JPH08504214A

JPH08504214A - 放出調整賦形剤として容易に入手できるコンニャクグルコマンナン

Info

Publication number: JPH08504214A
Application number: JP6515521A
Authority: JP
Inventors: ルイスキング，ビクター; アロンゾウイートレイ，トーマス; フランクエアコボニ，デビッド
Original assignee: FMC Corp
Current assignee: FMC Corp
Priority date: 1992-12-30
Filing date: 1993-12-09
Publication date: 1996-05-07
Anticipated expiration: 2012-07-09
Also published as: EP0676967A4; CA2152795A1; JP2628231B2; CA2152795C; AU5745394A; WO1994015643A1; US5486364A; EP0676967A1; MX9308188A

Abstract

(57)【要約】透明なコンニャク、極低温粉砕コンニャク、及び可塑性コンニャクのような素早く水和することが出来るコンニャクグルコマンナン薬剤放出調整賦形剤を含む薬理学的な錠剤のような固体投与形態。

Description

【発明の詳細な説明】放出調整賦形剤として容易に入手できるコンニャクグルコマンナン本発明は固体投与形態（ｓｏｌｉｄｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ）及び放出調整賦形剤（ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）物質、特にコンニャクを包含するこれらのものに関する。放出調整賦形剤は予め決定し得る基材に基づき、ある一定の時間を通して医薬を放出させることを可能にする組成物である。これらは活性成物を含有する調剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）に混合され、該調剤からこれらの活性成物の調整された放出を提供する。典型的には、放出調整剤は固体投与形、例えば長時間にわたって活性成分を放出するように計画される製薬錠剤に混合される。コンニャク（Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓｋｏｎｊａｃ）は植物であり、その塊茎が中国及び日本において周知の食料品即ちコンニャク粉末の供給源である。この粉末は下記に記載される種々の不溶物質と共に主要成分として望ましい水溶性物質を含有し、水中で再構成される時グルコマンナン（ｇｌｕｃｏｍａｎｎａｎ）及び可溶性デンプンの高粘度ゾルを構成する。主な可溶性成分はグルコマンナン、Ｄ−グルコース及びＤ−マンノールから構成される多糖類であり、種々の食料品における成分としてそして同時にフィルム、オイルドリル用流体物及びペイントのような工業的に適用される成分として有用である。粗製又は天然コンニャク粉末には多くの不純物があり、主として不溶性デンプン、セルロース及び窒素含有物質（タンパク質を含む）があり、これらの不純物の多くは塊茎中にコンニャク粉末を包むサック（ｓａｃｓ）に由来する。本発明は、好ましくは非食品用、さらに好ましくは医薬適用用の放出調整特性を持つ固体投与形態を提供する。この調剤は、放出調整賦形剤として、乾燥透明コンニャクグルコマンナンにより代表される（しかしこれに限定されない）容易に入手できるコンニャクグルコマンナン、又は容易に水和可能なコンニャクグルコマンナン、例えば極低温粉砕コンニャクもしくは可塑性コンニャクを含む。この容易に入手できるコンニャクグルコマンナンは乾燥活性物質と混合することができ、固体投与形態を製造し得る。この明細書で使用される用語「粗製」は、その中にグルコマンナンが存在するサックを持つグルコマンナンがまだ含有され、且つ種々の不純物が存在する不透明又は天然コンニャク粉末を意味する。粗製コンニャクグルコマンナンはコンニャク植物のサックの壁によってこの系から隔離されているので粗製コンニャクグルコマンナンはこの系に容易に利用できない。結果として、伝統的に製造されたコンニャクグルコマンナンがもし賦形剤として使用されるならば、それはより少ない予測し得る時間設定された放出速度を示すであろう。そして水和がゆっくりすぎるので本発明のコンニャクの如く効果的な時間放出賦形剤とすることができないであろう。容易に入手できるコンニャクグルコマンナンはそれが２５℃で脱イオン水に容易に溶解することによって定義される。これに対して粗製コンニャクはより高い温度に加熱することなくしては容易に溶解しないであろう。容易に入手できるコンニャクグルコマンナンは容易に水和し、水和された時高い粘度組織系を形成する。これらの特性は固体投与形態のための重要な調整放出特性を提供する。ある容易に入手できるコンニャクグルコマンナン類は透明なコンニャク及び速やかに水和し得るコンニャクを包含する。速やかに水和し得るコンニャクとは、種類として極低温粉砕コンニャク及び可塑性コンニャクを包含する通常の用語である。容易に水和し得るコンニャク粉末（ｆｌｏｕｒ）は、１０分間後に少なくとも６０％、２０分間後に少なくとも８０％及び／又は３０分間後に８０〜１００％の百分率ポテンシャル粘度増加（ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｖｉｓｃｏｓｉｔｙｇａｉｎ）を特徴とし、これらは全て２５℃の水中で測定され且つ予め決められた１００％最大粘度増加に基づく。容易に水和し得るコンニャクは極低温粉砕によって、又は天然コンニャク粉末を湿めらせそれを可塑化させ、次でそれを粉砕してフレークを形成し、このフレークを粉砕する方法によって製造することができる。下記に記載される極低温粉砕コンニャク及び可塑性コンニャクの両者は速やかに水和され得るコンニャクの形態である。ここで使用される用語極低温粉砕（ｃｒｙｏｇｅｎｉｃａｌｌｙｇｒｏｕｎｄ）コンニャクは、（a）天然コンニャク粉末をそれが可塑化されるまで高湿度レベルに調節し、二つの表面の間でそれをすりつぷしてフレークを生成し、このフレークを乾燥した後に粉砕することによって、及び（b）冷却手段例えは液体窒素に曝す手段を用いて粗製コンニャク粉末粒子を十分にもろくして容易に粉砕し、そしてまた局所加熱エネルギーによって引き起こされる分子分解を減少させ、その後に粉砕することによって製造される速やかに又は急速に水和し得るコンニャク粉末を意味する。これは熱分解（例えば、褐色着色を、焦げた臭いそして粘度ロスによって証明される）を引き起こすことなしに天然コンニャク粉末の粒子の大きさを減少させる。粒子の大きさの減少、そして特にコンニャク粉末中に存在する天然サックの破壊は高いピークの粘度レベルを維持すると同時に低温又は室温の水で容易に且つ急速に水和し得るコンニャク粉末を提供する。ここで使用される用語「透明（ｃｌａｒｉｆｉｅｄ）コンニャク」は澄んだ（ｃｌｅａｒ）ゾルを形成することができるコンニャクグルコマンナン粉末を意味する。さらに、透明コンニャクは溶解性不純物を実質的に含まず、そして不透明コンニャクよりも低窒素含有量を有する。澄んだゾルはホルマジン（Ｆｏｒｍａｚｉｎ）濁度標準を使用して１．０ｗ／ｖ％濃度で測定された時に１００濁度より大きくはない濁度を持つ水性ゲルであると定義される。好ましくは、透明コンニャクは０．６０ｗｔ％もしくはそれ以下の窒素含有量及びホルマジン濁度標準を使用して１．０ｗ／ｖ％濃度で測定された時２０〜７０濁度単位の水性ゾル濁度ポテンシャルを持つことを特徴とする。より好ましくは、透明コンニャクは０．１７５ｗｔ％又はそれ以下の窒素含有量及び２０〜７０濁度単位の水性ゾル濁度ポテンシャルを特徴とする。最も好ましくは０．１５ｗｔ％又はそれ以下の窒素含有量及び２０〜６０濁度単位の水性ゾル濁度ポテンシャルを特徴とする。透明コンニャクは不透明（粗製）コンニャクよりもすぐれた効果を提供する。すなわち改良されたにおい、色、溶解度、水和性及び粉末性を提供する。その上に、粗製コンニャク粒子は大きさが不均一であり且つ通常の製粉温度で粉砕できない。粗製コンニャクの製粉又は他の粉砕は高い温度を発生させ、その温度が乾燥加熱分解とほとんど同じ方法でその粘度ポテンシャルを破壊し、そしてその黒色変化の原因となる。これに反して、透明コンニャクは澄んだゾルを形成する白色粉末であり、においのないそして容易に均一の大きさに粉砕することができる。さらに、透明コンニャクはグルコマンナン含有量においてさらに均一であり、従って粗製コンニャクによって生ずる粘度及びゲル強度の広範囲の制御されていない変化を避ける。透明コンニャク粉末の他の一つの望ましい特性は、粗製コンニャクとは違って、透明コンニャクは調整された放出により有利な方法で水和することにある。粗製コンニャクに比べて透明コンニャクの重要な利点は、透明コンニャクが乾燥粉末としてより安定していることである。例えば、粗製コンニャクを室温より高い温度（５０℃）で４週間貯蔵するとその水性ゾル粘度ポテンシャルの８０％が失われる。これに対して、透明コンニャクが同じ時間及び同じ温度で貯蔵されたときには、その粘度ポテンシャルの約２０％が失われたのみである。この貯蔵安定性の増加は、ゾルの初期加熱及び清澄化方法を通してのその後のアルコール洗浄の両方によって粗製物質中に存在する酵素の変性の結果であると信じられる。清澄化のさらなる利益は透明コンニャクが粗製コンニャクよりもより容易に再水和し得ることである。粉末及び生成物サンプルの濁度は可視光線を使用して一般に決定されるけれども、紫外線（ＵＶ）を透明生成物を特徴づけ且つ清澄化処理の有効性を評価するために使用できる。この方法は、生成物の０．５％ゾル（ｗ／ｗ）を作り、これらをキュベットに入れ、そして２００及び３２０の間のナノメータ（ｎｍ）のこれらのＵＶ吸光度を測定することにより達成され得る。ＤＮＡ及びタンパク質を含有する不純物は２６０〜２８０ｎｍの範囲でＵＶ光を吸収しそしてこの範囲のピークがこれらの存在及び相対量を示す。粗製コンニャクサンプルはこの範囲において広いピークを示し、そして全体的にみて透明コンニャクサンプルよりも吸光度のより高い基線を持ち、２６０〜２８０の間のピークを欠く。このことは、ＤＮＡ又はタンパク質の存在が目標達成を妨げるかも知れないので、バイオテクノロジー用の分離培質にとっては特に重要である。極低温粉砕コンニャクは、かつ色着色により又は望ましくない臭いにより証明されるコンニャク粉末分解を防止するために十分な冷却効果がある温度で粉砕されたコンニャク粉末である。可塑性（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｄ）コンニャク粉末は、天然コンニャク粉末を最初湿らしてそれを可塑化し、次いでそれをすりつぶしてフレークを形成し、その後このフレークを粉砕することによって製造されたコンニャク粉末である。固体投与形態は全ての製薬活性成分を放出させるために使用し得る。この投与形態は鎮痛剤、抗生物質、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、咳止め及び感冒薬、心臓血管疾患薬、胃腸薬、呼吸系疾患薬及び他の医薬を包含する。説明のための例示を下記に示す。鎮痛薬：アセトミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン等、インドメタシン、ナプキセン、コデインを含むアセトアミノフェン及びプロポキシフェンを含むアセトアミノフェン。抗生物質：エリスロマイシン、セファロスポリン・ミノサイクリンＨＣｌ。抗てんかん薬：フェンスクシミド、フェニトインナトリウム及びバルプロエートナトリウム。抗ヒスタミン薬：クロルフェニラミンマレエート、ジフェンヒドラミン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩。咳止め及び感冒薬：臭化水素酸デキストロメトルファン、硫酸エフェドリン、グアイフェネシン、フェニプロパノールアミン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩及びプシュードエフェドリン塩酸塩。心臓血管疾患薬：カプトプリル、クロルチアジド及びヒドロクロルチアジド、ジルチアジン、ナドロール、パパペリン塩酸塩、プロプラノール塩酸塩、キニジングルコネート、キニジン硫酸塩。胃腸薬：シメチジン、ロペルアミド塩酸塩及びラニチジン。呼吸系疾患薬：硫酸アルブテロール、アミノフィリン及びテオフィリン。利用し得る種々の固体投与形態がある。若干の例示は次のものを包含する。錠剤、ビーズ、ボール、球形、ケーキ、コンパクト、顆粒、棒状、ブリケット及び他の同種のもの。この形態は次に示す（しかしこれらに限定されない）多数の方法によって製造され得る。圧縮成形、押し出し成形、ペレット化、スラッジング、ローラ圧密化、顆粒化、ダイカスティング、ブリケット形成又は他の固体投与形態製造方法。この固体投与形態は、農業及び獣医用製品、医薬、スイミングプール添加剤、産業用殺生物剤、化粧品、家庭用察中、殺菌及び除草剤及び染料製造を含む用途の広範囲の分野で使用できる。従って、この活性成分は農薬、殺虫薬、除草薬、活性獣医薬組成物、製薬成分、スイミングプール添加薬、産業用殺生物薬又は他の活性成分であることができる。錠剤形成に一般に使用される錠剤化助剤が使用できる。これらは潤滑剤、グリダント、安定化剤、フィラー、表面活性剤等を包含するがこれらに限定されない。これらは過度の実験をすることなしに手近に必要に応じて当業者によって選択され利用できる。放出調整賦形剤としてヒドロコロイドの代わりとして又はこれに加えて、ラクトースフィラーを使用し得る。フィラーの例示は、ラクトース、デンプン、スクロース、リン酸ニカルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶セルロース、フロックセルロース及び錠剤化技術において当業者に周知の種々の糖類及び多糖類を包含する。医薬錠剤を製造する方法は本発明の範囲に包含される。錠剤は賦形剤及び医薬活性化合物を混ぜ合わせそして適当に加圧して錠剤形成を行うことによって形成される。水圧プレスによる１．２７センチメータ（１／２インチ）の単純な圧縮化のためには少なくとも２０００ｐｓｉの圧力が適当である。一般に、最終錠剤の粉砕強度は６〜１２ｋｇ（実施例１Ａの方法によって測定された時）の範囲にあることが好ましい。ここで記載されている容易に入手できるコンニャクグルコマンナン賦形剤の特徴の一つは、調整放出錠剤が例えば乾燥粉末の直接圧縮によって合成され得ることである。さらに特徴的には、これらの乾燥粉末は湿潤化又は予備水和化することによって予め条件が設定されることを必要としない。技術はそのような条件づけがコストが高くつくにもかかわらず意図した効果を生ずる場合に存在する。一般に、水（湿潤顆粒化）によるそのような予備条件づけは賦形剤の能力を改良し、その可能を固体投与形態のための結合剤として役立たせ、そしてこの賦形剤のより少ない重量パーセントの使用を可能にする。一般に、少なくとも４ｗｔ％の速やかに（急速に）水和し得るコンニャク調整賦形剤が使用されるであろう。好ましくは、錠剤を基準にして７〜５０ｗｔ％賦形剤が使用されるであろう。さらに好ましくは、１０〜４０ｗｔ％の賦形剤が使用されるであろう。そして最も好ましくは１０〜３０ｗｔ％の賦形剤が使用されるであろう。本発明の他の一つの態様はヒドロコロイドガムが付加物ガムとして調整放出賦形剤と組合せて使用されることを含む。キサンタンガムは透明コンニャクと組合せて使用される時重量基準で水和及び粘度増加を増加させたことを示し、そして錠剤形成においてより少ない透明コンニャクの消費を可能にし且つ錠剤中の医薬活性物質のより多い重量パーセントの存在を可能にする。調整放出賦形と付加物ガムとの有効な割合は過度の実験を行うことなしに選択できる。この割合に対する上限はない。しかしながら、共働作用のために、２０：１〜１：１の範囲内の割合が好ましい。さらに１５：１〜５：１の範囲内の割合がさらに好ましく、そして１２：１〜６：１の範囲内の割合が最も好ましい。固体投与形態及びこれらの製造方法を下記の実施例１〜８に記載する。要点の表を最後の実施例の後に示す。実施例１精製コンニャク粉を用いて製造された放出調整錠混合物１Ａ４０メッシュ米国標準スクリーン（４２０ミクロン）を通した４．９５８８ｇの無水テオフィリン及び２．１２５２ｇの精製コンニャク粉の混合物をスクリュートップのジャーの中で８分間完全に混合した。コンニャク粉は水溶液をイプロパノール中へ注ぎ沈澱物を乾燥した乾燥物を粉砕して得たものである。粉砕物は６０メッシュ・スクリーン（２５０ミクロン）を通してある。この混合物からの０．５００ｇを０．５インチ（１．２７０ｃｍ）径のステンレス製打抜型に入れた。打抜型を水圧機に入れてゲージ圧を４０００ｐｓｉ（２７５８０ＫＰａ）に増加させ５秒間保持した。得られた平面錠は２．９３ｍｍ厚、平均破砕強度は１０．６ｋｇであった。時に硬度とも記される破砕強度はＳｃｈｌｅｕｉｇｅｒ−４Ｍ硬度試験機で測定した。これは水平対向する平らな金床で錠径を横切る圧力を加えて錠の破砕に必要な力を測定する。錠の放出調整性能をそれらの崩壊及び溶解特性を測定して調査した。水性媒質中におけるこれら錠の崩壊は米国薬局方（ＵＳＰＸＸ）に規定される装置で測定した。該規定において錠は標準ワイヤ・メッシュ・バスケットに入れられて定常３７℃に保たれた水性液中で上下に動かされる。幾つかの事例において、錠をバスケットに入れた後にさらに特定の寸法及び形態のミシン目を打ったプラスチック板をバスケット中に入れた。これらの板は本実験で製造した錠の崩壊特性の決定に用いられた。結果は次の通り：ｐＨ１の水溶液中では１時間以内に保護ゲルが発達し、錠はその一体性を６時間以上の間保持した。しかしながら７時間で完全に崩壊した。脱イオン水（ｐＨ＝７）中では薄いゲルが形成して完全７時間存続したが、その最後の時点でも錠は依然肉眼で確認できた。ｐＨ７．４での挙動はｐＨ＝１のときと非常に似ていたけれども、僅かな板が７時間後も残っていた。次いでＵＳＰ（米国薬局方）の装置２（回転パドル法）でパドルの回転を５０ｒｐｍで操作して、９００ｍＬ脱イオン水への錠の溶解を測定した。ベックマンＤＵ−７：ｕｖ／可視光スペクトル計を用いて１時間毎に２７２ｎｍで測定した溶液中でのデオフィリン累積量を次表に示す。経過時間（時）溶液中のテオフィリン累積％１５８２６５３６７４７０５７２６７４注）脱イオン水中に１分間は振とうせずに静置した錠は始めの１時間はかなり減少したテオフィリン放出（４２％）を示した。しかし続く数時間の間では同様の増加放出を示した。混合物１Ｂ１．１５５０ｇのテオフィリン、及び１４０メッシュ・スクリーン（１０５ミクロン）を通らなかった全てのコンニャク粉粒子を除いた０．４９５０ｇの精製コンニャク粉の混合物から２組めの０．５００ｇ錠を製造した。前記と同様にこれらの錠は４０００ｐｓｉ（２７５８０ＫＰａ）５秒間で製造した。錠は２．９３ｍｍ厚、破砕強度は１０．６ｋｇであった。これらの錠の脱イオン水への溶解試験の結果は次の通り：経過時間（時）溶液中のテオフィリン累積％１３８２４７３５１４５４５５７６６０実施例２精製コンニャク粉とキサンタンガムの組合物を用いて製造された放出調整錠混合物２Ａ２．４５００ｇのテオフィリン、０．７００３ｇの精製コンニャク粉（径１０５ミクロンの粒子を含む）及び３．５００ｇのキサンタンガムの乾燥混合物を製造し５分間混合した。圧力３４００ｐｓｉ（２３４４０ＫＰａ）で実施例１の方法により重量０．５００ｇの錠を製造した。得られた錠は２．９４ｍｍ厚で、破砕強度は１０．３ｋｇであった。崩壊試験は脱イオン中で実施例１の方法で行ったが、ミシン目入りの板を試験開始後５分間でバスケットに入れた点異なる。５分以内に粗いゲルが錠の上に形成したが、錠は２．５時間以内に完全に溶解した。混合物２Ｂ１．５００ｇの混合物２Ａに追加の１．０５３ｋｇのテオフィリン及び０．４５７ｇの精製コンニャク粉を加えた。これによりテオフィリン：コンニャク粉：キサンタンガムの比を７：２：１から１４：５：１に減した。この混合物から圧力３８００ｐｓｉ（２６２００ＫＰａ）で実施例１の方法により錠を製造した。これら錠の破砕強度は１０．２ｋｇであった。これらの錠の崩壊試験は脱イオン水中で次の結果を得た：ミシン目入りの板を用いない場合に、錠は５分以内に粗いゲルを形成し、４時間後に依然として凝集ゲルが幾らかの白色粒子と共に肉眼視された。別の錠をミシン目入りの板なしに５分間バスケットに入れ、その後に板をバスケットに入れたところ、この錠は始め第１の試験物と同じ挙動を示したが４時間後に肉眼視されなかった。混合物２Ｃ比較の目的で、４．５００ｇのテオフィリンと１．９５０ｇの精製コンニャク粉の４１重量％混合物を製造し５分間完全に混合した。この混合物から圧力３０００ｐｓｉ（２０６８０ＫＰａ）で重量０．５００ｇの錠を製造した。これらの錠は３．０２ｍｍ厚、破砕強度１０．１ｋｇであった。崩壊試験をこれら錠に対して行い次の結果を得た：ｐＨ１の溶液中ではゲルの形成に１時間近く必要とし、次いで錠は７時間近く生存しその終時に消失した。脱イオン水中ではゲルは２分以内に形成され、錠は１．５時間の終時に完全消失した。ｐＨ＝７．４では薄いゲルが１５分以内に形成されたが、錠は２．５時間の終時まで存在した。実施例３未精製凍結粉砕コンニャク粉を用いて製造された放出調整錠混合物３Ａ７．２３０ｇのテオフィリン及び凍結状態下で粉砕された３．０９９ｇの粗製コンニャク粉の混合物を実施例１の方法で５分間完全に混合した。凍結粉砕コンニャク粉の粒径分布は重量に基づいて次の通りであった：＞６０メッシュ（＞２５０ミクロン）０．４％＞１００メッシュ（１５０−２５０ミクロン）４．０％＞１４０メッシュ（１０５−１５０ミクロン）１１．０％＞２００メッシュ（７５−１０５ミクロン）２４．０％＜２００メッシュ（＜７５ミクロン）６０．６％この混合物の重量０．５００ｇの錠を圧力４４００ｐｓｉ（３０３４０ＫＰａ）５秒間で実施例１の方法により製造した。得られた錠は２．８５ｍｍ厚で、破砕強度は１０．４ｋｇであった。崩壊試験をｐＨ＝１、ｐＨ＝７（脱イオン水）及びｐＨ＝７．４で行った。全媒質中において錠は良好な形態で６時間生存した。脱イオン水中の溶解試験は次の結果を得た：経過時間（時）溶液中のテオフィリン累積％１１６２２１３２４４２８５３１６３４混合物３Ｂ８０重量％テオフィリン及び２０重量％凍結粉砕コンニャク粉の第２混合物を完全に混合した。圧力４５００ｐｓｉ（３１０３０ＫＰａ）５秒間で実施例１の方法で重量０．５００ｇの錠を製造した。これらの錠の破砕強度は１０．９ｋｇであった。脱イオン水中の溶解試験は次の結果を得た：経過時間（時）溶液中のテオフィリン累積％１２０２２５３２９４３３５３６６３９実施例４未精製凍結粉砕コンニャク粉とキサンタンガムを用いて製造した放出調節錠混合物４Ａ６．００ｇのテオフィリン、２．３１ｇの凍結粉砕コンニャク粉（実施例３）及び０．２５７ｇのケルトールＦ：キサンタンガムの混合物を完全混合した。圧力５０００ｐｓｉ（３４４７０ＫＰａ）で実施例１の方法により重量０．５００ｇの錠を製造した。これら錠の破砕強度は９．９ｋｇであった。脱イオン水中の溶解試験は次の結果を得た：経過時間（時）溶液中のテオフィリン累積％１６２９３１１４１３５１５６１７混合物ＢＡ６．４０ｇのテオフィリン、１．４４０ｇの未精製凍結粉砕コンニャク粉及び０．１６０ｇのキサンタンガムの第２の混合物を８分間完全に混合した。圧力４３００ｐｓｉ（２９６５０ＫＰａ）５秒間で実施例１の方法により重量０．５００ｇの錠を製造した。錠は厚さ２．８ｍｍで、破砕強度は１０．７ｋｇであった。脱イオン水中の溶解試験は次の結果を得た：経過時間（時）溶液中のテオフィリン累積％１５２８３１０４１２５１４６１５混合物４Ｃ６．４０ｇのテオフィリン、１．４００ｇの未精製凍結粉砕コンニャク粉及び０．２００ｇのケルトールＦ：キサンタンガムの第３の混合物を完全に混合した。圧力４３００ｐｓｉ（２９６５０ＫＰａ）５秒間で実施例１の方法により重量０．５００ｇの錠を製造した。錠は厚さ２．８６ｍｍで、破砕強度は１０．７ｋｇであった。脱イオン水中の溶解試験は次の結果を得た：経過時間（時）溶液中のテオフィリン累積％１５２７３９４１１５１３６１４実施例５凍結粉砕コンニャク粉及びラクトースを用いて製造した放出調整錠８０重量％テオフィリン、１０重量％凍結粉砕コンニャク粉及び１０重量％ラクトース（ファストフロ３１６ラクトース栄養素、ファストフロ３１６はＦｏｒｅｍｏｓｔ社ラクトース製品の商標）を含む混合物を完全に混合した。圧力４３００ｐｓｉ（２９６５０ＫＰａ）５秒間で実施例１の方法により重量０．５００ｇの錠を製造した。それらは破砕強度が１２．１ｋｇであった。脱イオン水中の溶解試験は次の結果を得た：経過時間（時）溶液中のテオフィリン累積％１４７２５５３６１４６６５６９６７３実施例６凍結粉砕コンニャク粉、キサンタンガム及びラクトースを用いて製造した放出調整錠混合物６Ａ６．４０ｇのテオフィリン、０．７２０ｇの凍結粉砕コンニャク粉、０．０８０ｇのケフトールＦ：キサンタンガム及び０．８００ｇのラクトース（ファストフロ３１６）を含む混合物を４分間で完全に混合した。圧力４５００ｐｓｉ（３１０３０ＫＰａ）５秒間でこの混合物から実施例１の方法により重量０．５００ｇの錠を製造した。それらは厚みが２．８４ｍｍで、破砕強度が１１．９ｋｇであった。脱イオン水中の溶解試験は次の結果を得た：経過時間（時）溶液中のテオフィリン累積％１６２９３１２４１４５１６６１８混合物６Ｂ８．０００ｇのテオフィリン、０．０４５ｇの凍結粉砕コンニャク粉、０．０５０ｇのケフトールＦ：キサンタンガム及び１．５００ｇのラクトース（ファストフロ３１６）を含む混合物を完全に混合した。圧力４６００ｐｓｉ（３１７２０ＫＰａ）５秒間でこの混合物から実施例１の方法により重量０．５００ｇの錠を製造した。それらは厚みが２．８６ｍｍで、破砕強度が１１．０ｋｇであった。悦イオン水中の溶解試験は次の結果を得た：経過時間（時）溶液中のテオフィリン累積％１１３２１８３２３４２７５３２６３６実施例７ニュートリコールＫ８０Ｖコンニャク粉を用いて製造された放出調整錠７．００ｇのテオフィリン及び３．００ｇのニュートリコール・コンニャクＫ８０Ｖ粉^*の混合物を実施例１の方法により５分間完全混合した。ニュートリコールＫ８０ＶコンニャクはＦＭＣコーポレーションの商標で９．０重量％のデキストロースを含む粗製コンニャク粉である。ニュートリコール・コンニャクＫ８０Ｖは次の粒径分布をもつ：＞４２０ミクロン３．７８％２５０−４２０ミクロン５０．５４％１５０−２５０ミクロン２７．３４％１０５−１５０ミクロン７．９６％７４−１０５ミクロン２．２８％＜７４ミクロン８．１０％ ^*ニュートリコールはＦＭＣコーポレーションの粗製コンニャク粉の商標である。圧力９０００ｐｓｉ（６２０７０ＫＰａ）５秒間で実施例１の方法によりこの混合物の重量０．５００ｇの錠を製造した。得られた錠は３．７６ｍｍ厚、破砕強度は１０．９ｋｇであった。脱イオン水中で崩壊試験を行った。錠はミシン目入りの板を用いないで２分以内に容易に壊れた。実施例８ＵＳＰグレードのヒドロプロピルメチルセルロースを用いて製造された放出調整錠混合物８Ａ７．００ｇのテオフィリン及び３００ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＫ４ＭＵＳＰ、ミドランド、ダウケミカル社）の混合物をポリエチレン・バック中で１０分間の振とう・タンブリング動作により混合した。圧力２６００ｐｓｉ（１７９３０ＫＰａ）５秒間で実施例１の方法により、この混合物の重量０．５００ｇの錠を製造した。錠は３．１７ｍｍ厚、製造後２４時間で測定した破砕強度１０．２ｋｇであった。３つの水性媒質中でミシン目入りの板存在下に崩壊試験した結果は：ｐＨ＝１では３０分後にコブ状のゲルが表面全体に形成され、１時間で錠はミシン目入りの板に貼り付いた。そして５時間で錠は著しく寸法を減少させて５５時間後に完全に消失した。脱イオン水中で同様のことが観察されたが５．５時間後に小さな錠があった点異なる。ｐＨ＝７．４でも同様の観察がなされたが５．５時間後に錠が依然存在し、試験に用いたメッシュ・バスケットの底に貼り付いた点異なる。脱イオン水中でのこれら錠の溶解試験の結果は次の通り：経過時間（時）溶液中のテオフィリン累積％１８２１２３１５４１８５２１６２４混合物８Ｂ８０．０ｇのテオフィリン及び２０．０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＫ４ＭＵＳＰ）の混合物をポリエチレン・バック中で１０分間混合した。圧力２６００ｐｓｉ（１７９３０ＫＰａ）５秒間で実施例１の方法により、この混合物の重量０．５００ｇの錠を製造した。錠は３．１６ｍｍ厚、製造後２４時間で測定した破砕強度８．７ｋｇであった。水性媒質中で崩壊試験した結果は：ｐＨ＝１では１５分後にゲルが出現し始め、６０分で錠は粗いゲルで覆われた。３時間後に錠は著しく一層小さくなり、５．５時間でミシン目入りの板をバスケットに入れてバスケットから錠が浮かばないようにした。７時間で錠は依然無傷であったが、それは主に小さく柔らかな乾燥した核をもつゲルから構成されていた。脱イオン水及びｐＨ＝７．４でも同様の観察がなされたけれども、７時間で錠は依然無傷であったが乾燥した核に関連したゲルはより少なかった点異なる。脱イオン水中でのこれらの錠の溶解試験は次の結果を得た：経過時間（時）溶液中のテオフィリン累積％１８２１２３１５４１８５２１６２４本発明により製造される錠は、放出調整賦形剤と共に用いられる薬学的に活性な薬物、添加ゴムの相対量、ラクトースのような充填剤の相対量、そして潤滑剤やバインダーのようなその他錠調整成分の存在に依存して様々な放出調整時間をもたせることができる。放出調整時間は成分及びそれらの比率を変えることによって調節しうる。薬学的用途において放出時間は胃で完全放出しうるよう短くでき或いは腸管内でさらに放出可能なよう長くもできる。こうして放出調整賦形剤はｐＨ≧１で調整された放出をなす錠の製造を可能にする。好ましくはｐＨの範囲は１から７．４である。実際には投薬量が遭遇するであろう環境を模倣する錠試験状態を用いて他の用途のための放出時間を同様に決定しうる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者エアコボニ，デビッドフランクアメリカ合衆国ニュージャージー州 08648 ローレンスビルプレジデントアベニュー 731

Claims

【特許請求の範囲】１．固体投与形態の重量に基づいて、活性成分及び少なくとも７重量％の容易に入手できるコンニャクグルコマンナン薬剤放出調整賦形剤を含むことを特徴とする固体投与形態。２．コンニャクグルコマンナン薬剤放出調整賦形剤の量が７％から５０％であることを特徴とする請求項１記載の固体投与形態。３．コンニャクグルコマンナン薬剤放出調整賦形剤の量が１０％から４０％であることを特徴とする請求項１記載の固体投与形態。４．さらにキサンタンガムを含み、そして容易に入手できるコンニャクグルコマンナンとキサンタンガムとの重量比が２０：１から１：１であることを特徴とする請求項１記載の固体投与形態。５．固体投与形態が、ｐＨが１から７．４の範囲内で３時間から１２時間の範囲内の薬剤放出時間を有することを特徴とする請求項４記載の固体投与形態。６．さらにキサンタンガムを含み、そしてｐＨが１から７．４の範囲内で、容易に入手できるコンニャクグルコマンナンとキサンタンガムとの重量比が２０：１から１：１であることを特徴とする請求項３記載の固体投与形態。７．さらにキサンタンガムを含み、そして容易に入手できるコンニャクグルコマンナンとキサンタンガムとの重量比が１５：１から５：１であり、そしてｐＨが１から７．４の範囲内で薬剤放出時間が３時間から１２時間の範囲内であることを特徴とする請求項２記載の固体投与形態。８．さらにキサンタンガムを含み、そして容易に入手できるコンニャクグルコマンナンとキサンタンガムとの重量比が１２：１から６：１であることを特徴とする請求項２記載の固体投与形態。９．さらにキサンタンガムを含み、そして素早く水和するコンニャク薬剤放出調整賦形剤とキサンタンガムとの比が１２：１から６：１の範囲内であり、そして薬剤放出時間が３時間から１０時間の範囲内であることを特徴とする請求項３記載の固体投与形態。１０．容易に入手できるコンニャクグルコマンナンが、透明コンニャク、極低温粉砕コンニャク、及び可塑性コンニャクよりなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１記載の固体投与形態。１１．容易に入手できるコンニャクグルコマンナンが、透明コンニャク、極低温粉砕コンニャク、及び可塑性コンニャクよりなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項４記載の固体投与形態。１２．容易に入手できるコンニャクグルコマンナンが、透明コンニャク、極低温粉砕コンニャク、及び可塑性コンニャクよりなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項３記載の固体投与形態。１３．錠剤の形態である請求項１から１２のいずれかに記載の固体投与形態。１４．活性成分が薬理学的に活性な成分であり、そして固体投与形態が錠剤であることを特徴とする請求項１から１２のいずれかに記載の固体投与形態。１５．乾燥した、少なくとも７重量％の乾燥した、容易に入手できるコンニャクグルコマンナン薬剤放出調整賦形剤と薬理学的に活性な成分の混合物を形成し、また６ｋｇの硬さをもつ錠剤を形成するに十分な圧力でその混合物を圧縮する工程を特徴とする薬理学的な錠剤製造法。１６．容易に入手できるコンニャクグルコマンナン賦形剤が７から５０重量％の範囲内であることを特徴とする請求項１５記載の製造法。１７．８から１４ｋｇの範囲内の硬さをもつ錠剤を形成するに十分な圧力で直接圧縮することを特徴とする請求項１６記載の製造法。１８．直接圧縮工程の前に、キサンチンガムと容易に入手できるコンニャクグルコマンナンを２０：１から１：２０の比で混合することを含むことを特徴とする請求項１７記載の製造法。１９．容易に入手できるコンニャクグルコマンナンとキサンタンガムとの比が６：１から１２：１の範囲内であることを特徴とする請求項１８記載の製造法。２０．容易に入手できるコンニャクグルコマンナンが透明コンニャク、極低温粉砕コンニャク、及び可塑性コンニャクよりなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１７記載の薬理学的組成物製造法。２１．容易に入手できるコンニャクグルコマンナンが透明コンニャク、極低温粉砕コンニャク、及び可塑性コンニャクよりなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１９記載の薬理学的組成物製造法。