B ~€ÉíRR,‘ é "17 , q é de 0-2, Z é -O-, e é 0, r é 0, Ri6 é H, RJ7 é H e Ri5 é como definido na reivindicação 1.
  4. 5. Um composto como reivindicado na reivindicação 4, em que Ris é H, OH, alcoxi Ci.Cô ou cloro.
  5. 6. Um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em que R20 é fenilo ou fenilo substituído por W, em que W é como definido na reivindicação 1.
  6. 7. Um composto da reivindicação 6, em que R20 é fenilo substituído por W e W é alcoxi Q-Cô, OH ou -C(0)R]2, em que R12 é alcoxi C,-C6.
  7. 8. Um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, em que R2J é fenilo, fenilo substituído por W, indanilo, benzofuranilo, benxodioxolilo, tetra-hidronaftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo ou ciclopropilo, em que W é alquilo Ci-C6, alcoxi Q-Có, OH, halogeno, - N(R8)(R9), -NHC(O)OR10, -NHC(O)RI0, N02, -CN, -N3, -SH, -S(O)0-2-(alquilo Ci-C6), -COOR19, -CON(R8)(Rg), -CORi2, fenoxi, benziloxi, -OCF3, -CH=CHC(0)R12 ou tert-butildimetilsililoxi, e quando W é 2 ou 3, os grupos podem ser os mesmos ou diferentes. -5- ÍQa.
  8. 9. Um composto da reivindicação 1 representado pela fórmula Ri- (Raív I (R3)u* r R20
    R2t em que Rl, R2, R3, R4, R20, R21, u e v são como a seguir: Rl -(R2)v- -(R3)u- R4 R20 R2i i CH •<ch2)2- -(ch2)2- a-Q- -O0018 -O0083 ii CH -(CH2)2- -(ch2)2- 0- -O0™3 -O0083 iii CH -(CH2)2- -(CH2)2- -Q·0099 iv CH -(CH2)2- -(CH2)2- Q- -^-OCHjCHa “O V N -(CH2)2- -(CH2)2- -O0093 -O·008* vi CH -(CH2)2- -(CH2)2- 0- -q -O008® vii C(CH3) -(ch2)2- -(CH2)2- 0- -O 0093 •Ό viii CH -(CH2)2- -(CH2)2- 0- "θ'000083 -0°“» ix CH -(CH2)2- -(CH2)2- “O 0083 -o X CH -(CH2)2- -(CH2)2- O" -O" 8083 "O xi CH -(CH2)2- -(CH2)2- 0 s 1 -O0083 "Ό xii CH -(CH2)2- -(CH2)2- α-φ- -O0083 -C^ -6- C—-I «-A R. -(R2)v- -(R3)u- R4 R2o r2. xiii CH -(CH2)2- -(CH2)2- -©°CH3 ~Ç} xiv -C=CH- -(CH2)2- a-©- -Q-OCHj “Ό XV CH -ch2- -ch2- O" -©och3 xvi CH -ch2- -ch2- ©- (CHzJz- -©och3 “Ό xvii CH -(CH2)2- -(CH2)2- 0 -©OCH, -Ç} xviii -Ò(OH)- -(CH2)2- -(CH2)2- -©OCH3 xix -Ò(OH)- -(CH2)2- -(CH2)2- HO-©- XX -Ò(OH)- -(CH2)2- -(CH2)2- °-Q- -©och3 xxi • X 0 -O 1 -(CH2)2- -(ch2)2- -©OCH, -Ç} xxii -Ò(OH)- -(CH2)2- -(CH2)2- Q-©” -©OCR, -Ό xxiii -Ò(OH)- -(CH2)2- -(CH2)2- a-0- -©OCH, xxiv -Ò(OH)- -(CH2)2- -ch2- -©OCR, XXV CH -(CH2)2- -(CH2)2- F“©“ -©och3 XX vi CH -(CH2)2- -ch2- O-01»- -©OCR, -O. xxvii ver R4 -ch2- -(ch2)2- Rj e R4 juntos são 0-°=\ -©OCR, O xxviíí CH -ch2- -(CH2)2- Q-CHz- -©och3 -O xxix *Ò(F). -(CH2)2- -(CH2)2- a-©“ “©OCR, Ό -7-
  9. 10. Um composto da reivindicação 1 seleocionado do grupo consistindo em: 7-(4-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-2-fenil-2-azaespiro[3,5]nonan--1-ona; 7-(4-clorofenil)-7-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2-fenil-2-azaespiro[3,5]no-nan-1 -ona; 7-(4-clorofenil)-2-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2-azaes-piro[3,5]nonan-l-ona; e 7-(4-clorofenil)-7-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-2-fenil-2--azaespiro[3,5]nonan-1 -ona.
  10. 11. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 num veículo farmaceuticamente aceitável.
  11. 12. O uso de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de aterosclerose, ou para a redução dos níveis de colesterol no plasma.
  12. 13. Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 12 que compreende misturar um composto como definido na reivindicação 12 com um veículo farmaceuticamente aceitável.
  13. 14. O uso de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 para a fabricação de um medicamento para o uso combinado com um inibidor da biossíntese do colesterol no tratamento ou prevenção de aterosclerose, ou para a redução dos níveis de colesterol no plasma.
  14. 15. O uso de um inibidor da biossíntese do colesterol para a fabricação de um medicamento para o uso combinado com um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 no tratamento ou prevenção da aterosclerose, ou para a redução dos níveis de colesterol no plasma.
    -8- 16. Ο uso como reivindicado na reivindicação 15, em que o inibidor da biossíntese do colesterol é seleccionado do grupo consistindo em inibidores de reductase de HMG CoA, inibidores da síntese de esqualeno e inibidores de epoxidase de esqualeno.
  15. 17. O uso como reivindicado na reivindicação 16, em que o inibidor da biossíntese de colesterol é seleccionado do grupo consistindo em lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, Cl-981, L-659, 699, esquales-tatina 1 e NB-598.
  16. 18. O uso como reivindicado na reivindicação 14, em que o inibidor da síntese de colesterol é como especificado na reivindicação 16 ou reivindicação 17.
  17. 19. Uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de aterosclerose, ou para a redução dos níveis de colesterol no plasma, compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, um inibidor da biossíntese do colesterol e um veículo farmaceu-ticamente aceitável.
  18. 20. Uma composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 19, em que o inibidor da biossíntese do colesterol é como definido na reivindicação 16 ou reivindicação 17.
  19. 21. Um método para preparar uma composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 19 ou reivindicação 20 compreendendo misturar um inibidor da biossíntese do colesterol e um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 com um veículo farmaceuticmente aceitável. -9-
  20. 22. Um método como reivindicado na reivindicação 21 compreendendo misturar um inibidor da biossíntese do colesterol como definido na reivindicação 16 ou reivindicação 17, e um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 com um veículo farmaceutícmente aceitável.
  21. 23. Um conjunto compreendendo em recipientes separados numa única embalagem composições farmacêuticas para uso em combinação para o tratamento ou prevenção da aterosclerose ou para a redução dos níveis de colesterol no plasma que compreende num recipiente uma quantidade eficaz de um inibidor da biossíntese do colesterol num veículo farmaceuticamente aceitável, e num segundo recipiente, uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 num veículo farmaceutícmente aceitável.
  22. 24. Um conjunto como reivindicado na reivindicação 23 que compreende num recipiente uma quantidade eficaz de um inibidor da biossíntese do colesterol como definido na reivindicação 16 ou reivindicação 17 num veículo farmaceuticamente aceitável, e num segundo recipiente, uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 num veículo farmaceuticamente aceitável. 25 Um processo para preparar um composto da reivindicação 1 compreendendo Processo A: Converter um ácido carboxílico de fórmula II no cloreto de ácido correspondente, seguido pela reacção com uma imina de fórmula III a fim de obter um composto de fórmula I -10- «α R4*^ (R; Rf (R^v >3)u—l II R^Rr(R2)v COOH
    em que Rb R2, R3, R4, R20, R21.u e v são como definidos na reivindicação 1; Processo B: Fazer reagir uma ceto-azetidinona de fórmula IV com um reagente Gringard da fórmula RíMgX, em que R4 é como definido na reivindicação 1 e X é halogéneo, afim de obter um carbinol de fórmula Ia
    IV
    Ia em que R2, R3, R4, R2o> R2i, uev são como definidos na reivindicação 1 e Rj é -C(OH)-; Processo C: Desidratar um carbinol de fórmula Ia como definido no Processo B a fim de obter uma olefina de fórmula Ib Τ' (Raíu- R^Rr(R2)v γ°20 (R3)u· | desidratação > N Ia R21 .R: '20 f—K Ib Rzi - liem que Rj + R2 = -CH=CH- e R2, R3, R4, R2o, R2i, u e v sao como definidos na reivindicação 1; ou Processo D: Reduzir uma olefina de fórmula Ib como definido no Processo C a fim de obter um composto de fórmula I IVFVÍRa). (RA T R20 redução ^ R4'Rr(R2)v(R3)u- r -K. 1 •N. R20 ’21 "*21 Ib (em que Ri + R2=-CH=CH-) em que Ri, R2, R3, R4, R2o> R21, u e v são como definidos na reivindicação 1. Lisboa, 6 de Abril de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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