JPH08501572A

JPH08501572A - 新規ビタミンｄ類似体

Info

Publication number: JPH08501572A
Application number: JP6508597A
Authority: JP
Inventors: ハンセン、カイ; ブレッティン、クラウス・オーエ・スヴェンスゴー
Priority date: 1992-09-28
Filing date: 1993-09-27
Publication date: 1996-02-20
Also published as: CA2140247A1; US5589471A; RU2165923C2; FI109686B; GR3025280T3; NZ256390A; EP0662954B1; ES2107682T3; WO1994007852A1; DK0662954T3; DE69313295D1; CA2140247C; ATE157085T1; KR950702529A; RU94046458A; DE69313295T2; GB9220439D0; EP0662954A1; FI951447L; AU5108093A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ［式中、Ｑは−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；ＵはＣ₁−Ｃ₆アルキレンであり；Ｒ¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＹＲ’（Ｙは−ＳＯ−または−ＳＯ₂−；Ｒ’はＣ₁−Ｃ₄アルキル）であり；Ｒ²およびＲ³は、同一または異なって、水素もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は、星印を付した炭素原子と共にＣ₃−Ｃ₆炭素環を形成し得；Ｚは水素またはヒドロキシである。］で示される化合物およびその誘導体に関する。本発明の化合物は、抗炎症作用および免疫調節作用を示し、更に、ある種の細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】新規ビタミンＤ類似体本発明は、抗炎症作用および免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細胞を含むある種の細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す未知の種類の化合物、該化合物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並びにそれらの用途であって、上皮小体機能亢進症（特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症）、多数の病態（例えば真性糖尿病、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化、免疫系の平衡失調）、炎症性疾患（例えばリューマチ様関節炎および喘息）、および異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾病（例えば乾癬および癌）の治療および予防、ステロイド誘導性皮膚萎縮の予防および／または治療、骨形成の促進、並びにオステオポローシスの処置におけるそれらの用途に関する。本発明の化合物は、一般式Ｉ［式中、Ｑは−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり：ＵはＣ₁−Ｃ₆ アルキレンであり；Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＹＲ’（Ｙは−ＳＯ− または−ＳＯ₂−；Ｒ'はＣ₁−Ｃ₄アルキル）であり；Ｒ²およびＲ³は、同一または異なって、水素もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は、星印を付した炭素原子と共にＣ₃−Ｃ₆炭素環を形成し得；Ｚは水素またはヒドロキシである。］で示される。Ｒ²、Ｒ³およびＵは、要すればそれぞれ、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換し得る。Ｒ²およびＲ³が個別の基である場合、それらの例は、水素、メチル、エチル、 n−およびイソープロピルを包含するが、それらに限定されるものではない。共同で基を形成している場合のＲ²およびＲ³の例には、エチレン、トリ−、テトラ−およびペンタ−メチレンがある。Ｕの例には、メチレン、エチレン、トリ−、テトラ−およびペンタ−メチレンがある。特に好ましい化合物は、Ｑが−ＣＨ₂−、Ｕが−(ＣＨ₂)₂−、Ｒ¹が水素、メチルまたはエチル、Ｒ²およびＲ³がエチル、Ｚがヒドロキシである化合物を包含する。式Ｉからわかるように、本発明の化合物は、複数のジアステレオマーの形態（例えば、Ｃ−２０または星印を付した炭素原子上のＲまたはＳ配置；側鎖二重結合のＥまたはＺ配置）を包含する。本発明は、純粋な形態のこれらすべてのジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物を包含する。飽和側鎖を有し、Ｃ−２０がＳ配置である化合物が、特に好ましい。更に、１個またはそれ以上のヒドロキシル基が、インビボでヒドロキシル基に再生し得る基としてマスクされているＩのプロドラッグも、本発明の範囲に含まれる。Ｚが水素である化合物Ｉも、実際には一種のプロドラッグである。このような化合物は、インビトロでは比較的不活性であるが、患者に投与後、酵素的側鎖ヒドロキシル化によって、式Ｉで示される活性化合物に変換される。１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃(１，２５(ＯＨ)₂Ｄ₃)が、インターロイキンの作用および／または生成に影響することがわかったが［ミュラー、ケイ (Ｍuller，Ｋ．)ら、イムノロジー・レターズ(Ｉmmunol．Ｌett．)、１７、３６１−３６６(１９８８)］、このことは、この化合物を、免疫系の機能障害によって特徴付けられる疾患、例えば自己免疫疾患、エイズ、宿主対移植片反応および移植組織拒絶、またはインターロイキン−１の異常生成によって特徴付けられる他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息の処置において使用することの可能性を示唆するものである。１，２５(ＯＨ)₂Ｄ₃は、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止することができることも示され［アベ、イー(Ａbe，Ｅ．)ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ(Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci.) 、米国、７８、４９９０−４９９４(１９８１)］、この化合物は、異常な細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付けられる疾患、例えば白血病、骨髄線維症および乾癬の処置に有用であり得ると提案されている。また、１，２５(ＯＨ)₂Ｄ₃またはそのプロードラッグ１α−ＯＨ−Ｄ₃を、高血圧症［リンド、エル(Ｌind，Ｌ.)ら、アクタ・メディカ・スカンジナビカ(Ａc taＭed．Ｓcand．)、２２２、４２３−４２７(１９８７)］および真性糖尿病[イノマタ、エス(Ｉnomata，Ｓ.)ら、ボーン・ミネラル（Ｂone Ｍineral)、１、１８７−１９２(１９８６)］の処置に使用することも提案されている。遺伝性ビタミンＤ耐性と脱毛症との間に関連があるという最近の知見により、１，２５( ＯＨ)₂Ｄ₃の別の用途が提案される：１，２５(ＯＨ)₂Ｄ₃による処置は、毛髪の成育を促進し得る［ランセット(Ｌancet)、１９８９年３月４日、４７８頁］。また、１，２５(ＯＨ)₂Ｄ_３の局所適用により、雄のシリアンハムスターの耳の皮脂腺の大きさが縮小されるという事実は、この化合物がアクネの治療に有用であり得ることを示唆するものである［マロイ、ブイ・エル(Ｍalloy，Ｖ．Ｌ．) ら、ザ・トリコンティネンタル・ミーティング・フォー・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー(the Ｔricontinental Ｍeeting for Ｉnvestigative Ｄermatology)、ワシントン、１９８９］。しかし、１，２５(ＯＨ)₂Ｄ₃のそのような指摘における処置剤としての使用可能性は、このホルモンはカルシウム代謝に強力に作用する（血中濃度が高いと、急速に高カルシウム血症を起こす）ことが知られていることから、極度に制限されている。すなわち、この化合物およびその有効な合成類似体は、例えば乾癬、白血病または免疫疾患のような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり得る疾患の処置において使用する薬物として充分満足できるものではない。最近、カルシウム代謝に対する作用に比較して、細胞分化誘導／細胞増殖抑制活性を優勢とするようにある程度の選択性を示す多くのビタミンＤ類似体が文献に記載されている。すなわち、２２，２３−二重結合、２４−ヒドロキシル基を有し、２５、２６および２７位の炭素原子が一体となって３員環を構成しているビタミンＤ₃類似体カルシポトリオール(calcipotriol)は、強力な細胞分化誘導剤および細胞増殖抑制剤であり、インビボのカルシウム代謝に対しては中程度の活性しか示さない［ビンデラップ、エル(Binderup，Ｌ．)およびブラム、イー(Ｂramm，Ｅ．)、バイオケミカル・ファーマコロジー(Ｂiochem．Ｐharmacol．)、３７、８８９−８９５(１９８８)]。しかし、この選択性は、インビトロでは匹敵せず、インビトロの研究によると、カルシポトリオールは、腸のビタミンＤレセプターに、１，２５(ＯＨ)₂Ｄ₃と同様によく結合する。従って、インビボのカルシウム代謝に対するカルシポトリオールの活性が低いのは、化合物の急速な代謝によるものであり得、この化合物の全身的使用の可能性は制限されることになる。２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃および２６−ホモ−１，２５ージヒドロキシビタミンＤ₃(それらの２２，２３−ジデヒドロ類似体と共に)[ オストレム、ブイ・ケイ(Ｏstrem，Ｖ．Ｋ．)；タナカ、ワイ(Ｔanaka，Ｙ．)；プラール、ジェイ(Ｐrahl，Ｊ．)；デルカ、エイチ・エフ(ＤeLuca，Ｈ．Ｆ．) ；およびイケカワ、エヌ(Ｉkekawa，Ｎ．)；プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ、米国、８４、２６１０−１４(１９８７)]は、ラットおよびニワトリの腸のレセプターにも、ヒト骨髄性白血病セルライン(ＨＬ−６０)のレセプターにも、１，２５(ＯＨ)₂Ｄ₃と同じ結合親和性を有し、しかもインビトロでのＨＬ−６０細胞の分化の誘導においては、１，２５ (ＯＨ)₂Ｄ₃の１０倍の活性を示すといわれている。インビボでは、カルシウム代謝の評価において、これらの化合物の作用はそれぞれ、１，２５(ＯＨ)₂Ｄ₃よりも「非常に弱い」および「より強い」。２６，２７−ジメチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃が合成されているが、その生物学的活性に関する文献の記載は矛盾している[サイ、エイチ(Ｓ ai，Ｈ．)；タカツト、エス(Ｔakatsuto，Ｓ．)；ハラ、エヌ(Ｈara，Ｎ．)；およびイケカワ・エヌ；ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン (Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．)、３３、８７８−８８１(１９８５)、並びにイケカワ、エヌ；エグチ、ティ(Ｅguchi，Ｔ．)；ハラ、エヌ；タカツト、エス；ホンダ、エイ(Ｈonda，Ａ．)；モリ、ワイ(Ｍori，Ｙ．)；およびオトモ、エス(Ｏtomo ，Ｓ．)；ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン、３５、４３６２−４３６５(１９８７)]。近縁の２６，２７−ジエチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃も、これらの著者によって報告されており、この場合、細胞分化の誘導においては１，２５(ＯＨ)₂Ｄ₃よりも１０倍活性であり、「ビタミンＤ活性（すなわちカルシウム代謝作用)はほとんどない」とされている。米国特許第４８０４５０２号には、ビタミンＤの側鎖中に三重結合を有する化合物が開示されており、そのような化合物は、代謝性カルシウム欠乏によって特徴付けられる病態の処置に有用であると記載されている。前記のような従来の化合物間の構造の相違がわずかであるという事実は、インビトロでの腸のビタミンＤレセプターへの結合親和性に比較して、インビトロでの細胞分化活性がより高いことに反映されるような好ましい度合の選択性を示すビタミンＤ類似体の構造を、現在の知識では予測できないということを示唆している。更に、おそらく化合物間の薬物動態学的な差が反映していると思われるが、インビトロのレセプター結合親和性が必ずしもインビボの場合に匹敵しないという知見によっても、事態が複雑化されている。炭素−２０のメチル基の配置において、前記ビタミンＤ類似体と構造的に異なる化合物も、細胞分化／増殖に対して強力な作用を有することが報告されている。本出願人の先の国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９０／００１５６（出願日１９９０年６月１９日、公開番号ＷＯ９１／００２７１）、および国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９１／００２００（出願日１９９１年７月１１日、公開番号ＷＯ９２／０３４１４）を含むいくつかの最近の特許出願に記載されたその「不自然な」配置は、驚くべきことに、深遠かつ有利な生物学的意義を有することがわかった。ビタミンＤまたはその類似体の側鎖中のヒドロキシル基が、生物学的活性に不可欠であると考えられるが、側鎖に更にヒドロキシル基を導入すると、通例、得られる化合物は不活性であるか、または活性が低い［エグチ、ティ；ヨシダ、エム(Ｙoshida，Ｍ．)；およびイケカワ、エヌ；バイオオーガニック・ケミストリー(Ｂioorg．Ｃｈｅｍ)、１７、２９４(１９８９)；欧州特許出願ＥＰ第２９６８０Ｏ号(１９８８年１２月２８日)]。本発明の化合物は、２０位にヒドロキシル基またはアルキル化ヒドロキシル基を有する点で、既知のビタミンＤ類似体とは構造的に異なる。驚くべきことに本発明の化合物は、活性が高く、好ましい選択性を示すことがわかった。すなわち、式Ｉの化合物は、従来の化合物と比較した場合に、一つまたはそれ以上の下記利点を示すことが観察される： (ａ)細胞分化／増殖に対する作用がより強いこと； (ｂ)カルシウム代謝に対する作用よりも、細胞分化／増殖に対する強力な作用を優勢にする選択性がより高いこと； (ｃ)インターロイキンの生成および活性に対する作用がより強いこと； (ｄ)カルシウム代謝に対する作用よりも、インターロイキンの生成および活性に対する作用を優勢にする選択性がより高いこと。従って、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の、１）異常細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付けられる疾病、例えば乾癬を含むある種の皮膚病およびある種の癌、２）免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾病、例えば自己免疫疾患(真性糖尿病を含む)、宿主対移植片反応および移植組織拒絶の、局所的および全身的な治療および予防のいずれに対しても特に適し；更に、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息の処置にも特に適当である。本発明の化合物によって処置し得る他の病態は、アクネ、脱毛症および高血圧である。更に、本発明の化合物による局所処置後に皮膚の肥厚が見られることから、本発明の化合物は、皮膚の老化(光老化を含む)の治療または予防に有用であり得る。本発明の化合物は、連続投与しても高カルシウム血症をもたらす傾向が低いので、上皮小体機能亢進症(特に腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症)の長期治療、並びに骨形成の促進およびオステオポローシスの処置のために有用であると考えられる。そのような適用のためには、本発明に記載の化合物は、従来の化合物(米国特許第４９４８７８９号および欧州特許第０３８５４４６Ａ２号参照) よりも高い治癒比を有する。本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて使用し得る。移植片拒絶および移植片対宿主反応の防止においては、本発明化合物による処置を、例えばシクロスポリン(cyclosporin)処置と組み合わせることが有利であり得る。化合物Ｉは、ビタミンＤ誘導体１［ハンセン・ケイ(Hansen K.)、カルヴァリー・エム・ジェイ（Calverley M.J.）およびビンデラップ・エル：シンセシス・アンド・バイオロジカル・アクティビティ・オブ・２２−オキサ・ビタミンＤ・アナログズ (Synthesis and Biological Activity of 22-Oxa Vitamin Danalogu es)、ビタミンＤ、プロク・エイス・ワークショップ・オン・ビタミンＤ(Vitami n D,Proc.Eighth Work shop on Vitamin D)、パリ、１９９１年７月５〜１０日、１６１頁；ワルター・デ・グルイター (Walther de Gruyter)、ベルリン、１９９１]から、図式１に記載の経路によって好都合に製造し得る。以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用する：Ｍe＝メチル；Ｅt＝エチル；Ｐr＝n−プロピル；Ｂu＝n−ブチル；ＴＨＰ＝テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；pet.ether＝石油エーテル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＢＡＦ＝テトラー(n−ブチル)−アンモニウムフロリド三水和物；b.p.＝沸点；ＰＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー；Ｔf＝トリフルオロメタンスルホニル；ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；“ＨＦ”＝５％フッ化水素／アセトニトリル：水(７：１)；ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル：ＨＣＩ＝塩酸；“ＮａＨＣＯ₃”＝炭酸水素ナトリウム飽和水溶液；Ａ¹Ａ²Ａ³ＳiＸ²：シリル化剤[Ａ¹、Ａ²およびＡ³は同一または異なってＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ、またはアリールであり、Ｘ²は良好な脱離基、例えば−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＯＴf（トリフルオロメタンスルホネートまたはトリフレート）である]；ＰＰＴＳ＝ピリジニウムトルエン−４−スルホネート。図式１化合物Ｉの合成Ｚ¹＝ＨまたはＯＲ⁴ Ｒ⁴＝水素またはアルコール保護基（例えばトリアルキルシリルまたはＴＨＰ）Ｒ"＝Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはＹＲ’ Ｑ、Ｕ、Ｒ²、Ｒ³、ＹおよびＲ'は前記と同意義である。図式１の注釈ａ）化合物１のカルボニル基に、アニオンＲ~を、例えばＲＬi中で付加するか、または側鎖形成ブロックＲＸ¹から誘導したグリニヤール試薬ＲＭｇＸ¹（Ｘ¹ ＝ハロゲン、例えばＣｌ、ＢｒまたはＩ）を付加する。ｂ）触媒（例えば１８−クラウン−６）を用いるか、または用いずに、塩基（例えばＫＨ）の存在下、Ｃ−２０ヒドロキシル基をＲ”Ｘ²（Ｘ²は脱離基、例えばハロゲン（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、p−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシ）でアルキル化する。ｃ）触媒（例えばＤＭＡＰ）を用いるか、または用いずに、塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下、適当な乾燥溶媒（例えばジクロロメタン）中で、Ｃ−２０ヒドロキシル基を酸ハロゲン化物でアシル化する。ｄ）要すれば側鎖官能基に変更を加える。ｅ）三重項増感剤（例えばアントラセン）の存在下、ＵＶ光により、「トランス」から「シス」へ異性化する。ｆ）ＨＦにより、アルコール基を脱保護する。ｇ）ＴＢＡＦにより、シリルエーテル保護アルコール基を脱保護する。ｈ）ＰＰＴＳにより、側鎖のＴＨＰ−保護アルコール基を脱保護する。図式１の工程ａにおいて使用するグリニヤール試薬ＲＭｇＸ¹は、側鎖フラグメントＲＸ¹から調製する。ＲＸ¹は既知の化合物であるか（国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ８９／０００７９に、いくつか記載されている）、またはＰＣＴ／ＤＫ８９／０００７９に記載のものと同様に合成し得る。側鎖形成ブロックＲＨ(図式１参照)から誘導するアニオンＲ~は、酸性水素原子を有する側鎖形成ブロック（例えば式VIの化合物）から、例えばアルキルリチウムまたはグリニヤール試薬で処理することによって得られる。一般式VIで示され、Ｕ＝(ＣＨ₂)n(n＝０〜３)、およびＲ⁴＝−Ｓi(ＣＨ₃)₃またはＴＨＰであるいくつかの化合物の合成を図式２に示すが、これは本発明を制限するものではない。同様の式VIIの化合物も同様の方法で合成し得る。側鎖形成ブロック(ＲＨ)のいくつかの例を第１表に挙げ、その合成を製造例において説明する。図式２側鎖形成ブロックVIの合成図式２の注釈ａ(ｉ)Ａl、(ii)Ｒ²Ｒ³Ｃ＝Ｏ；bグリニヤール試薬Ｒ²ＭgＢrまたはＲ²ＭgＩ；c Ｍe₃ＳiＣl／塩基；dジヒドロピラン／酸；eアセチレン／Ｎa／液体ＮＨ₃ ；f(ｉ)ＭeＯＨ／酸、(ii)ジヒドロピラン／酸第１表の側鎖形成ブロックＲＨの合成のための中間体は、既知の化合物であるか、または例えば第２表に挙げる化合物から合成し得る。そのような化合物の合成を製造例において説明する。１のカルボニル基に、求核炭素種を有する試薬［例えばＲ~またはグリニヤール試薬ＲＭgＸ¹(図式１参照)］を付加すると、アルコールIIが２種のＣ−２０エピマーの混合物として得られる。２種のエピマーの比は、反応条件および使用する側鎖形成ブロックの種類によって異なるが、通例、一方のエピマーが他方よりも非常に高い収率で生成する。この主エピマーは、同様の反応の生成物から類推して、カーン−インゴールド−プレローグ則に従ってＣ−２２炭素原子がＣ−１７炭素原子よりも優位な化合物では２０−Ｒ形（例えば第８表の化合物１０１）で、Ｃ−２２よりもＣ−１７が優位な化合物では２０−Ｓ形（例えば第８表の化合物１０８）であると考えられる。２０位における絶対配置を証明してはいないが、本発明の開示を通じて２種のエピマーを特定するのに２０−Ｒおよび２０− Ｓという表現を使用する。IIの２種のＣ−２０エピマーは、容易に分離することができる（例えば、クロマトグラフィーによる）。この分離は、後の適当な合成工程において行ってもよい。Ｃ−２０ヒドロキシ化合物（IIまたはIV）の、対応する化合物IIIまたはＶへのアルキル化またはアシル化は、立体障害のあるアルコールの反応に適した条件下に、標準的な方法で行い得る。第３、４、５、６および７表にはそれぞれ、式II、III、IV、Ｖ、ＸおよびXI で示される化合物を例示する。図式１に示した工程に加えて、１種またはそれ以上の変更工程が必要であり得る。すなわち、特定の合成経路における化合物II、 III、IV、Ｖ、ＸおよびXI中のＲは、同じである必要はない。ＲのＱ−Ｕ−Ｃ(Ｒ² )(Ｒ³)−Ｚへの変換には複数の工程を要し得、分子の感受性トリエン系の一時的な保護を伴い得る。側鎖中の必要な変換以外に、IIからＩへの変換には、他のビタミンＤ類似体の合成の最終段階において用いる工程（欧州特許第０２２７８２６号参照）と同様の光異性化工程および脱保護工程が必要である。本発明の式Ｉの化合物は、第８表に例示する。本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の処置に有用な薬剤組成物中で使用することが意図されている。式Ｉで示される化合物(以下、活性成分と称する)の処置効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化する。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与することができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾病の処置に好ましい投与経路である。乾癬のような皮膚病または眼疾の処置においては、局所または経腸の形態が好ましい。喘息のような呼吸器疾患の処置においては、エアロゾルが好ましい。活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤として投与することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤の０．１ppmないし０．１重量％である。「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味する。動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および要すれば他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。製剤には、例えば、経口、直腸、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、関節内および局所投与に適当な形態の製剤が含まれる。製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは顆粒の形態;水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態；または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンの形態であり得る。活性成分を、巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械中で圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤で湿潤させて、適当な機械中で成形することによって製造し得る。直腸投与用製剤は、活性成分および担体(例えばカカオ脂)を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤( 好ましくは、被投与体の血液と等張である)から成る。関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用してもよい。局所投与に適当な製剤(眼用製剤を含む)は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏剤もしくはペースト；または溶液剤もしくは懸濁剤、例えば滴剤を含む。喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザーから放出する粉末、セルフ−プロペリングまたは噴霧製剤の吸入を使用し得る。放出時の製剤の粒子サイズは、１０〜１００μであることが好ましい。このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細かく粉砕した粉末、またはセルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤の形態であることが最も好ましい。セルフ−プロペリング溶液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧性を有する(すなわち、所望の粒子サイズの霧を形成し得る)バルブを選択するか、または活性成分の粒子サイズを調節して懸濁粉末として組み合わせることによって効果を達成することができる。これらのセルフ−プロペリング剤は、パウダー −ディスペンシング剤、または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投与する製剤であってよい。セルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤は、好ましくは、固体活性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が１８℃未満の液体プロペラントを含んで成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているいずれのプロペラントであってもよく、１種またはそれ以上のＣ₁−Ｃ₆−アルキル炭化水素もしくはハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル炭化水素またはその混合物、特に好ましくは塩素化およびフッ素化Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル炭化水素から成っていてよい。通例、プロペラントは製剤の４５〜９９．９％w／wを占め、活性成分は製剤の０．１ppmないし０．１％w／wを占める。前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベンゾエートのような保存剤(抗酸化剤を含む)、乳化剤などを含有し得る。本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の処置活性化合物を更に含有し得る。本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を治療する方法にも関し、該方法は、治療を要する患者に、式Ｉで示される化合物の１種またはそれ以上の有効量を、単独で、または前記病態の処置において通例適用される他の処置活性化合物の１種またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合物および／または他の処置活性化合物による処置は、同時に、または間隔をおいて行い得る。全身的疾患の処置において、式Ｉの化合物を１日当たり０．１〜１００μg、好ましくは０．２〜２５μgの用量で投与する。皮膚病の局所治療においては、式Ｉの化合物を０．１〜５００μg／g、好ましくは０．１〜１００μg／g含有する軟膏、クリームまたはローションを投与する。眼科における局所使用のためには、式Ｉの化合物を０.１〜５００μg／g、好ましくは０.１〜１００μg／g含有する軟膏、点眼剤またはゲルを投与する。経口組成物は、式Ｉの化合物を用量単位当たり０．０５〜５０μg、好ましくは０.１〜２５μg含有する錠剤、カプセル剤または滴剤として調製することが好ましい。本発明を以下の一般工程、製造例および実施例によってさらに説明するが、本発明はそれらに制限されるものではない：一般工程、製造例および実施例通則例示の化合物Ｉを第８表に挙げる。核磁気共鳴スペクトル(３００ＭＨz)では、化学シフト値(δ)は、内部テトラメチルシラン(δ＝０)またはクロロホルム(δ＝７.２５)に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液について示す。特定し(二重線(ｄ)、三重線(ｔ)、四重線(ｑ ))、またはしていない(m)多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す(s＝一重線、b＝ブロード)。結合定数(Ｊ)は、ヘルツで示し、しばしば最も近い単位に近似する。エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦは、ナトリウム−ベンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさす。反応は、特記しない限り室温で行った。処理方法は、特定の溶媒(または有機反応溶媒)による希釈、水および次いで塩水による抽出、無水ＭgＳＯ₄による乾燥並びに減圧濃縮を行って残渣を得ることを含む。クロマトグラフィーは、シリカゲル上で行った。一般工程一般工程１：ケトンＲ²Ｒ³Ｃ＝Ｏと、プロパルギルブロミドおよびアルミニウムから調製した有機金属試薬との反応による、対応する第三級アルコールVIの生成 (図式２、第２表)(製造例１) アルミニウム片(３．６g)、塩化第二水銀(０．１g)および乾燥ＴＨＦ(２０ml) の混合物を、アルゴン雰囲気中、２０℃で２０分間撹拌した。断続的な冷却により温度を２５〜３０℃に保ちつつ、乾燥ＴＨＦ(２０ml)中のプロパルギルブロミド (２３.８g)の溶液を、４０分間にわたって攪拌しながら加えた。反応混合物を、要すれば加熱して、４０〜４５℃で３０分間攪拌した。約２５℃に冷却後、乾燥エーテル(２５ml)中の適当なケトンＲ²Ｒ³Ｃ＝Ｏ(０.２モル)の溶液を、１時間にわたって撹拌しながら加えた。この間、温度を約２５℃に保つように少し冷却した。３０〜３５℃で更に半時間撹拌を続けた後、反応混合物を処理した(エーテル)。残渣を５０cmポドビエルニアクカラムを用いた減圧蒸留により精製して、製造例の標記化合物を油状物として得た。一般工程２：第三級アルコールVIまたはVIIの保護による対応する２−テトラヒドロピラニル化合物VIまたはVIIの生成(図式２、第１表)(製造例２、４、８および１０) 適当な化合物VIIまたはVII(０.０１モル)、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン( １.２６g)、ＰＰＴＳ(０.２５g)および乾燥ジクロロメタン(２５ml)の混合物を、アルゴン雰囲気中、２０℃で４時間攪拌した。この反応混合物に、エーテル１００mlおよび半飽和塩化ナトリウム水溶液５０mlを加えた。有機相を分離し、乾燥し、減圧下に蒸発させて粗生成物を得、それをクロマトグラフィー(溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物)により精製して、製造例の標記化合物を得た。一般工程３：４−ペンチン酸エチル¹エステルとグリニヤール試薬Ｒ²ＭgＸ²との反応による対応する第三級アルコールVIの生成(図式２、第２表)(製造例３および９)(Ｘ¹＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ) 乾燥フラスコ内のマグネシウム片(グリニヤール級)(１.１g)に、乾燥エーテル (２０ml)中の適当なハロゲン化アルキルＲ²Ｘ¹(０.０４５モル)の溶液を撹拌しながら滴下した。反応は、アルゴン雰囲気中、撹拌および還流下に起こり、２０分間続いた。更に１０分間、攪拌および還流を続けた。このグリニヤール試薬をアルゴン雰囲気中で滴下漏斗に移し、撹拌および約− ２０℃に冷却しながら、乾燥エーテル(２０ml)中の４−ペンチン酸エチル¹エステル(１.９g)の溶液に滴下した。この滴下を１５分間にわたって行った後、−２０℃で２０分間、および３０℃で１時間攪拌を続けた。反応混合物を、氷／水(１００g)および４Ｎ塩酸(１５ml)の混合物に攪拌しながら注いだ。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpＨを約５にした後、混合物をエーテル(２５mlずつ)で２回抽出した。合した有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させて粗生成物を得た。それを減圧蒸留またはクロマトグラフィー(溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物)により精製して、製造例の標記化合物を得た。 ¹エチルエステルの代わりに、異なる低級アルキルエステル(例えばメチルまたはプロピルエステル)を等モル量使用してもよい。一般工程４：第三級アルコールVIまたはVIIの保護による対応するＡ¹Ａ²Ａ³シリル化合物VIまたはVIIの生成(図式２、第１表)(製造例７) 適当な乾燥溶媒(例えばジクロロメタンまたはＤＭＦ)中の適当な化合物VIIまたはVIIIの溶液(１４mＭ)に、アルゴン雰囲気中、氷浴で冷却および攪拌しながら、１種またはそれ以上の適当な塩基(例えばトリエチルアミン、ＤＭＡＰまたはイミダゾール)を加えた。適当なシリル化剤Ａ¹Ａ²Ａ³ＳiＸ²(例えばＴＭＳＣｌ、ＴＢＤＭＳＯＴf、トリエチルシリルトリフレートまたはジフェニルメチルシリルクロリド)を、０℃で２０分間にわたって攪拌しながら滴下した。適当な温度(通例、２５〜５０℃)で充分な時間(通例、０.５〜２４時間)攪拌を続けた。適当な処理後、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、製造例の標記化合物を得た。一般工程５：ＴＭＳ−保護したアルコールVIまたはVIIから対応するＴＨＰ−保護した化合物VIまたはVIIへの変換(図式２、第２表)(製造例５) メタノール(２５ml)中の適当なＴＭＳ−保護第三級アルコールVIまたはVII(０ .０２モル)の溶液に、メタノール中の６Ｍ塩化水素５滴を加え、混合物を２０℃ で１５分間攪拌した。メタノールが除去されるまで反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(４０ml)に再溶解した。この溶液に、氷浴中で冷却および攪拌しながら３,４−ジヒドロ−２−Ｈ−ピラン(３.３g)およびＰＰＴＳ(０．１６g) を少しずつ加えた。次いで、混合物を２０℃で３時間攪拌後、エーテル(２００m l)で希釈した。エーテル相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて粗生成物を得た。それをクロマトグラフィー(溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物)により精製して、製造例の標記化合物を油状物として得た。一般工程６：末端臭素原子を有する化合物VIIから、末端エチニル基を有する対応する化合物VIへの変換(図式２、第１表)(製造例６) 乾燥アセチレンを約２００ml／分の速度で、乾燥液体アンモニア(約７５ml)に攪拌しながら通気した。同時に、ナトリウム(０.５g)を５分間にわたって少しずつ加えた。更に約５分後、アセチレンの通気を中断し、適当なブロモ化合物VII( ３ミリモル)を５分間にわたって加えた；アンモニアが全部蒸発するまで室温で攪拌を続けた(２〜４時間)。石油エーテル(１００ml)および氷／水(１００g)を攪拌しながら加えた。有機相を分離し、中性になるまで水で複数回洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させて粗生成物を得た。それをクロマトグラフィー(溶出剤はジクロロメタンまたはジクロロメタン／石油エーテル混合物)により精製して、製造例の標記化合物を得た。一般工程７：化合物１と側鎖形成ブロックVI(ＲＨ)との反応による化合物IIの生成(図式１、第３表)(製造例１１〜１３) アルゴン雰囲気中で−７０℃に冷却および攪拌した乾燥ＴＨＦ(５ml)中の適当な化合物VI(１.５ミリモル)の溶液に、n−ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中１．６mＭ；０.６５ml)を２分間にわたって滴下した。−７０℃で１０分間、次いで２０℃で１時間攪拌を続けた。混合物を再度−７０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ( ５ml)中のケトン化合物１(０.２８g；０.５ミリモル)の溶液を４分間にわたって滴下した後、−７０℃で３０分間攪拌を続けた。反応混合物を処理（エーテル）して、粗生成物を得た。それをクロマトグラフィー(溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物)により精製して、製造例の標記化合物を得た。一般工程８：化合物IIまたはIIIの異性化による対応する化合物IVまたはＶの生成(図式１、第５および６表)(製造例１４〜１７、２８〜３７、５２〜５８、６１および６３) アルゴン雰囲気中、パイレックスフラスコ内のジクロロメタン(２０ml)中の適当な化合物IIまたはIII(０.３ミリモル)、アントラセン(１００mg)およびトリエチルアミン（０．０５ml）の溶液に、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱ７６０Ｚ２［ハナウ（Hanau）］のＵＶ光を、約１０℃で攪拌下に２０分間照射した。反応混合物を減圧下に濃縮し、石油エーテル（２×５ml）で処理した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により精製して、製造例または実施例の標記化合物を得た。一般工程９：Ｃ−２０−ヒドロキシ化合物IIのアルキル化による対応する化合物 IIIの生成（図式１、第４および６表）（製造例２３〜２７、３８、４８〜５１および６２）乾燥ＴＨＦ（５ml）中の適当な化合物II（０．５ミリモル）の溶液に、鉱油中の水素化カリウムの２０％懸濁液（０．２ml）を、アルゴン雰囲気中、２０℃で攪拌しながら加えた。次いで、乾燥ＴＨＦ（２ml）中の１８−クラウン−６（０．１３ｇ）の溶液を５分間にわたって加えた後、アルキル化剤Ｒ”Ｘ²（１．５ミリモル）を加えた。２０℃で６〜２４時間攪拌を続けた後、反応混合物を処理（エーテル）した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により精製して、製造例の標記化合物を得た。一般工程１０：化合物１とグリニヤール試薬Ｒ−ＭｇＸ¹との反応による化合物I Iの生成（図式１、第３表）（製造例１８〜２２、４６〜４７および６０）アルゴン雰囲気中で、乾燥エーテルおよび乾燥ＴＨＦの２：１混合物（１０ml ）にマグネシウム片（３５ミリモル）を懸濁させ、激しく攪拌および加熱還流した。乾燥エーテルおよび乾燥ＴＨＦの２：１混合物（１００ml）に溶解した適当なハロゲン化アルキルＲＸ¹（３４ミリモル）の溶液を４５分間にわたって滴下し、更に６０分間還流した。反応混合物を室温（２０℃）に冷却し、乾燥エーテル／乾燥ＴＨＦ２：１（４０ml）中の化合物１（１．９９ｇ、３．４ミリモル）の溶液を１５分間にわたって加えた。次いで、反応混合物を加熱還流し、１時間還流し、室温に冷却し、処理（エーテル）して、粗生成物を得た。それをクロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により精製して、製造例の標記化合物を得た。一般工程１１：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドで処理することによる化合物IVまたはＶの脱保護による、対応する化合物Ｘ、XIまたはＩの生成（図式１、第７表）（製造例３９〜４５、実施例８〜１４および１６〜２４）ＴＨＦ（５ml）中の適当な化合物IVまたはＶ（０．１６ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気中、６０℃で撹拌しながら、ＴＨＦ（５ml）中のＴＢＡＦ（３００mg）の溶液を加えた。６０℃で１時間撹拌を続け、反応混合物を処理（酢酸エチル、処理工程の抽出の前に“ＮａＨＣＯ₃”で更に抽出）した。残渣をクロマトグラフィー（溶出剤は０〜５０％石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を得た。一般工程１２：ピリジニウムトルエン−４−スルホネートで処理することによる、化合物ＸおよびXIの脱保護による、対応する化合物Ｉの生成（図式１、第８表）（実施例１〜７）９９％エタノール（２ml）中の適当な化合物ＸまたはXI（０．１６ミリモル）の溶液に、ＰＰＴＳ（２mg）を加え、混合物を、アルゴン雰囲気中、５０℃で１時間攪拌した。処理（酢酸エチル、処理工程の抽出の前に“ＮａＨＣＯ₃”で抽出）後、粗生成物をクロマトグラフィー（溶出剤は０〜５０％石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、実施例の標記化合物を得た。一般工程１３：“ＨＦ”で処理することによる、化合物IVまたはＶの脱保護による、対応する化合物Ｉの生成（図式１、第８表）（実施例１５）酢酸エチル（０．２ml）中の適当な化合物IVまたはＶ（０．０７ミリモル）の溶液に、アセトニトリル（２ml）、次いでアセトニトリル：水（７：１）中のフッ化水素酸の５％溶液（１．２ml）を、アルゴン雰囲気中で攪拌しながら加えた。２０℃で４５分間攪拌を続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ml）を加え、反応混合物を処理（酢酸エチル）した。残渣をクロマトグラフィー（溶出剤は酢酸エチル、または酢酸エチルおよびヘキサンもしくはペンタンの混合物）により精製して、実施例の標記化合物を得た。一般工程１４：Ｃ−２０−ヒドロキシ化合物IIのアシル化による対応する化合物 IIIの生成（図式１、第４表）（製造例５９）０℃に冷却した乾燥ピリジン中の適当な化合物II（０．６５ミリモル）の溶液に、酸ハライドＲ”Ｘを加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次いで２０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を処理（エーテル）し、粗生成物をクロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により精製して、製造例の標記化合物を得た。製造例１：化合物２方法：一般工程１出発物質：ジエチルケトン化合物２の沸点：７１−７２℃／３０ミリバールＮＭＲ： δ＝０．９０（t，６Ｈ），１．６０（m，４Ｈ），１．７５（s，１Ｈ），２．０５（t，１Ｈ），２．３５（m，２Ｈ）。製造例２：化合物３方法：一般工程２出発物質：化合物２クロマトグラフィー溶出剤：０〜５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．９０（m，６Ｈ），１．４５−１．９２（m，１０Ｈ），１．９６（t，１Ｈ），２．４６（d，２Ｈ），３．４７（m，１Ｈ），３．９８（m ，１Ｈ），４．８１（m，１Ｈ）。製造例３：化合物４方法：一般工程３出発物質：エチルマグネシウムブロミドクロマトグラフィー溶出剤：２５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．８７（t，６Ｈ），１．４８（m，４Ｈ），１．７１（m，２Ｈ），１．９７（t，２Ｈ），２．２６（m，２Ｈ）。製造例４：化合物５方法：一般工程２出発物質：化合物４クロマトグラフィー溶出剤：０〜５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝１．２１（s，３Ｈ），１．２３（s，３Ｈ），１．５１（m，４Ｈ），１．６４（m，１Ｈ），１．７８（t，２Ｈ），１．８３（m，１Ｈ），１．９２（t，ＩＨ），２．２９（m，２Ｈ），３．４５（m，１Ｈ），３．９３（m，１Ｈ），４．７３（m，１Ｈ）。製造例５：化合物６方法：一般工程５出発物質：１−ブロモ−４−エチル−４−トリメチルシリルオキシヘキサンクロマトグラフィー溶出剤：１０％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．８３（m，６Ｈ），１．４５−２．０５（m，１４Ｈ），３．４３（t，２Ｈ），３．４５（m，１Ｈ），３．９４（m，１Ｈ），４．６８（m ，１Ｈ）。製造例６：化合物７方法：一般工程６出発物質：化合物６クロマトグラフィー溶出剤：ジクロロメタンＮＭＲ： δ＝０．８３（t，６Ｈ），１．５４（q，４Ｈ），１．４５−１．９０（m，１０Ｈ），１．９５（t，１Ｈ），２．１７（m，２Ｈ），３．４４（m ，１Ｈ），３．９５（m，１Ｈ），４．６９（m，１Ｈ）。製造例７：化合物８方法：一般工程４出発物質：３−エチル−１−ペンチン−３−オール溶媒：ジクロロメタン（２０ml）塩基：Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（２．０ｇ）シリル化剤：クロロトリメチルシラン（１．７ｇ）反応温度：２０℃ 反応時間：１時間処理：リン酸緩衝液（ｐＨ６．５、０．０７Ｍ、６０ml）で更に抽出ＮＭＲ： δ＝０．１７（s，９Ｈ），０．９５（t，６Ｈ），１．６３（q，４Ｈ），２．４２（s，１Ｈ）。製造例８：化合物９方法：一般工程２出発物質：１−メチル−４−ペンチン−２−オールクロマトグラフィー溶出剤：５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝１．３４（s，３Ｈ），１．３５（s，３Ｈ），１．５１（m，４Ｈ），１．６７（m，１Ｈ），１．８４（m，１Ｈ），２．００（t，１Ｈ），２．４４（m，２Ｈ），３．４５（m，１Ｈ），３．９７（m，１Ｈ），４．８１（m，１Ｈ）。製造例９：化合物１０方法：一般工程３出発物質：メチルマグネシウムヨーダイド減圧蒸留により精製化合物２０の沸点：５８−５９℃／１２mmＨｇＮＭＲ： δ＝１．２４（s，６Ｈ），１．６９（s，ＩＨ），１．７５（t，２Ｈ），１．９８（t，１Ｈ），２．３１（m，２Ｈ）。製造例１０：化合物１１方法：一般工程２出発物質：化合物１０クロマトグラフィー溶出剤：０〜５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝１．２１（s，３Ｈ），１．２３（s，３Ｈ），１．５１（m，４Ｈ），１．６４（m，１Ｈ），１．７８（t，２Ｈ），１．８３（m，１Ｈ），１．９２（t，１Ｈ），２．２９（m，２Ｈ），３．４５（m，１Ｈ），３．９３（m，１Ｈ），４．７３（m，１Ｈ）。製造例１１：化合物１２および１３方法：一般工程７出発物質：化合物３クロマトグラフィー溶出剤：１５〜２５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ１２： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．８１（s，３Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），０．８３−０．９０（m，６Ｈ），１．４６（bs，３Ｈ），１．２７−２．０７（m，２３Ｈ），２．１５（bs，１Ｈ），２．３１（bs，１Ｈ），２．４５（bs，２Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），３．４４（m，１Ｈ），３．９５（m，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．７９（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８０（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。ＮＭＲ１３： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．７２（s，３Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），０．８０−０．９２（m，６Ｈ），１．４８（s，３Ｈ），１．１５−２．２５（m，２４Ｈ），２．３１（bd，１Ｈ），２．４６（s，２Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８７（m，１Ｈ），３．４５（ m，１Ｈ），３．９６（m，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．７９（m，１Ｈ），４．９４（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８２（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例１２：化合物１４方法：一般工程７出発物質：化合物５クロマトグラフィー溶出剤：２０％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８９（s ，９Ｈ），０．７７−０．９４（m，９Ｈ），１．４５（s，３Ｈ），１．１５− ２．４５（m，２９Ｈ），２．５２（dd，１Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），３．４５（m，１Ｈ），３．９２（m，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５２（m，１Ｈ），４．６６（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８２（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例１３：化合物１５方法：一般工程７出発物質：化合物７クロマトグラフィー溶出剤：１５〜２０％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．８０（bs，３Ｈ），０．８２（t ，６Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８８（s，９Ｈ），１．４５（bs，３Ｈ），１．１０−２．０７（m，２７Ｈ），２．１５（m，３Ｈ），２．３７（bd，１Ｈ），２．４８（dd，１Ｈ），２．８５（bd，１Ｈ），３．４４（m，１Ｈ），３．９３（m，１Ｈ），４．２０（m，１Ｈ），４．５０（m，１Ｈ），４．７０（m，１Ｈ），４．９１（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４４（d，１Ｈ）。製造例１４：化合物１６方法：一般工程８出発物質：化合物１２クロマトグラフィー溶出剤：１５〜２０％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．８０（s，３Ｈ），０．８６（s ，９Ｈ），０．８７（s，９Ｈ），０．８５−０．９２（m，６Ｈ），１．４５（ bs，３Ｈ），１．２５−２．０５（m，２３Ｈ），２．０７−２．２７（m，２Ｈ），２．４３（m，１Ｈ），２．４４（s，２Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．４５（m，１Ｈ），３．９４（m，１Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３７（m，１Ｈ），４．７９（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１８（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例１５：化合物１７方法：一般工程８出発物質：化合物１３クロマトグラフィー溶出剤：１５〜２０％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．７０（s，３Ｈ），０．８６（s ，１８Ｈ），０．８０−０．９０（m，６Ｈ），１．４７（s，３Ｈ），１．１０ −２．０５（m，２３Ｈ），２．１７（bd，１Ｈ），２．２１（dd，１Ｈ），２．４３（dd，１Ｈ），２．４５（s，２Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），３．４５（ m，１Ｈ），３．９５（m，１Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３７（m，１Ｈ），４．７９（m，１Ｈ），４．８５（m，１Ｈ），５．１８（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例１６：化合物１８方法：一般工程８出発物質：化合物１４クロマトグラフィー溶出剤：１５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．７９（s，３Ｈ），０．８１（t ，６Ｈ），０．８７（s，９Ｈ），０．８８（s，９Ｈ），１．４４（s，３Ｈ），１．２５−２．３５（m，２９Ｈ），２．４４（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．４２（m，１Ｈ），３．９２（m，１Ｈ），４．１７（m，１Ｈ），４．３７（m，１Ｈ），４．６５（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１９（m ，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例１７：化合物１９方法：一般工程８出発物質：化合物１５クロマトグラフィー溶出剤：１２．５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．７９（s，３Ｈ），０．８１（t ，６Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８７（s，９Ｈ），１．４５（bs，３Ｈ），１．２５−２．２５（m，３１Ｈ），２．４２（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．４３（m，１Ｈ），３．９３（m，１Ｈ），４．１７（m，１Ｈ），４．３８（t，１Ｈ），４．７０（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１９（m ，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２１（d，１Ｈ）。製造例１８：化合物２０方法：一般工程１０出発物質：４−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシブタンクロマトグラフィー溶出剤：１０％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．１２（s，９Ｈ），０．７２（s ，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．２０（s，３Ｈ），１．２２（s，３Ｈ），１．２４（s，３Ｈ），１．１０−２．２０（m，１８Ｈ），２．２９（bd，１Ｈ），２．５６（dd，１Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９４（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８２（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例１９：化合物２１方法：一般工程１０出発物質：６−ブロモ−３−エチル−３−トリメチルシリルオキシヘキサンクロマトグラフィー溶出剤：５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．０９（s，９Ｈ），０．７１（s ，３Ｈ），０．８０（t，６Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．２８（s，３Ｈ），１．４６（q，４Ｈ），１．１５−２．１５（m，２０Ｈ），２．２９（bd，１Ｈ），２．５６（dd，１Ｈ），２．８７（m，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９４（m，１Ｈ），４．９９（m，１Ｈ），５．８２（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例２０：化合物２２方法：一般工程１０出発物質：７−ブロモ−３−エチル−３−トリメチルシリルオキシヘプタンクロマトグラフィー溶出剤：５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．０８（s，９Ｈ），０．７１（s ，３Ｈ），０．８０（t，６Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．２７（s，３Ｈ），１．４４（q，４Ｈ），１．１０−２．１５（m，２２Ｈ），２．２９（bd，１Ｈ），２．５６（dd，１Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９４（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８２（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例２１：化合物２３方法：一般工程１０出発物質：７−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシヘプタンクロマトグラフィー溶出剤：２〜５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．０９（s，９Ｈ），０．７１（s ，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．１９（s，６Ｈ），１．２７（s，３Ｈ），１．１０−２．１５（m，２４Ｈ），２．２９（bd，１Ｈ），２．５６（dd，１Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９４（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８２（d ，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例２２：化合物２４方法：一般工程１０出発物質：６−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシヘキサンクロマトグラフィー溶出剤：１〜１０％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．１０（s，９Ｈ），０．７１（s ，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．１８（s，６Ｈ），１．２６（s，３Ｈ），１．００−２．１５（m，２２Ｈ），２．２９（bd，１Ｈ），２．５６（dd，１Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８１（d ，１Ｈ），６．４４（d，１Ｈ）。製造例２３：化合物２５方法：一般工程９出発物質：化合物１２およびヨウ化エチルクロマトグラフィー溶出剤：０〜１０％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．７５（s，３Ｈ），０．８５（s ，９Ｈ），０．８８（s，９Ｈ），０．８０−０．９２（m，６Ｈ），１．１４（ t，３Ｈ），１．３３（s，３Ｈ），１．２０−２．０５（m，２２Ｈ），２．２２（bd，１Ｈ），２．３１（bd，１Ｈ），２．４５（m，２Ｈ），２．５３（dd ，１Ｈ），２．８３（bd，１Ｈ），３．４３（m，１Ｈ），３．４６（m，１Ｈ），３．６８（m，１Ｈ），３．９５（m，１Ｈ），４．２０（m，１Ｈ），４．５２（m，１Ｈ），４．７９（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９７（m，１Ｈ），５．７８（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例２４：化合物２６方法：一般工程９出発物質：化合物１２およびヨウ化メチルクロマトグラフィー溶出剤：０〜１０％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．７４（s，３Ｈ），０．８６（s ，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），０．８４−０．９４（m，６Ｈ），１．３５（ s，３Ｈ），１．１５−２．１０（m，２２Ｈ），２．１７（bd，１Ｈ），２．３２（bd，１Ｈ），２．４８（m，２Ｈ），２．５４（dd，１Ｈ），２．８５（bd ，１Ｈ），３．３２（s，３Ｈ），３．４４（m，１Ｈ），３．９６（m，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５２（m，１Ｈ），４．７９（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．７９（m，１Ｈ），６．４５（m，１Ｈ）。製造例２５：化合物２７方法：一般工程９出発物質：化合物２１およびヨウ化メチルクロマトグラフィー溶出剤：２％エーテル／石油エーテル，メタノールから結晶化融点：９２−９４℃ ＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．０９（s，９Ｈ），０．６３（s ，３Ｈ），０．８１（t，６Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．１７（s，３Ｈ），１．４６（q，４Ｈ），１．１０−２．１０（m，１９Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），３．１３（s，３Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例２６：化合物２８方法：一般工程９出発物質：化合物２４およびヨウ化メチルクロマトグラフィー溶出剤：１〜２％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．１０（s，９Ｈ），０．６３（s ，３Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．１６（s，３Ｈ），１．１９（s，６Ｈ），１．０５−２．１０（m，２１Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），３．１３（s，３Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m ，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例２７：化合物２９方法：一般工程９出発物質：化合物２１および臭化エチルクロマトグラフィー溶出剤：２％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．０９（s，９Ｈ），０．６４（s ，３Ｈ），０．８１（t，６Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．１０（t，３Ｈ），１．１８（s，３Ｈ），１．４６（q，４Ｈ），１．００−２．１０（m，１９Ｈ），２．３２（bd，１Ｈ），２．５３（dd，１Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），３．３２（m，２Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５２（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例２８：化合物３０方法：一般工程８出発物質：化合物２０クロマトグラフィー溶出剤：１〜４％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．１０（s，９Ｈ），０．７１（s ，３Ｈ），０．８６（s，１８Ｈ），１．２０（s，３Ｈ），１．２１（s，３Ｈ），１．２３（s，３Ｈ），１．１０−２．１５（m，１８Ｈ），２．２０（bd，１Ｈ），２．４４（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１７（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．２２（d ，１Ｈ）。製造例２９：化合物３１方法：一般工程８出発物質：化合物２１クロマトグラフィー溶出剤：２〜１０％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．０９（s，９Ｈ），０．７０（s ，３Ｈ），０．８０（t，６Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８７（s，９Ｈ），１．２７（s，３Ｈ），１．４６（q，４Ｈ），１．１５−２．１５（m，２０Ｈ），２．２１（dd，１Ｈ），２．４４（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８５（m，１Ｈ），５．１７（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例３０：化合物３２方法：一般工程８出発物質：化合物２２クロマトグラフィー溶出剤：０〜５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．０８（s，９Ｈ），０．７０（s ，３Ｈ），０．８０（t，６Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８７（s，９Ｈ），１．２６（s，３Ｈ），１．４４（q，４Ｈ），１．１０−２．１５（m，２２Ｈ），２．２１（dd，１Ｈ），２．４４（dd，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１７（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．２３（d，１Ｈ）。製造例３１：化合物３３方法：一般工程８出発物質：化合物２３クロマトグラフィー溶出剤：０〜５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．０９（s，９Ｈ），０．７０（s ，３Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８７（s，９Ｈ），１．１９（s，６Ｈ），１．２６（s，３Ｈ），１．１０−２．１５（m，２４Ｈ），２．２１（dd，１Ｈ），２．４４（dd，１Ｈ），２．８（m，１Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３７（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１７（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例３２：化合物３４方法：一般工程８出発物質：化合物２４クロマトグラフィー溶出剤：０〜５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．０９（s，９Ｈ），０．７０（s ，３Ｈ），０．８７（s，１８Ｈ），１．１８（s，６Ｈ），１．２６（s，３Ｈ），１．１０−２．１５（m，２２Ｈ），２．２０（dd，１Ｈ），２．４４（dd ，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１７（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例３３：化合物３５方法：一般工程８出発物質：化合物２５クロマトグラフィー溶出剤：０〜５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．７４（s，３Ｈ），０．８７（s ，９Ｈ），０．８８（s，９Ｈ），０．８２−０．９２（m，６Ｈ），１．１５（ t，３Ｈ），１．３３（s，３Ｈ），１．１０−２．０５（m，２２Ｈ），２．２０（m，２Ｈ），２．４４（dd，１Ｈ），２．４６（s，２Ｈ），２．７９（bd，１Ｈ），３．４４（m，１Ｈ），３．４９（m，１Ｈ），３．６９（m，１Ｈ），３．９６（m，１Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３７（m，１ＩＨ），４．７９（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１８（m，１Ｈ），５．９９（d，１Ｈ），６．２３（d，１Ｈ）。製造例３４：化合物３６方法：一般工程８出発物質：化合物２６クロマトグラフィー溶出剤：０〜１０％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．７３（s，３Ｈ），０．８６（s ，９Ｈ），０．８７（s，９Ｈ），０．８２−０．９２（m，６Ｈ），１．３４（ s，３Ｈ），１．１５− ２．００（m，２２Ｈ），２．１６（bd，１Ｈ），２．２０（dd，１Ｈ），２．４３（dd，１Ｈ），２．５３（s，２Ｈ），２．７９（bd，１Ｈ），３．３１（s ，３Ｈ），３．４３（m，１Ｈ），３．９５（m，１Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．７９（m，１Ｈ），４．８７（m，１Ｈ），５．１８（m，１Ｈ），５．９９（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例３５：化合物３７方法：一般工程８出発物質：化合物２７クロマトグラフィー溶出剤：２％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．１０（s，９Ｈ），０．６２（s ，３Ｈ），０．８１（t，６Ｈ），０．８７（s，９Ｈ），０．８８（s，９Ｈ），１．１６（s，３Ｈ），１．４６（q，４Ｈ），１．１０−２．１０（m，１９Ｈ），２．２１（dd，１Ｈ），２．４４（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．１２（s，３Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１８（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例３６：化合物３８方法：一般工程８出発物質：化合物２８クロマトグラフィー溶出剤：０〜２％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．０９（s，９Ｈ），０．６２（s ，３Ｈ），０．８７（s，９Ｈ），０．８８（s，９Ｈ），１．１５（s，３Ｈ），１．１９（s，６Ｈ），１．１０−２．０５（m，２１Ｈ），２．２１（dd，１Ｈ），２．４３（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．１２（s，３Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３７（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１８（m ，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例３７：化合物３９方法：一般工程８出発物質：化合物２９クロマトグラフィー溶出剤：０〜２％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．０９（s，９Ｈ），０．６３（s，３Ｈ），０．８１（s，６Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８７（s，９Ｈ），１．１０（t，３Ｈ），１．１７（s，３Ｈ），１．４６（q，４Ｈ），１．００ −２．０５（m，１９Ｈ），２．２１（dd，１Ｈ），２．４４（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．３２（m，２Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３７（m ，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１８（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例３８：化合物４０方法：一般工程９出発物質：化合物１８クロマトグラフィー溶出剤：０〜１０％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．７３（m，３Ｈ），０．８１（t ，６Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８７（s，９Ｈ），１．３２（s，３Ｈ），１．１５−２．３７（m，２８Ｈ），２．４３（dd，１Ｈ），２．７９（bd，１Ｈ），３．３０（s，３Ｈ），３．４２（m，１Ｈ），３．９３（m，１Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３７（m，１Ｈ），４．６５（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１８（m，１Ｈ），５．９９（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例３９：化合物４１方法：一般工程１１出発物質：化合物１６クロマトグラフィー溶出剤：５０〜０％エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．８２（s，３Ｈ），０．８７（t，３Ｈ），０．８８（t，３Ｈ），１．４６（s，３Ｈ），１．２５−２．１０（m，２５Ｈ），２．１６（ bd，１Ｈ），２．３２（dd，１Ｈ），２．４５（s，２Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），３．４６（m，１Ｈ），３．９６（m，１Ｈ），４．２２（m，１Ｈ），４．４４（m，１Ｈ），４．８２（m，１Ｈ），５．００（m ，１Ｈ），５．３４（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．３８（d，１Ｈ）。製造例４０：化合物４２方法：一般工程１１出発物質：化合物１７クロマトグラフィー溶出剤：５０〜０％エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７３（s，３Ｈ），０．８７（t，３Ｈ），０．８８（t，３Ｈ），１．４８（s，３Ｈ），１．２０−２．１０（m，２５Ｈ），２．１８（ bd，１Ｈ），２．３２（dd，１Ｈ），２．４６（s，２Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），３．４６（m，１Ｈ），３．９７（m，１Ｈ），４．２４（m，１Ｈ），４．４４（m，１Ｈ），４．８１（m，１Ｈ），５．００（m ，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３８（d，１Ｈ）。製造例４１：化合物４３方法：一般工程１１出発物質：化合物１８クロマトグラフィー溶出剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．８１（s，３Ｈ），０．８２（t，６Ｈ），１．４５（s，３Ｈ），１．２０−２．４０（m，３１Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），３．４５（m，１Ｈ），３．９４（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），４．６７（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。製造例４２：化合物４４方法：一般工程１１出発物質：化合物１９クロマトグラフィー溶出剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．８２（s，３Ｈ），０．８３（t，６Ｈ），１．４６（s，３Ｈ），１．２０−２．２５（m，３２Ｈ），２．３２（dd，１Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），３．４５（m，１Ｈ），３．９５（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４４（m，１Ｈ），４．７２（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３８（d ，１Ｈ）。製造例４３：化合物４５方法：一般工程１１出発物質：化合物３５クロマトグラフィー溶出剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７７（s，３Ｈ），０．８８（t，３Ｈ），０．８９（t，３Ｈ），１．１６（t，３Ｈ），１．３５（s，３Ｈ），１．２０−２．１５（m ，２４Ｈ），２．２２（bd，１Ｈ），２．３２（dd，１Ｈ），２．４７（s，２Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．４５（m，１Ｈ），３．５０（m，１Ｈ），３．７０（m，１Ｈ），３．９７（m，１Ｈ），４．２３（m ，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），４．８１（m，１Ｈ），５．０１（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．３８（d，１Ｈ）。製造例４４：化合物４６方法：一般工程１１出発物質：化合物３６クロマトグラフィー溶出剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７５（s，３Ｈ），０．８８（t，３Ｈ），０．８９（t，３Ｈ），１．３５（s，３Ｈ），１．２０−２．１０（m，２４Ｈ），２．１８（ bd，１Ｈ），２．３１（dd，１Ｈ），２．４９（m，２Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．３２（s，１Ｈ），３．４５（m，１Ｈ），３．９７（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），４．８２（m ，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。製造例４５：化合物４７方法：一般工程１１出発物質：化合物４０クロマトグラフィー溶出剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７５（s，３Ｈ），０．８３（t，６Ｈ），１．３３（s，３Ｈ），１．２０−２．４０（m，３０Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．３１（s，３Ｈ），３．４５（m，１Ｈ），３．９４（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），４．６８（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．３８（d，１Ｈ）。製造例４６：化合物４８方法：一般工程１０出発物質：１−ブロモ−４−（１−プロピル）−４−トリメチルシリルオキシヘプタンクロマトグラフィー溶出剤：２％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．０９（s，９Ｈ），０．７１（s ，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８８（t，６Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．２８（s，３Ｈ），１．１０−２．２０（m，２８Ｈ），２．２９（bd，１Ｈ），２．５６（dd，１Ｈ），２．８７（m，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９４（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８２（d ，１Ｈ），６．４５（m，１Ｈ）。製造例４７：化合物４９方法：一般工程１０出発物質：１−ブロモ−４−メチル−４−トリメチルシリルオキシペンタンクロマトグラフィー溶出剤：５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．１０（s，９Ｈ），０．７１（s ，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．２１（s，６Ｈ），１．２８（s，３Ｈ），１．１０−２．１５（m，２０Ｈ），２．２９（bd，１Ｈ），２．５６（dd，１Ｈ），２．８７（m，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９４（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８２（m ，１Ｈ），６．４５（m，１Ｈ）。製造例４８：化合物５０方法：一般工程９出発物質：化合物４８およびヨウ化メチルクロマトグラフィー溶出剤：１％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．０８（s，９Ｈ），０．６３（s ，３Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），０．８０−０．９５（ m，６Ｈ），１．１７（s，３Ｈ），１．１０−２．１０（m，２７Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），３．１２（s，３Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例４９：化合物５１方法：一般工程９出発物質：化合物４９およびヨウ化メチルクロマトグラフィー溶出剤：３％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．１０（s，９Ｈ），０．６３（s ，３Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．１７（s，３Ｈ），１．２１（s，６Ｈ），１．１０−２．１０（m，１９Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８６（bd，１Ｈ），３．１３（s，３Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例５０：化合物５２方法：一般工程９出発物質：化合物２２およびヨウ化メチルクロマトグラフィー溶出剤：２％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．０９（s，９Ｈ），０．６３（s ，３Ｈ），０．８０（t，６Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．１６（s，３Ｈ），１．４４（q，４Ｈ），１．１０−２．１０（m，２１Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８６（bd，１Ｈ），３．１３（s，３Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例５１：化合物５３方法：一般工程９出発物質：化合物２２およびヨウ化エチルクロマトグラフィー溶出剤：１％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．１０（s，９Ｈ），０．６４（s，３Ｈ），０．８０（t，６Ｈ），０．８７（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．１０（t，３Ｈ），１．１７（s，３Ｈ），１．４４（q，４Ｈ），１．０５ −２．０５（m，２１Ｈ），２．３２（bd，１Ｈ），２．５４（dd，１Ｈ），２．８６（bd，１Ｈ），３．３３（s，２Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５２（ m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例５２：化合物５４方法：一般工程８出発物質：化合物６１クロマトグラフィー溶出剤：３０％酢酸エチル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．６０−０．７２（s，３Ｈ），０．７７−０．９５（m，２４Ｈ），１．４６（q，４Ｈ），１．５２−１．５７（ s，３Ｈ），１．００−２．１０（m，２０Ｈ），２．２０（dd，１Ｈ），２．４２（dd，１Ｈ），２．５０−２．６０（s，３Ｈ），２．８０（m，１Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３７（m，１Ｈ），４．８５（m，１Ｈ），５．１９（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２０（d，１Ｈ）。製造例５３：化合物５５方法：一般工程８出発物質：化合物４８クロマトグラフィー溶出剤：２％酢酸エチル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．０８（s，９Ｈ），０．７０（s ，３Ｈ），０．８６（s，１８Ｈ），０．８７（t，６Ｈ），１．２７（s，３Ｈ），１．１０−２．１５（m，２８Ｈ），２．２１（dd，１Ｈ，２．４４（dd，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），４．１７（m，１Ｈ），４．３７（m，１Ｈ），４．８５（m，１Ｈ），５．１７（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例５４：化合物５６方法：一般工程８出発物質：化合物５０クロマトグラフィー溶出剤：１％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．０８（s，９Ｈ），０．６２（s ，３Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８７（s，９Ｈ），０．７５−１．０（m ，６Ｈ），１．１６（s，３Ｈ），１．１０−２．０５（m，２７Ｈ），２．２１（dd，１Ｈ），２．４３（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．１２（s，３Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３７（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１８（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例５５：化合物５７方法：一般工程８出発物質：化合物４９クロマトグラフィー溶出剤：２０％酢酸エチル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．１０（s，９Ｈ），０．７０（s ，３Ｈ），０．８６（s，１８Ｈ），１．２０（s，６Ｈ），１．２７（s，３Ｈ），１．１０−２．１５（m，２０Ｈ），２．２０（d，１Ｈ），２．４４（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１７（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例５６：化合物５８方法：一般工程８出発物質：化合物５１クロマトグラフィー溶出剤：３％酢酸エチル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．０９（s，９Ｈ），０．６２（s ，３Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８７（s，９Ｈ），１．１６（s，３Ｈ），１．２０（s，６Ｈ），１．１０−２．０５（m，１９Ｈ），２．２０（dd，１Ｈ），２．４３（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．１２（s，３Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１８（m ，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例５７：化合物５９方法：一般工程８出発物質：化合物５２クロマトグラフィー溶出剤：１％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．０９（s，９Ｈ），０．６２（s ，３Ｈ），０．８０（t，６Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８７（s，９Ｈ），１．１５（s，３Ｈ），１．４４（q，４Ｈ），１．１０−２．０５（m，２１Ｈ），２．２１（dd，１Ｈ），２．４３（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．１２（s，３Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３７（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１８（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２２（dd，１Ｈ）。製造例５８：化合物６０方法：一般工程８出発物質：化合物５３クロマトグラフィー溶出剤：１％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．０９（s，９Ｈ），０．６３（s ，３Ｈ），０．８０（t，６Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８８（s，９Ｈ），１．１０（t，３Ｈ），１．１６（s，３Ｈ），１．４４（q，４Ｈ），１．０５−２．０５（m，２１Ｈ），２．２１（dd，１Ｈ），２．４３（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．３２（m，２Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３７（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１９（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例５９：化合物６１方法：一般工程１４出発物質：化合物２１およびメタンスルフィニルクロリドクロマトグラフィー溶出剤：２０％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．０９（s，９Ｈ），０．６０−０．７３（s，３Ｈ），０．７５−１．００（m，２４Ｈ），１．５０−１．６０（ s，３Ｈ），１．１０−２．１０（m，２３Ｈ），２．３１（m，１Ｈ），２．４５−２．６０（m，４Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５２（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４３（d，１Ｈ）。製造例６０：化合物６２方法：一般工程１０出発物質：１−ブロモ−４−メチルペンタンクロマトグラフィー溶出剤：５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．７１（s，３Ｈ），０．８５（s ，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），０．８２−０．９２（m，６Ｈ），１．２７（ s，３Ｈ），１．０５−２．２０（m，２１Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．５６（dd，１Ｈ），２．８６（bd，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９４（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例６１：化合物６３方法：一般工程８出発物質：化合物６２クロマトグラフィー溶出剤：５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．７０（s，３Ｈ），０．８７（s ，１８Ｈ），０．８２−０．９０（m，６Ｈ），１．２６（s，３Ｈ），１．０５ −２．１５（m，２１Ｈ），２．２０（dd，１Ｈ），２．４３（dd，１Ｈ），２．８０（m，１Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８６（m ，１Ｈ），５．１７（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例６２：化合物６４方法：一般工程９出発物質：化合物６２およびヨウ化メチルクロマトグラフィー溶出剤：２％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０５（m，１２Ｈ），０．６２（s，３Ｈ），０．８５（s ，９Ｈ），０．９０（s，９Ｈ），０．７０−０．９５（m，６Ｈ），１．１６（ s，３Ｈ），１．０５−２．１０（m，２０Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），３．１２（s，３Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例６３：化合物６５方法：一般工程８出発物質：化合物６４クロマトグラフィー溶出剤：１％エーテル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．０６（m，１２Ｈ），０．６２（s，３Ｈ），０．８７（s ，９Ｈ），０．８８（s，９Ｈ），０．８０−１．０５（m，６Ｈ），１．１５（ s，３Ｈ），１．０５−２．０５（m，２０Ｈ），２．２１（dd，１Ｈ），２．４４（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．１２（s，３Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３７（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１８（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２３（d，１Ｈ）。実施例１：１（Ｓ），３（Ｒ），２０（Ｒ）−トリヒドロキシ−２０−（４− エチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−イル）−９，１０−セコプレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０１）方法：一般工程１２出発物質：化合物４１クロマトグラフィー溶出剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．８２（s，３Ｈ），０．８８（t，６Ｈ），１．４８（s，３Ｈ），１．２５−２．１０（m，２０Ｈ），２．１７（bd，１Ｈ），２．３１（dd，１Ｈ），２．３６（s，２Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例２：１（Ｓ），３（Ｒ），２０（Ｓ）−トリヒドロキシ−２０−（４− エチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−イル）−９，１０−セコプレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０２）方法：一般工程１２出発物質：化合物４２クロマトグラフィー溶出剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７３（s，３Ｈ），０．８９（t，６Ｈ），１．５１（s，３Ｈ），１．２０−２．１０（m，２０Ｈ），２．１８（bd，１Ｈ），２．３２（dd，１Ｈ），２．３７（s，２Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），４．２４（m，１Ｈ），４．４４（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例３：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−メトキシ−２０ −（４−エチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０３）方法：一般工程１２出発物質：化合物４６クロマトグラフィー溶出剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７６（s，３Ｈ），０．８９（t，６Ｈ），１．３７（s，３Ｈ），１．２０−２．１０（m，１９Ｈ），２．１８（bd，１Ｈ），２．３１（dd，１Ｈ），２．３９（s，２Ｈ），２．５９（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．３２（s，３Ｈ），４．２２（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例４：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−エトキシ−２０ −（４−エチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０４）方法：一般工程１２出発物質：化合物４５クロマトグラフィー溶出剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７７（s，３Ｈ），０．８９（t，６Ｈ），１．１６（t，３Ｈ），１．３７（s，３Ｈ），１．２０−２．１０（m，１９Ｈ），２．２２（ bd，１Ｈ），２．３１（dd，１Ｈ），２．３８（s，２Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．５１（m，３Ｈ），３．６８（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．０１（m，１Ｈ），５．３３（m ，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．３８（d，１Ｈ）。実施例５：１（Ｓ），３（Ｒ），２０（Ｒ）−トリヒドロキシ−２０−（５− エチル−５−ヒドロキシ−１−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコプレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０５）方法：一般工程１２出発物質：化合物４３クロマトグラフィー溶出剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．８１（s，３Ｈ），０．８６（t，６Ｈ），１．４５（s，３Ｈ），１．２０−２．１０（m，２２Ｈ），２．１６（bd，１Ｈ），２．２５（t，２Ｈ），２．３２（dd，１Ｈ），２．５９（dd，１Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４２（m，１Ｈ），５．０１（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例６：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−メトキシ−２０ −（５−エチル−５−ヒドロキシ−１−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０６）方法：一般工程１２出発物質：化合物４７クロマトグラフィー溶出剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７５（s，３Ｈ），０．８７（t，６Ｈ），１．３４（s，３Ｈ），１．４８（q，４Ｈ），１．６７（t，２Ｈ），１．２０−２．１０（m ，１５Ｈ），２．１７（bd，１Ｈ），２．２８（t，２Ｈ），２．３１（dd，１Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．３１（s，３Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．０１（m，１Ｈ），５．３３（m ，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．３８（d，１Ｈ）。実施例７：１（Ｓ），３（Ｒ），２０（Ｒ）−トリヒドロキシ−２０−（６− エチル−６−ヒドロキシ−１−オクチン−１−イル）−９，１０−セコプレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０７）方法：一般工程１２出発物質：化合物４４クロマトグラフィー溶出剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．８２（s，３Ｈ），０．８７（t，６Ｈ），０．８８（t，３Ｈ），１．４６（s，３Ｈ），１．２０−２．２５（m，２７Ｈ），２．３１（ dd，１Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３８（d，１Ｈ）。実施例８：１（Ｓ），３（Ｒ），２０（Ｓ）−トリヒドロキシ−２０−（３− メチル−３−ヒドロキシ−１−ブチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０８）方法：一般工程１１出発物質：化合物３０クロマトグラフィー溶出剤：２０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７３（s，３Ｈ），１．２１（s，３Ｈ），１．２３（s，３Ｈ），１．２８（s，３Ｈ），１．０５−２．２０（m，２１Ｈ），２．３２（ dd，１Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例９：１（Ｓ），３（Ｒ），２０（Ｓ）−トリヒドロキシ−２０−（４− エチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキシル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０９）方法：一般工程１１出発物質：化合物３１クロマトグラフィー溶出剤：２０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７２（s，３Ｈ），０．８６（t，６Ｈ），１．２８（s，３Ｈ），１．４８（q，４Ｈ），１．１５−２．１５（m，２３Ｈ），２．３２（ dd，１Ｈ），２．５９（dd，１Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例１０：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−メトキシ−２０−（４−エチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキシル）−９，１０−セコプレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１１０）方法：一般工程１１出発物質：化合物３７クロマトグラフィー溶出剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．６４（s，３Ｈ），０．８６（t，６Ｈ），１．１７（s，３Ｈ），１．４８（q，４Ｈ），１．１５−２．１０（m，２２Ｈ），２．３１（ dd，１Ｈ），２．５９（dd，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），３．１３（s，３Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例１１：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−エトキシ−２０−（４−エチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキシル）−９，１０−セコプレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１１１）方法：一般工程１１出発物質：化合物３９クロマトグラフィー溶出剤：５０〜２０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．６５（s，３Ｈ），０．８６（t，６Ｈ），１．１０（t，３Ｈ），１．１８（s，３Ｈ），１．４７（q，４Ｈ），１．００−２．１０（m，２２Ｈ），２．３１（dd，１Ｈ），２．５９（dd，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），２．３３（m，２Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例１２：１（Ｓ），３（Ｒ），２０（Ｓ）−トリヒドロキシ−２０−（５ −メチル−５−ヒドロキシ−１−ヘキシル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１１２）方法：一般工程１１出発物質：化合物３４クロマトグラフィー溶出剤：２０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７３（s，３Ｈ），１．２１（s，６Ｈ），１．２７（s，３Ｈ），１．１０−２．１５（m，２５Ｈ），２．３２（dd，１Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例１３：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−メトキシ−２０−（５−メチル−５−ヒドロキシ−１−ヘキシル）−９，１０−セコプレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１１３）方法：一般工程１１出発物質：化合物３８クロマトグラフィー溶出剤：５０〜２０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．６４（s，３Ｈ），１．１６（s，３Ｈ），１．２１（s，６Ｈ），１．１０−２．１０（m，２４Ｈ），２．３１（dd，１Ｈ），２．５９（dd，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），３．１３（s，３Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），４．９９（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例１４：１（Ｓ），３（Ｒ），２０（Ｓ）−トリヒドロキシ−２０−（５ −エチル−５−ヒドロキシ−１−ヘプチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１１４）方法：一般工程１１出発物質：化合物３２クロマトグラフィー溶出剤：２０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７２（s，３Ｈ），０．８６（t，６Ｈ），１．２７（s，３Ｈ），１．４６（q，４Ｈ），１．１５−２．１５（m，２５Ｈ），２．３２（ dd，１Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例１５：１（Ｓ），３（Ｒ），２０（Ｓ）−トリヒドロキシ−２０−（６ −メチル−６−ヒドロキシ−１−ヘプチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１１５）方法：一般工程１３出発物質：化合物３３クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７１（s，３Ｈ），１．１９（s，６Ｈ），１．２５（s，３Ｈ），１．００−２．１５（m，２７Ｈ），２．３０（dd，１Ｈ），２．５８（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），４．２２（m，１Ｈ），４．４２（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．３２（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．３６（d，１Ｈ）。実施例１６：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−メチルスルフィニルオキシ−２０−（４−エチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキシル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１１６）方法：一般工程１１出発物質：化合物５４クロマトグラフィー溶出剤：５０％酢酸エチル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．６０−０．７５（s，３Ｈ），０．８６（m，６Ｈ），１．２０−２．１２（m，２９Ｈ），２．３２（dd，１Ｈ），２．５６−２．５７（s ，３Ｈ），２．５８（m，１Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），４．９９（m，１Ｈ），５．３４（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３６（d，１Ｈ）。実施例１７：１（Ｓ），３（Ｒ），２０（Ｓ）−トリヒドロキシ−２０−（４ −（１−プロピル）−４−ヒドロキシ−１−ヘプチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１１７）方法：一般工程１１出発物質：化合物５５クロマトグラフィー溶出剤：３０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７２（s，３Ｈ），０．９２（t，６Ｈ），１．２８（s，３Ｈ），１．１０−２．１５（m，３１Ｈ），２．３１（dd，１Ｈ），２．５９（dd，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．０１（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例１８：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−メトキシ−２０−（４−（１−プロピル）−４−ヒドロキシ−１−ヘプチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１１８）方法：一般工程１１出発物質：化合物５６クロマトグラフィー溶出剤：５０％酢酸エチル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．６４（s，３Ｈ），０．９２（t，６Ｈ），１．１７（s，３Ｈ），１．１０−２．１０（m，３０Ｈ），２．３１（m，１Ｈ），２．５９（ m，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），３．１３（s，３Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），４．９９（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例１９：１（Ｓ），３（Ｒ），２０（Ｓ）−トリヒドロキシ−２０−（４ −メチル−４−ヒドロキシ−１−ペンチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１１９）方法：一般工程１１出発物質：化合物５７クロマトグラフィー溶出剤：１００％酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７２（s，３Ｈ），１．２３（s，６Ｈ），１．２９（s，３Ｈ），１．１０−２．１５（m，２３Ｈ），２．３１（dd，１Ｈ），２．５９（m，１Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例２０：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−メトキシ−２０−（４−メチル−４−ヒドロキシ−１−ペンチル）−９，１０−セコプレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１２０）方法：一般工程１１出発物質：化合物５８クロマトグラフィー溶出剤：１００％酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．６４（s，３Ｈ），１．１８（s，３Ｈ），１．２３（s，６Ｈ），１．１５−２．１０（m，２２Ｈ），２．３１（dd，１Ｈ），２．５８（m，１Ｈ），２．８７（m，１Ｈ），３．１３（s，３Ｈ），４．２２（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），４．９９（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３６（m，１Ｈ）。実施例２１：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−メトキシ−２０−（５−エチル−５−ヒドロキシ−１−ヘプチル）−９，１０−セコプレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１２１）方法：一般工程１１出発物質：化合物５９クロマトグラフィー溶出剤：４０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．６４（s，６Ｈ），０．８６（t，６Ｈ），１．１６（s，３Ｈ），１．４６（q，４Ｈ），１．０−２．１０（m，２４Ｈ），２．３２（dd ，１Ｈ），２．５９（dd，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），３．１３（s，３Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．３７（m，１Ｈ）。実施例２２：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−エトキシ−２０−（５−エチル−５−ヒドロキシ−１−ヘプチル）−９，１０−セコプレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）ートリエン（化合物１２２）方法：一般工程１１出発物質：化合物６０クロマトグラフィー溶出剤：４０％酢酸エチル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．６５（s，３Ｈ），０．８６（t，６Ｈ），１．１０（t，３Ｈ），１．１７（s，３Ｈ），１．４６（q，４Ｈ），１．０５−２．３７（m，２５Ｈ），２．５９（m，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），３．３２（m，２Ｈ），４．２２（m，１Ｈ），４．４２（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例２３：１（Ｓ），３（Ｒ），２０（Ｓ）−トリヒドロキシ−２０−（４ −メチル−１−ペンチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１２３）方法：一般工程１１出発物質：化合物６３クロマトグラフィー溶出剤：２０％石油エーテル／酢酸エチルＮＭＲ： δ＝０．７２（s，３Ｈ），０．８８（d，６Ｈ），１．２７（s，３Ｈ），１．０５−２．１５（m，２３Ｈ），２．３１（dd，１Ｈ），２．５９（dd，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例２４：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−メトキシ−２０−（４−メチル−１−ペンチル）− ９，１０ −セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９） −トリエン（化合物１２４）方法：一般工程１１出発物質：化合物６５クロマトグラフィー溶出剤：５０％酢酸エチル／石油エーテルＮＭＲ： δ＝０．６４（s，３Ｈ），０．８８（d，６Ｈ），１．１６（s，３Ｈ），１．０５−２．１０（m，２２Ｈ），２．３２（dd，１Ｈ），２．５９（dd，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），３．１２（s，３Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３２（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例２５：化合物１１１を含有するカプセル化合物１１１をピーナツ油に溶解して、化合物１１１の最終濃度１μｇ／ml油とした。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０．０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。これに、各カプセルが化合物１１１を０．１μｇ含有するように、化合物１１１の油溶液を１００μｌずつ充填した。実施例２６：化合物１１１を含有する皮膚用クリームアーモンド油１ｇ中に、０．０５mgの化合物１１１を溶解した。この溶液に、鉱油４０ｇおよび自己乳化性蜜蝋２０ｇを加えた。混合物を加熱して液化した。熱水４０m1を加えた後、混合物をよく混合した。得られるクリームは、クリーム１ｇ当たり化合物１１１を約０．５μｇ含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/59 ＡＣＤ 9454−4ＣＡＤＡ 9454−4ＣＡＤＰ 9454−4ＣＡＤＳ 9454−4ＣＡＤＵ 9454−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者ブレッティン、クラウス・オーエ・スヴェンスゴーデンマーク国デェ・カー‐2000フレデリクスベアウ、スマレガーゼ42番、フィアーデ・サル、チル・ベンストレ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ｑは−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；ＵはＣ₁−Ｃ₆ アルキレンであり；Ｒ¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＹＲ’（Ｙは−ＳＯ− または−ＳＯ₂−；Ｒ’はＣ₁−Ｃ₄アルキル）であり；Ｒ²およびＲ³は、同一または異なって、水素もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は、星印を付した炭素原子と共にＣ₃−Ｃ₆炭素環を形成し得；Ｚは水素またはヒドロキシである。］で示される化合物、および１個またはそれ以上のヒドロキシル基が、インビボでヒドロキシル基に再生し得る基としてマスクされた化合物Ｉのプロドラッグ。２．Ｑが−ＣＨ₂−、Ｕが−(ＣＨ₂）₂−または−(ＣＨ₂)₃−、Ｒ¹水素、メチルまたはエチル、Ｒ²およびＲ³がメチルまたはエチル、Ｚがヒドロキシである請求項１記載の式Ｉで示される化合物。３．純粋な形態の請求項１または２記載の化合物のジアステレオマー；またはそのようなジアステレオマーの混合物。４．Ｃ−２０においてＳ−配置の飽和側鎖を有する請求項３記載の化合物のジアステレオマー。５．ａ）１(Ｓ)，３(Ｒ)，２０(Ｓ)−リヒドロキシ−２０−(４−エチル−４ −ヒドロキシ−１−へキシル)−９,１０−セコプレグナ−５(Ｚ)，７(Ｅ)，１０ (１９)−トリエンｂ）１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−メトキシ−２０−(４−エチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキシル)−９，１０−セコプレグナ−５(Ｚ)，７(Ｅ )，１０(１９)−トリエン、またはｃ）１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−エトキシ−２０−(４−エチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキシル)−９，１０−セコプレグナ−５(Ｚ)，７(Ｅ )，１０(１９)−トリエンである請求項１記載の化合物。６．請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製法であって、ａ）１(Ｓ）,１(Ｒ)−ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−９，１０− セコプレグナ−５(Ｅ)，７(Ｅ)，１０(１９)−トリエン−２０−オンに、アニオンＲ~（例えばＲＬi中で）、またはグリニヤール試薬ＲＭgＢrを付加して、式II ：［式中、ＲはＱ−Ｕ−Ｃ(Ｒ²)(Ｒ³)Ｚ¹であり、Ｚ¹は水素またはＯＲ⁴(ＯＲ⁴はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ)であり、Ｑ、Ｕ、Ｒ²およびＲ³は請求項１において定義した通りである。］で示される化合物を生成し、次いで、ｂ）式IIの化合物を、Ｒ¹Ｘ¹）Ｘ¹は脱離基、例えばハロゲン、p−トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）アルキル化またはアシル化して、式III：［式中、Ｒ¹は水素以外で請求項１において定義した通りである。］で示される化合物を生成し、次いで、ｃ）式IIまたはIIIの化合物を、三重項増感光異性化および脱保護に付して、所望の式Ｉの化合物を生成することを含んで成る方法。７．請求項１記載の化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有する薬剤組成物。８．式Ｉで示される化合物を０．１ppmないし０．１重量％含有する用量単位の形態である請求項７記載の薬剤組成物。９．上皮小体機能亢進症および自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（光老化を含む）、免疫系の平衡失調、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾病、例えば乾癬、ステロイド誘導性皮膚萎縮を包含する多くの病態を治療および予防するため、並びに骨形成を促進するため、およびオステオポローシスを処置するための方法であって、請求項７記載の薬剤組成物の有効量を患者に投与することを含んで成る方法。１０．上皮小体機能亢進症および自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（光老化を含む）、免疫系の平衡失調、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾病、例えば乾癬、ステロイド誘導性皮膚萎縮を包含する多くの病態を治療および予防するため、並びに骨形成を促進するため、およびオステオポローシスを処置するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の用途。