CZ180195A3 - Azetinediones being substituted by spirocycloalkyl group, their use and process of their preparation, pharmaceutical composition containing such substituted azetinediones, process of its preparation and a composition in which said preparation is comprised - Google Patents

Azetinediones being substituted by spirocycloalkyl group, their use and process of their preparation, pharmaceutical composition containing such substituted azetinediones, process of its preparation and a composition in which said preparation is comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ180195A3
CZ180195A3 CZ951801A CZ180195A CZ180195A3 CZ 180195 A3 CZ180195 A3 CZ 180195A3 CZ 951801 A CZ951801 A CZ 951801A CZ 180195 A CZ180195 A CZ 180195A CZ 180195 A3 CZ180195 A3 CZ 180195A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
substituted
lower alkyl
groups
Prior art date
Application number
CZ951801A
Other languages
English (en)
Inventor
Sundeep Dugar
John W Clader
Duane A Burnett
Margaret E Browne
Harry R Davis
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CZ180195A3 publication Critical patent/CZ180195A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/12—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

(57) Azetidinony vzorce I, v němž Rj znamená skupiny obecných vzorců A, R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny . .. -CH2-, -CH(nižŠí alkyl)-, -C (di-(nižší alkyl) )-,-CH=CH- a -C (nižší alkyl) =CH-, nebo Ri společně s přilehlou R2 nebo Ri společně s přilehlou R3 tvoří skupinu -CH=CH- nebo skupinu -CH=C (nižší alkyl) -, u a v nezávisle na sobě znamenají číslo 0 až 3 s tím, že u a v současně neznamenají číslo 0, s tím, že jestliže R2 znamená skupinu -CH=CHnebo -C(nižší alkyl) =CH-, pak v znamená číslo 1, jestliže R3 znamená skupinu -CH=CH- nebo -C(nižší alkyl) =CH-, pak u znamená číslo 1, jestliže v znamená číslo 2 nebo 3, ‘ *: pak R2 mohou znamenat stejné nebo různé skupiny a jestli že u znamená číslo 2 nebo 3, pak R3 mohou znamenat stejnou nebo různou skupinu, R4 znamená skupinu B- (CH2) m 1 C (0)-, v níž m znamená číslo od 0 do 5, B- (CH2) q v níž q znamená číslo od 0 do 6, B- (CH2) c Z- (CH2) r v níž Z znamená skupinu -0-, skupinu -C (0)-, fenylenovou skupinu, skupinu -N (Re)- nebo skupinu -S (O)o-2 e znamená číslo od 0 do 5 a r znamená číslo od 0 do 5 s tím, že součet e+r znamená číslo od 0 do 6, B- (alkenylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku)-, B’-(alkadienylenová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku)-, B-(CH2)t -Z-(alkenylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku)-, v níž t znamená číslo 0 až 3 s lim, že součet t plus počet atomů uhlíku v alkenylenovéni řetězci znamená číslo 2 až 6, B-(CH2)f-V- (Cřhjg-, v níž V znamená cykloalkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, f znamená číslo 1. až 5 a q znamená číslo 0 až 5 s tím, že součet f+g znamená číslo 1 až 6, B-(CH2)t-V- (alkenylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku)- nebo B’ - (alkenylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku) -V- (CH2)t v nichž / součet t plus počet atomů uhlíku v alkenylenovém řetězci znamená číslo 2 až 6, B- (CH2)& -Z- (CH2)b -V(CH2)d-, v níž a, b a d nezávisle na sobě znamenají číslo 0 až 6 s tím, že součet a+b+d znamená číslo 0 až 6, T(CH2)S-, v níž T znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a s znamená číslo 0 až 6, nebo Rt a R4 společně tvoři skupinu A’, B znamená popřípadě substituovanou fenylovou, indenylovou, naftylovou, tetrahydronaftylovou nebo popřípadě substituovanou heteroaryiovou skupinu, a R20 a Rit znamenají nezávisle na sobě popřípadě substituovanou fenylovou, popřípadě substituovanou naftylovou, indanylovou, indenylovou, tetrahydronaftylovou, benzodioxolylovou, popřípadě substituovanou heteroaryiovou,popřípadě substituovanou benzo-heteroarylovou nebo cyklopropylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Je popsán také farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny, . způsob výroby _ farmaceutických prostředků a jejich hypocholestero- z lemních činidel a v kombinaci a inhibitory biosyntézy · cholesterolu pro léčení nebo prevenci aterosklerozy.
•'n.-tnak írU cT
-CK-, -Ctniííl alkyl)-, -CF-, -c(on)-, -c-fCjM,-»,,)I I.
-M- nebo -N O’
B-CK-C(*) (1Ί
o oc·
-v]
Azetidinony substituované spirocykloalkylovou skupinou, jejich použití a způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek obsahující tyto substituované azetidinony, způsob jeho výroby a sestava s tímto prostředkem
Oblast techniky
Tento vynález se týká azetidinonů substituovaných spirocykloalkylovouskupinou/ j ej ichpčuž ití a způsobu jej ich výroby, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto substituované azetidinony, způsobu jeho výroby a sestavy s tímto prostředkem. Tyto azetidinony jsou užitečné jako hypocholesterolemní činidla při léčení a prevenci aterosklerózy. Dále se tento vynález týká kombinace azetidinonů substituovaných spirocykloalkylovou skupinou podle tohoto vynálezu a inhibitoru biosyntézy cholesterolu pro léčení a prevencí aterosklerózy.
Dosavadní stav techniky
Aterosklerotické koronární srdeční onemocnění představuje hlavní příčinu smrti a kardiovaskulárních úmrtí v západním světě. Mezi rizikové faktory aterosklerotického koronárního srdečního onemocnění ^pat^ří hypertense, diabetes mellitus, rodinná anamnéza, mužsk#-^ex,í'lcigaretový kouř a cholesterol v seru. Celkové mrios.tví cholesterolu přesahující 225 až 250 mg/dl souvisí s významným zvýšením rizika.
Estery cholesterolu jsou hlavní složkou aterosklerotických poškození a hlavní formou skladování cholesterolu v arteriálních stěnách buněk. Tvorba esterů cholesterolu je také klíčovým stupněm.intestinální absorpce cholesterolu z jídla. Inhibice tvorby esterů cholesterolu a snížení hladiny cholesterolu v seru tedy pravděpodobně inhibuje postup tvorby aterosklerotických poškození, snižuje hromadění esterů cholesterolu v arteriálních stěnách a blokuje intestinální absorpci cholesterolu z jídla.
Je popsáno několik azetidinonů, které jsou užitečné pro snižování cholesterolu a/nebo inhibování tvorby cholesterol obsahujících poškození v savčích arteriálních stěnách. USA patent 4 983 597 popisuje N-sulfonyl-2-azetidinony jako anticholesterolemní činidla. Ram a spol. v Indián J. Chem., Séct. B, 29B, 12, 1134 (1990), popisuje ethylestery 4-(2-oxoazetidÍn-4-yl)fenoxy-alkanoátů jako hypolipidemní činidla.
Evropská patentová přihláška 337 549 popisuje substituované azetidinony obsahující spirocyklický substituent v poloze 3 jako inhibitory elastasy. 0 inhibitorech elastasy je známo, že jsou užitečné při léčeni zánětlivých stavů vedoucích k destrukci tkáně, které souvisejí s různými chorobnými stavy, např. aterosklerózou.
Spis PCT/US92/05972, podaný 21. července 1992 a publikovaný jako spis W093/02048 4. února 1993, popisuje B-laktamové (tj. azetidinonové) inhibitory absorpce cholesterolu, kterým chybí spirocykloalkylová skupina v poloze 3.
Vedle regulace cholesterolu z jídla, regulace celkové homeostázy cholesterolu u lidí a zvířat zahrnuje modulaci biosyntézy cholesterolu, biosyntézy žlučových kyselin a katabolismu plasmových lipoproteinů obsahujících cholesterol. Játra jsou hlavním orgánem, který jé zodpovědný za biosýnťézu a katabolismus cholesterolu.a z tohoto důvodu jsou hlavní determinantou hladin cholesterolu v plasmě. Játra jsou místem syntézy lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL), které jsou následně metabolizovány na lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL), a jejich sekrece do oběhu. LDL jsou převládajícími lipoproteiny v plasmě nesoucími cholesterol. Zvýšení jejich koncentrace odpovídá zvýšené aťeroskleróze.
Jestliže se absorpce cholesterolu ve střevech jakýmikoliv prostředky sníží, je do jater dodáváno méně cholesterolu. Důsledkem je snížení produkce hepatického lipoproteinu (VLDL) á zvýšení hepatické clearance cholesterolu v plasmě, většinou jako LDL. Čistým výsledkem inhibice absorpce intestinálního cholesterolu je snížení hladin cholesterolu v plasmě.
Bylo ukázáno, že inhibice biosyntézy cholesterolu inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktasy (SCI.1.1.34) je účinným způsobem jak snižovat množství cholesterolu v plasmě [Witzum: Circulation 80(5). 1101 (1989).] a jak snižovat aterosklerózu. Kombinační terapie inhibitorem HMG CoA reduktasy a činidly, která odstraňují žlučové kyseliny, prokázala, že je účinnější u lidských hyperlipidemických pacientů než jakékoliv činidlo při monoterapii [Illingworth: Drugs 36fSuppl. 3), 63 (1988).]._
Podstata vynálezu
Nové hypocholesterolemní sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I R^Rr(R2)v (R3)u—
G XR21 (I),
I I I v němž R, znamená skupinu -CH-, -C(nižší alkyl)-, -CF-,
I I I I I
-C(OH)-, -C(C6H5)-, -C-(C6H4-R15)-, -N- nebo -N+0'r
Rj a R3 znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny -CH2-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-(nižší alkyl))-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CH-, nebo R, společně s přilehlou R2 nebo R, společně s přilehlou R3 tvoří skupinu -CH=CH- nebo skupinu -CH=C(nižší alkyl)-, u a v nezávisle na sobě znamenají číslo 0 až 3 s tím, že u a v současně neznamenají číslo 0, a s tím, že jestliže R2 znamená skupinu -CH=CH- nebo -C(nižší alkyl) =CH-, pak v znamená číslo 1, jestliže R3 znamená skupinu -CH=CH- nebo -C(nižší alkyl) =CH-, pak u znamená číslo 1, jestliže v znamená číslo 2 nebo 3, pak Rj mohou znamenat stejné nebo různé skupiny a jestliže u znamená číslo 2 nebo 3, pak R3 mohou znamenat stejné nebo různé skupiny,
R4 znamená skupinu obecného vzorce B-(CH2)mC(O) -, v němž m znamená číslo od 0 do 5, skupinu obecného vzorce B-(CH2)q-, v němž q znamená číslo od 0 do 6, skupinu obecného vzorce B-(CH2)e-2-(CH2) r-, v němž Z znamená skupinu -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, skupinu -N(Rg)- nebo skupinu -S(01D 2-.^e zna^~ mená číslo od 0 do 5 a r znamená číslo od 0 do 5 s tím, že součet e+r znamená číslo od 0 do 6, skupinu obecného vzorce B-(alkenylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku)-, skupinu obecného vzorce B'-(alkadiěnylenová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku)-, skupinu obecného vzorce B-(CHz)t-Z-(alkenylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku)-, v němž Z znamená jak shora uvedeno a t znamená číslo od 0 do 3 s tím, že součet t plus počet atomů uhlíku v alkenylenovém řetězci znamená číslo 2 až 6, skupinu obecného vzorce B-(CH2) f-V-(CH2)g-, v němž V znamená cykloalkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, f znamená číslo 1 až a g znamená číslo 0 až 5 s tím, že součet f+g znamená Číslo 1 až 6, skupinu obecného vzorce B-(CH2)t-V-(alkenylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku) - nebo B'-(alkenylenová skupina se 2 až atomy uhlíku)-V-(CH2)t-, v nichž Vat znamenají jak shora uvedeno s tím, že součet t plus počet atomů uhlíku v alkenylenovém řetězci znamená číslo od 2 do 6, skupinu obecného vzorce B-(CH2)b-Z-(CH2)b-v-(CH2)d-, v němž Z a V znamenají jak shora uvedeno a a, b a d nezávisle na sobě znamenají číslo od o do 6 s tím, že součet a+b+d znamená číslo 0 až 6, skupinu obecného vzorce T-(CH2)S~, v němž T znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a s znamená číslo 0 až 6, nebo R1 a R4 společI ně tvoří skupinu B-CH=C-,
B’ znamená indanylovou, indenylovou, naftylovou, tetrahydronaftylovou, heteroarylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou skupinou w, při čemž heteroarylová skupina je vybrána ze skupiny sestávající z pyrrolylové, pyridinylové, pyrimidinylové, pyrazinylové, triazinylové, imidazolylové, thiazolylové, pyrazolylové, thienylové, oxazolylové a furanylové skupiny, atom dusíku obsahujících heroarylových skupin, jejich N-oxidfl nebo skupin obecného vzorce
W znamená 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxy-(nižší alkyl)ové skupiny, nižší alkoxyskupiny, alkoxylkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, alkoxykarbonylaíkoxyskupiny, (nižší alkoxyimino)-nižší alkylové skupiny, nižší alkandioylové skupiny, nižší alkyl(nižší alkandioyl)ové skupiny, allyoxyskupiny, skupiny -CF3, skupiny -OCF3, benzylové skupiny, R7-benzylové skupiny, benzyloxyskupiny, R?-benzyloxyskupiny, fenoxyskupiny, R?-fenoxyskupiny, dioxolanylové skupiny, skupiny N0z, skupiny -N(Re)(R9), N(Rg) (R?) -nižší alkylenové skupiny, N (R0) (R?) -nižší alkylényloxyskupiny, skupiny OH, atomu halogenu, skupiny -CN, -N3, -NHC(O)OR1q, -NHC(O)Rw, R^SNH-, (RnO2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)0.2R8, ter c.butyld imethyls i ly loxymethy lové skupiny, skupiny -C(O)R12, -COOR19, -CON(R8) (R,), -CH=CHC(O)R12 a - (nižší alkylen)-C(O)R12, RwC(O) (nižší alkylenyloxy)skupiny, N(Rfl) (R^CtO) (nižší alkylenyloxy)-skupiny a skupiny obecného vzorce
O
-CHz-N R13 se substitucí na atomech uhlíku kruhu, a substituenty na substituovaných heteroarylových atomech dusíku v kruhu, jestliže jsou přítomny, jsou vybrány ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, skupiny -C(O)OR10, skupiny -C(O)R1Q, hydroxylové skupiny, N(R8) (R9)-nižší alkylenové skupiny, N(Ra) (R,)-nižší alkylenyloxyskupiny, skupiny ~S(O)2NH2 a 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylové skupiny,
Ř7 znamená 1 až 3 skupiny nezávisle na sobě vybrané ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, skupiny -COOH, NO2, -NR(R8) (R9) a OH a atomu halogenu,
Rg a R? nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
R10 znamená nižší alkylovou, fenylovou, R7-fenylovou, benzylovou nebo R?-benzylovou skupinu,
Rr znamená hydroxylovou, nižší alkylovou, fenylovou, benzylovou, Ry-fenylovou nebo R7-benzylovou skupinu,
R12 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu obecného vzorce r~y
N k_y
Rl3 skupinu -N(Re) (R9) nebo nižší alkylovou, fenylovou nebo Ř7-fenylovou skupinu,
R13 znamená skupinu -0-, -CH2-, -NH-, -Nfnižší alkyl)ovou skupinu nebo skupinu -NC(O)R19,
R1S, R16 a R17 znamenají nezávisle na sobě skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku a skupin W, nebo R1S znamená atom vodíku a R16 a R17 spolu s přilehlými atomy uhlíku, na které jsou napojeny, tvoří dioxolanylový kruh,
R19 znamená atom vodíku, nižší alkylovou, fenylovou nebo fenyl-(nižší alkyl)ovou skupinu a
R20 a RZ1 znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylové skupiny, fenylové skupiny substituované skupinou W, naftylové skupiny, naftylové skupiny substituované skupinou W, indanylové, indenylové, tetrahydronaftylové, benzodioxolylové, heteroarylové, heteroarylové substitutované skupinou W, benzo-heteroarylové, benzo-heteroarylové substituované skupinou W a cyklopropylové skupiny, v nichž heteroarylová skupina znamená jak shora uvedeno, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jednou skupinou výhodných sloučenin obecného vzorce I je skupina sloučenin obecného vzorce I, v němž R21 znamená fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou skupinou W, inda. nylov.ou,.. benzofuranylovou ,~benzodioxolylOvou-, tetrahydronaftylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, chinolylovou.nebo cyk-lopropyl-ovou skupinu, při čemž W znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu OH, atom halogenu, Skupinu NfRgJÍR?), -NHC(O)OR10, -NHC(O)RW, N02, -CN, -N3, -SH, -S(0)n.a-(nižší alkyl)ovou skupinu, skupinu COOR1?, skuoinu -CON(Re) (R9), -COR12, fenoxyskupinu, bezyloxyskupinu, skupinu -OCFj, -CH=CHC(O) R12 nebo terč.butyldimethylsilyloxyskupinu, při čemž Rg, R1o, r12 a R19 znamenají jak shora uvedeno v obecném vzorci I. Jestliže W znamená 2 nebo 3 substituenty,. tyto substituenty mohou být shodné nebo různé.
Jinou skupinou výhodných sloučenin obecného vzorce I je skupina sloučenin, v nichž R20 znamená fenylovou. skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou skupinou W, při Čemž W s výhodou znamená jak shora uvedeno jako výhodné pro R21.
Výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž R20 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou skupinou W a R21 znamená fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou skupinou W, indanylovou, benzofuranylovou, benzodioxolylovou, tetrahydronaftylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, chinolylovou nebo cyklopropylovou skupinu, W znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, skupinu -N(Rg) (Κφ), skupinu -NHC(O)OR10, -NHC(O)RW, N02, -CN, -N3, -SH, -S (0) θ.2-(nižší alkyl )ovou skupinu, skupinu -COOR1?, ~C0N(Rg) (R,) , -C0R12, fenoxyskupinu, . bezyloxyskupinu, skupinu -CH=CHC(O)R12, -OCF3 nebo terč.· butyldimethylsilyloxyskupinu, při čemž . jestliže W znamená 2 nebo 3 substituenty, tyto substituenty mohou být stejné nebo různé, a Rg, R^, R10, R12 a R19 znamenají jak shora uvedeno v obecném vzorci I.
Výhodnými jsou také sloučeniny obecného vzorce I, v němž i l
R1 znamená skupinu -CH- nebo -C(OH)-. Jinou skupinou výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, v nichž R2 i R3 znamenají skupinu -CH2- a součet u+v znamená číslo 2 až 4 s tím, že výhodnější je, jestliže u i v znamenají číslo 2. R4 s výhodou znamená skupinu obecného vzorce B-(CH2)q- nebo skupinu B-(CH2)e-Z-(CH2) -, v nichž B, Z, q, e a r znamenají jak shora uvedeno. B s výhodou znamená skupinu obecného vzorce
v němž R16 i R1? znamená atom vodíku a v němž R15 s výhodou znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, zvláště methoxyskup-inu, nebo atom halogenu, zvláště atom chloru. S výhodou Z znamená skupinu -0-, e s výhodou znamená číslo 0 a r s výhodou znamená číslo 0. q s výhodou znamená číslo 0 až 2. R20 s výhodou znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou skupinou W. W v R20 s výhodou znamená nižší alkoxyskupinu, zvláště methoxyskupinu a ethoxyskupinu, skupinu OH a -C(O)R12, v níž R12 s výhodou znamená nižší alkoxyskupinu. R21 s výhodou znamená fenylovou skupinu, nižší alkoxyskupinou substituovanou fenylovou skupinu a F-fenylovou skupinu.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž
I I
R1 znamená skupinu -CH- nebo -c(OH)-, R2 i R3 znamenají skupinu -CH2~, u i v znamenají číslo 2, R4 znamená skupinu obecného vzorce B-ÍCHj)^-, v němž B znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou nižší alkoxyskupinou nebo atomem chloru, q znamená číslo o až 2, R20 znamená fenylovou skupinu, OH-fenylovou skupinu, nižší alkoxyskupinou substituovanou fenylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou substituovanou, fenylovou skupinu a R21 znamená fenylovou-skupinu, nižší alkoxyskupinou substituovanou fenylovou skupinu nebo F-fenylovou skupinu.
Tento vynález se týká také způsobu snižování hladiny cholesterolu v seru savce, který toto léčení potřebuje. Tento způsob se vyznačuje tím, že se savci podává efektivní množství sloučeniny obecného vzorce I. To znamená, že v rozsahu nároků je také použití sloučeniny podle tohoto vynálezu jako hypocholesterolemního činidla.-—..........- -------------- — —............-- ' ......
Podle ještě jiného aspektu se tento vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje efektivní množství sloučeniny obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném nosiči, které snižuje množství cholesteroluv seru._—__
Tento vynález se týká také způsobu snižování hladin cholesterolu v plasmě a způsobu léčení nebo prevence arterosklerózy, vyznačujícího se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává efektivní množství kombinace inhibitoru absorpce cholesterolu, kterým je azetidinon substituovaný spirocykloalkylovou skupinou podle tohoto vynálezu, a inhibitoru biosyntézy cholesterolu. TO znamená, že tento vynález se týká použití inhibitoru absorpce cholesterolu, kterým je azetidinon substituovaný spirocykloalkylovou skupinou pro kombinované použití s inhibitorem biosyntézy cholesterolu (a podobně, použití inhibitoru biosyntézy cholesterolu pro kombinované použití s inhibitorem absorpce cholesterolu typu azetidinonu substituovaného spirocykloalkylovou skupinou) pro léčení nebo prevenci arterosklerózy nebo pro snižování hladiny cholesterolu v plasmě.
Podle jiného aspektu se tento vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje efektivní množství inhibitoru absorpce cholesterolu typu azetidinonu substituovaného spirocykloalkylovou skupinou, inhibitoru biosyntézy cholesterolu a farmaceuticky přijatelného nosiče. V konečném aspektu se tento vynález týká sestavy obsahující v jednom zásobníku efektivní množství inhibitoru absorpce cholesterolu.typu. azetidinonu substituovaného spirocykloalkylovou skupinou ve farmaceuticky přijatelném nosiči a v odděleném zásobníku efektivní množství inhibitoru biosyntézy cholesterolu ve farmaceuticky přijatelném no10 sici.
Pojem nižší alkylová skupina tak, jak se zde používá, znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku a podobně pojem nižší alkoxyskupina znamená-alkoxyskupinu ' s - laž 6'atomy- uhlíku............ ......
' Pojem álkenylová skupina znamená skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jednou nebo více dvojnými vazbami v řetězci, konjugovanými nebo nekonjugovanými. Pojem alkadienylová skupina-znamená^skupinu-s-dvěma-dvojnými“vazbami“v-řetězcijJestliže alkylový nebo alkenylový řetězec je napojen dvěma vazbami a je tedy dvojvazňý, používají se pojmy alkylenová a alkenylenová skupina.
Pojem cykloalkylová skupina znamená nasycený uhlíkatý kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, zatímco cykloalkylenová skupina znamená odpovídající dvojvazňý kruh, při čemž místa napojení jiných skupin zahrnují všechny možné polohové isomery.
Pojem atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pojem heteroarylová skupina zahrnuje všechny možné isomery dané heteroarylové skupiny jak shora uvedeno, například 2-pyridylovou, 3-pyridylovou a 4-pyridylovou skupinu. Benzo-heteroarylová skupina znamená skupinu, která je tvořena navázáním benzenové skupiny na dva sousední atomy uhlíku heteroarylového kruhu. Příklady jsou indolylová,.chinolylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, benzotriazolylová, indazolylová, benzoxazolylová, benzothienylová a benzofuranylová skupina.
Feny lenová skupina znamená dvoj vaznou fenylovou skupinu,' včetně ortho-, meta- a para-substituce.
(Nižší alkoxyimino)nižší alkylová skupina znamená (nižší alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku)-N=CH-(nižší alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku)ovou skupinu. Pojem nižší alkandioylová skupina znamená skupinu obecného vzorce -OC (0) (CH2) V4C (O) OH, zatímco nižší alkyl-nižší alkandioylová skupina znamená skupinu obecného vzorce -0C(0) (CH2),.,,0(0)0-(nižší alkylová skupina).
R?-Benzylová a R?-benzyloxyskupina znamená benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, které jsou substituovány na fenylovem kruhu.
_Sloučeniny podle-v-ynálezu-jaa4-l~alespoň-4-eden_asymetrlcký.
atom uhlíku a tedy všechny isomery, včetně distaereomerů a rotačních isomerů jsou považovány za součást tohoto vynálezu. Tento vynález zahrnuje dal isomery jak v čisté formě tak ve směsi, včetně racemických směsí. Isomery se mohou připravovat konvenčními způsoby, buď zreagováním enantiomerních výchozích
P materiálů nebo oddělením isomerů sloučeniny obecného vzorce I. Isomery mohou zahrnovat také geometrické isomery, např..jestliže je přítomna dvojná vazba. Všechny tyto geometrické isomery jsou součástí tohoto vynálezu.
U sloučenin podle vynálezu, v nichž R1 neznamená atom dusíku, jsou možné alespoň dvě diastereomerní formy. Následující obecné vzorce IA a IB představují struktury, které jsou zde označovány jako diastereomer A, v němž laktamová karbonylová skupina a skupina R4 jsou syn, a diastereomer B, v němž laktamová karbonylová skupina a skupina R4 jsou anti:
Rs , —C·' (Rab m 1 (R3)
120 '21 (IB) , v nichž R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo R15-substi12 tuovanou fenylovou skupinu, a R2, R3, Ř4, R1S, R20, R21, u a v znamenají jak shora uvedeno.
Odborníci ocení, že u některých sloučenin obecného vzorce i jeden isomer bude vykazovat větší farmakologickou aktivitu než ji-ný- -isomer-............... -.....- ............—...........- —.....
Sloučeniny podle vynálezu s aminovou skupinou mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s oganickými a anorganickými kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou kyselina chlorovodíková, sírová,_fosforečná,_octová,_citronovJL,^ sťavelová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a.další minerální a karboxylové kyseliny dobře známé odborníkům. Sůl se připravuje tak, že se volná báze uvede do kontaktu s dostatečným množstvím žádané kyseliny. Volná báxe se může regenerovat tak, že se sůl nechá zreagovat se zředěným vodným roztokem vhodné báze, jako je vodný hydrogenuhličitan sodný. Volná báze se poněkud liší od příslušné soli. v některých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech. Jinak jsou však pro účely tohoto vynálezu soli ekvivalentní příslušným volným bázím.
Některé sloučeniny podle vynálezu jsou kyselé (např. ty sloučeniny, které mají karboxylovou. skupinu). Tyto sloučeniny tvoří farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými bázemi. Příklady těchto solí jsou sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlatité a stříbrné soli. Patří sem také soli tvořené farmaceuticky přijatelnými aminy, jako je amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin a podobné.
Inhibitory biosyntézy cholesterolu pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují inhibitory HMG CoA reduktasy, jako je loyastatin, pravastatin,.. f luvastatin, simvastatin a CI-981; inhibitory HMG CoA syntetasy, například L-659,699 ((E,E-ll-[3'R- (hydroxymethyl) -4 · -oxo-2 'R-oxetanyl ] -3,5,7R-trimethyl) -2,4-undekanová kyselina); inhibitory syntézy squalenu, například squalestatin 1; a inhibitory squalen epoxidasy, například NB-598 (hydrochlorid (E) -N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl) -3-[ (3,3/-bithiofen-5-yl)methoxy]benzen-methanaminu) . Výhodným inhibitorem HMG CoA reduktasy je lovastatin, pravastatin a simvastatin.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R,, R2, R3, R4, R20, R21, u a v znamenají jak shora uvedeno, se připravují známými způsoby, jak je uvedeno v následujících postupech A až F.
-Postup—A-:-—;---<R2) (^3)11-(
1) oxalylchlorid
COOH ^20 , {alkyl)3N (ii) '21 (III)
Karboxylová kyselina obecného vzorce II se převádí ná odpovídající chlorid kyseliny varem pod zpětným chladičem s takovým činidlem, jako je oxalylchlorid, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan. Chlorid kyseliny se pak vaří pod zpětným chladičem s iminem obecného vzorce III v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, heptan nebo toluen, v přítomnosti trialkylaminu (tj. (alkyl)3N), jako je triethylamin, tributylamin nebo diisopropylethylamin. Obecně se tímto postupem připravují všechny možné diastereomery obecného vzorce I.
Postup B:
(IV) (Ia)
Keto-azetidinon obecného vzorce IV se převede na alkohol obecného vzorce la, tj. sloučeninu obecného vzorce I, v němž
I
R, znamená skupinu -C(OH), reakcí s Grignardovým činidlem obecného vzorce R4MgX, v němž R4 znamená jak shora uvedeno a X znamená atom halogenu, jako je atom bromu, chloru nebo jodu.
Postup C:
TsOH/totuen nebo la ---CH3O2CNSO2NEt3 r4-R,-(R2).
‘20 (Raklb (v němž R,+R2=-CH=CH-)
Alkohol obecného vzorce la se převede na olefin obecného vzorce lb, v němž R1 a přilehlá R2 tvoří dvojnou vazbu (mohou být přítomny také další skupiny R2) dehydratací mírnou kyselinou, jako je například p-toluensulfonová kyselina (p-TsOH), za bezvodých podmínek, např. s toluenem jako rozpouštědlem nebo zreágováním s dehydratačním Činidlem, jako je například vnitřní sůl (methoxykarbonylsulfamoyl)-triethylamoniumhydroxid.
Postup D: H2 a lb -->- I
Pd/C nebo
Ir[(cyklohex3P][COD(py)]pf6
Olefin obecného vzorce lb se redukuje vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je paladium nebo iridiová sůl. Získá se žádaný azetidinon obecného vzorce I. Jestliže se použije iridiová sál, pak mají výsledné produkty primárně stereochemii anti (obecný vzorec IB) .
Keto-azetidinonové výchozí materiály obecného vzorce IV se připravují například následujícími postupy:
Postup E:
Γθ (h,)u4;
LDA, THF, -78°
->.
IÍ
A-R
20' (V)
VI
N /
r21 (III) p-TsOH, toluen , H2O
----
(VI)
IV
Ester karboxylové kyseliny obecného vzorce V, v němž R22 znamená nižší alkylovou skupinu, jako je ethylová skupina, nebo chirální skupinu, jako je menthylová nebo 10-(diisopropylsulfonamido)-isobornylová skupina, se nechá zreagovat se silnou baží, jako je lithiumdiisopropylamid (LDA) ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF) , při -78 °C. Přidá se imin obecného vzorce III a reakční směs se míchá při -78 °C vhodnou dobu, např. jednu hodinu, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Produkt obecného vzorce VI se isoluje konvenčními způsoby čistění. Jestliže je esterová skupina R22 chirální, produkt je neracemický. Ketálová chránící skupina se odstraní reakcí s mírnou kyselinou, jako je p-TsOH. Získá se ketoazetidinon obecného vzorce IV.
Postup F:
0<|-(R2), 1) CICOCOCl
(^3)11“^ - COOH 2) A-R20 (|
(VII) N . (alkyl)3N B21
(III)
Ketokyselina obecného vzorce VII se nechá zreagovat s C1COCOC1 a potom s aminem obecného vzorce III, jak je shora popsáno v postupu A. Získá se keto-azetidinon obecného vzorce IV.
Karboxylové kyseliny a iminy obecných vzorců II,. III, V a VII, použité ve shora uvedených postupech jako výchozí materiály , j sou známy odborníkům ňěbó se připravují' dobře známými postupy. Typické postupy přípravy různých karboxylových kyselin jsou popsány níže v preparacích 1 až 6.
Reaktivní skupiny, které se neúčastní shora uvedených postupů7~“lze během reakce chránit konvenčními chráníčími skupinami, které se po reakci mohou odstranit. Následující tabulka 3 uvádí některé typické chránící skupiny:
hladiny tuků v seru, zvláště hladiny cholesterolu v seru. Bylo zjištěno;- že sloučeniny-podle tohoto vynálezu iňhibují intes.tinální absorpci cholesterolu a významně snižují tvorbu esterů cholesterolu v játrech u zvířecích modelů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy hypocholesterolemní činidla díky jejich schopnosti inhibovat esterfikaci a/nebo intestinální absorpci cholesterolu. Jsou tedy užitečné při léčení a prevenci aterosklerózy u savců, zvláště u lidí.
In vivo aktivitu sloučenin obecného vzorce I_lze_s.tano.vi.tnásledujícím způsobem. __
Křečkům, kteří se rozdělí do skupin po šesti, se sedm dnů podává regulovaná cholesterolové dieta (Purina Chow č. 5001 obsahující 0,5 % hmot. cholesterolu). Sleduje se spotřeba jídla, aby se zj istilo množství cholesterolu v jídle pro^srovnáni—s testovanými sloučeninami. Zvířatům se podává testovaná sloučenina jednou denně od počátku podávání diety. Dávkování se provádí orální trubicí 0,2 ml čistého kukuřičného oleje (kontrolní skupina) nebo roztoku (nebo suspenze) testované sloučeniny v kukuřičném oleji. Všechna umírající zvířata nebo zvířata ve špatném fyzickém stavu jsou utracena. Po sedmi dnech se zvířatům dá intramuskulární narkóza injekcí ketaminu a usmrtí se dekapitací. Pro analýzu tuků v plasmě se krev odebere do‘uzavřených zkumavek obsahujících EDTA, pro analýzu tuků v tkáni šě odeberou játra. Data jsou uvedena jako procenta snížení tuků při srovnání s kontrolou.
Tento vynález se týká také farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat jakoukoliv konvenční dávkovou formou, s výhodou orální dávkovou formou, jako je tobolka, tableta, prášek, sáček, suspenze nebo roztok. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat konvenčními způsoby pomocí konvenčních farmaceuticky přijatelných excipientů a přísad. Mezi farmaceuticky přijatelné excipienty a přísady patří netoxická slučitelná plnidla, vazebná činidla, desintegrační činidla, pufry, ochranná činidla, antioxidační činidla, mazadla, ochucovací činidla, zahušťovadla, barvící činidla, emulgační činidla apod.
Denní hypocholesterolemní dávka sloučeniny obecného vzorce
I je 7 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Pro průměrnou hmotnost 70 kg je tedy denní dávka od 500 do 2000 mg léčiva za den, která se podává jako jediná dávka nebo rozdělená na 2 až dávky. Přesné dávkování však závisí na ošetřujícím lékaři, na aktivitě podávané sloučeniny a na věku,_hmo_tnos.ti.,_s.ta.vu—a—.
odpovědi pacienta. _______
Příklady provedeni vynálezu
Následují příklady přípravy výchozích materiálů karboxylových kyselin a nových sloučenin obecného_vz.or.c.e I___Uvedená ste--reochemie je relativní, pokud není jinak uvedeno.
r Preparace l ......- ·
4-Fenyl-cyklohexankarboxylová kyselina
Stupeň l: Směs. 4-fenyl-cyklohexanonu (30 g) a tosylmethylisokyanidu (36,9 g) v dimethoxyethanu (800 ml) se ochladí v lázni ledu s acetonem. Přidá se terc.butoxid draselný (38,7 g) v dimethoxyethanu (300 ml) a terč.butanolu (300 ml) . Reakční směs se míchá 4 hodiny, potom se vlije do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem (EtOAc). Organická vrstva se oddělí, zahustí a bez dalšího čištění se použije pro stupeň 2.
Stupeň 2: Produkt ze stupně 1 (32,8 g) se rozpustí v methanolu (240 ml). Přidá se voda (800 ml), hydroxid barnatý (95 g) a hydroxid sodný (7,8 g) . Reakční směs se vaří 24 hodin pod zpětným chladičem. Většina methanolu se odstraní ve vakuu. Vodný roztok se extrahuje etherem (Et2O). Vodná vrstva se oddělí, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje etherem. Zahuštěním etherového roztoku se získá titulní sloučenina (17,6 g).
Podobným způsobem se ze 4-fenyl-4-methyl-cyklohexanonu připraví 4-fenyl-4-methyl-cyklohexankarboxylová kyselina.
Preparace 2
4-(4-Chlorfenyl)-cyklohexankarboxylová kyselina
Stupeň 1: Roztok 4-chlorfenylmagnesiumchloridu flM,_5.,.9, ml) se pomalu přidá k roztoku ethylesteru 4-oxo-cyklohexankarbo’xýiové kyseliny (1,0 g) v etheru při 0 °C. Po 1 h se reakční směs vlije do IN HC1 a produkt se extrahuje etherem. Organická Vrstva se oddělí, promyje se vodou a solným roztokem. Zahuštěním se získá ethylester 4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-cyklohexankarboxylové kyseliny (1,75 g) , který se bez dalšího čištění použije pro následující stupeň.
Stupeň 2: Produkt ze stupně 1 (1,75 g) se rozpustí v teťřáhýďrofuranu (100 ml), nechá se zreagovat se 40% kyselinou sírovou (25 ml) a reakční směs se zahřívá 5,5 h pod zpětným chladičem. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se oddělí. Zahuštěním se získá 4-(4-chlorfenyl)-cyklohex-3-enkarboxylová kyselina (1,36 g).
Stupeň 3: Roztok produktu ze stupně 2 (1,36 g) v ethylacetátu (50 ml) se redukuje 14 h vodíkem na 10% (hmot.) Pd/C 14 h pří 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje. Zahuštěním roztoku se získá titulní sloučenina (1,36 g).
Podobným způsobem se připraví 4-(4-methoxyfenyl)-cyklohexankarboxylová kyselina.
Preparace 3
4-Cyklohexyl-cyklohexankarboxylová kyselina
Roztok 4-bifenylkarboxylové kyseliny (10 g) v ethanolu (EtOH) (175 ml) a ethylacetátu (30 ml) se redukuje vodíkem (0,4 MPa) na 5% (hmot.) rhodiu na oxidu hlinitém (7 g) 8 dnů. Katalyzátor se odfiltruje. Zahuštěním roztoku se získá titulní slou20 cenina (9,92 g).
Preparace 4
4-^Benzy 1 -cyk 1 ohexankarboxylová kyselina __
Stupeň 1: Roztok monomethylesteru kyseliny tereftalové (12,6 g) redukcí podobným postupem jako v preparaci 3 poskytne moňomeťííylester 1,4-cyklohexandikatboxylové kyseliny (12,64 g) . Tento surový produkt se bez dalšího čištění použije pro následující stupeň. __. ,
Stupeň 2: K roztoku produktu že stupně 1 (3,0 g) v dichlormethanu (15 ml) se přidá C1COCOC1 (4,1 g). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1,5 h. Nadbytek C1COCOC1 se odstraní ve vakuu. Produkt se rozpustí v benzenu. Reakční směs se ochladí v lázni ledu s vodou a pomalu se přidá chlorid hlinitý (4,74 g) . Reakční směs se míchá přes noc při ohřátí na teplotu místnosti, vlije se do směsi koncentrované HCl s ledem, produkt se extrahuje etherem, organická vrstva se oddělí a promyje se vodou 'a solným roztokem. Zahuštěním se získá methylester 4-(4-benzoyl)-cyklohexan-karboxylové kyseliny (3,9 g).
Stupeň 3: Roztok produktu ze stupně 2 (2,5 g) v ethylacetátu (15 ml) a kyselině octové (HOAc) (50 ml) se redukuje vodíkem (0,4 MPa) 22 h na 10% (hmot.) Pd/C (0,3 g) . Katalyzátor se odfiltruje, reakční směs se zředí vodou a produkt se extrahuje etherem. Organická vrstva se oddělí. Zahuštěním se získá směs methylesteru 4 (a-hydroxybenzyl) -cyklohexankarboxylové kyseliny a methy lesteru 4-benzylcyklohexankarboxylové kyseliny (2,46 g) .
Stupeň 4: Produkt ze stupně 3 (2,46 g) se rozpustí v THF (100 ml), nechá se reagovat se 40% (hmot.) kyselinou sírovou (25 ml) a reakční směs se zahřívá 5 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se vlije do nadbytku vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, zahustí a redukuje vodíkem (0,4 MPa) přes noc na 10% (hmot.) Pd/C (0,25 g) . Katalyzátor se odfiltruje. Zahuštěním roztoku se získá titulní sloučenina (2,42 g).
Preparace 5
4-(2-Fenylethyl)-cyklohexankarboxylová kyselina _ ________ ____________1 stupeň i: 2-Fenylethylbromid (2,6 g) se pomalu přidá k suspenzi Mg (0,37 g) v THF (50 ml). Směs se zahřívá 4 h pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se roztok ethylesteru 4-oxo-cvklohexankarboxylové kyseliny_ (2,4 g) v THF (50 ml). Po 2 h se reakční směs vlije do z poloviny nasyceného roztoku chloridu amonného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Produkt se částečně vyčistí na koloně silikagelu, eluce ethylacetátem. Produkt se rozpustí v toluenu (100 ml) , nechá se zreagovat s p-TsOH a zahřívá se přes noc pod zpětným chladičem za azeotropického oddestilovávání vody. Reakční směs se ochladí, promyje se nasyceným roztokem hydr.ogenuhličitanu sodného a zahustí. Surový produkt se vyčistí na koloně silikagelu, eluce dichlormethanem. Získá se tak ethylester 4-(2-fenylethyl)-cyklohex-3-enkarboxylové kyseliny (0,45 g) a l-(2-fenyl-ethyl)-2-oxabicyklo[2.2.2.]oktan-3-on (0,71 g). 1-(2-Fenyl-ethyl)-2-oxabicyklo[2.2.2.]oktan-3-on se rozpustí v ethanolu, nechá se zreagovat s konc. HC1 (katalytické množství) a Zahřívá se přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se zahustí. Získá se další ethylester 4-(2-fenylethyl)-cyklohex-3-enkarboxylové kyseliny (0,88 g).
Stupeň 2: K roztoku produktu ze stupně 1 (1,33 g) v ethylacetátu (40 ml) se přidá 10% (hmot.) Pd/C (0,2 g) a směs se hydrogenuje přes noc při 0,4 MPa. Katalyzátor se odfiltruje. Reakční směs se zahustí. Získá se tak ethylester 4-(2-fenylethyl) -cyklohexankarboxylové kyseliny (1,26 g) .
Stupeň 3: K roztoku produktu ze stupně 2 (1,26 g) v methanolu (20 ml) se přidá voda (5 ml.) a hydroxid lithný (0,61 g) .
Směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se etherem. Vodná vrstva se okyselí konc. HC1 a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solným roztokem a zahustí. Získá se tak titulní sloučenina (l,06_g)_.______—Preparace 6
3-Benzyl-cyklobutankarboxylová kyselina _Stupeň 1: Roztok d i ethy lest eru 2-benzy línal onové kyseliny (20 g) v etheru (300 ml) se pomalu přidá k suspenzi LiAlH4 (6 g) v etheru (300 ml) . Reakční směs se pak zahřívá 14 h pod
- zpětným chladičem. K reakční směsi še opatrně.přidává 4N NaOHdokud ve směsi existuje nějaká sraženina. Potom se- extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se zahustí. Surový produkt se vyčistí na koloně silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se 2-benzyl-l,3-propandiol (8,45 g).
I .
Stupeň 2: K roztoku produktu Ze stupně 1 (5 g) v dichlormethanu (200 ml) obsahujícím CBr4 (21 g) se při 0 °C pomalu přidá trifenylfosf in (17,4 g) . Reakční směs se míchá přes noc, nechá se ohřát na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, surový produkt se rozmíchá s pentanem, zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se přečistí na koloně silikagelu, eluce hexanem. Získá se tak 2-benzyl-l,3-dibrompropan (5,47 g) .
Stupeň 3: Diethylester kyseliny malonové (3 g) se přidá k suspenzi NaH *(0,514 g) v d imethyl formám i du (DMF) (75 ml) za teploty místnosti. Po 1 hodině se reakční směs zahřívá 1 h na 100 °C, ochladí se na teplotu místnosti, přidá se roztok produktu ze stupně 2 (5 g) v DMF (25 ml) a směs se míchá za teploty místnosti 2,5 h, potom 2 h při 150 °C, ochladí se na teplotu místnosti, přidá se NaH (0,514 g) a po 30 minutách se zahřívá přes noc na 150 °C. Reakční směs se ochladí, vlije se do nadbytku vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a zahustí. Surový produkt se vyčistí
na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 9:1. Získá se tak diethylester (3-benzyl) -cyklobutyl-1,1-dikarboxylové kyseliny (3 g).
Stupeň 4: K roztoku produktu ze stupně 3 (3 g) v ethanolu (20 ml) se přidá voda (5 ml) a KOH (2,9 g) . Směs se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se pak zředí vódóu á extrahuje se etherem. Vodná vrstva se okyselí konc. HCl a extrahuje se dichlormethanem. Organíčka~”vřstva se oďděTÍ a zafiíistí. Získá se tak 3-benzyl-cyklobutyl-l, 1-dikarboxylová kyselina (2,31 g).
Stupeň 5: Produkt ze stupně 4 (2,31 g) 1,5 h se zahřívá na’17-0 až 180 °C ve vakuu (80 až 93 kPa). Získá se tak titulní sloučenina (1,85 g).
Podobným způsobem se 2-(2-fenylethyl)malonát převede na 2-(2-fenylethyl)cyklobutankarboxylovou kyselinu.
Preparace 7
Stupeň 1: Směs 4-karbomethoxycyklohexanonu (4,4 g, 0,028 molu), ethylenglykolu (3,2 ml, 0,056 molu) a katalytického množství p-TsOH v toluenu se vaří pod zpětným chladičem 4 h za kontinuálního odstraňování vody. Směs se ochladí na teplotu místnosti, organická vrstva se promyje vodou, vysuší se nad síranem horečnatým a odpaří. Získá se tak surový ketál. Tento ketál se rozpustí v methanolu (80 ml) obsahujícím KOH (5,6 g) a směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Směs se odpaří doscuha, rozpustí se v etheru (100 ml) a pH se přidáním IN HCl upraví na hodnotu 2. Produkt se extrahuje etherem (3 x 100 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Získá se tak 4,0 g ethylenketálu 4-cyklohexanonkarboxylové kyseliny.
Stupeň 2: Produkt ze stupně 1 (0,344 g, 1,8 mmolu) a 10-diisopropylsulfonamido-isoborneol (0,570 g, 1,8 mmolu) se při_daj.í_ke_směs.i_DCC—(0-,-556-g-,—2,-7—mmo-l-u-)-,—d-imethy-l am-i-nopyr-iďinu--——— (DMAP) (0,330. _g,. 2,.7..mmolu)...a DMAP.HCl . (.0 ,.003... g.)._ V- dichlorme------------------thanu. (5 ml) . Směs se míchá za teploty místnosti přes noc, zře_dí se etherem (150 ml) a zfiltruje. Filtrát se ve vakuu zahustí_1 a surový ester se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce směsí 30 % ethylacetátu v hexanu. Získá se tak 0,508 g esteru.
Stupeň 3: K roztoku LDA (z [ (CH3)2CH]2NH (0,23 ml) a 1,6M CH3(CH2)3Li (1,03 ml) v hexanu) v THF (5 ml) , který se ochladí na -78 °C, se přidá „roztok produktu ze. stupně 2 v THF (5 ml) . Směs se míchá 1,5 h při -78 °C, potom se přidá roztok N-(4-methoxy-benzyliden)anilinu (0,278 g, 1,32 mmolu) v THF (5 ml). Tato směs se míchá 1 h při -78 °C a 1 h za teploty místnosti. Reakce se zastaví roztokem 10% (hmot.) vodného hydrogensíranu draselného (20 ml), extrahuje se ethylacétátem (třikrát 20 ml) a organická vrstva se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce 40 % ethylacetátu v hexanu. Získá se 0,266 g produktu.
Stupeň 4: Produkt ze stupně 3 se míchá přes noc ve směsi acetonu s 3N HC1 v poměru 5:1. Získá se 0,21 g titulní sloučeniny. Jestliže se ve stupni 1 použije 10-diisopropylsulfonaroido-isoborneol odvozený od (+)-10-k^|fe^fc-sulfonylchloridu, produkt má konfiguraci S.
Preparace 8
OCH3
Stupeň l: K roztoku ethylesteru 3-oxocyklopentankarboxylové kyseliny (2,63 g, 0,0169 molu) v benzenu (50 ml) se přidá ethylenglykol (2,10 g, 0,0338 molu) a pyridiniumtosylát (0,85 g, 0,0034 molu). Směs se vaří pod zpětným chladičem za odstraňování vody 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a odparek se vytřepe do etheru (100 ml) a promyje se nasyceným uhličitanem sodným. Odpařením se získá žlutý olej. čfiřomátógrafií na silikagelu, eluce 10 % ethylacetátu v hexanu, se získá 2,92 g ketálu esteru.
Stupeň 2: Produkt ze stupně 1 (0,30 g, 0,0015 molu) se nechá zreagovat s LDA (1,2 ekvivalentu) v THF a potom s N-(4-methoxybenzyliden) anilinem jak shora popsáno ve stupni 3 preparace 7.- Získá se 0,52 g výsledného azetidinonu jako směs diastereomerů. Tyto diastereomery se oddělí chromatograf i í ná silikagelu, eluce 20 % ethylacetátu v hexanu. Získá se 0,16 g složky A a 0,22 g složky B.
Stupeň 3: Složka A ze stupně 2 (1,38 g) se nechá zreagovat s vodnou HC1 jak shora popsáno ve stupni 4 preparace 7. Získá še 1,15 g rel.' (3R,4Rj-3-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-2-azaspiro[3.4]oktan-1,6-dionu. Podobná reakce složky B poskytuje rel. (3R, 4S) -3-(4-methoxyfenyl) -2-fenyl-2-azaspiro [3.4] oktan-1,6-dion.
Preparace 9
OCH3
Roztok 4-cyklohexanonkarboxylové kyseliny (4,6 g, 0,0323 molu) v dichlormethanu (50 ml) se nechá zreagovat s C1COCOC1 (5,7 ml, 0,0648 molu) jak níže popsáno v příkladu 1. Výsledný chlorid kyseliny se nechá zreagovat s N-(4-methoxybenzyliden)26 anilinem podle postupu popsaného v příkladu 1. Získá se tak titulní sloučenina (10,03 g) .
Podobným způsobem, jestliže se použije N-(4-methoxybenzyliden) -4-(terč.butyl-dimethylsilyloxy) anilin, se připraví :___
Příklad 1 a 1A
2,3-Bis-(4-methoxyfenyl) -7- (4-chlorfeny 1 j -2-azaspiro [3.5] nonan-l-on
K roztoku produktu z preparace 2 (1,34 g) v dichlormethanu (15 'ml) se přidá C1C0C0C1 (1,43 g) . Směs se zahřívá 2 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo a nadbytek ClCOCOCl se odstraní ve vakuu. Výsledný chlorid kyseliny se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a tento roztok se přidá k N- (4-methoxybenzyliden) anisidinu (1,35 g) a triethylaminu (Et3N) (1,25 g) v dichlormethanu (25 ml). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se vlije do IN HC1. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a zahustí. Surový materiál se vyčistí na koloně silikagelu, eluce směsí dichlormethanu s hexanem (95:5) . Získá se diastereomer A titulní sloučeniny (0,52 g), t.t. 166 až 167 °C. Hmotové spektrum: vypočteno: 461, nalezeno: 462. Analýza: vypočteno: 72,8 % C, 6,11 % H, 3,03 % N, nalezeno: 72,72 % C, 6,11 % H, 3,15 % N. Dále se získá diastereomer B titulní sloučeniny (0,475 g) , t.t. 87 až 89 °c. Hmotové spektrum: vypočteno: 461, nalezeno: 462. Analýza: vypočteno: 72,8 % C, 6,11 % H, 3,03 % N, nalezeno: 72,79 % C, 6,17 % H, 3,12 % N.
Další podobně připravené 2-azaspiro[3.5]nonan-l-ony a 2-azaspiro[3.3. ]heptan-l-ony jsou uvedeny v následující tabulce:
{Ftív
jediný enanciomer
Enantiomerní sloučeniny z příkladu 22 a 23 byly připraveny chromatografickým štěpením racemátu na HPLC koloně s Chiracelem OD, eluce směsí hexanu s isopropanolem v poměru 93:7 při průtoku 5 ml/min.
_______EnAntiomerní_sl^učeniny z příkladu 26_a_27 tyly připraveny _ _ _ „ chromatografickým štěpením racemátu na HPLC koloně s Chiracelem OD, eluce směsí hexanu s isopropanolem v poměru 95:5 při průtoku 5 ml/min.
-Příklad 26:-(04^=--1-60-/7_?_(m&thano.L)---Příklad 27: [a]D 25= -58,1 0 (methanol).
Příklady 35A, 35B, 35C, 35D a 35E
OCH, (35A)
K roztoku produktu z preparace 7 (1,1 g, 3,28 mmolu) v etheru (20 ml) při 0 °C se přidá roztok 4-fluorfenylmagnesiumbromidu (4,9 ml, 4,92 mmol) v THF během 5 minut. Směs se míchá 1,5 h při 0 °C, potom 3 h za teploty místnosti, reakce se zastaví nasyceným hydrogensÍránem sodným a produkt se extrahuje 3 x 30 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 1,57 g surového produktu. Ten se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce směsí dichlormethanu s ethylacetátem v poměru 95:5. Získá se tak 0,9 g anti isomeru, t.t. 168 až 169 °C, a 0,27 g syn isomeru.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
t.t. 94 až 96 °C Hmotové spektrum— vyp.: 427, nal.: 427
Hmotové spektrum: vypočteno: 433 nalezeno: 416 (M-H2O)
(35E)
Hmotové spektrum: vypočteno: 429, nalezeno: 412 (M-H2O)
Příklady 36, 36A, 36B, 37 a 38
Podobným postupem jako shora popsáno v příkladu 35 se z příslušných výchozích materiálů připraví následující sloučeniny:
(36)
(36A) (36B)
t.t. 100,0 až 103,0 °C t.t. 60,0 až 65,0 °'C [ce]d 20= +55,9 0 (methanol) [a]0 2i-2= -52,0 0 (methanol)
4eden enantiomer_„__jeden enantiomer_
OCH(38)
t.t. 164,0 až 165,0 °c t.t. 61,0 až 64,0 °C.
Příklady 39, 40 a 40A
Stupeň 1: K roztoku poduktu z příkladu 35 (0,5 g) se přidá p-TsOH (0,08 g). Směs se míchá při 60 °C se sítem (40 nm)
3,5 h. Směs se zfiltruje celitem, promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Získá se 7-(4-fluorfenyl) -7-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-2-aza35 spiro[3.5]non-6-en-l-on, který lze použít ve stupni 2 buď bez dalšího čištění nebo s přečištěním chromatografíí na silikagelu.
Stupeň 2: K roztoku produktu ze stupně 1 (0,415 g, 1 mmol) v-- dichlormethanu. _(15..ml). „se.přidá_ (tricyklohexylfosf in) -(1,5-cyklooktadien) -(pyridin) iridium-hexafluorfosfát (0,010 g, 0,05 mmolu). Směs se míchá 52 h za teploty místnosti v atmosféře vodíku (0,1 MPa) . Směs se zfiltruje vrstvou silikagelu, eluce dichlormethanem. získá Se tak 0,161 g titulní sloučeniny, t.t. I46~až^14-7-°e—Ifinofeové-spektrum^vypočteno:_415, nalezeno; 415.
Podobným způsobem, až na to, že se jako hydrogenační katalyzátor-použije 10% (hmot.) Pd/C, se ze sloučeniny z příkladu 38, jako výchozího materiálu, připraví následující sloučeniny:
t.t. 102 až 103 °C
Cl-hmotové spektrum: m/z (intenzita): 398 (100, M+) , 279 (13), 211 (18)
Příklady 41, 42 a 42A z preparace 8 a postupuje se
Jestliže se použije produkt podle příkladu 35 a potom podle stupně 1 příkladu 39, získá se sloučenina z příkladu 41. Jestliže se sloučenina z příkladu 41 nechá zreagovat postupem podle stupně 2 příkladu 39, získají se sloučeniny z příkladů 42 a 42A.
(41)
t.t. 67,0 až 69,0 °C
Příklad 43A a 43B
Jestliže se použije produkt z preparace 7 a postupuje se podle příkladu 35 a potom podle stupně 1 a stupně 2 příkladu 39, získají se sloučeniny z příkladů 43A a 43B.
[a]D 20 = +28,3 0 (methanol) jeden enantiomer (43B) jeden enantiomer
Příklady 44A a 44B
i.
Sloučenina z příkladu 36 (0,31 g, 0,693 molu) se rozpustí v dichlormethanu (7 ml) při -78 °C a během 2 až 3 minut se přikape diethylaminosulfurtrif luorid (0,145 ml,*1,09 mmolu). Směs se míchá 2 h při,-78 °C. Reakce se zastavífpřidáním ledem ochlazenéhojnasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje dichlormethanem (2 x 10 ml) . Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zahustí se na olej. Ten se vyčistí bleskovou chromatogrfaií na silikagelu. Získá se takjčistý syn diastereomer (0,146 g), a,nečistý anti diastereomer (0,72 mg) . Anti diastereomer se vyčistí preparativní TLC na desce si1 r likagelu (20 cm x 20 cm), eluce dichlormethanem. Získá se 0,026 g produktu.
Příklady následujících prostředků představují některé dávkové formy podle tohoto vynálezu. V každém z nich pojem účinná sloučenina znamená sloučeninu obecného vzorce I.
Příklad A
Tablety
6. složka mg/tabletu mg/tabletu
1. účinná sloučenina 100 500
2. laktosa (USP) 122 113
3. kukuřičný škrob pro potraviny, jako 30 40
10% (hmot.) pasta ve vyčištěné vodě
4. kukuřičný škrob pro potraviny 45 40
5. stearát hořečnatý 3 _7
celkem: 300 700
Položky č. 1 a 2 se míchají ve vhodném mixeru 10 až 15 mi-
nut . Tato směs se granuluje s položkou č. 3. Pokud je to nutné,
vlhké granule se rozemelou přes hrubé síto (např. 0,63 cm). Vlhké granule se vysuší. Vysušené granule se prosejí, jestliže je to nutné, a smíchají se s položkou č. 4. Směs se míchá 10 až 15 minut. Přidá sě položka č. 5 a směs se míchá 1 až 3 minuty. Směs se vylisuje do vhodného tvaru a odváží se na vhodném tabletovacím stroji.
Příklad B
Tobolky
č. složka mg/tabletu mg/tabletu
1. účinná sloučenina 100 500
2. laktosa (USP) 106 123
3. kukuřičný škrob pro potraviny 40 70
5. stearát hořečnatý (NP) _4 _7
celkem: 250 700
Položky č. 1, 2 a 3 se míchají ve vhodném mí sici 10 až 15 minut. Přidá se položka 4 a směs se míchá 1 až 3 minuty. Směs se vhodným strojem pro' plnění tobolek naplní do vhodných dvoudílných tobolek z tvrdé želatiny.
ί
Shora popsanými testovacími postupy byla pro sloučeniny příkladů získána následující in vivo data. Data jsou uvedena jako procenta.změny (tj. procenta snížení esterů cholesterolu) proti kontrole, tj. negativní čísla znamenají positivní účinek spočívající ve snížení množství tuků.
př. e.' % změny dávka (mpk) př. č? % změny dávka (mpk) Př* č. % změny dávka (mpk)
1 -25 50 18 0 50 35A 0 10
IA -89 50 19 -43 50 35B -93 10
2 -17 50 20 0 50 35C -31 10
3 . -87 50 21 -92 50 36 -92 10
4 0 50 » 22 - 36A -85 3
5 -95 50 23 - -62 1
6 -2 6 50 24 0 50 36B -18 3
7 -64 50 25 -43 50 37 -91 ίο
8 -17 50 26 -97 25 38 -21 1.0
9 -46 50 27 -32 25 39 -
10 0 50 28 -65 50 40 -90 50
11 -25 50 29A -9 50 -89 10
12 -36 50 29B 0 50 . 40A -65 10
13 -21 50 30A -65 10 41 -35 10
14 -3 0 50 3 OB -42 10 42 -84 50
15 31 50 31 -15 50 42A 0 10
16 0 50 32 -30 50 43A -75 10
17A - - 33 0 50 -55,5 3
17B - - 34 0 50 43B —

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Azetidinony substituované spirocykloalkylovou skupinou obecného vzorce I
    Rp
    ✓ Λ -N
    0‘ (I), v němž R1 znamená skupinu -CH-, -C(nižší alkyl)-, -CF-, .1.1 I I I
    .. -C(OH)-, -C(C6HS)-,·-C-(C6H4-R15)-, -N- nebo -N+O'.'
    R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny -CH2-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-(nižší alkyl))-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl) =CH-, nebo R1 společně s přilehlou R2 nebo R, společně s přilehlou R3 tvoří skupinu -CH=CH- nebo -CH=C(nižší alkyl)-, u a v nezávisle na sobě znamenají číslo 0 až 3 s tím, ůj
    Se u a v současně neznamenají Číslo Oas tím, že jestliže R2 znamená skupinu -CH=CH- nebo -C(nižší alkyl)=CH-, pak v znamená číslo l, jestliže Rj znamená skupinu -CH=CHnebo -Cfnižší alkyl)=CH-, pak u znamená číslo 1, jestliže v znamená číslo 2 nebo 3, pak Rz mohou znamenat stejné nebo různé skupiny a jestliže u znamená číslo 2 nebo 3, pak R3 mohou znamenat stejné nebo různé skupiny,
    R4 znamená skupinu obecného vzorce B-(CH2) mC (O)-, v němž m znamená číslo od 0 do 5, skupinu obecného vzorce B-(CH2)q-, v němž q znamená číslo od 0 do 6, skupinu obecného vzorce B-(CH2)e-Z-(CH2) p-, v němž Z znamená skupinu ”0-, ~C(O) -, fenylenovou skupinu, skupinu -N(Re)- nebo sku41 pinu -S(O)0.2~, e znamená číslo od 0 do 5 a r znamená číslo od 0 do 5 s tím, že součet e+r znamená číslo od 0 do 6, skupinu obecného vzorce B-(alkenylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku)-, skupinu obecného vzorce B'-(alkadienylenová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku)-, skupinu obecného vzorce B- (CH2) t-Z- (alkenylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku)-, v němž Z znamená jak shora uvedeno, a t znamená číslo od O.do_3 s_tím, že_součet t plus počet atoma uhlíku v alkenylenovém řetězci znamená číslo 2 až 6, skupinu obecného vzorce B-(CH2) f-V- (CHZ) -, v němž V znamená cykloalkylenovou^skupinu-se 3-až 6-atomyuhlíku^znamená čís^ lo 1 až 5 a g znamená číslo 0 až 5 s tím, že součet f+g znamená číslo 1 až 6, skupinu obecného vzorce B-(CH2)t-V-(alkenylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku)- nebo B'-(alkenylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku)-V-(CH2)t-, v nichž Vat znamenají jak shora uvedeno s tím, že součet t plus počet atomfl uhlíku v alkenylenovém řetězci znamená číslo od 2 do 6, skupinu obecného vzorce B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-, v němž Z a V znamenají jak shora uvedeno a a, b a d nezávisle na sobě znamenají číslo od 0 do 6 s tím, že součet a+b+d znamená číslo 0 až 6, skupinu obecného vzorce T-(CH2)s-, v němž T znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a s znamená číslo
    I
    0 až 6, nebo R, a R4 společně tvoří skupinu B-CH=C-,
    B znamená indanylovou, indenylovou, naftylovou, tetrahydronaftylovou, heteroaryiovou nebo heteroaryiovou skupinu substituovanou skupinou W, při čemž heteroarylová skupina je vybrána ze skupiny sestávající z pyrrolylové, pyridinylové, pyrimidinylové, pyrazinylové, triazinylové, imidazolylové, thiazolylové, pyrazolylové, thienylové, oxazolylové a furanylové skupiny, atom dusíku obsahujících heroarylových skupin, jejich N-oxida nebo skupin obecného vzorce
    W znamená 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxy (nižší alkyl)ové skupiny, nižší alkoxyskupiny, alkoxylkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, alkoxykarbonylalkoxyskupiny, (nižší alkoxyimino)-nižší alkylové skupiny, nižší alkandioylové skupiny, nižší alkyl(nižší alkandioyl)ové skupiny, allyoxyskupiny, skupiny -CF3, skupiny .r.OCF3.,. benzylové skupiny, R7-benzylové skupiny ; benzyloxyskupiny, R7-benzyloxyskupiny, fenoxyskupiny, R7-fenoxyskupiny, dioxolanylové skupiny, skupiny N02, skupiny —N (Rg) (1^) , H (Rg) (R^) -nižší alkylenové skupiny, N (Rg) (Rp) -nižší alkylenyloxyskupiny, skupiny OH, atomu halogenu, skupiny -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, skupiny R^OjSNH-, (RnO2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)0.2R8, terč.butyldimethylsilyloxymethylové skupiny, skupiny -C(O)R12, skupiny -COOR19, skupiny -CON(R8) (R9) , -CH=CHC(O)R12, skupiny -(nižší alkylen)-C(O)R12, R,0C{O) (nižší alky lény loxy)-skupiny,
    N(R8) (R«j) C(O) (nižší alkylenyloxy) -skupiny a skupiny obecného vzorce
    -CH2-N n13 se substitucí na atomech uhlíku kruhu, a substituenty na substituovaných heteroarylových atomech dusíku v kruhu, jestliže jsou přítomny, jsou vybrány ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, skupiny -C(O)OR10, -C(O)RW, OH, N(R8) (R,)-nižší alkylenové skupiny, N(Re) (R9)-nižší alkylenyloxyskupiny, skupiny -S(O)2NH2 a 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylové skupiny,
    R7 znamená 1 až 3 skupiny nezávisle na sobě vybrané ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, skupiny -COOH, N02, -NR(RS) (R9) a OH a atomu halogenu,
    Ra a R, nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    R10 znamená nižší alkylovou, fenylovou, R7-fenylovou, benzylovou nebo R7-benzylovou skupinu,
    Rn znamená hydroxylovou, nižší alkylovou, fenylovou, benzylovou, R7-fenylovou nebo R?-benzylovou skupinu,
    R12 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, benzy loxy skup inu, skup_inu_ obecného vzorce
    Λ~λ skupinu -NfRgJfR^,) nebo nižší alkylovou, fenylovou nebo R?-fenylovou skupinu,
    R13 znamená skupinu -0-, -CH2-,. -NH-, -N(nižší alkyl) ovou skupinu nebo skupinu -NC(0)R19,
    R15, R16 a R17 znamenají nezávisle na sobe skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku a skupin M, nebo R15 znamená atom vodíku a R16 a R17 spolu s přilehlými atomy uhlíku, na které jsou napojeny, tvoří dioxolanylový kruh,
    R19 znamená atom vodíku, nižší alkylovou, fenylovou nebo fenyl-(nižší alkyl)ovou skupinu a
    R20 a R21 znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylové skupiny, fenylové skupiny substituované skupinou W, naftylové skupiny, naftylové skupiny substituované skupinou W, indanylové, indenylové, tetrahydronaftylové, benzodioxolylové, heteroarylové, heteroarylové substitutované skupinou W, benzo-heteroarylové, benzo-heteroarylové substituované skupinou W a cyklopropylové skupiny, v nichž heteroarylóvá skupina znamená jak shora uvedeno, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Azetidinony substituované spirocykloalkylovou skupinou obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R, znamená skupinu
    I . I
    -CH- nebo -C(OH).
  3. 3. Azetidinony substituované spirocykloalkylovou skupinou obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v němž R2 i R3 znamená skupinu -CH2- a součet u+v znamená číslo 2 až 4.
  4. 4. Azetidinony substituované spirocykloalkylovou skupinou obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků X až 3,v němž R4 znamená skupinu obecného vzorce B-(CH2)q- nebo B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, v nichž B znamená skupinu obecného vzorce q znamená,, číslo 0 až ,2.,.. z znamená skupinu -0-, e znamená číslo O, r znamená číslo O, Ru znamená atom vodíku, R17 znamená atom vodíku a R15 znamená jak shora uvedeno v nároku 1.
  5. 5. Azetidinony substituované spirocykloalkylovou skupinou obecného vzorce I podle nároku 4, v němž R15 znamená atom vodíku, skupinu OH, nižší alkoxyskupinu nebo atom chloru.
  6. 6. Azetidinony substituované spirocykloalkylovou skupinou obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, v němž R20 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou skupinou W, při čemž W znamená jak shora uvedeno v nároku 1.
  7. 7. Azetidinony substituované spirocykloalkylovou skupinou obecného vzorce I podle nároku 6, v němž R20 znamená fenylovou skupinu substituovanou skupinou W a w znamená nižší alkoxyskupinu, skupinu OH nebo skupinu -C(O)R12, v nichž R12 znamená nižší alkoxyskupinu.
  8. 8. Azetidinony substituované spirocykloalkylovou skupinou obečného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, v němž R21 .znamená fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou skupinou W, indanylovou, benzofuranylovou, benzodioxolylovou, tetrahydronaftylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, chinolylovou nebo cyklopropylovou skupinu, při čemž W znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu OH, atom halogenu, skupi' liu -N{Re) (R,) , -NHC(O) ÓŘ10, -NHC(Ó)RW, N02, -CN, -N3, -SH, -S(O)0.2-(nižší alkyl)ovou skupinu, skupinu COOR19, skupinu -CON(R8) (R?) , -COR12, fenoxyskupinu, bezyloxyskupinu, skupinu -OCFj, -CH=CHC(O)R12 nebo terč.butyldimethylsilyloxyskupinu, při čemž W znamená 2 nebo 3 skupiny, které mohou být stejné nebo různé.
  9. 9.
    Azetidinony substituované spirocykloalkylovou skupinou obecného vzorce I (I), v němž Rp R2, R3, r4, r20, r21, u a v znamenají následující:
    Ri •(R2)v TOu- R4 R2o R21 1 ÓH •<CH2)2- -(CH2)2- •O001’ i CK -(CH2)2- 4CH2)2- O- -^•OCH3 Q-OCH, *· II CH •(CH2)2- -(CH2)2- -Q-och, ^5“ Iv CH .(CH2)2- •(0(2)2- -@-OCH2CH3 Ό v N '(CH2)2- -(CH2)2- Q- OCH 3 “Q-°o3 VI CH '{CH2)2- 402)2- o- -Q-oh,
    Ri -(R2>v- 4R3ÍU- Rí R20 R21 xxviii CH -{CH2)2- Q-<*- -O0013 “O XXIX t -C(f> <CH2)2- -(CH2)2- °-Q- ~C>och3 ^5·
  10. 10. Azétidinony substituované spirocykloalkylovou skupinou o. becného vzorce I podle nároku l, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z:7-(4-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-2-azaspiro[3.5]nonan-l-onu,7-(4-chlorfenyl)-7-hydroxy-3- (4-methoxyf enyl) -2-fenyl-2-azaspiro[ 3.. 5]nonan-1_-onu,4-chlor feny 1)^2—(4^f luor fenyl )^7^hydroxy^3^(4^me^ thoxyfenyl)-2-azaspiro[3.5]nonan-l-onu a 7-(4-chlorfenyl)-7-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl) -2-fenyl-2-azaspiro[3.5].nonan-l-onu.
    i
  11. 11. Použití azetidinonu substituovaného spirocykloalkylovou skupinou obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci aterosklerózy nebo pro snižování hladin cholesterolu v plasmě.
  12. 12. Použití azetidinonu substituovaného spirocykloalkylovou skupinou obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva pro kombinované použití s inhibitorem biosyntézy cholesterolu při léčení nebo prevenci aterosklerózy nebo pro snižování hladin cholesterolu v plasmě.
  13. 13. Použití inhibitoru biosyntézy cholesterolu pro výrobu léčiva pro kombinované použití s azetidinonem substituovaným spirocykloalkylovou skupinou obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pro léčení nebo prevenci aterosklerózy nebo pro snižování hladin cholesterolu v plasmě.
  14. 14. Použití podle nároku 13, při němž se inhibitor biosyntézy cholesterolu vybere ze skupiny sestávající z inhibitorů HMG CoA reduktasy, inhibitorů syntézy squalenu a inhibitorů epoxidasy squalenu.
  15. 15. Použití podle nároku 14, při němž se inhibitor biosyntézy cholesterolu vybere ze skupiny sestávající z lovastatinu, pravastatinu, fluvastatinu, CI-981, L-659,699, simvastatinu, squalestatinu 1 a NB-598.
  16. 16. Použití podle nároku 12, při němž inhibitor biosyntézy cholesterolu znamená jak uvedeno v nároku 14 a 15.
  17. 17. Způsob výroby azetidinonu substituovaného spirocykloalkylovou skupinou obecného vzorce I podle nároku 1, v y -z—n ač u j í c í-se-t—í-ioj—2e sestává z:--— postupu A, při kterém se karboxylová kyselina obecného vzorce II převádí na odpovídající chlorid kyseliny a následuje zreagování s iminem obecného vzorce III, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I:
    4'?v R4-Rr(R2),
    Rf {R2)v (R3)u“1
    COOH ^21 (R3)uN (ii) v nichž R,, R2, Rj, R4, R20, v nároku 1, (III) (I)
    R21, u a v znamenají jak uvedeno postupu B, při němž se keto-azetidinon obecného vzorce IV nechá zreagovat s Grignardovým činidlem obecného vzorce R4MgX, v němž R4 znamená jak uvedeno v nároku 1 a X znamená atom halogenu, čímž se získá alkohol obecného vzorce (IV) (la) v nichž R2, R-j, R4, Rzo, R21, u a v znamenají jak uvedeno v nároku 1 a R, znamená skupinu -C(OH)-, postupu C, při němž se alkohol obecného vzorce la, jak je uveden v procesu B, dehydratuje, čímž se získá olefin obecného vzorce lb
    P4-2-H(R2)v.
    'T' (Rj)u-/Rj0 (R3)u| dehydratace
    N
    N 0 (la) ' (lb?
    v nichž R, a Rz společně znamenají skupinu -CH=CH- a R2, R3, R4, R20, R21, u a v znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo postupu D, při němž se olefin obecného vzorce lb, jak je uveden v postupu C, zredukuje, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I .·-,.....
    R<'nr(R2), (R-j)u1
    N.
    redukce r4'R,-(R2), (RaV
    Ϊ
    N
    R21 lb {v němž R^-CH-CH-) (I) , v nichž R,, R2, R3, R4, R20, R21, u a v znamenají jak uvedeno v nároku 1.
  18. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje efektivní množství azetidinonu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
  19. 19. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 18, vyznačující .se tím, že se azetidinon podle nároku 11 smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  20. 20. Farmaceutický prostředek pro léčeni nebo prevenci atero50 sklerózy nebo pro snižování hladin cholesterolu v plasmě, vyznačující se tím, že obsahuje azetidinon podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, inhibitor biosyntézy cholesterolu a farmaceuticky přijatelný nosič.
  21. 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že inhibitor biosyntézy cholesterolu znamená jak uvedeno v nároku 14 nebo 15.
  22. 22. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 20 _nebo 21,_vyznačující se tím, že se smí-_ chá inhibitor biosyntézy cholesterolu, azetidinon podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 a farmaceuticky přijatelný -nosič.
  23. 23. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 22, vyznačující se tím, že se smíchá inhibitor biosyntézy cholesterolu pódle nároku 14 nebo 15, azetidinon podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  24. 24. Sestava, obsahující v oddělených zásobnících obsahuje jedno balení farmaceutických prostředků, které se v kombinaci používají pro léčení nebo prevenci aterosklerózy nebo pro snižování hladin cholesterolu v plasmě, vyznačující se t í m, že v jednom zásobníku obsahuje efektivní množství inhibitoru syntézy cholesterolu ve farmaceuticky přijatelném ředidle a v druhém zásobníku efektivní množství azetidinonu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
  25. 25. Sestava podle nároku 24, vyznačující se tím, že obsahuje v jednom zásobníku efektivní množství inhibitoru biosyntézy cholesterolu podle nároku 14 nebo 15 ve farmaceuticky přijatelném ředidle a v druhém zásobníku efektivní množství azetidinonu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
  26. 26. Způsob léčení nebo prevence aterosklerčzy nebo snižování hladin cholesterolu v plasmě/ vyznačuj ící se t í ro, že se'současně nebo postupně, savci, který toto léčení potřebuje\podavá efektivní množství inhibitoru biosyntézy cholesterolu a azetidinon podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10. / \
  27. 27. Způsob léčení neb/ prevence podle nároku 26, vyznačující se tím, že inhibitor biosyntézy cholesterolu znamená/ jak uvedeno v nároku 14 nebo 15.
  28. 28. Způsob sniždvání hladiny cholesterolu v^seru nebo léčení či prevence aterosklerózy u savce, které toto léčení potřebuje, /vy z n a ó u j í. c í se tím, se podává efektivní množství azetidinonu podle nároku l.\
CZ951801A 1993-01-21 1994-01-19 Azetinediones being substituted by spirocycloalkyl group, their use and process of their preparation, pharmaceutical composition containing such substituted azetinediones, process of its preparation and a composition in which said preparation is comprised CZ180195A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US643993A 1993-01-21 1993-01-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ180195A3 true CZ180195A3 (en) 1996-01-17

Family

ID=21720894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951801A CZ180195A3 (en) 1993-01-21 1994-01-19 Azetinediones being substituted by spirocycloalkyl group, their use and process of their preparation, pharmaceutical composition containing such substituted azetinediones, process of its preparation and a composition in which said preparation is comprised

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5698548A (cs)
EP (1) EP0681569B1 (cs)
JP (1) JP2719445B2 (cs)
KR (1) KR960700227A (cs)
CN (1) CN1118163A (cs)
AT (1) ATE199899T1 (cs)
AU (1) AU683048B2 (cs)
CA (1) CA2154257C (cs)
CZ (1) CZ180195A3 (cs)
DE (1) DE69426924T2 (cs)
DK (1) DK0681569T3 (cs)
EE (1) EE9400394A (cs)
ES (1) ES2155849T3 (cs)
FI (1) FI953497A0 (cs)
GR (1) GR3035963T3 (cs)
HU (1) HUT72592A (cs)
IL (1) IL108368A0 (cs)
LT (1) LT3595B (cs)
NO (1) NO952884L (cs)
NZ (1) NZ261714A (cs)
PL (1) PL309978A1 (cs)
PT (1) PT681569E (cs)
SI (1) SI9400022A (cs)
SK (1) SK91195A3 (cs)
WO (1) WO1994017038A1 (cs)
ZA (1) ZA94386B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302193B6 (cs) * 2000-12-20 2010-12-08 Schering Corporation 2-azetidinonové deriváty, substituované zbytkem cukru

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629295A (en) * 1992-06-26 1997-05-13 Pfizer Inc. Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
US5648484A (en) * 1995-03-07 1997-07-15 Schering Corporation Catalytic enantioselective synthesis of a spriofused azetidinone
EP0877750B1 (en) * 1995-10-31 2002-06-19 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic a gents
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
AR023463A1 (es) 1999-04-16 2002-09-04 Schering Corp Uso de compuestos de azetidinona
US6297268B1 (en) 1999-11-30 2001-10-02 Schering Corporation Imidazoles as cholesterol lowering agents
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
PL364178A1 (en) * 2001-01-26 2004-12-13 Schering Corporation Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions
DK1355644T3 (da) 2001-01-26 2006-10-23 Schering Corp Anvendelse af substituerede azetidinonforbindelser til behandling af sitosterolæmi
AU2005246926B2 (en) * 2001-01-26 2008-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
HU230253B1 (hu) 2001-01-26 2015-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp Peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) aktivátor(ok) és szterin-abszorpció inhibitor(ok) kombinációi és alkalmazásuk vaszkuláris indikációk kezelésére
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
DK1373230T3 (da) 2001-03-28 2005-11-07 Schering Corp Enantiselektiv syntese af azetidinon mellemprodukter
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
EP1859796A3 (en) * 2001-09-21 2008-07-02 Schering Corporation Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
JP2005504091A (ja) * 2001-09-21 2005-02-10 シェーリング　コーポレイション ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置
US20030204096A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-30 Schering Corporation Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040132058A1 (en) 2002-07-19 2004-07-08 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
US7135556B2 (en) * 2002-07-19 2006-11-14 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
DE60334711D1 (de) 2002-07-30 2010-12-09 Karykion Inc Zusammensetzungen aus ezetimib und verfahren zur behandlung von mit cholesterin zusammenhängenden gutartigen und bösartigen tumoren
WO2004043457A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders
CA2517571C (en) 2003-03-07 2011-07-05 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
JP2006519869A (ja) 2003-03-07 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
EP1622569B1 (en) 2003-04-24 2015-12-02 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metallproteases
JP2005015434A (ja) * 2003-06-27 2005-01-20 Kotobuki Seiyaku Kk 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
EP1680189A2 (en) * 2003-11-05 2006-07-19 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
ATE485267T1 (de) 2003-12-23 2010-11-15 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung
AU2004308332B2 (en) * 2003-12-23 2008-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-hypercholesterolemic compounds
JP4590417B2 (ja) * 2004-01-16 2010-12-01 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｎｐｃ１ｌ１（ｎｐｃ３）およびこのリガンドの同定方法
EP1598336A1 (en) 2004-05-20 2005-11-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Regioselective hydroxylation, functionalisation and protection of spirolactams
CA2566420A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Regioselective functionalisation and protection of spirolactams
US20080045726A1 (en) * 2004-05-10 2008-02-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Spirolactams and Their Synthesis
US7291728B2 (en) 2004-05-10 2007-11-06 Laboratories Del Dr. Esteve, S.A. Spirolactams and their synthesis
EP1676836A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Regioselective hydroxylation, functionalisation and protection of spirolactams II
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
CN102633730A (zh) 2004-12-03 2012-08-15 先灵公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
BRPI0609614A2 (pt) 2005-04-04 2010-04-20 Univ Pontificia Catolica Chile uso de ezetimiba na prevenção e tratamento de litìases de colesterol na árvore biliar
TW200738676A (en) * 2005-06-20 2007-10-16 Schering Corp Heteroatom-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine H3 antagonists
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
AU2006331770A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist
JP2009528266A (ja) 2006-01-18 2009-08-06 シェーリング コーポレイション カンナビノイド受容体修飾因子
US7910698B2 (en) * 2006-02-24 2011-03-22 Schering Corporation NPC1L1 orthologues
TW200811098A (en) 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080103122A1 (en) * 2006-09-05 2008-05-01 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
WO2008033447A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism
CN101541805A (zh) 2006-09-15 2009-09-23 先灵公司 用于治疗疼痛和脂代射紊乱的氮杂环丁烷和氮杂环丁酮衍生物
US20080070890A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Burnett Duane A Spirocyclic Azetidinone Compounds and Methods of Use Thereof
CA2663503A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
MX2009002920A (es) * 2006-09-15 2009-04-01 Schering Corp Tratamiento del dolor, diabetes y trastornos del metabolismo de los lipidos.
CA2663502A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
CA2663500A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Spiro-condensed azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
CA2692268A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
CA2694264A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
EP2403848A1 (en) 2009-03-06 2012-01-11 Lipideon Biotechnology AG Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
CN101993403B (zh) * 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
DK2547679T3 (en) 2010-03-19 2016-01-11 Pfizer 2,3 dihydro-1H-inden-1-yl-2,7-diazaspiro [3.6] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of ghrelin receptor
ES2802252T3 (es) 2012-05-01 2021-01-18 Althera Life Sciences Llc Formulación de comprimido oral que consiste en la combinación fija de rosuvastatina y ezetimiba para el tratamiento de hiperlipidemia y enfermedades cardiovasculares
CN104496838B (zh) * 2014-12-03 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
CN104496839B (zh) * 2014-12-03 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
US11401273B2 (en) 2018-11-20 2022-08-02 Piramal Pharma Limited Asymmetric synthesis of Azaspiro compounds
EP3942048A1 (en) 2019-03-20 2022-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding transcription factor 1 (srebf1) inhibitors
WO2020191163A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding protein cleavage-activating protein (scap) inhibitors
TW202340202A (zh) * 2021-12-22 2023-10-16 美國加利福尼亞大學董事會 Gtp酶抑制劑及其用途
WO2025049558A1 (en) 2023-08-29 2025-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of liver disease or metabolic disorder with folliculin interacting protein 1 (fnip1) inhibitors and/or folliculin (flcn) inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2048080C3 (de) * 1970-09-30 1979-11-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 33-disubstituierten ß -Lactamen
US4692515A (en) * 1984-09-24 1987-09-08 Pennwalt Corporation Adamantane-spirolactams
NZ228600A (en) 1988-04-11 1992-02-25 Merck & Co Inc 1-(benzylaminocarbonyl)-4-phenoxy-azetidin-2-one derivatives
US4983597A (en) 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
US5130425A (en) * 1990-10-12 1992-07-14 American Home Products Corporation Spiro-lactams and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
JP2525125B2 (ja) * 1991-07-23 1996-08-14 シェリング・コーポレーション 血清コレステロ―ル低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302193B6 (cs) * 2000-12-20 2010-12-08 Schering Corporation 2-azetidinonové deriváty, substituované zbytkem cukru

Also Published As

Publication number Publication date
HUT72592A (en) 1996-05-28
NO952884L (no) 1995-09-20
SI9400022A (en) 1995-02-28
ZA94386B (en) 1994-07-19
NO952884D0 (no) 1995-07-20
FI953497A7 (fi) 1995-07-20
DE69426924T2 (de) 2001-08-16
JPH08501110A (ja) 1996-02-06
ATE199899T1 (de) 2001-04-15
EP0681569A1 (en) 1995-11-15
CA2154257C (en) 1999-05-25
PT681569E (pt) 2001-06-29
GR3035963T3 (en) 2001-08-31
US5698548A (en) 1997-12-16
CA2154257A1 (en) 1994-08-04
DK0681569T3 (da) 2001-04-23
NZ261714A (en) 1997-02-24
IL108368A0 (en) 1994-04-12
ES2155849T3 (es) 2001-06-01
EE9400394A (et) 1996-06-17
JP2719445B2 (ja) 1998-02-25
KR960700227A (ko) 1996-01-19
WO1994017038A1 (en) 1994-08-04
FI953497A0 (fi) 1995-07-20
LTIP1764A (en) 1995-02-27
DE69426924D1 (de) 2001-04-26
LT3595B (en) 1995-12-27
EP0681569B1 (en) 2001-03-21
CN1118163A (zh) 1996-03-06
AU6087294A (en) 1994-08-15
PL309978A1 (en) 1995-11-13
HU9502194D0 (en) 1995-09-28
SK91195A3 (en) 1995-12-06
AU683048B2 (en) 1997-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ180195A3 (en) Azetinediones being substituted by spirocycloalkyl group, their use and process of their preparation, pharmaceutical composition containing such substituted azetinediones, process of its preparation and a composition in which said preparation is comprised
EP0869942B1 (en) 4-((heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
JP2908031B2 (ja) 低コレステロール化剤として有用なイオウ置換アゼチジノン化合物
US5688785A (en) Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
BE1006343A5 (fr) Derives de l&#39;indole.
US5624920A (en) Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
JP2525125B2 (ja) 血清コレステロ―ル低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法
SK35596A3 (en) Hydroxy-substituted azetidinone compounds and their use as hypocholesterolemic agents
WO1995035277A1 (en) Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
JP6138243B2 (ja) 置換ピペリジノアセトアミドおよびその使用
JPH09510970A (ja) 低コレステロール化剤として有用な置換されたアゼチジノン化合物
JPH08501557A (ja) Ａｃａｔ阻害剤としての１，２−二置換エチルアミド
CA2207627C (en) 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
MXPA97004482A (en) 4- (phenyl replaced with (heterocicloalquilo or heteroaromatico)) - 2-azetidinonas as agents hypolipidemi

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic