JPH08502255A

JPH08502255A - Ｄ‐ｃｈｉｒｏ‐３‐イノソース及び▲（＋）▼‐Ｄ‐ｃｈｉｒｏ‐イノシトールの合成

Info

Publication number: JPH08502255A
Application number: JP6509192A
Authority: JP
Inventors: ハドリッキー，トーマス; マンデル，マーティン
Original assignee: バージニアテックインテレクチュアルプロパティーズ，インコーポレイティド
Priority date: 1992-10-05
Filing date: 1993-09-23
Publication date: 1996-03-12
Anticipated expiration: 2024-03-25
Also published as: US5600014A; US5578738A; EP0663915A1; DE69332542T2; DE69333788T2; CA2146353C; US5602263A; CA2146353A1; ATE292131T1; NZ314111A; AU693075B2; NZ314112A; NZ256610A; WO1994007897A1; AU5139393A; MX9306095A; US5563281A; US5633412A; DE69332542D1; EP1225175B1

Abstract

(57)【要約】様々な酸素化化合物の、新規の生物触媒及び化学的合成方法について記載する。特に、保護されたジオール（アセトニド）を過マンガン酸塩と適当な条件下で反応させることにより作られる有用なシントン（12）の合成方法について記載する。このようなシントンは、様々な医薬として重要な化合物、例えば、D-chiro-イノシトール及びD-chiro-3-イノソースの合成に有用である。また、特にこのシンントン（12）を含む新規の化合物及びそれから得られる化合物についても記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 D-chiro-3-イノソース及び（+）-D-chiro-イノシトールの合成本発明は、アトーニー書類番号第GCL222-USI、米国出願逐次番号第07/956,522 号（放棄済）の一部係属である。発明の分野：本発明は、様々な酸素化化合物の生物触媒合成法であって、以下に示す９つの公知のイノシトールの潜在的に全てのものへのアレーン・シス- ジオール出発材料のエナンシオマー選択的官能化を含んで成る方法に関する。より特に、本発明は、非限定的に、以下に示すD-chiro-3-イノソース（10）、及びD-chiro-イノシトール（６）を含む特定の化合物の合成に関し、そしてまた、少なくとも３つの他のイノシトール、neo-、muco- 及びallo- イノシトールのために必要な合成法にも関する。（+）-D-chiro-イノシトール（６）は、抗糖尿病剤としてのその認識された効力のために特に重要である（例えば、Kennington，A．S.； Hill，C．R.；Craig， J.； Bogardus，C.； Raz， I.； Ortmeyer，H．K.； Hansen，B．C.； Romero ，G.； Larner，J．New England J．Med．1990，323，373 を参照のこと。）。発明の背景：アレーン・シス- ジオールの表現は、23年前にGibsonにより最初に発見され、そして記載された（Gibson，D.T．et al．Biochemistry 1970，9，1626）。その時以来、酸素化化合物の対掌体制御合成におけるこのようなアレーン・シス- ジオールの使用が当業者により徐々に受け入れられるようになってきた。炭水化物、環式糖アルコール、及び酸素化アルカロイドの全合成への適用の多くの例を文献中に見ることができるが、この領域内の研究の多くは、炭水化物のキラル・プールからの光学的に純粋な化合物を得るというかなり伝統的なアプローチによるものであった（ Hanessian，S．in Total Synthesis of Natural Products： The Chiron Approa ch，1983，Pergamon Press （Oxford））。さらに、これらのアレーン・シス- ジオールにより行われた研究のいずれも、本発明の対象である酸素化化合物の合成について教示又は示唆していない。本発明においては、これらのアレーン・シス- ジオールを使用するための先の試みにおけるものとは異なり、対掌体分岐法においてアレーン・シス- ジオールのさらなる官能化への正確な対称- ベースの計画の適用について強調された。このアプローチは、環式糖アルコール及び糖の合成について先に首尾よく適用されてきた。例えば、共有に係る特許出願PCT/US91/02594及びPCT/US91/01040（この開示を、引用により本明細書中に取り込む。）を参照のこと。本明細書中に述べる方法により作られることができる化合物は、酸素化化合物を含むが、本方法は、特に、D-chiro-イノシトール（６）のような化合物の合成に有用である。本化合物は、糖尿病の治療のために潜在的に重要な医薬剤である（例えば、ａ） Kennington，A．S.； Hill，C．R.； Craig，J.； Bogardus，C .； Raz， I.； Ortmeyer， H．K.； Hansen， B．C.； Romero， G.： Larner ，J． New England J．Med．1990，323，373； b）Huang，L．C．； Zhang，L. ； Larner，J．FASEB，1992，A1629，Abstr．# 4009; c） Park，Y.； Huang，L ．C.； Larner， J．FASEB， 1992，A1629，Abstr．# 4008； Larner，Huang， L．C.； Schwartz， C． F． W.； Oswald， A．S.； Shen，T.-Y.；Kinter，M. ： Tang，G.； Zeller，K．Biochem．and Biophys．Commun．1988，151，1416. を参照のこと。）。 D-chiro-イノシトール（６）の治療効力は大きいけれども、その利用可能性は限定されている。それは最近では様々な源から入手可能であるが、それは、医薬産業へのその薬物のバルク供給について経済的に実行可能ではない。例えば、D- chiro-イノシトール（６）を、（+）-ピニトールからの脱メチル化生成物として得ることができる。（+）-ピニトールは、本明細書中に取り込む共有に係る出願 PCT/US91/02594中に先に記載されているような６段階の合成工程を経由してクロロベンゼンから作られることができる。さらに、（+）-ピニトールは、木屑の抽出により得られることができる（Anderson，A．B．Ind．and Eng．Chem．1953， 593）。この化合物（６）は、天然の抗生物質カスガマイシンの解裂（Umezawa， H.； Okami，Y.； HaShimoto,T.； Suhara，Y.； Hamada，M．Takeuchi，T．J ． Antibiotics （Tokyo）1965，Ser．A，18，101）、又は容易に入手可能なmyo -イノシトール（８）のC-3 の可能性のある酵素転化（Umezawa，H.； Okami，Y. ；Hashimoto，T.； Suhara，Y.； Hamada，M. Takeuchi，T．J．Antibiotics （ Tokyo） 1965，Ser．A，18，101.7.Umezawa,H.； Okami，Y.； Hashimoto，T.； Suhara，Y.； Hamada，M．Takeuchi，T．J．Antibiotics （Tokyo）1965，Ser ．A，18，101）のいずれかにより得られることもできる。 D-chiro-イノシトール（６）の合成のためのこれらの方法は、それらが、その薬物候補の臨床又はバルクのいずれかの供給に最適ではないということについて記載している。特に、公知の合成方法は、容易にスケールアップできず又はあまりに冗長である。これらの方法の中の１つは、木屑からのピニトールの抽出（Anderson，A．B ．Ind．and Eng．Chem．1953，593）、及びD-chiro-イノシトールへのその化学変換を含む。トン- スケールに適用されたこの手順は、多量の溶媒及び多量の他の化学物質を使用するであろうし、そして実行不能であるか又は費用のかかるものであるかのいずれか又は両方であるであろう。抗生物質カスガマイシンからのD-chiro-イノシトールの合成（Umezawa，H.； Okami，Y.;Hashimoto，T.； Suhara，Y.；Hamada ，M．Takeuchi，T．J．Antibiotics（Tokyo）1965，Ser．A，18，101）も、欠点に苦しんでいる。なぜなら、大規模においては、生成物の獲得質量の約半分が、廃棄に付されるであろうからであり（カスガマイシンの不所望のアミノ糖部分）、この抗生物質のための大規模発酵法の開発に伴う費用につてはいうまでもない。入手可能であり且つ安価なmyo-イノシトール内の１中心の転化を原理的には酵素により行うことができるが（Umezawa，H.： Okami， Y.； Hashimoto，T.； S uhara，Y.； Hamada，M．Takeuchi，T．J．Antibiotics （Tokyo）1965，Ser．A ，18，101.7．Umezawa，H.； Okami，Y.； Hashimoto，T.； Suhara，Y.； Hama da，M．Takeuchi，T．J．Antibiotics （Tokyo）1965，Ser．A，18，101）、この方法の商業的な実行可能性についてのさらなる詳細は、1965年以来全く表わされていない。先の方法の欠点に基づき、先に記載された方法を超える改良である化合物（６）の生物触媒のアプローチについての必要性が在る。このようなアプローチは、環境的に良性であり、並びに数キログラム・スケールに従うことができるはずである。以下のスキーム１中に示す最近開示された方法は、非常に簡単であり、そして効率的である。ここで、それは、保護された誘導体（11）の単離の必要性を伴わず１ポット手順においてエポキシジオール（12）を提供する。これは、非常に有利な変換である。なぜなら、それは、水、アセトン、硫酸マグネシウム及び二酸化マンガン（天然鉱物）を含む媒質中で４つのキラル中心を作り出し、これ故、廃棄物除去の点からこの変換をより効率的且つ環境的に安全にするからである。スキーム１．D-chiro-lnositol 及びchiro-3-Inosose の合成シントン（synthon）として有用であるエポキシジオール（14）の合成方法は、先に記載されている（Hudlicky，T.；Price，J.D； Rulin F.； Tsunoda，T．J ．Am．Chem．Soc 1990，112， 9439）。以下のスキーム２中に示すような、ピニトールの合成において先に使用されたこのシントンは、今度は、Hudlicky et al．により記載された先の方法よりもむしろ、過マンガン酸カリウム（KMnO ₄ ）による制御された酸化及びその後の（14）への脱ハロゲン化により合成され、そしてスキーム１中に示したような様々な他の化合物の合成において有用である。スキーム２．ピニトールの対掌体分岐合成発明の要約：アレーン・シス- ジオールの生物触媒製造に従って、様々な酸素化化合物、例えば、本明細書中化合物（６）、（10）-（28）により表されたものの合成のための化学的な工程にして記載する。さらに、シントンとして有用な置換エポキシジオールの合成法について記載する。過マンガン酸カリウム（KMnO ₄ ）による制御された酸化により合成されたシントンは、様々な他の化合物の合成において有用である。普通でないエポキシジオール（12）の合成は、スキーム１中に説明するように行われる。様々な酸素化化合物、例えば、以下のスキーム３において提示するものの合成のための化学的な工程について記載する。特に、以下の式：｛式中、X が水素、ハロゲン、1-5 炭素原子のアルキル、アリール又はCNである。｝をもつエポキシジオール又はその許容される塩のための合成方法であって；以下の式：｛式中、X が先に定義したものと同じである。｝により表されるアセトニドを、過マンガン酸塩と、適当な溶媒中、約-78 ℃〜約40℃の温度において、そして約 4-8 のpHにおいて、反応させることを含んで成るような方法について記載する。好ましくは、X は、Cl、Br、メチル、フェニル又はCNである。 D-chiro-イノシトール（６）又はその医薬として許容される塩の合成方法であって、エポキシジオール（12）（X = Cl、Br）を還元剤により還元して化合物（ 14）を得て、そして次にエポキシジオール（14）を非限定的に水、アルカリ触媒、酸触媒、Al₂ O ₃又は塩基性若しくは酸性イオン交換樹脂を含む加水分解剤により加水分解することを含んで成る方法についても記載する。また、稀なD-chiro-3-イノソース（10）へのエポキシジオール（12）（X = Cl 、Br）の直接加水分解及びD-chiro-イノシトール（６）へのそのさらなる還元のための方法であって、エポキシジオール（12）を非限定的に水、アルカリ触媒、酸触媒、塩基性又は酸性イオン交換樹脂を含む加水分解剤により加水分解し、そして次にイノソース（10）を還元剤により還元することを含んで成る方法についても記載する。本発明の追加の態様は、シントンとして先に記載したエポキシジオール（12）を使用し、そして本明細書中スキーム１及び３中に説明するような様々な酸素化化合物の合成に関する。発明の詳細な説明：本発明中で使用するとき、”好適な又は適当な溶媒”は、非限定的に水、水相溶性溶媒、例えば、2-4 炭素原子をもつジアルキルケトン、1-3 炭素原子をもつ低級アルコール、環式エーテル及び2-6炭素原子をもつエーテル又はそれらの混合物を含む。本明細書中で使用するとき、”還元剤”は、非限定的に遷移金属試薬、ヒドリド試薬又はトリアルキルシラン、好ましくはSmI ₂ 、トリブチル・スズ・ヒドリド又はtris（トリメチルシリル）シランを含む。これらの還元剤は、ラジカル開始剤、例えば、UV光及び/又はAIBN又はジベンゾイルペルオキシド又は類似の開始剤との組み合わせにおいて使用されることができる。本明細書中で使用するとき、”酸触媒”は、非限定的に、無機酸、例えば、HC l；有機酸、例えば、p-トルエン・スルホン酸；酸イオン交換樹脂、例えば、Am berlyst 15、Amberlyst IR 118、AmberliteCG-50 、 Dowex 50 X 8-100；すべてAldrich から商業的に入手可能なもの又は類似の酸イオン交換樹脂を含む。本明細書中で使用するとき、”アルカリ触媒”は、非限定的に水酸化アルカリ金属又は水酸化アルカリ土類金属、例えば、LiOH、NaOH、KOH 、又はBa（OH）₂ ；アルカリ金属の炭酸塩又は重炭酸塩、例えば、Na₂ CO₃ 又はK ₂ CO₃； Al₂ O ₃ 又は塩基性イオン交換樹脂、例えば、Amberlite IRA-400、Amberlyst A26、A mberlyst A21、Dowex 1X2-200 又は他のイオン交換樹脂を含む。本発明の態様においては、化合物（12）を、アセトニド、例えば、化合物（11 ）｛式中、X が非限定的に水素、ハロゲン、1-5 炭素原子のアルキル、アリール又はCNから成る群から選ばれた置換基として定義されるようなものであり、好ましくはX がCl、Br、メチル、フェニル又はCNである。｝を形成させることにより、合成することができる。次に、アセトニド（11）を、適当な温度において適当な溶媒中で過マンガン酸塩に晒し（接触させ）、エポキシジオールを得る。本発明の好ましい態様においては、少なくとも約1.5 当量のKMnO₄を使用し、そしてより好ましくは約1.5-2.5 当量の間のものを使用する。より少ない当量の過マンガン酸塩を、そしてより高い温度を使用するとき、この反応の副生成物が、より大きな程度まで形成されることができる。このような副生成物は、スキーム１中に示したジオール（13）である。本発明において使用するとき、化合物（12）の合成のための適当な溶媒は、非限定的に、水、2-4 炭素原子をもつジアルキルケトン、1-3 炭素原子をもつ低級アルコール、環式エーテル、例えば、テトラヒドロフラン（THF）又はジオキサン及びそれらの混合物を含む。好ましい溶媒は、水とアセトン又は水とアルコールの混合物である。本発明において使用するとき、化合物（12）の合成のための適当な温度レンジは、約-78 ℃〜+40 ℃、好ましくは約-15 ℃〜約+10 ℃ である。さらに、その反応混合物のpHレンジに依存して、所望の化合物の安定性が影響を受けることができることが理解される。それ故、本発明の好ましい態様、そして特に化合物（12）の合成のための好ましい方法においては、その反応の pHは、約4-8 の間に維持されなければならない。 pHを制御するためのいずれかの公知の方法を使用することができ、例えば、緩衝化剤又は系をこのようなpHレンジを維持するために使用することができ、又はある者は、CO₂ によりその反応混合物を飽和させ、又は幾つかの有機若しくは無機弱酸、例えば、酢酸若しくは硼酸を使用して、又は約4-8 のpHの領域で作用するバッファー、例えば、燐酸塩バッファー、酢酸塩バッファー、四硼酸塩バッファー又は硼酸塩バッファーを使用することにより、その反応混合物を緩衝化させることができる。化合物（12）を合成するための好ましい方法においては、硫酸マグネシウム（MgSO ₄ ）を使用して約4-8 の間のpHに維持する。この反応混合物が約pH 8を上回るまで許容される場合、望ましい生成物（12）が作られるであろう。但し、それは速い分解に供されることができる。スキーム１中に示したように、アセトニド（11）を、２当量の水性KMnO₄ /MgS O ₄ に、-10 ゜〜5 ℃において晒すことは、ジオール（12）とジオール（13）の 8:1 混合物を60% の収率において与え、一方、より高い温度及びその試薬のより低い濃度は、主要生成物として期待されたジオール（13）を与えた。（12）の形成は：ａ）過マンガン酸塩による単純なジエンの酸化に関する文献中の先例［参照：Lee，D．G．in The Oxidation of Organic Compounds by Permaganate Ion and Hexavalent Chromium，Open Court Publishing Company，（LaSalle），198 0.ハロゲンを含まない結合ジエンの過マンガン酸塩酸化からの低い収率におけるエボキシジオールの形成の２つの例： vo n Roudloff，E．Tetrahedron Lett．1966，993；及びSable，H．Z.； Anderson ，T.； Tolbert，B.； Posternak， T．Helv．Chem．Acta 1963，46，1157 が報告されている。］； b）非ハロエポキシドの公知の不安定性［参照：Carless，H ．A．J.； Oak，O．Z．J．Chem．Soc．Chem．Commun.，1991，61； Ganey，M．V .； Padykula，R．E.：及びBerchtold，G．A．J．Org．Chem．1989，54，2787］；及びｃ）KMnO ₄ 又はOｓO ₄ による1-クロロ-1,3- ジエンの直接及び制御された酸化に関するデータの非利用可能性、に基づき予測されず、且つ普通ではない。先のスキーム３中に示したように、シントン（12）を幾つかの酸素化化合物を作るために使用することができる。出願人は、出発材料としてシントン（12）を使用して作ることができる有限数の化合物を説明し及び/ 又は例示したけれども、当業者は、容易に追加の化合物を調製することができるであろうことが理解される。例えば、シントン（12）からイノシトール（３）、（４）及び（５）の合成を示す以下のスキーム４を参照のこと。これらの追加の化合物は、本発明によりもくろまれている。所望の生成物に依存して、化合物（12）を還元剤、例えば、ヒドリド試薬又はトリアルキルシランと、そして好ましくはトリブチル・スズ・ヒドリド又はTris （トリメチルシリル）シランと、反応させることができる。この反応を、適宜当業者により理解されるように、ラジカル開始、例えば、UV光の条件下及び/ 又は適当なラジカル開始剤、例えば、AIBN又はジベンゾイルペルオキシド又は類似の性質のラジカル開始剤の存在中、行うことができる。先に記載したようなエポキシド（12）の還元の後、エポキシド（14）を、純粋な水を使用して、無機酸（HC l）、有機酸（p- トルエン・スルホン酸）による又は非限定的にAmberlyst 15、 Amberlyst IR 118、Amberlite CG-50、Dowex 50 X 8-100を含む酸イオン交換樹脂による酸触媒加水分解を使用して、あるいは弱塩基、例えば、有機酸の塩、好ましくはナトリウム・ベンゾエート、酢酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムによる又は非限定的にAmberlyst A21を含むアルカリ・イオン交換樹脂又は非限定的に脂肪族アミン、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルアミンを含む有機塩基によるアルカリ触媒加水分解を使用して、開環し、そして脱保護することができる。反応温度は、水又は適当な溶媒混合物、例えば、水相溶性の溶媒、例えば、2-4炭素原子をもつ低級ケトン、1-3 炭素原子をもつ低級アルコール、又は4 炭素原子をもつ環式エーテル又は2-6 炭素原子をもつエーテルを含む水、の中で、約-10 ℃〜約110 ℃の、好ましくは約50℃〜約90℃のレンジにある。化合物（12）は、かなり安定である（110℃におけるｔ _1/2 = 約50時間）ことが証明され、そして公知のエポキシド（14）［参照：Hudlicky，T.； Price，J ．D.； Rulin，F.； Tsunoda，T．J．Am．Chem．Soc．1990，112，9439；及び H udlicky，T.； Price，J．Luna，H.； Andersen，C．M．Isr．J．Chem．1991，3 1，229.］に、tris（トリメチルシリル）シラン/AIBN による還元にわたり［Chatgilialoglu，C.； Griller ，D.； Lesage，M．J．Org．Chem．1988，53，3642］、50% の収率において変換された。少量のナトリウム・ベンゾエートの存在中H ₂ O によるこのエポキシドの開環は、非最適ランにおいて、標準サンプルと同一な（ ¹ H-NMR 及びGC）ほとんど純粋なD-chiro-イノシトールを与えた。スキーム５． chiro-3-イノソースを介してのD-chiro-イノシトールの合成 Al₂ O ₃ の存在中でのH ₂ O による（12）の直接的加水分解は、最も定量的に稀なイノソース（10）を与えた。この反応を、水を使用して又はアルカリ・イオン交換樹脂、例えば、Amberlite IRA-400、Amberlyst A26、Amberlyst A21、Dow ex IX2-200又は類似の性質のイオン交換樹脂、又はAl₂O₃又はこれらの混合物によるアルカリ触媒を使用して；あるいは無機酸、HCl又は有機酸、例えば、酢酸、又はp-トルエンスルホン酸（pTSA）又は非限定的にAmberlyst 15、Amberlyst IR 118、Amberlite CG-50、Dowex 50X8-100、又はSiO₂を使用した酸触媒を使用して、行うことができる。反応温度は、約-10℃〜約110℃のレンジにあり、好ましくは約50℃〜100℃にあり、そしてその反応を、水又は適当な溶媒混合物、例えば、水相溶性溶媒、例えば、２−４炭素原子をもつ低級ケトン、１−３炭素原子をもつ低級アルコール；又は４炭素原子をもつ環式エーテル；又は２−６炭素原子をもつエーテルを含む水中で、行うことができる。このような直接的加水分解及び脱保護から得られたイノソース（10）を次に、還元剤、例えば、ヒドリド試薬、好ましくは亜鉛ボロヒドリド又はナトリウム・ボロヒドリドを使用して、適当な溶媒、例えば、水、１−３炭素原子をもつ低級アルコール、４炭素原子をもつ環式エーテル、又は２−６炭素原子をもつエーテル又はその混合物中で、約-1 0℃〜約110℃の温度において、還元することができる。このような還元の反応生成物は、公知の方法を使用することにより分離することができるかなりの量の（６）（約25%）を含む（Loewus，F．A．Methods in Plant Biochemistry 1990，2 ，219；Honda，S．Anal．Biochem 1984，140，1を参照のこと。）。これらの結果は、D-chiro-イノシトール（６）の顕著に短く且つ有効な合成：５つの化学的段階であって、２つを除くすべてが水性媒質中で行われ、関連する反応の最適化にわたりこのシーケンスを４段階にさらに短縮する可能性をもつもの、を構成する。例えば、この合成における段階の数を減少させることができることがもくろまれる。魅力的な（６）の工業的製造が、官能化環式糖アルコールの合成への他の適用があとに続くであろうように、最適化の結果として起こるであろうことは、明白である。ヘキサヒドロキシ・シクロヘキサンのための９つの立体異性体であって、その中の幾つかが、その細胞レベルにおける連絡において、遊離のヒドロキシル又はホスフェートのいずれかとして重要である。（Poster nak，T．in The Cyclitols，Hermann，Paris，1962．）。これらの９つの化合物及びそれらの誘導体のすべてを、商業的な規模での生物触媒を通して目下入手可能であるアレーン・シス・ジオールの制御ざれた官能化により、製造することができる。実験：（1S,2R,3S,4S,5R,6S）-2-クロロ-5-ジヒドロキシ-8,8-ジメチル-2,3-オキサ- 7,9-ジオキサビシクロ[4.3.0]ノナン（12a）。水浴内に置いた、乾燥アセトン（ 210ml）と2,2-ジメトキシプロオパン（23.8ml，0.194モル）の混合物中の1-クロロ-2,3-ジヒドロキシシクロヘキサ-4,6-ジエン（20.0g，0.138モル）の攪拌溶液に、pTSA（0.80g，4.20mモル）を添加した。15分後、Na₂CO₃（10ml）の飽和溶液を添加し、そして混合物を-5℃に冷却した（溶液A）。KMnO₄（50.0g，0.316モル）及びMgS0₄（21.0g，0.175モル）を水（1250ml）中に溶解させ、そして５℃に冷却した（溶液B）。-15℃に冷却した氷（250g）とアセトン（300ml）の混合物に、50mlの溶液Bを添加した。次に溶液AとBとを同時に25分間にわたり、その反応混合物中に少し過剰のKMn0₄を、そして５℃以下の温度を維持しながら、添加した。沈殿したMnO₂を濾別し、そして水及びアセトンにより洗浄した。得られた無色の溶液をCHCl₃により抽出し、その抽出物を減圧下乾燥及び蒸発させて80%の（12a）、10%の（13）及び10%の（27）を含む19.1gの白色固体を得た。EtOAc/ヘキサン/Et₂Oの混合物からの粗生成物の再結晶により、２群において10.5g（32% ）の純粋な（12a）を得た。 M.p.=113-114.5℃；[a]D²⁰=+29.2°(C１，CHCl₃)；1R(CHCI₃)n3392；2983；29 14；1374：1220；1167，1045cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)d 4.63(dd，J=5.9，1.1Hz，1H )，4.56(dd，J=5.8,3.3，Hz，1H)，4.29(ddd，J=9.5，4.3，1.0Hz，1H)，4.07(d ddd,J=12.0，4.3，3.3，1.0，1H)，3.84(ddd，J=1.1，1.0，1.0Hz,1H),2.84(bd ，J=9.6Hz，1H)，2.41(bd，J=12.1Hz，1H)，1.48(s，3H)，1.40(s，3H)；¹³C NM R(CHCl₃)d 110.4(C)，78.5(C)，77.1(CH)，73.3(CH)，67.8(CH)，65.9(CH)，63. 7(CH)，27.0(CH₃)，24.9(CH₃)；MS (Cl)m/z（相対強度）237(M+，100)，221(1B)，161(6)，143(6)：分析計算：CgH₁ ₃ ClO₅：C，45.68；H，5.54;0 実測：C，45.69；H，5.49．（1S,2R,3S,4S,5R,6S）-2-ブロモ-4,5-ジヒドロキシ-2,3-オキサ-8,8-ジメチル-7,9-ジオキサビシクロ[4.3.0]ノナン（12b）。1-ブロモ-2,3-ジヒドロキシシクロヘキサ-4,6-ジエン（4.8g，0.026モル）を（12a）の調製において記載したように2,2-ジメトキシプロパンにより処理した。得られた混合物をアセトン（75 ml）により希釈し、そして０℃に冷却した。次に、その温度を５℃以下に維持しながら、５℃に冷却した水（130ml）とアセトン（60ml）の混合物中のKMnO₄（6. 20g，0.03モル）及びMgSO₄（3.00g，0.025モル）の溶液を30分間にわたり添加した。沈殿したMnO₂を濾別し、そして水及びアセトンにより洗浄した。次にこの濾液をNaClにより飽和させ、そしてEtOAcにより抽出した。この抽出物の減圧下での乾燥及び蒸発により粗結晶性生成物（3.3g）を得て、この再結晶（EtOAc/ヘキサン/Et₂O）が1.63g（22%）の純粋な（12b）を与えた、母液を減圧下蒸発させ、そしてフラッシュ・クロマトグラフィー（10%失活シリカ・ゲル、CHCl₃：Me0H、 95:5）により精製し、90mg（1.3%）の（12b）、380mg（3.8%）のブロモ誘導体（ 13）及び55mg（1.1%）の（27）を得た。（12b）について、 1R(KBr)n 3390，2910，2830，1380，1225，1170，1070，1045cm^-1；¹H NMR(CD Cl₃)d4.65(dd，J=5.8，1.3Hz，1H)，4.56(dd，J=5.7，3.4Hz,1H)，4.32(bdd，J= 10.1，4.3Hz，1H)，4.11(dm，J=12.0Hz，1H)，3.91(m，1H)，2.81(bd，J=10.2Hz ，1H)，2.38(bd，J=12.1Hz，1H)，1.49(s，3H)，1.39(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)d 110.5(C)，77.2(C)，74.2(CH)，71.6(CH)，67.9(CH)，66.5(CH)，63.7(CH)，27. 1(CH₃)，25.1(CH₃)；及び（1S,3R,4R,5R,6S）-8,8-ジメチル-3-ヒドロキシ-4,5-オキサ-2-オキソ-7,9- ジオキサビシクロ[4.3.0] ノナン（27）。 M.p.=126-127℃；[a]^D ₂₀=+61.1°(C 1，CHCl₃)；1R(KBr)n 3555，3045，2995 ，1755，1440，1405，1263，1235，1110，1073cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)d 5.13(dd， J=5.8，1.4Hz，1H)，4.86(ddd,J=5.9，1.4，1.4Hz，1H)，4.42(dd，J=5.9，1.5H z，1H)，3.67(ddd,J=3.8，1.4，1.4Hz，1H)，3.39(ddd，J=3.8，1.4，1.4Hz，1H )，3.31(bd，J=5.8Hz，1H)，1.60(s，3H)，1.39(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)d202.4 (C)，113.2(C)，78.2(CH)，77.4(CH)，70.0(CH),59.5(CH)，54.0(CH)，27.3(CH₃ )，25.3(CH₃);MS(Cl)m/z（相対強度）201(M+，100)，143(12)，125(14)，111(14 )；分析計算CgH₁₂O₅：C，54.00:H，6.04;実測:C，53.83；H，6.03．（1S,2S,3 S,4S,8R,9R）-2-クロロ-2,3-オキサ-6,6,11,11-テトラメチル-3,7,10,12-テトラオキサトリシクロ[7.3.0.0^4,8] ドデカン（18a）。ジクロロメタン（6.0ml）及び2,2-ジメトキシプロパン（1.8ml,14.6mモル）中の（12a）の攪拌溶液（1.14g ，4.82mモル）に、pTSA（10mg，0.053mモル）を添加した。2.5時間後、Na₂CO₃（ 0.5ml）及び水（25ml）の飽和溶液を添加し、そしてその反応混合物を石油エーテルにより抽出した。この抽出物を乾燥させ、そして滅圧下で蒸発させて、1.24 g（93%）の無色結晶（18a）を得た。 M.p.=59-62.5℃；[a]^D ₂₀=+23.1゜(C 1，CHCl₃);1R(KBr)n 2981，2930，1378， 1261，1214，1162，1072，1053cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)d 4.62(m，3H)，4.35(ddd， J=6.3，1.7，1.0Hz，1H)，3.64(ddd，J=1.8，1.0，1.0Hz，1H)，1.48+1.47(s，6 H)，1.40(s，3H)，1.36(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)d 111.0(C)，110.6(C)，79.0(C )，76.2(CH)，74.7(CH)，74.2(CH)，72.1(CH)，62.2(CH)，27.4(CH₃)，26.8(CH₃ )，25.8(CH₃)，25.3(CH₃)；MS(Cl)m/z （相対強度）277(M+,63)，261(80)，245(10)，219(15)，183(40)，161(43)，1 43(72)，133(62)，125(45)，115(75)；分析計算C₁₂H₁₇ClO₅：C，52.09；H，6.19 ;実測：C，52.24；H，6.22．（1R,2S,3R,4R,8S,9S）-2,3-オキサ-6,6,11,11- テトラメチル-3,7,10,12-テトラオキサトリシクロ[7.3.0.0^4.8]ドデカン（19）。ベンゼン（1.5ml）中の（18a）（60.0mg，0.239mモル）、tri-n-ブチル・スズ・ヒドリド（76.3mg，0.262mモル）及びAIBN（19.6mg，0.119mモル）の溶液をアルゴン下2.5時間75℃に加熱した。次にこの反応混合物を石油エーテル（５ml）により希釈し、そして10%失活シリカ・ゲルを通して濾過した。EtOAcによるシリカ・ゲルの洗浄及び減圧下でのその溶出液の蒸発により、ワックス状の結晶性生成物（75mg）を得て、このフラッシュ・クロマトグラフィー（10%失活シリカ・ゲル、ヘキサン：EtOAc、7:1）により（19）（25mg，43%）を得た。 M.p.=109-110℃；1R(KBr)n 3035，2980，1395，1380，1250，1225，1095，107 5，1045cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)d 4.57(m,3H)，4.34(bd，J=6.5Hz，1H)，3.34(m，2 H)，1.52(s，3H)，1.41(s,3H)，1.37(s，6H)；¹³C NMR(CDCl₃)d 109.3(C)，108. 9(C)，74.5(CH)，72.5(CH)，71.5(CH)，69.9(CH)，55.1(CH)，52.3(CH)，27.4(C H₃)，26.5(CH₃)，25.8(CH₃)，25.0(CH₃)；MS(Cl)m/z（相対強度）243(M+，37)， 227(50)，185(100)，169(10)，127(40)：分析計算 C₁₂H₁₈O₉：C，59.49：H,7.49 ;実測：C，59.58：H，7.52．ハロエポキシド（12a,b）の、tris（トリメチルシリル）シランによる還元 A)トルエン（2ml）中の（12b）（112mg，0.398mモル）、tris（トリメチルシリル）シラン（147mg，0.477mモル）及びAIBN（25mg，0.152mモル）の溶液をアルゴン下1.5時間110℃に加熱した。次に、この反応混合物を減圧下蒸発乾固させ、そしてその残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（10%失活シリカ・ゲル、CHCl₃：MeOH，95:5）にかけて38.4mg（48%）の結晶（14）及び3.9mg（5%）の（21）を得た。 B)トルエン（1.5ml）中の（12a）（130mg，0.522mモル）及びAIBN（25mg，0.1 52mモル）の溶液をアルゴン下６時間105℃に加熱した。次に、減圧下蒸発された反応混合物のフラッシュ・クロマトグラフィー（10%失活シリカ・ゲル、CHCl₃： MeOH，95:5）により37.1mg（42%）の（14）及び16.2mg（13%）の（22）を得た。（1S,3R,4S,5R,6S）-3-クロロ-4,5-ジヒドロキシ-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,9- ジオキサ[4.3.0] ノナン（14）について、 M.p.:105-108℃；[a]_D ²⁰=110.5゜(cl，CHCl₃)；1R(KBr)n 3600-3100，3030，2 955，1755，1385，1245，1170，1085cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)d 4.93(dd，J=10.7，0 .7Hz，1H)，4.63(d，J=5.2Hz，1H)，4.56(dd，J=2.9，2.6Hz，1H)，4.53(dd,J=5 .2，2.9Hz，1H)，3.97(dd，J=10.7，2.6Hz，1H），2.93(bs，2H)，1.41+1.40(s ，6H)；¹³C NMR(CDCl₃)d 201.7(C)，117.3(C)，86.8(CH)，74.9(CH)，70.8(CH) ，66.3(CH)，27.6(CH₃)，26.2(CH₃)． SmI₂による（12a）の還元 A)アルゴン下THF（1ml）とMeOH（0.3ml）の混合液中の（12a）の溶液（52.1mg ，0.220mモル）に、30分間の期間にわたり-90℃においてSmI₂の溶液（THF中0.1M ，25ml，0.230mモル）を滴下した。冷却せずに１時間攪拌した後、K₂CO₃（1ml）の飽和溶液を添加し、そしてその反応混合物をさらに15分間攪拌した。EtOAcによる抽出、減圧下でのその抽出物の乾燥及び蒸発により、粗固体生成物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（10%失活シリカ・ゲル、CHCl₃：MeOH，95:5，その後9:1）により、7.2mg（18%）の（20）及び22mg（49%）の（21）を得た。（1S,4R,5R,6S）-3,4-ジヒドロキシ-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,9 -ジオキサビシクロ[4.3.0]ノナン（21）について、 1R(KBr)n 3450，3060，2970，1750，1155，1100cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)d 4.45(d d，J=6.3，3.6Hz,1H)，4.49(bd，6.5Hz，1H)，4.29(m，1H)，4.17(m，1H)，2.81 (ddd，J=15.0，8.2，1.0Hz，1H)，2.67(dd，15.0，5.3Hz，1H)，2.51(bd，J=3.3 Hz，1H)，2.22(bd，J=4.6Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.41(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃) d206.7(C)，110.5(C)，78.2(CH)，77.0(CH)，70.8(CH)，68.1(CH)，42.6(CH₂)， 26.7(CH₃)，25.1(CH₃)；MS(Cl)m/z （相対強度）203(M+，70)，187(35)，159(15 )，145(30)，127(100)；分析計算C₉H₁₄O₅：C，53.46；H，6.98;実測：C，53.25 ；H，6.93． B)２分間の期間にわたり添加されたSmI₂の溶液（THF中0.1M，18.0ml，1.95mモル）の溶液による（12a）（420mg，1.78mモル）の類似の処理は、クロマトグラフィー（10%失活シリカ・ゲル、CHCl₃：MeOH，95:5）後に77mg（22%）の（21）及び生成物の錯体混合物（190mg）を得た。この混合物のクロマトグラフィー（1 0%失活シリカ・ゲル、EtOAc：ヘキサン，1:1）により、110mg（31%）の（23）を得た。（1S,3S,4S,5R）-8,8-ジメチル-5-ヒドロキシ-3,4-オキサ-2-オキソ-7,9- ジオキサビシクロ[4.3.0] ノナン（23）について、 [a]_D ²⁰=-84.8゜(c1.6，CHCl₃)；1R(KBr)n 3590，3060，3030，2980，1760，14 05，1240，1185，1100，895cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)d 4.75(bd，J=9.1，1H)，4.53( dd，J=9.1，6.6Hz，1H)，4.10(dd，6.5，4.3Hz，1H)，3.70(d，J=4.6Hz，1H)，3 .61(d，J=4.4Hz，1H)，2.75(m，1H)，1.49(s，3H)，1.37(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃ )d 201.1(C)，109.8(C)，78.0(CH)，76.0(CH)，71.5(CH)，58.6(CH)，54.9(CH) ，26.3(CH₃)，23.9(CH₃)；MS(Cl)m/z（相対強度）201(M+，100)，185(20)，143( 15)，125(15)．（1S,3R,4S,5R,6S）-4,5-ジヒドロキシ-8,8-ジメチル-3-メトキシ-2-オキソ-7 ,9-ジオキサビシクロ[4.3.0] ノナン（24）。（12a）（141mg，0.596mモル）、 Zn粉末（100mg）及びMeOH（5ml）の混合物を、アルゴン下1.5時間還流させた。固形物を濾別し、そしてEtOAcにより洗浄した。Na₂CO₃（0.5mlの飽和溶液）及び水の添加後、その濾液をEtOAcにより抽出した。減圧下でのその抽出物の蒸発及び乾燥により、110mgの粗生成物を得た。フラッシ・クロマトグラフィー（10%失活シリカ・ゲル、CHCl₃：Me0H，95:5）により、77mg（56%）の（24）、27mg（21 %）の（25）及び8mg（6%）の出発材料（12a）を得た。（1S,3R,4S,5R,6S）-4,5-ジヒドロキシ-8,8-ジメチル-3-メトキシ-2-オキソ-7,9 -ジオキサビシクロ[4.3.0] ノナン（24）について、 1R(CHCl₃)n 3457，2989，2936，1742，1384，1226，1158，1078cm^-1；¹H NMR( CDCl₃)d 4.59(bd，J=4.9Hz，1H)，4.51(m，2H)，4.19(bd，J=10.4Hz，1H)，3.93 (bd，J=10.3Hz，1H)，3.56(s，3H)，2.92(bs，2H)，1.39(s，6H)；¹³C NMR(CD₃O D)d 207.8(C)，129.3(CH)，111.6(C)，85.1(CH)，79.5(CH)，73.2(CH)，69.7(CH )，59.7(CH₃)，27.4(CH₃)，26.1(CH₃)；MS(Cl)m/z（相対強度）233(M+，12)，21 5(15)，201(12)，183(63)，174(25)，157(70)，143(90)，125(100)；分析計算 C₁₀ H₁₆O₆：C，51.72；H，6.94；実測：C，51.64；H，6.98．（1S,5R,6S）-8,8-ジメチル-5-ヒドロキシ-3-メトキシ-2-オキソ-7,9-ジオキサビシクロ[4.3.0]ノン-3-エン（25）。 1Rn(CHCl₃)3520，3050，2995，1720，1655，1395，1245，1180，1160，1095cm^-1 ；¹H NMR(CDCl₃)d 5.80(dd，J=5.4，1.2Hz，1H)，4.79(ddd，J=5.5，5.0，3.0 Hz，1H)，4.59(d，J=5.5Hz，1H)，4.51(ddd，J=5.3，3.0，1.2Hz，1H)；3.69(s ，3H)，2.22(bs，J=5.0Hz， 2H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)；¹³C NMR(CD₃OD)d 192.4(C)，151.9(C)，115.5 (CH)，111.2(C)，80.0(CH)，76.6(CH)，65.0(CH)，55.8(CH₃)，27.0(CH₃)，26.0 (CH₃)；MS(Cl)m/z （相対強度）215(M+，10)，197(75)，169(20)，157(100)，13 9(100)，127(100)；分析計算 C₁₀H₁₄O₅：C，56.07；H，6.59:実測：C，55.95；H ，6.63．（1S,6S）-8,8-ジメチル-3-エトキシ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7，9-ジオキサビシクロ[4.3.0]-ノン-3-エン（26）。（12a）（375mg，1.59mモル）、ベンジルアミン（340mg，3.17mモル）及びＴＨＦ（2ml）の混合物を-25℃において10時間攬拌した。次にアセトン（6ml）を添加し、そして沈殿したベンジルアミン塩化水素を-25℃において濾別した。この濾液に-20℃においてオキサル酸（142mg，1 .59mモル）を添加し、そして10分後、混合物を濾過して430mgの白色固体を得た。次にこの固体（188mg）をエタノール（5ml）中で還流まで加熱した。沈殿したベンジルアミン・オキサレートを濾別し、そして減圧下でその濾液を蒸発させることにより、110mgの粗生成物を得た。フラッシ・クロマトグラフィー（10%失活シリカ・ゲル、CHCl₃：MeOH，95:5）により、48.8mg（26%）の（26）及び16mgの（28）を得た。（26）について、 M.p=107-110℃(dec);[a]_D ²⁰=+102°(C 0.5，MeOH); 1R(CHCl₃)n 3450，3050， 3035，1670，1650，1400，1320，1275，1230，1140，1115，1045cm^-1；¹ H NMR( CDCl₃)d 5.51(bs，1H)，4.89(d，J= 8.4Hz，1H)，3.83(ddd，J=11.4，8.4，5.2H z，1H)，3.75(dq，J=9.2，7.1Hz，1H)，3.64(dq，J=9.3，7.1Hz，1H)，2.93(ABq ，J=16.8，5.2Hz，1H)，2.41(ABq，J=16.8，11.5Hz，1H），1.69(s,3H),1.60(s, 3H)，1.24(t，J=7.0Hz，3H);¹³C NMR(CDCl₃)d 189.9(C),148.0(C)，126.3(C)，1 17.9(C)，80.3(CH)，77.1(CH)， 65.6(CH₂)，39.2(CH₂)，26.6(CH₃)，24.3(CH₃)，15.3(CH₃)；MS(Cl)m/z（相対強度）229(M+，100)，183(30)，170(20)，143(25)，127(10)；分析計算 C₁₁H₁₆O₅ ：C，57.89；H，7.07；実測：C，57.98；H，6.98．（1S,6S）-8,8-ジメチル-3,4-ジヒドロキシ-2-オキソ-7,9-ジオキサビシクロ[ 4.3.0]ノン-3-エン（28）。（27）（0.23g）、10% 失活シリカ・ゲル（5g，Sili ca，Gel 60，EM Science）、酢酸エチル（12ml）及びヘキサン（8ml）を室温において２時間攪拌した。次にこの混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で蒸発させた。フラッシ・クロマトグラフィー（10%失活シリカ・ゲル、酢酸エチル：ヘキサン、6:4）により、25mg（11%）の（28）を得た。 M.p.=153-154℃；[a]_D ²⁰=+102°(C 0.5，MeOH)；1R(KBr)n 3295，2465，1635 ，1410，1335，1175，1140cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)d 5.45(bs，1H)，4.85(d，J=8.3 Hz，1H)，4.18(m，1H)，2.88(dd，J=16.7，5.4Hz，1H)，2.49(dd，J=16.8，11.6 Hz，1H)，2.43(bs，1H)，1.69(s，3H)，1.61(s，3H);¹³C NMR(CD₃ OD)d 192.5(C )，151.9(C)，128.2(C)，120.0(C)，86.1(CH)，82.2(CH)，43.4(CH ₂)，26.9(CH ₃)，24.4(CH₃)；MS(Cl)m/z（相対強度）201(M+，100)，85(23)，81(15)，69(23 )． D-chiro-イノシトール（６） A）（14）（16.2mg，0.080mモル)、イオン交換樹脂Amberlyst 15（100mg）及び水（1.5ml）を3.5時間にわたり80℃に加熱した。この樹脂の濾別、水による洗浄及びこの濾液の滅圧下での蒸発により、（¹H N MRに基く）70%の（６）を含む12mgの結晶性生成物を得た。B）（14）（9.7g，44 .05mモル）、ナトリウム・ベンゾエート（30mg，0.21mモル）及び水（150ml）の混合物をアルゴン下で83時間暗所において還流させた。この反応混合物を蒸発させ、水とメタノールの混合物中に溶解させ、そしてその混合物を活性炭により濾過した。得られた無色の溶液を蒸発乾固させた。水及びエタノールの混合液からの再結晶により、天然製品と同一の、6.13g（77%）の純粋な（６）を得た。 C）（10）（97mg，0.545m モル）、NaBH₄（50mg，1.32mモル）及びアセトニトリル（5ml）の混合物を室温において２時間攪拌した。次に希HCl（1:1 、0.2ml）を添加した。追加の１時間の攪拌の後、この反応混合物を蒸発乾固させて、（¹H NMR，GCに基く)15%の（６）を含む180mgの生成物を得た。 D-chiro-3-イノソース（10）。（12a）（93.7mg，0.396mモル）、Al₂0₃（活性、塩基性、Brockmann I，150mg）及び2mlの水の混合物を攬拌しながら0.5時間にわたり80℃まで加熱した。このAl₂O₃を濾別し、それを洗浄し、そして減圧下でその濾液を蒸発させた後、72mg（84%）の（10）を得た。 1R(KBr)n 3346，3006，1735，1576，1420，1302，1132，1078，1005cm^-1；¹ H NMR(D₂O)d 4.40(dd，J=3.4，1.3Hz，1H)，4.16(dd，J=9.7，1.3Hz，1H)，3.9 4(dd，J=4.1，3.0Hz，1H)，3.84(dd，J=4.1,3.2Hz，1H)，3.59(dd，J=9.7，3.1H z，1H)；¹³C NMR(D₂O)d 208.0(C)，75.7(CH)，74.1(CH)，73.6(CH)，73.3(CH) ，71.1(CH)． Neo-イノシトール（５）。エポキシド（14）(0.69g，3.41m モル）、Amberly st IR-118（1.5g）及び水（10ml）の混合物を約100℃まで加熱したとき30分間攪拌した。この固形分を濾別し、その溶液を活性炭により濾過し、そして蒸発させて、70%の（６）及び25%の（５）を含む0.54g（87%）の混合物を得た。 Muco-イノシトール（４）。エポキシド（14）（0.58g，2.86mモル）、 Amberlyst 15（0.66g）及び水（20ml）の混合物を室温において24時間攬拌した。この固形分を濾別し、その溶液を活性炭により濾過し、そして蒸発させて、>9 0%の（４）を含む0.43g（83%）の無色の生成物を得た。水性エタノールからの粗生成物の再結晶化を、>95%純度を有する（４）（0.34g）を得た。 Allo- イノシトール（３）。イノソース（10）（1.15g，6.45m モル）、Raney ニッケル（0.5g）及びメタノール（15ml）の混合物を24時間にわたり60psiにおいて水素添加した。次に、この反応混合物を水により希釈し、活性炭により濾過し、そして蒸発乾固させて、>90%の（３）を含む0.91g（78%）の粗黄色生成物を得た。水性エタノールからのこの粗生成物（0.626g）の再結晶化により0.24gの（３）を得た。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年１１月１４日【補正内容】請求の範囲１．以下の式：｛式中、Xが水素、ハロゲン、1-5炭素原子のアルキル、アリール又はCNである。｝をもつ、シントンとして有用なエポキシジオールの製造方法であって：以下の式：｛式中、Xが先に定義したものと同じである。｝により表されるアセトニドを、過マンガン酸塩と、適当な溶媒中で、約-78℃〜約40℃の温度において、約4-8の間のpHにおいて、反応させることを、含んで成る方法。２．式中、XがC1、Br、メチル、フェニル又はCNである、請求項１に記載の方法。３．溶媒が、水、2-4炭素原子をもつジアルキルケトン、1-3炭素原子をもつ低級アルコール、環式エーテル及びそれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。４．溶媒が水とアセトン又は低級アルコールとの混合物である、請求項３に記載の方法。５．pHレンジがMgSO₄の添加により約4-8の間に維持される、請求項１に記載の方法。６．過マンガン酸塩がKMnO₄である、請求項１に記載の方法。７．アセトニドを少なくとも1.5当量のKMnO₄と反応させる、請求項６に記載の方法。８．約1.5 〜約2.5 当量のKMnO₄が添加される、請求項７に記載の方法。９．温度が約-15℃〜約10℃にある、請求項１に記載の方法。１０．以下の式：｛式中、XがH、ハロゲン、1-5炭素原子のアルキル、アリール又はCNである。｝をもつジオールの製造方法であって：以下の式：｛式中、Xが先に定義したものと同じである。｝により表されるアセトニドを、2 .0当量未満の過マンガン酸塩と、適当な溶媒中で、約10℃〜約50℃の温度において、約4-8の間のpHにおいて、反応させることを、含んで成る方法。１１．式中、XがCl、Br又はCNである、請求項１０に記載の方法。１２．温度が約20℃〜約30℃である、請求項１０に記載の方法。１３．過マンガン酸塩がKMnO₄である、請求項１０に記載の方法。１４．約0.8〜約1.8当量のKMnO₄が添加される、請求項１３に記載の方法。１５．D-chiro-イノシトール（６）又は医薬として許容されるその塩の製造方法であって： a）請求項１に記載のエポキシジオールを還元剤と反応させて、以下の式：により表されるエポキシドを得て；そして b）適当な加水分解剤を使用して約-10℃〜約110℃の温度において適当な溶媒中でそのエポキシドを開環し、そして段階a）の化合物を脱保護する、を含んで成る方法。１６．式中、XがCl又はBrである、請求項１５に記載の方法。１７．還元剤が、ラジカル開始剤どの組み合わせにおいて又は単独でヒドリド試薬又はトリアルキルシランから成る群から選ばれる、請求項１５に記載の方法。１８．還元剤が、トリブヂル・スズ・ヒドリド又はｔｒｉｓ（トリメチルシリル）シランである、請求項１７に記載の方法。１９．加水分解剤が、水、アルカリ若しくは酸触媒、Al₂O₃又はアルカリ若しくは酸イオン交換樹脂から成る群から選ばれる、請求項１５に記載の方法。２０．加水分解剤が、無機酸、有機酸又は酸イオン交換樹脂から成る群から選ばれる、請求項１９に記載の方法。２１．温度が、約50°〜90℃である、請求項１５に記載の方法。２２．溶媒が、水、又は水相溶性の溶媒又はその混合物である、請求項１５に記載の方法。２３．D-chiro-3-イノソース（10）又は医薬として許容されるその塩の製造方法であって、請求項１に記載のエポキシジオールを適当な加水分解剤と約-10℃〜約110℃の間の温度において適当な溶媒中で反応させることを含んで成る方法。２４．式中、エポキシジオール上の置換基XがCl又はBrである、請求項２３に記載の方法。２５．加水分解剤が、水、アルカリ若しくは酸触媒、Al₂O₃又はアルカリ若しくは酸イオン交換樹脂から成る群から選ばれる、請求項２３に記載の方法。２６．加水分解剤が、Al₂O₃である、請求項２５に記載の方法。２７．温度が、約50℃〜約100℃の間である、請求項２３に記載の方法。２８．溶媒が、水、又は水相溶性の溶媒又はその混合物である、請求項２３に記載の方法。２９．D-chiro-イノシトール（６）の製造方法であって、D-chiro-3-イノソース（10）を適当な還元剤により約-10℃〜約110℃の間の温度において適当な溶媒中で還元することを含んで成る方法。３０．還元剤がヒドリド試薬である、請求項２９に記載の方法。３１．試薬が、亜鉛ボロヒドリド又はナトリウム・ボロビドリドである、請求項３０に記載の方法。３２．溶媒が、水、又は水相溶性の溶媒又はその混合物である、請求項２９に記載の方法。３３．温度が、約50℃〜約100℃の間である、請求項２９に記載の方法。３４．以下の式：により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを過マンガン酸塩に適当な溶媒中約-78℃〜約50℃の温度において晒すことを含んで成る方法。３５．過マンガン酸塩がKnnO₄である、請求項３４に記載の方法。３６．以下の式：により表される化合物の製造方法であって：請求項３４に記載の生成物（27）を加水分解することを含んで成る方法。３７．加水分解を、SiO₂と水と混合物を使用して行う、請求項３６に記載の方法。３８．以下の式：により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを適当な還元剤により適当な溶媒中約-90℃〜約50℃の温度において還元することを含んで成る方法。３９．還元剤が、遷移金属試薬である、請求項３８に記載の方法。４０．遷移金属試薬が、SmI₂である、請求項３９に記載の方法。４１．溶媒が、環式エーテル、1-3炭素原子をもつ低級アルコール又はその混合物から成る群から選ばれる、請求項３８に記載の方法。４２．温度が、約-20℃〜約30℃である、請求項３８に記載の方法。４３．以下の式：｛式中、Xがハロゲンである。｝により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを適当な還元剤により約-90℃〜約110℃の温度において処理することを含んで成る方法。４４．還元剤が、ラジカル開始剤との組み合わせにおいて又は単独でSmI₂、トリブチル・スズ・ヒドリド又はtris（トリメチルシリル）シランから成る群から選ばれる、請求項４３に記載の方法。４５．以下の式：により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを適当な還元剤により約-90℃〜約110℃の温度において処理することを含んで成る方法。４６．還元剤が、トリブチル・スズ・ヒドリドである、請求項４５に記載の方法。４７．以下の式：により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを遷移金属試薬により約-90℃〜約50℃の温度において還元することを含んで成る方法。４８．遷移金属試薬が、SmI₂である、請求項４７に記載の方法。４９．以下の式：｛式中、Rが1-4炭素原子のアルキルである。｝により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを亜鉛及び低級アルコールと約40 ℃〜約110℃の温度において約1-5時間反応させることを含んで成る方法。５０．反応を、2-3時間行う、請求項４７に記載の方法。５１．以下の式：｛式中、Rが1-4炭素原子のアルキルである。｝を有する化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを亜鉛及び低級アルコールと約40℃〜約 110℃の温度において約20-30時間反応させることを含んで成る方法。５２．以下の式：｛式中、Ｒ¹が1-3炭素原子のアルキルである。｝により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールをベンジルアミン、オキサル酸及び適当な低級アルコールと反応させることを含んで成る方法。５３．以下の式：｛式中、Xが水素、ハロゲン、1-5炭素原子のアルキル、アリール又はCNである。｝により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを酸触媒と適当な溶媒中で反応させることを含んで成る方法。５４．エポキシジオールを、2,2-ジメトキシプロパン/p- トルエンスルホン酸と反応させる、請求項５３に記載の方法。５５．式中、XがCl、Br、メチル、フェニル又はCNである、請求項５１に記載の方法。５６．以下の式：により表される化合物の製造方法であって：請求項５３に記載の生成物をヒドリド試薬又はトリアルキルシランによりラジカル開始剤の存在中で処理することを含んで成る方法。５７．muco-イノシトール（４）又は医薬として許容されるその塩の製造方法であって： a）請求項１に記載のエポキシジオールを還元剤と反応させて、以下の式：により表されるエポキシドを得て；そして b）適当な加水分解剤を使用して約-10℃〜約110℃の温度において適当な溶媒中でそのエポキシドを開環し、そして段階a）の化合物を脱保護する、を含んで成る方法。５８．式中、請求項１に記載のエポキシジオール上のXがCl又はBrである、請求項５７に記載の方法。５９．還元剤が、ラジカル開始剤との組み合わせにおいて又は単独でヒドリド試薬又はトリアルキルシランから成る群から選ばれる、請求項５７に記載の方法。６０．還元剤が、トリブチル・スズ・ヒドリド又はtris（トリメチルシリル）シランである、請求項５９に記載の方法。６１．加水分解剤が、水、アルカリ若しくは酸触媒、Al₂O₃又はアルカリ若しくは酸イオン交換樹脂から成る群から選ばれる、請求項５７に記載の方法。６２．neo-イノシトール（５）又ば医薬として許容されるその塩の製造方法であって： a）請求項１に記載のエポキシジオールを還元剤と反応させて、以下の式：により表されるエポキシドを得て；そして b）適当な加水分解剤を使用して約-10℃〜約110℃の温度において適当な溶媒中でそのエポキシドを開環し、そして段階a）の化合物を脱保護する、を含んで成る方法。６３．式中、請求項１に記載のエポキシジオール上のXがCl又はBrである、請求項６２に記載の方法。６４．還元剤が、ラジカル開始剤との組み合わせにおいて又は単独でヒドリド試薬又はトリアルキルシランから成る群から選ばれる、請求項６２に記載の方法。６５．還元剤が、トリブチル・スズ・ヒドリド又はtris（トリメチルシリル）シランである、請求項６４に記載の方法。６６．加水分解剤が、水、アルカリ若しくは酸触媒、Al₂O_３又はアルカリ若しくは酸イオン交換樹脂から成る群から選ばれる、請求項６２に記載の方法。６７．allo-イノシトール（３）又は医薬として許容されるその塩の製造方法であって、D-chiro-イノソース（１０）を適当な還元剤により約-10℃〜約110℃の温度において適当な溶媒中で還元することを含んで成る方法。６８．還元剤が、ラニー・ニッケルである、請求項６７に記載の方法。６９．溶媒が、水、又は水相溶性の溶媒又はその混合物である、請求項６７に記載の方法。７０．その保護又は非保護形態における以下の式：｛式中、Xが、ハロゲン、1-5炭素原子のアルキル、アリール又はCNである。｝により表される新規化合物。７１．式中、XがCl、Br、メチル、フェニル又はCNである、請求項７０に記載の化合物。７２．請求項６７に記載の方法により製造されたallo-イノシトール（３）。７３．請求項５７に記載の方法により製造されたmuco-イノシトール（４）。７４．請求項６２に記載の方法により製造されたneo-イノシトール（５）。７５．請求項１５又は２９に記載の方法により製造されたD-chiro-イノシトール（６）。７６．請求項２３に記載の方法により製造されたD-chiro-3-イノソース（10）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 49/497 Ｃ０７Ｄ 317/64 9454−4Ｃ 493/14 9165−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＺ (72)発明者マンデル，マーティンアメリカ合衆国，バージニア 24060，ブラックスバーグ，オーチャードストリート０―６ 825

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式：｛式中、X が水素、ハロゲン、1-5 炭素原子のアルキル、アリール又はCNである。｝をもつ、シントンとして有用なエポキシジオールの製造方法であって：以下の式：｛式中、X が先に定義したものと同じである。｝により表されるアセトニドを、過マンガン酸塩と、適当な溶媒中で、約-78 ℃〜約40℃の温度において、約4-8 の間のpHにおいて、反応させることを、含んで成る方法。２．式中、X がCl、Br、メチル、フェニル又はCNである、請求項１に記載の方法。３．溶媒が、水、2-4 炭素原子をもつジアルキルケトン、1-3 炭素原子をもつ低級アルコール、環式エーテル及びそれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。４．溶媒が水とアセトン又は低級アルコールとの混合物である、請求項３に記載の方法。５．pHレンジがMgSO₄ の添加により約4-8 の間に維持される、請求項１に記載の方法。６．過マンガン酸塩がKMnO₄ である、請求項１に記載の方法。７．アセトニドを少なくとも1.5 当量のKMnO₄ と反応させる、請求項６に記載の方法。８．約1.5 〜約2.5 当量のKMnO₄ が添加される、請求項７に記載の方法。９．温度が約-15 ℃〜約10℃にある、請求項１に記載の方法。１０．以下の式：｛式中、X がH 、ハロゲン、1-5 炭素原子のアルキル、アリール又はCNである。｝をもつジオールの製造方法であって：以下の式：｛式中、X が先に定義したものと同じである。｝により表されるアセトニドを、 2.0 当量未満の過マンガン酸塩と、適当な溶媒中で、約10℃〜約50℃の温度において、約4-8 の間のpHにおいて、反応させることを、含んで成る方法。１１．式中、X がCl、Br又はCNである、請求項１０に記載の方法。１２．温度が約20℃〜約30℃である、請求項１０に記載の方法。１３．過マンガン酸塩がKMnO₄ である、請求項１０に記載の方法。１４．約0.8 〜約1.8 当量のKMnO₄ が添加される、請求項１３に記載の方法。１５．D-chiro-イノシトール（６）又は医薬として許容されるその塩の製造方法であって：ａ）請求項１に記載のエポキシジオールを還元剤と反応させて、以下の式：により表ざれるエポキシドを得て；そしてｂ）適当な加水分解剤を使用して約-10 ℃〜約110 ℃の温度において適当な溶媒中でそのエポキシドを開環し、そして段階ａ）の化合物を脱保護する、を含んで成る方法。１６．式中、X がCl又はBrである、請求項１５に記載の方法。１７．還元剤が、ラジカル開始剤との組み合わせにおいて又は単独でヒドリド試薬又はトリアルキルシランから成る群から選ばれる、請求項１５に記載の方法。１８．還元剤が、トリブチル・スズ・ヒドリド又はtris（トリメチルシリル）シランである、請求項１７に記載の方法。１９．加水分解剤が、水、アルカリ若しくは酸触媒、Al₂ O ₃ 又はアルカリ若しくは酸イオン交換樹脂から成る群から選ばれる、請求項１５に記載の方法。２０．加水分解剤が、無機酸、有機酸又は酸イオン交換樹脂から成る群から選ばれる、請求項１９に記載の方法。２１．温度が、約50゜〜90℃である、請求項１５に記載の方法。２２．溶媒が、水、又は水相溶性の溶媒又はその混合物である、請求項１５に記載の方法。２３． D-chiro-3-イノソース（10）又は医薬として許容されるその塩の製造方法であって、請求項１に記載のエポキシジオールを適当な加水分解剤と約-10 ℃ 〜約110 ℃の間の温度において適当な溶媒中で反応させることを含んで成る方法。２４．式中、エポキシジオール上の置換基X がCl又はBrである、請求項２３に記載の方法。２５．加水分解剤が、水、アルカリ若しくは酸触媒、Al₂ O ₃又はアルカリ若しくは酸イオン交換樹脂から成る群から選ばれる、請求項２３に記載の方法。２６．加水分解剤が、Al₂ O ₃ である、請求項２５に記載の方法。２７．温度が、約50℃〜約100 ℃の間である、請求項２３に記載の方法。２８．溶媒が、水、又は水相溶性の溶媒又はその混合物である、請求項２３に記載の方法。２９． D-chiro-イノシトール（６）の製造方法であって、D-chiro-3-イノソース（10）を適当な還元剤により約-10 ℃〜約110 ℃の間の温度において適当な溶媒中で還元することを含んで成る方法。３０．還元剤がヒドリド試薬である、請求項２９に記載の方法。３１．試薬が、亜鉛ボロヒドリド又はナトリウム・ボロヒドリドである、請求項３０に記載の方法。３２．溶媒が、水、又は水相溶性の溶媒又はその混合物である、請求項２９に記載の方法。３３．温度が、約50℃〜約100 ℃の間である、請求項２９に記載の方法。３４．以下の式：により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを過マンガン酸塩に適当な溶媒中約-78 ℃〜約50℃の温度において晒すことを含んで成る方法。３５．過マンガン酸塩がKMnO₄である、請求項３４に記載の方法。３６．以下の式：により表される化合物の製造方法であって：請求項３４に記載の生成物（27）を加水分解することを含んで成る方法。３７．加水分解を、SiO ₂ と水と混合物を使用して行う、請求項３６に記載の方法。３８．以下の式：により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを適当な還元剤により適当な溶媒中約-90 ℃〜約50℃の温度において還元することを含んで成る方法。３９．還元剤が、遷移金属試薬である、請求項３８に記載の方法。４０．遷移金属試薬が、SmI ₂ である、請求項３９に記載の方法。４１．溶媒が、環式エーテル、1-3 炭素原子をもつ低級アルコール又はその混合物から成る群から選ばれる、請求項３８に記載の方法。４２．温度が、約-20 ℃〜約30℃である、請求項３８に記載の方法。４３．以下の式：｛式中、X がハロゲンである。｝により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを適当な還元剤により約-90 ℃〜約110 ℃の温度において処理することを含んで成る方法。４４．還元剤が、ラジカル開始剤との組み合わせにおいて又は単独でSmI ₂ 、トリブチル・スズ・ヒドリド又はtris（トリメチルシリル）シランから成る群から選ばれる、請求項４３に記載の方法。４５．以下の式：により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを適当な還元剤により約-90 ℃〜約110 ℃の温度において処理することを含んで成る方法。４６．還元剤が、トリブチル・スズ・ヒドリドである、請求項４５に記載の方法。４７．以下の式：により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを遷移金属試薬により約-90 ℃〜約50℃の温度において還元することを含んで成る方法。４８．遷移金属試薬が、SmI ₂ である、請求項４７に記載の方法。４９．以下の式：｛式中、R が1-4 炭素原子のアルキルである。｝により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを亜鉛及び低級アルコールと約 40℃〜約110 ℃の温度において約1-5 時間反応させることを含んで成る方法。５０．反応を、2-3 時間行う、請求項４７に記載の方法。５１．以下の式：｛式中、R が1-4 炭素原子のアルキルである。｝を有する化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを亜鉛及び低級アルコールと約40℃〜約110 ℃の温度において約20-30 時間反応させることを含んで成る方法。５２．以下の式：｛式中、R ¹ が1-3 炭素原子のアルキルである。｝により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールをベンジルアミン、オキサル酸及び適当な低級アルコールと反応させることを含んで成る方法。５３．以下の式：｛式中、X が水素、ハロゲン、1-5 炭素原子のアルキル、アリール又はCNである。｝により表される化合物の製造方法であって：請求項１に記載のエポキシジオールを酸触媒と適当な溶媒中で反応させることを含んで成る方法。５４．エポキシジオールを、2,2-ジメトキシプロパン/p- トルエンスルホン酸と反応させる、請求項５３に記載の方法。５５．式中、X がCl、 Br、メチル、フェニル又はCNである、請求項５１に記載の方法。５６．以下の式：により表される化合物の製造方法であって：請求項５３に記載の生成物をヒドリド試薬又はトリアルキルシランによりラジカル開始剤の存在中で処理することを含んで成る方法。５７．muco- イノシトール（４）又は医薬として許容されるその塩の製造方法であって：ａ）請求項１に記載のエポキシジオールを還元剤と反応させて、以下の式：により表されるエポキシドを得て；そしてｂ）適当な加水分解剤を使用して約-10 ℃〜約110 ℃の温度において適当な溶媒中でそのエポキシドを開環し、そして段階ａ）の化合物を脱保護する、を含んで成る方法。５８．式中、請求項１に記載のエポキシジオール上のX がCl又はBrである、請求項５７に記載の方法。５９．還元剤が、ラジカル開始剤との組み合わせにおいて又は単独でヒドリド試薬又はトリアルキルシランから成る群から選ばれる、請求項５７に記載の方法。６０．還元剤が、トリブチル・スズ・ヒドリド又はtris（トリメチルシリル）シランである、請求項５９に記載の方法。６１．加水分解剤が、水、アルカリ若しくは酸触媒、Al ₂ O ₃ 又はアルカリ若しくは酸イオン交換樹脂から成る群から選ばれる、請求項５７に記載の方法。６２．neo-イノシトール（５）又は医薬として許容されるその塩の製造方法であって：ａ）請求項１に記載のエポキシジオールを還元剤と反応させて、以下の式：により表されるエポキシドを得て；そしてｂ）適当な加水分解剤を使用して約-10 ℃〜約110 ℃の温度において適当な溶媒中でそのエポキシドを開環し、そして段階ａ）の化合物を脱保護する、を含んで成る方法。６３．式中、請求項１に記載のエポキシジオール上のX がCl又はBrである、請求項６２に記載の方法。６４．還元剤が、ラジカル開始剤との組み合わせにおいて又は単独でヒドリド試薬又はトリアルキルシランから成る群から選ばれる、請求項６２に記載の方法。６５．還元剤が、トリブチル・スズ・ヒドリド又はtris（トリメチルシリル）シランである、請求項６４に記載の方法。６６．加水分解剤が、水、アルカリ若しくは酸触媒、Al_２ O ₃ 又はアルカリ若しくは酸イオン交換樹脂から成る群から選ばれる、請求項６２に記載の方法。６７．allo- イノシトール（３）又は医薬として許容されるその塩の製造方法であって、D-chiro-イノソース（10）を適当な還元剤により約-10 ℃〜約110 ℃の温度において適当な溶媒中で還元することを含んで成る方法。６８．還元剤が、ラニー・ニッケルである、請求項６７に記載の方法。６９．溶媒が、水、又は水相溶性の溶媒又はその混合物である、請求項６７に記載の方法。７０．その保護又は非保護形態における以下の式：｛式中、X が水素、ハロゲン、1-5 炭素原子のアルキル、アリール又はCNである。｝により表される新規化合物。７１．式中、X がCl、Br、メチル、フェニル又はCNである、請求項７０に記載の化合物。７２．請求項６７に記載の方法により製造されたallo- イノシトール（３）。７３．請求項５７に記載の方法により製造されたmuco- イノシトール（４）。７４．請求項６２に記載の方法により製造されたneo-イノシトール（５）。７５．請求項１５又は２９に記載の方法により製造されたD-chiro-イノシトール（６）。７６．請求項２３に記載の方法により製造されたD-chiro-3-イノソース（10）。