JPH06500576A - 制御解放ベラパミルタブレット - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 制御解放ベラパミルタブレット ｌユニ１ｊ 薬学の分野においては、治療活性のある薬剤を直接タブレット化し、あるいは直 接圧縮ビヒクルを混合してから直接タブレット化する方法を開発するため、数多 くの試みがなされてきた。

治療活性のあるｆｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ）薬剤は、結 晶質または粉末の薬剤の許容することができない流動特性および圧縮特性により 、更には所望の作用を提供するのに必要とされる薬剤が少量であるという理由に より、直接タブレット化する（ｔａｂｌｅｔｌことができるものは殆どない、従 って、不活性成分、即ち、賦形剤、希釈剤、増量剤、バインダなどを使用し、か かる不活性成分を薬剤と組み合わせることにより直接タブレットに圧縮すること ができる材料を提供することが広く行なわれている。直接圧縮することができる 製品を提供するためには、これらの賦形剤は、経口投与を行なったときに薬剤を 放出するように、流動性、十分な粒度分布、結合能力、許容することができる嵩 密度およびタップ密度、並びに、許容することができる溶解特性をはじめとする 物理的特性を備えなければならない。

米国特許第３，６３９，１６９号［プローグ（Ｂｒｏｅｇ等）］には、親水性多 糖類、ヒドロコロイドまたは蛋白質状物質のような親水性の水相性高ポリマのマ トリックに分散させたラクトースのごとき不溶性または可溶性希釈剤からなる治 療活性薬剤用の直接圧縮ビヒクルの１つが開示されている。このポリマと、希釈 剤と、水とを混合し、得られた分散体を乾燥してフィルムを形成する。冷却した フィルムは破砕され、所望の粒度に粉砕され、次いで、所望の薬剤と混合される 。

米国特許第３，０７９，３０３号［ラフ（Ｒａｆｆ）等］に開示されている別の 方法においては、タブレットを形成するための粒状賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ ｌ　を、５０乃至９８％の増量剤と、１乃至５０％の崩壊剤ｆｄｉｓｉｎｔｅ− ｇｒａｎｔｌと、ｌ乃至５０％のバインダとからなるスラリを噴霧乾燥すること により得ている１次に、薬剤な賦形剤に加え、最終製品をタブレット化する。

プローグ等の米国特許、ラフ等の米国特許およびその他の先行技術においては意 図されていない目的である、緩慢な解放プロフィルを利用する薬剤配合物を提供 することが所望されるようになっている。緩慢放出製品の利点は薬学の分野にお いて周知であり、かかる利点として、投与回数を少なくして、患者の要望を高め ると同時に一層長い時間に亘って所望の血液レベルを保持する能力が挙げられる 。

種々の方法によりかかる目的を達成しようとする緩慢解放賦形剤が開発されてい る６例えば、米国特許第３．６２９，３９３号［ナカモト（Ｎａｋａｍｏｔｏｌ 　］には、３成構成を利用し、脂肪酸とポリマの疎水性塩を含む活性成分のグラ ニユールをヒドロコロイドとキャリヤとのグラニユールおよびキャリヤと活性剤 または緩衝剤とのグラニユールと組み合わせ、次いで、直接圧縮して錠剤にする 緩慢解放タブレット（ｓｌｏｗ　ｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｌが提供されてい る。米国特許第３，７２８゜４４５号［バーダニ（Ｂａｒｄａｎｉｌ　］には、 活性成分を固体の糖賦形剤と混合し、これに酢酸フタル酸セルロースで湿分を与 えて粒状にし、溶媒を蒸発させ、グラニユールを回収して高圧下で圧縮すること により形成される緩慢解放タブレットが開示されている。これらの米国特許に開 示の技術は、使用されるポリマおよび／またはガムのタイプと組み合わせ、かつ 、これらを混合する方法に関するものであるので、広範囲の薬剤に使用すること ができる、直接圧縮することができる形態のガム／ポリマおよび補助剤を提供す るものではなかった。

別の緩慢解放賦形剤が、特定の治療活性薬剤に関する先行技術に開示されている 。

かかる開示の１つである米国特許第３，４５６，０４９号［ホトコ（Ｈｏｔｋｏ ）　］においては、緩慢解放ベンゾチアジアジン利尿薬タブレットを、水素化植 物油のような脂肪物質、アルギン酸、カリウム塩およびベンゾチアジアジンと混 合することにより得ている。この湿潤物質をスクリーン処理し、乾燥し、次いで 、圧縮してタブレットにする。同様に、米国特許第４，６９２．３３７号［ウキ ガワｆＵｋｉｇａｗａ）等］にはテオフィリン各１００部に対して５乃至２００ 部のエチルセルロースを利用し、ラクトースのような増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）ま たは潤滑剤を任意に含む緩慢解放賦形剤が提供されている。これらの成分を混合 し、圧縮成形してタブレットに形成する。更に別の例である米国特許第４，３０ ８．２５１号［ダン（Ｄｕｎｎ１等］には、持効性制御剤（酢酸フタル酸セルロ ース）と、タブレット当たり１．０乃至７．５重量パーセントの二ローション促 進剤（とうもろこし澱粉）とを含むタブレットが開示されている。湿潤粒状物質 を形成し、乾燥し、粒度を小さくし、圧縮してタブレットを形成する。

より最近では、薬学の分野において１種々の薬剤用の緩慢解放マトリックスを提 供する場合に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような種々のヒドロコロ イドを使用することに多大の関心が払われている。

例λば、米国特許第４，３８９，３９３号［ショアｆｓｃｈｏｒ１等コには、薬 剤およびバインダ、潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔｌ　などのような他の必要成分 と混合することができ、次いで、タブレット化することができる、１つ以上のヒ ドロキシプロピルメチルセルロースと、３０重量％以下のメチルセルロースの混 合物と、３０重量％以下のメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよび／またはセルロースエーテルの混合物とからなる緩慢解放キャリヤ ベース物質が記載されている。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの少なくと も１つは、メチオキシ含量が１６乃至２４重量％で、ヒドロキシプロピル含量が ４乃至３２重量％で、数平均分子量が少なくとも５０，０００でなければならな い、キャリヤベースは、固体の単位投与形態物ｆｓｏｌｉｄ　ｕｎｉｔ　ｄｏｓ ａｇｅ　ｆｏｒｌｌｌの重量の約３分の１以下を構成する。

ショア等の米国特許においては、かかるキャリヤベースを使用してタブレットを つくるためには、タブレットの製造において従来から使用されているバインダ、 増量剤、崩壊剤などのような他の成分を必ず含まなければならない、これらの余 分の成分を含む最終混合物だけが、必要な硬度および低レベルの脆砕性を有する タブレットを形成するのに適した特性を有している。かくして、ショア等の米国 特許のキャリヤベースは、タブレット形成に向けられるものではない。

米国特許第４，７０４，２８５号［アルダ−マン（Ａ１ｄｅｒ＋ｏａｎ）　］に は、５乃至９０％のヒドロキシプロピルセルロースエーテルと、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースのような任意の別の親水性コロイド５乃至７５％と、有効 量の活性薬剤と、任意のバインダ、潤滑剤、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔｌ　 、増量剤などを含む固体の緩慢解放タブレットが開示されている。ヒドロキシプ ロピルセルロースエーテルは、細かくサイジングされた（ｓｉｚｅｄ）粉末の形 態をなし、一層粗い粒子を含む同様の組成物と比べて一層長い解放パターンを形 成する。しかしながら、このアルグーマンの米国特許においては、許容すること ができる固体のタブレットを形成するのに、余分の賦形剤（即ち、増量剤、バイ ンダ、潤滑剤およびグライダシト）が必要となる。好ましい実施例においては、 これらの賦形剤は、タブレ・シトの６３．５乃至９４％を構成する。

これらの米国特許において緩慢解放プロフィルを提供するキャリヤベースは、バ インダなどのような別の従来のタブレット化補助剤の作用によりタブレットまた は固体投与形態物に圧縮することができるだけであり、従って、最終の固体単位 投与形態物の緩慢解放の観点からは有効であるが、タブレット化にとっては有効 なものとはなっていない、即ち、これらの米国特許はいずれも、先づ、タブレッ ト化されるべき活性薬剤の物理的特性を検討し、次いで、一連の試行錯誤の実験 を進めて最適量のガム／ポリマおよび他の補助剤を決定することにより、自由に 流動しかつ緩慢解放固体投与単位に圧縮することができる適当な配合物を得るこ とが必要となる。しかしながら、この手順は、時間とコストを要するものとなる 。

同様に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル とロリドンのような合成ポリマ、アカシア、トラガカント、アルギン酸塩、キト −サン、キサンタン、ペクチンなどのような天然ゴムを実質上含むこれまでに開 示されている緩慢解放賦形剤は、主に緩慢解放の観点に向けられていて、タブレ ット化の観点には十分には向けられていない、これは、これらの物質が、固体の 単位投与形態物を形成するのに重要な必要な物理的形態で利用することができな いからである。

上記したような緩慢解放賦形剤がタブレット化特性を発揮し得ないのは、例えば 、粒度が必然的に非常に小さいものとなることによるものであり、十分な流動性 を発揮するものとはならない、また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリ マなとは、特に良好な結合剤ではなく、他の結合性の乏しい賦形剤または薬剤が 配合物に含まれる場合には、この問題は増幅されることになる。かくして、最終 混合物におけるかかるポリマの割合が高くなると、余分の賦形剤を使用すること なくかつ実験を行なうことなく、直接圧縮することができる流動性が良好なタブ レットを提供することは、不可能ではないとしても、困難となる。

米国特許第４，５９０，０６２号［ジャンク（Ｊａｎｇ）　］には、タブレット 化が、十分なものではないが、記載されている。ジャンクの米国特許には、０． ０１乃至９５重量部の活性成分を、ワックスと脂肪酸物質または中性脂質とのマ トリックス混合物１乃至９６部とともに含む、乾燥した直接圧縮される緩慢解放 タブレットが開示されている。このタブレ・シトは、活性成分をマトリックスブ レンドと混合し、圧縮することにより形成することができる。しかじな力５ら、 このように成分を組み合わせると直接圧縮することができるタブレットを得るこ とができるが、含ませることができる（結合および圧縮特性を得るために使用さ れる）ワックスが広範である場合には、所定の薬剤に対して正しい解放プロフィ ルを提供するのに実験を多く行なうことが依然として必要である。

従って、本発明の目的は、制御解放ベラノ（ミル（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅ ｌｅａｓｅ　ｖｅｒａｐａｍｉｌ）タブレットを提供するのに使用することがで きる易流動性の直接圧縮することができる制御解放賦形剤を提供することにある 。

本発明の別の目的は、コーティングや高価な装置を必要としないので、製造コス トが比較的低ｌ／）易流動性の直接圧縮することができる緩慢解放賦形剤を提供 することにある。

本発明の別の目的は、所望の溶解プロフィルを得るようにベラパミルを予め製造 した制御解放賦形剤と混合することによりつくることができる制御解放ベラノ〈 ミルタブレットを提供することにある。

本発明の更に別の目的は、活性治療剤としてのベラパミルと、ベラパミルとの混 合方法により異なる所望の溶解プロフィルを発揮する予め製造された制御解放賦 形剤とからなる制御解放タブレットを提供することにある。

二ｍヱ 上記目的および他の目的によれば、本発明は、胃腸管においてベラパミルを制御 解放するタブレットに関するものであり、該タブレットは、ヘテロ多糖類と、こ のヘテロ多糖類を水溶液の存在下で架橋することができる多糖類ゴムと、不活性 の薬学増量剤と、有効量のベラパミドとからなる。不活性希釈剤の前記親水性ゴ ムマトリックスに対する比は、好ましくは、約４＝１乃至約０．６７：１である 。ベラパミルの親水性物質に対する比は、好ましくは、約３：１乃至約１：３で ある。

本発明の好ましい実施例においては、ヘテロ多糖類はキサンタンゴムからなり、 多糖類ゴムは、いなご豆ゴム（ｌｏｃｕｓｔ　ｂｅａｎ　ｇｕｎ＋ｌ　からなる ・本発明のある好ましい実施例においては、ベラパミルクプレットは、４乃至８ 時間の投与製剤が所望される場合には、タブレットに含まれるベラパミルの約５ ０パーセントが約２乃至５時間以内で蒸留水に溶解する制御解放製品を提供する 。

好ましい実施例においては、本発明は、胃腸管においてベラパミルを制御解放す るタブレットに関し、このタブレットは約１：１の比のキサンタンゴムといなご 豆ゴムとからなる約２５乃至約５５重量パーセント、最も好ましくは、３０重量 パーセントの親水性物質および約７５乃至約４５型量バーセント不活性希釈剤か ら構成される制御解放賦形剤と、有効量のベラパミンとからなる。最も好ましい 実施例においては、ベラバミンの親水性物質に対する比は約１．ｏ：ｏ、４乃至 約１０：０．７である。

本発明のある実施例においては、ベラパミルは、タブレット化に先立ち制御解放 賦形剤とともに乾燥粒状化される（ｗｅｔ　ｇｒａｎｕｌａｔｅｄｌ。

本発明の他の実施例においては、ベラパミルの第１の部分は前記制御解放賦形剤 の第１の部分で乾燥粒状化され、ベラパミルの第２の部分は制御解放賦形剤の第 ２の部分で湿潤粒状化され（ｗｅｔ　ｇｒａｎｕｌａｔｅｄｌ、乾燥粒状化部分 と湿潤粒状化部分は、タブレット化に先立ち組み合わされる。

かくして形成された制御解放ベラパミルタブレットは、摂取されて胃液に曝され ると、ベラパミルを緩慢に解放する。ベラパミルに対する賦形剤の量、活性増量 剤に対する賦形剤の量および賦形剤とベラパミルとの混合方法を変えることによ り、本発明のタブレットの制御解放プロフィルを変えることができる。

ｌユニ星亙皇１１ 本発明の賦形剤は、広範囲に亘る薬剤と混合することができ、しかも許容するこ とができる固体投与形態を得るために先行技術の組成物において加えられなけれ ばならない通常の薬学乾燥または湿潤バインダ、増量剤、崩壊剤、グライダシト などの助けを借りることなく、直接圧縮して固体投与形態とすることができる賦 形剤生成物を提供することにより予め最適のものとされている。かくして、本発 明の賦形剤は、特定の治療活性薬剤に関する解放特性およびタブレット化特性を 最適なものとするのに必要とされる余分な実験を行なう必要性を実質上除去する ことができる。

即ち、本発明において使用される制御解放賦形剤は、広範囲の薬剤に対して所望 の制御／Ｊｕｌ慢解放プロフィルを提供する、所定の割合で互いに組み合わされ た成分を含む製品を提供することができる。かくして、賦形剤製品を、本発明に 従って親水性マトリックスに対して所定の割合で活性成分［および好ましくは潤 滑剤］と混合すると、得られる混合物は、直接圧縮して固体の投与形態とするこ とができる。

好ましいヘテロ多糖類であるキサンタンガムは、微生物により、例えば、微生物 であるキサントモナスコンペステリス（ｃｏｍｐｅｓｔｒｉｓｌを用いた発酵に より得られる。最も好ましいのは、高分子量（＞ｔｏ＠）のへテロ多糖類である キサンタンゴムである。キサンタンゴムは、２．８：２．０：２０のモル比でＤ −グルコース、Ｄ−マンノースおよびＤ−グルクロネートを含み、約４．７％の アセチルで部分アセチル化される。

キサンタンゴムはまた、約３％の無性葡萄酸塩を含み、該塩は金属として単単位 り−グルコピロモシル側鎖に取着される。これは、温水または冷水に溶解し、キ サンタンゴムの水溶液の粘度は溶液のｐＨを１乃至１１の範囲内で変えると極く わずかに影響を受ける。

別の好ましいヘテロ多糖類には、脱アシル化キサンタンゴム、そのカルボキシメ チルエーテルおよびそのプロピレングリコールエーテルのようなキサンタンゴム の誘導体がある。

ヘテロ多糖類と架橋することができる、本発明において使用される多糖類ゴムに は、ガラクトマンナン、即ち、マンノースおよびガラクトースだけから構成され る多糖類がある。

ガラクトマンナンとへテロ多糖類との相互作用の機構として、ヘテロ多糖類の螺 旋領域とガラクトマンナンの未置換マンノース領域ｆｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ ｄ　ｍａｎｎｏｓｅｒｅｇｉｏｎ）　との相互作用が考えられる。未置換マンノ ース領域の割合が高いガラクトマンナンは、ヘテロ多糖類との相互作用が一層強 くなることがわかった。従って、ガラクトースに対するマンノースの割合が一層 高いいなご豆ゴムは、グアーおよびヒドロキシプロピルグアーのような他のガラ クトマンナンと比較して特に好ましい。

本発明において使用されている「ヘテロ多糖類」（”ｈｅｔｅｒｏｐｏｌｙｓａ ｃｃｈａｒｉｄｅ”）なる語は、２種類以上の糖単位を含む水溶性多糖類として 定義されるものであり、このヘテロ多糖類は分枝または螺旋形状を有するととも に、優れた水吸上げ特性と著しい増粘特性とを有している０本発明に従ってヘテ ロ多糖類と架橋することができる適宜の多糖類ゴムと混合し、水溶液、胃液など に曝すと、ゴムは緊密に充填し、数多（の分子間取着が形成され、構造を強くす るとともに、高いゲル強度を有する親水性ゴムマトリックスを提供する。

本発明のへテロ多糖類と架橋することができあるいは架橋することができない、 アルギン酸塩、トラガヵント、アカシア、カラヤ、寒天、ペクチン、カラゲーナ ン、ヒドキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カル ボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、これらの混合物などのような 他の多糖類もまた、親水性物質に加えることができる。

ゲル化に関して一般に必要とされる２つの工程として、親水性物質を構成する高 分子の迅速水和（ｆａｓｔｈｙｄｒａｔｉｏｎｌ工程と１次いで、分子を会合さ せてゲルを形成する工程がある。かくして、緩慢解放系にける用途に必要とされ る親水性ゲルマトリックスの２つの重要な特性は、系と、高いゲル強度を有する マトリックスとの迅速水和である。緩慢な解放系における用途に必要とされるこ れら２つの重要な特性は、系と高いゲル強度を有するマトリックとの迅速水和で ある。緩慢解放親水性マトリックスを形成するのに必要なこれら２つの重要な特 性は、物質の特定の組み合わせにより本発明において最大とされる。特に、キサ ンタンゴムのようなヘテロ多糖類は迅速水和を促進する優れた水成上げ特性を有 している。これに対して、キサンタンゴムを、キサンタンゴムの強固な螺旋規則 構造を架橋することができる多糖類など（即ち、ガラクトマンナンに未置換マン ノース領域）との組み合わせは、マトリックスの粘度を予想よりも高める（即ち 、ゲル強度を高くする）ように相乗的に作用する。

アルギン酸誘導体、ヒドロコロイドなどをはじめとするある種の他の多糖類ゴム もまた、キサンタンゴムと相乗的に作用し、高いゲル強度を有するマトリックス を形成する。他の多糖類ゴムのあるなしに拘らず、キサンタンゴムをいなご豆ゴ ムと組み合わせるのが特に好ましい、しかしながら、水溶液に曝したときに相乗 効果を得るようにする公知の多糖類の組み合わせも、本発明に従って使用するこ とができる。相乗効果とは、２つ以上の多糖類ゴムを組み合わせることにより、 これらのゴム単独の場合に予想されるよりも粘度が高くなりおよび／または水和 が早くなることを意味するものである０食品においてかかる相乗効果を発揮する と報告されている多糖類ゴムの組み合わせの一例として、グアーゴムおよび／ま たはいなご豆ゴムのようなガラクトマンナンとカッパカラゲーナンがある。

更に、プロピレングリコールアルギネートとナトリウムカルボキシメチルセルロ ースとの組み合わせもまた、米国特許第４，４３３，０００号においてフルーツ ジュースの安定剤として相乗効果を発揮すると報告されている。かかる列挙は限 定を意味するものではなく、他の数多くの相乗的な組み合わせが当業者にとって 容易に明らかとなるものである。

本発明のへテロ多糖類／多糖類ゴムの組み合わせに関して存在する相乗作用のタ イプは、２つのホモまたはへテロ多糖類間において生ずるようにすることもでき る。

本発明において使用される制御解放賦形剤に関する情報が本出願人の米国特許第 ４，９９４，２７６号および本出願人の１９９０年３月９日付米国特許出願第０ ７／４９１，１８９号に記載されている０本明細書においてはこれらの米国特許 および特許出願を引用して、その説明に代える。

キサンタンゴムといなご豆ゴムとの約２０：１乃至約１：１０の比率の混合物は 、酸性にされた食品の０．２乃至０．６重量％の量を占めると漿液（ｓｅｔｕｍ ｌの分離を最少にするのに有用であることが、米国特許第３，７２６，６９０号 に開示されている。更に、キサンタンゴム／いなご豆ゴムの混合物をサテイア（ Ｓａｔｉａｌ　からリゴメ（Ｌｙｇｏｍｍｅ）　Ｈ９６として商業的に入手する ことができ、シロップの増粘、活性成分の懸濁およびエマルジョンの安定化のよ うな用途に推奨されている。

本発明においては、キサンタンゴムの量が親水性物質の約２０乃至８０重量パー セント以上であると許容することができる緩慢解放製品が得られるが、ポリサツ カリド物質（即ち、いなご豆ゴムなど）に対するキサンタンゴムの比が約１：１ であると、タブレ・シトの制御解放特性が最適になることがわかった。

本発明に従ってつくられる制御解放タブレ・シトは、経口摂取されて胃液と接触 すると、膨潤してゲル化し、薬剤を解放する親水性ゲルマトリ・ンクスを形成す る。マトリックスが膨潤すると、タブレットの嵩密度が減少し、ゲル物質が胃の 内容物に浮上して薬剤を緩慢に給送するのに必要な浮力を提供する。マトリ・ン クスのサイズはもとのタブレットのサイズによるが、マトリックスは、かなり膨 潤して幽門への開口付近で障害を形成することができる。薬剤はクブレ・ノド全 体（従って、ゲルマトリックス全体）に分散されるので、単位時間当たり一定量 の薬剤がマトリ・ソクスの外側部の分散および二ローションにより生体内で解放 される。この現象は、無次数解放プロフィルまたは無次数速度論として広く認め られている。このプロセスは、マトリックが胃の中で浮力を保持しながら、実質 止金ての薬剤が解放されるまで継続する。キサンタンゴムのような本発明の賦形 剤からなる成分のあるものを化学的に見ると、賦形剤は、薬剤の溶解度に対して 実質上不感受性でありかつ同様に胃腸管の長手方向に沿ったｐＨ変化に不感受性 の自己緩衝剤であると考えられる。更に、本発明の賦形剤からなる成分を化学的 に見ると、ポリカルボフィルのようなある種の公知の粘液粘着物質と同様である と考えられる。粘液粘着特性（ｍｕｃｏ　ａｄｈｅｓｉｖｅ　ｐｒｏｐｅｒｔｉ ｅｓｌは、頬給送系（ｂｕｃｃａｌｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍｌにとって 望ましいものである。か（して、ゲル系は、胃腸管内のムチンと実質上緩（相互 作用を行なうことにより薬剤の給送速度を一定にする別の態様を提供することも できる。上記した仮説は、単に検討のためのものであり、本発明の範囲を限定す るものではない。

これら２つの現象、即ち、上記したゲルマトリックスの浮力および粘液粘着特性 は、本発明のゲルマトリックスが胃腸管のムチンおよび液と相互に反応し、薬剤 の給送速度を一定にする機構を構成することができる。別の機構も可能であるの で、この仮説は本発明の範囲を限定するものではない。

任意の一般に受け入れられている可溶性または不溶性不活性薬学増量剤（希釈剤 ）を使用することができる。好ましくは、不活性薬学増量剤（ｉｎｓｏｌｕｂｌ ｅ　ｉｎｅｒｔｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｆｉｌｌｅｒｌは、単糖類、三 糖類、多価アルコールおよび／またはこれらの混合物からなる。適宜の不活性薬 学増量剤には、例えば、スクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶質セ ルロース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、これらの混合物などが ある。しかしながら、ラクトース、デキストロース、スクロースまたはこれらの 混合物のような可溶性薬学増量剤を使用するのが好ましい。

カルシウムまたはマグネシウム石鹸をはじめとする、有効量の任意の一般に受け 入れられている薬学潤滑剤は、薬剤が加えられる時点であるいは前記した投与形 態に圧縮する前の任意の時点で賦形剤の上記成分に加えることができる。最も好 ましいのは、固体の投与形態物の約０．５乃至３重量％のステアリン酸マグネシ ウムである。

親水性物質（即ち、キサンタンゴムといなご豆ゴムとの混合物）を不活性希釈剤 を組み合わせることにより、所望の活性薬剤および任意の潤滑剤を賦形剤と混合 し、次いで、この混合物を圧縮して緩慢解放タブレットを形成することだけが製 造者にとって必要となる、使用が容易な製品を提供することができる。ゴムをプ レイン（即ち、結晶質の）スクロース、ラクトース、デキストロースなどと粒状 化しあるいは凝集させて賦形剤を形成するのが好ましいが、賦形剤は、ゴムを、 圧縮性のあるスクロース、ラクトースまたはデキストロースのような可溶性賦形 剤とともに物理的に混合したものとすることができる０粒状形態とすることによ り、流動性および圧縮性を最適にすることができ、しかも活性薬剤とともにタブ レット化し、カプセルにおいて配合し、押し出しかつ球状にすることにより、ベ レットなどを形成することができるといった利点をはじめとする利点が得られる 。

本発明の賦形剤の成分は、凝集技術により一体的に保持して、許容することがで きる賦形剤製品を得ることができるが、本発明に従ってつくられる薬学賦形剤は 、薬剤を加える前に湿潤粒状化処理に供するのが好ましい、この技術においては 、所望量のへテロ多糖類、多糖類物質および不活性増量剤を互いに混合し、次い で、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコールなどのような湿潤剤 を加えて湿潤物質を得る０次に、湿潤物質を乾燥する０次いで、乾燥された物質 を従来の装置を用いて粉砕し、グラニユールとする。従って、賦形剤製品は使用 が容易である。

本賦形剤は易流動性であり、直接圧縮することができる。従って、賦形剤は、所 望の割合で治療活性薬剤および任意の潤滑剤（乾燥粒体）と混合することができ る。あるいは、賦形剤の全であるいは一部を活性成分とともに湿潤粒状化に供し 、その後タブレット化する０次に、最終混合物を、タブレットの均一なバッチを つくるのに十分な量として、従来の生産規模のタブレット装置において通常の圧 縮圧、即ち、約１４０乃至１１２ｋｇ／ｃｍ”　（約２０００乃至１６００ポン ド／平方インチ）でタブレット化に供する。しかしながら、混合物は、胃液に曝 されたときにその後の水和が困難となるような程度まで圧縮すべきではない。

タブレット製造方法としての直接圧縮の制限の１つとして、タブレットのサイズ がある。活性剤の量が多い場合には、配合者は、活性成分を他の賦形剤と湿潤粒 状化させる方法を選んで、適正な圧縮強度を有する適宜のサイズのタブレットを 得ることができる。湿潤粒状化はタブレットの所望の物理的特性を得るのにある 程度寄与するので、湿潤粒状化の場合に必要とされる増量剤／バインダまたは賦 形剤の量は、通常、直接圧縮を行なう場合よりも少ない。

丸いタブレットの平均タブレットサイズは、約５００ｍｇ乃至７５０ｍｇである のが好ましく、カプセル形のタブレットの場合は約７５０ｍｇ乃至１０００ｍｇ である。

本発明の粒状化賦形剤の平均粒度は、約５０ミクロン乃至約４００ミクロンの範 囲にあり、好ましくは約１８５ミクロン乃至約２６５ミクロンである０粒状体の 粒度は狭い意味で臨界的ではなく、薬学的に許容することができるタブレットを 形成する直接圧縮可能な賦形剤を形成することができ、重要なパラメータはグラ ニユールの平均粒度である０本発明の粒状体のデザートタップ［ｄｅｓｓｅｒｔ 　ｔａｐｌ　および嵩密度は、通常、約０．３乃至約０．８ｇ／ｍｌであり、平 均密度は約０．５乃至約０．７ｇ／ｍｌである。最良の結果を得るためには、本 発明の粒状体から形成されるタブレットの硬度は約６乃至約８ｋｇである０本発 明に従ってつくられる粒状体の平均流動度は約２５乃至約４０ｇ／秒である。

親水性物質に対する薬剤の比率は、一部は、薬剤の相対溶解度と所望の解放速度 に基づいて定められる。

例えば、親水性物質に対する薬剤の比率は、６乃至８時間投与製剤が所望される 場合には、薬剤の５０パーセントが約３．５乃至５時間以内で蒸留水に溶解する ことができる製品を得るように調整することができる。これは、種々の溶解度を 有する広範囲に及ぶ薬剤の場合には、親水性物質に対する薬剤の比率を約１゜３ 乃至７とすることにより達成することができる。しかしながら、当業者にとって 自明であるように、この割合および／またはタブレットの全重量などを変えるこ とにより、異なる緩慢解放プロフィルを得ることができるとともに、幾つかの薬 剤の溶解を約２４時間まで延ばすことができる。

本発明の賦形剤を用いて製造されるタブレットの解放速度および圧縮度に影響を 及ぼす可変因子は、ポリマに対する薬剤の割合、賦形剤の組み込み方法（粒状化 方法）、ゴム混合物の相対量およびゴム混合物の組成である。

ましい　の。細な！Ｂ 以下の実施例は、本発明の種々の観点を示すものである。これらの実施例は、い かなる場合にも、請求の範囲に記載の本発明を限定するものではない。

支五亘ユ ｉ五亙二且１ 本発明に係る制御解放賦形剤を以下のようにしてつくった。先づ、スクロース６ ００ｇおよびキサンタンゴムといなご豆ゴムとの約１＝１の割合の混合物３００ ｇを、グラニユレータｆｇｒａｎｕｌａｔｏｒｌ　（即ち、チョッパ／インペラ の組合わせ体を備える高速ミキサ）において２分間混合した。これらの材料はい ずれも、平均粒度が約５０ミクロン未満の粉末形態を有するものであった。電力 消費の急激な上昇があるまで（約２乃至３分）、本釣１２５ｍ１を混合物に加え た。グラニユールの形態をなすに至った混合物をグラニユレータから取り出し、 対流式空気炉において２４時間約４０乃至６０℃の温度で乾燥させた３次に、乾 燥した粒状体を２０メツシユのスクリーンに通した。生成物は、活性薬剤ととも に直接圧縮して緩慢解放タブレットを形成するのに適した緩慢解放賦形剤として 、いつでも使用することができるものであった。

１１五旦ユ１ヱ エ五Ｚ主崖ユｌ 制御解放賦形剤を実施例１に記載の手順に従ってつくった。実施例２乃至６の賦 形剤はいずれも、不活性薬学増量剤としてのデキストロースを含むとともに、キ サンタンゴム／いなご豆ゴムを１：１の割合で含むものであった。実施例２乃至 ６における賦形剤の全重量に対するゴムの比率は、それぞれ、３０％、４０％、 ５０％、６０％および７０％であった０次に、これらの賦形剤の粘度を、ブルッ クフィールド（Ｂｒｏｏｋ−ｆｉｅｌｄ）粘度計の＃２スピンドルを使用し、４ つの異なる回転速度（ＲＰＭ）で測定した。結果は、第１図に示す通りであった 。このグラフかられかるように、粘度は、賦形剤に含まれるゴムの割合が高くな ると上昇している。

１１１引ユ 駁士Ｊム１１１ 本発明に係る制御解放賦形剤を次のようにしてつくった。先づ、いずれも平均粒 度が５０ミクロン未満の粉末の形態を有する、デキストロース６３０ｇおよびキ サンタンゴム１３５ｇといなご豆ゴム１３５ｇとからなる親水性物質２７０ｇを 、グラニユレータ（即ち、チョッパ／インペラの組合わせ体を備える高速ミキサ ）において２分間混合した。予備混合をした後、電力消費の急激な上昇があるま で（約２乃至３分）、水１００ｍ１を加えた。この時点でグラニユールの形態を なしている混合物を、グラニユレータから取り出し、対流式空気炉において２４ 時間約４０乃至６０°Ｃの温度で乾燥させた６次に、乾燥した粒状体を２０メツ シユのスクリーンに通した。生成物は、活性薬剤とともに直ちに粒状化すること ができるものであり、従って、圧縮して緩慢解放タブレットを形成するのに適す るものであった。

衷玉１１旦 温１目［太孔 ベラパミルＨＣＩは、特効性タブレットの形態で約２４０ｍｇの投与量を有する 比較的溶解性のある活性成分である。

実施例８においては、この活性成分（ベラパミル）を制御解放賦形剤と次のよう にして粒状化した。先づ、実施例７の賦形剤（３８５ｇ）をベラパミルＨＣｌ１ １５ｇと２分間グラニユ−ルにおいて混合した。予備混合後、本釣９０ｍ１を、 グラニユレータによる電力消費に急激な上昇があるまで（約２乃至３分）加えた 。この時点でグラニユールの形態をなしている混合物をグラニユレータから取り 出し、対流式空気炉において２４時間約４０乃至６０℃の温度で乾燥させた０次 に、乾燥した粒状体を２０メツシユのスクリーンに通した。混合物の最終組成は 、実施例の賦形剤が約７７．０％で、ベラパミルＨＣＩが２３．０％であった。

混合物を、■−ブレンダにおいて約５分間水素化植物油と混合させた０次に、ス テアリン酸マグネシウムを加え、混合物を更に５分間混合した。混合物の最終組 成は、重量で、実施例７の賦形剤が約７５．０％であり、ベラパミルＨＣＩが２ ２．５％であり、水素化植物油が２．００％であり、ステアリン酸マグネシウム が０．５００％であった０次に、混合物を、１６のステーションを有するストー クスｆｓｔｏｋｅｓ）　ＲＢ　−２回転タブレットプレスで圧縮に供した。得ら れたタブレットの平均重量は約１０６７ｍｇであり、圧潰強さは約７乃至８ｋｇ であった。各タブレットは、ベラパミルを約２４０．０８ｍｇ、実施例７の賦形 剤８００゜２５ｍｇ、水素化植物油を約２１．３４ｍｇおよびステアリン酸マグ ネシウムを５．３４ｍｇ含んでいた。

衷」１１ユ 監１」［左北 活性成分を実施例７の制御解放賦形剤とともに直接圧縮し、実施例８と略同じ組 成を有する持効性タブレットを次のようにして形成した。先づ、実施例７の賦形 剤３００ｇをベラパミルＨＣｌ９０ｇと１０分間■−ブレンダにおいて混合した ０次に、水素化植物油を加え、混合物を５分間混合した。ステアリン酸マグネシ ウムを次に加え、混合物を更に５分間混合した。混合物の最終組成は、実施例８ と同じであり、タブレット化に供された。

夾ｍ旦 こヱ」１尺差 活性成分を緩慢解放賦形剤５０％とともに次のようにして粒状化に供した。先づ 、実施例７の賦形剤の半分をベラパミルＨＣＩと２時間グラニユレータにおいて 混合した０次に、本釣７５ｍ１を、電力消費に急激な上昇があるまで（通常２乃 至３分）加えた。この時点でグラニユールの形態をなしている混合物をグラニユ レータから取り出し、対流式空気炉において２４時間約４０乃至６０℃の温度で 乾燥させた０次に、乾燥した粒状体を２０メツシユのスクリーンに通した。混合 物の最終組成は、実施例の賦形剤が約６２．５％で、ベラパミルＨＣＩが３７． ５％であった０次に、混合物を実施例７の賦形剤の残りの半分とＶ−ブレンダに おいて１０分間混合させた０次に、水素化植物油を加えて５分間混合し、次いで 、ステアリン酸マグネシウムを加えて更に５分間混合を行なった。混合物の最終 組成は、実施例８および実施例９と同じであり、タブレット化に供した。

み゛み　２の５ 実施例１１乃至１３においては、活性成分（ベラパミルＨＣＩ）を、それぞれ実 施例７乃至９に記載の方法に従って制御解放賦形剤とともに粒状化に供し、得ら れた溶解曲線の比較を行なった。

実施例１１においては、賦形剤を実施例７に記載の方法に従って調製し、次いで 、実施例８に記載の手順に従って活性成分と混合してタブレットを形成した。

実施例１２においては、賦形剤を実施例７に記載の手順に従って調製し、実施例 ９に記載の手順に従って活性成分と混合してタブレットを形成した。実施例１３ においては、賦形剤を実施例７に記載の手順に従って調製し、次いで、実施例１ ０に記載の手順に従って活性成分と混合してタブレットを形成した。

実施例１１乃至１３のそれぞれにおいて、タブレットを秤量したところ約１０６ ７ｍｇであった。実施例１１乃至１３においては、薬剤：ゴムの比は１：ｌであ り、いなご豆ガム（ＬＢＧ）対キサンタンゴム（ＸＧ）の比は１：１であった。

実施例１１乃至１３の各タブレットは、約２４０ｍｇのベラパミルＨＣＩと、約 ８００ｍｇの賦形剤と、約２１．３ｍｇの水素化植物油と、約５．３ｍｇのステ アリン酸マグネシウムとを含んでいた。実施例１１乃至１３に関する他のデータ を以下の第１表に示す通薬剤対　賦形剤中　ＬＢＧ 友五ｊ　エム上　のゴム％　コ匹−Ｔ２ＯＴ９０１１　１：１　３５　１：１　 ３．７　１６．５１２　１＋１　３５　１：ｌ　ｉ、ｏ　４．５１３　１：１　 ３５　１：ｌ　２．４ タブレツトの試験を、１リツトルの量の蒸留水を使用し、５０ＲＰＭのパドル法 （ｐａｄｄｌｅ　ｍｅｔｈｏｄ）により自動化ＵＳＰ溶解装置において行なった 。３０分の間隔で、溶液のろ退部の紫外線吸収を、同じ媒体において公知の濃度 のＵＳＰベラパミルＨＣＩを含む標準と比較した。結果は第２図に示す通りであ った。

伊１４　１６ 賦〉斉　のゴムの　の乏 実施例１４乃至１６においては、賦形剤中のゴムの量を変えて、得られる活性成 分（ベラパミルＨ’ＣＩ　）の溶解曲線の比較を行なった。

実施例１４乃至１６においては、賦形剤中のゴムの量を変えた点を除いて、制御 解放賦形剤を実施例７に記載の手順に従って調製した０次に、実施例１４乃至１ ６に関して得た緩慢解放賦形剤を、実施例１０に記載の方法に従って活性成分と 混合し、タブレットの形成を行なった。

実施例１４のタブレットは重量が約８６１．５ｍｇであり、約２４０ｍｇのベラ パミルＨＣＩと、約６００ｍｇの賦形剤と、約１７．２ｍｇの水素化植物油と、 約４．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含んでいた。実施例１５のタブレ ットは重量が約９４９．７０ｍｇであり、約２４０ｍｇのベラパミルＨＣＩと、 約６８６ｍｇの賦形剤と、約１９ｍｇの水素化植物油と、約４．７０ｍｇのステ アリン酸マグネシウムとを百んでいた。実施例１６のタブレットは重量が約１０ ６６．６０ｍｇであり、約２４０ｍｇのベラパミルＨＣＩと、約８００ｍｇの賦 形剤と、約２１．３ｍｇの水素化植物油と、約５．３ｍｇのステアリン酸マグネ シウムとを含んでいた。実施例１４乃至１６に関する他のデータは第２表に示す 通りであった。

薬剤対　賦形剤中　ＬＢＧ 支亘ヨ　エム上　のゴム％　呈　Ｔ２ＯＴ９０１４　１：１　４０　１：１　２ ．９ １５　１：ｌ　３５　１・１２．４ １６　１：１　３０　１：１　１．２　３．３次に、タブレットを実施例１１乃 至１３と同じ態様で溶解試験に供した。結果は第３図に示す通りであった。

旦ＢＧ二ＸＧ比 実施例１７乃至２０においては、キサンタンゴムに対するいなご豆ゴムの割合を 変え、溶解曲線の比較を行なった。

実施例１７乃至２０のそれぞれにおいて、ＬＢＧ　：ＸＧの比を変えた点を除い て、制御解放賦形剤を実施例７に記載の手順に従って調製した１次に、実施例１ ７乃至２０に関して得た緩慢解放賦形剤を、実施例１０に記載の方法に従って活 性成分（ベラパミルＨＣＩ）と混合し、タブレットの形成を行なった。

実施例１７乃至２０のタブレットはいずれも、約２４０ｍｇのベラパミルＨＣＩ と、約７３８ｍｇの賦形剤と、約２０ｍｇの水素化植物油と、約５０ｍｇのステ アリン酸マグネシウムとを含んでいた。実施例１７乃至２０に関する他のデータ は第３表に示す通りであ薬剤対　賦形剤中　ＬＢＧ １立３　工人孔　のゴム％　ユＧ　Ｔ２ＯＴ９０１７　１：１　３２．５　５５ ：４５　０．９　５．０１８　１＋１　３２．５　６０：４０　０．３　０．５ １９　１：ｌ　３２．５　１＋１　２．７　１１．５２０　１：１　３２．５　 ２５ニア５　４．８　１７．５次に、タブレットを実施例１１乃至１３と同じ態 様で溶解試験に供した。結果は第４図に示す通りであった。

１月ニーＬム旦 実施例２１乃至２３においては、薬剤対ゴムの比を変え、溶解曲線の比較を行な った。

各実施例２１乃至２３においては、緩慢解放賦形剤を実施例７に従って調製し、 次いで、活性成分（ベラパミルＨＣＩ）と混合してタブレット化を行なった。

実施例２１においては、タブレットは約２４０ｍｇのベラパミルと、約２４０ｍ ｇの賦形剤と、約９．８４ｍｇの水素化植物油と、約２．６ｍｇのステアリン酸 マグネシウムとを含んでいた。実施例２２においては、タブレットは約２４０ｍ ｇのベラパミルと、約４８０ｍｇの賦形剤と、約１４．８ｍｇの水素化植物油と 、約３．７ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含んでいた。実施例２３におい ては、タブレットは約１２０ｍｇのベラパミルと、約７２０ｍｇの賦形剤と、約 １７．２ｍｇの水素化植物油と、約４．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを 含んでいた。実施例２１乃至２３に関する他のデータは以下の第４表に示す通薬 側対　賦形剤中　ＬＢＧ 夫■１　正互此　のゴム％　ユＧ　Ｔ２ＯＴ９０１１　２：１　ｓｏ　１：１　 ０．４　０．９１２　１：１　ｓｏ　ｌ：１　５．５ １３　１　コ３　５０　１：１ 次に、タブレットを実施例１１乃至１３と同じ態様で溶解試験に供した。結果は 第５図に示す通りであった。

夾ｆｆｉ 八　の１　に・する　”　ｔａｉｌｏｒｉｎゴムの量、ＬＢＧ　：　ＸＧの比、 組み込み方法あるいは薬剤：ゴムの比を変えることにより、同じ薬剤を含む異な る緩慢解放配合物の溶解プロフィルに密接に合わせることができた。これは、以 下の実施例に示されている。

先づ、制御解放賦形剤を実施例７に記載の手順に従って調製した。

実施例２４においては、賦形剤を、実施例８に記載の手順に従って活性成分（ベ ラパミルＨＣＩ）と混合し、タブレット化を行なった。各タブレットは、約２６ ０ｍｇのベラパミルと、約７８０ｍｇの賦形剤と、約２１．３ｍｇの水素化植物 油と、約５．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含んでいた０次に、タブレ ットを実施例１１乃至１３と同じ態様で溶解試験に供した。比較例として、ジー ・ディー・シール・アンド・カンバ＝　−（Ｇ、Ｄ、　５ｅａｒｌｅ　＆　（： ｏ、）から入手することができるカラン（Ｃａｌａｎｌ　（登録商標）ＳＲキャ ブレット（ｃａｐｌｅｔｌ　（２４０ｍ　ｇのベラパミルを含む）を同様に溶解 試験に供した。実施例１４に関する他のデータは以下の第５表に示す通りであり 、実施例２４とカランＳＲに関する溶解曲線は第６図に示す通りであった。

１旦１ 薬剤対　賦形剤中　ＬＢＧ ：！Ｊｕｌ　ｌ　の：ｆム９６　：ＸＧ　Ｔ２ＯＴ９０１８　１：０．０９　５ ０　ｌ：１　２．４　５．９カラン　−−−２，３４，５ 夾ｍ二 制御解放賦形剤を実施例１に記載の方法に従って調製した。実施例２５の賦形剤 は不活性薬学増量剤としてのデキストロースとを含むとともに、キサンタンゴム ／いなご豆ゴムを１：１の割合で含むものであった。実施例２５の制御解放賦形 剤の全重量に対するデキストロースの割合は、７０重量パーセントであった。

次に、実施例２５の賦形剤をベラパミンＨＣＩと２分間、インペラとチョッパを 備えた高速ミキサ／グラユニレータにおいて混合した。その後、約１５％の蒸留 水を粉末混合物に加え、混合物を約２分間インペラおよびチョッパにより粒状化 に供した。

この時点でグラニユールの形態をなしている混合物をグラニユレータから取り出 し、流動床乾燥機において２０分間乾燥させた６次に、乾燥した粒状体を２０メ ツシユのスクリーンに通した。

次に、制御解放賦形剤／ベラパミル混合物を２％の均質化植物油と約５分間リー ブレンダにおいて混合し、次いで、０．５％のステアリン酸マグネシウムを加え て混合物を更に５分間部合した。混合物の最終組成は重量で、制御解放賦形剤／ ベラパミル混合物が約９７．５％、均質化植物油が２．００％、ステアリン酸マ グネシウムが０．５％であった。

次に５平均長さが１９ｍｍ、幅が７ｍｍ、厚さが６ｎｌ　ｍのタブレットとなる ように、混合物を圧縮して２等分されたカプセル形状のパンチ（ｐｕｎｃｈｌ　 を形成した。得られたタブレットの平均重量は、約７１０ｍｇで、平均固さは１ ２．５ｋｐであった。各タブレットは、約２４０ｍｇのベラパミルＨＣＩと、４ ５２．２７ｍｇの制御解放賦形剤（そのうちの１３５．６８ｍｇはｌ：１の比率 のキサンタンゴム／いなご豆ゴムからなる）と、１４．２０ｍｇの水素化植物油 と、３゜５５ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含んでいた。実施例２５のタ ブレットに関する他のデータは以下の第６表に示す通りであった。

１旦１ １　ベラパミルタブレットの　Ａ ｌ−一一一旦一一　パーセント　１エニエ上制御解放賦形剤　６３．７０　４５ ２．２７ベラバミルＨＣ１３３，８０２４０，００水素化植物油　２．００　１ ４．２０ ステアリン酸　０．５０　３．５５ マグネシウム １００％　７１０ｍｇ タブレットの試験を、１リツトルの量の蒸留水を使用し、５０ＲＰＭのパドル法 により自動化ＵＳＰ溶解装置において行なった。実施例２５のタブレットとカラ ンＳＲの代表的な溶解曲線を第７図に示す。

かくして、実施例２５のタブレットは、カランＳＲと比較して実質上同一の溶解 プロフィルを形成している。しかしながら、実施例２５のタブレットの平均重量 は、実施例２４のタブレットの平均重量１０６６ｍｇに対して７１０ｍｇであり 、このタブレットがカランＳＲと比較して略同じ溶解プロフィルを形成している のはかかる平均重量にもよるものであった。従って、当業者にとって自明である が、カランＳＲと比較して実質上同じ溶解プロフィルを有する異なったサイズの タブレットを、制御解放賦形剤の親水性物質の割合を調整しおよび／またはベラ パミルの組み込み方法を調整することにより得ることができる。かかる配合物は 、請求の範囲に記載の本発明の範囲に含まれるものである。

上記説明は単なる例示であり、本発明はかかる説明に限定されるものではない、 上記した実施例は、限定的な意味に解されるべきではない。本発明の数多くの変 形が当業者にとって自明であり、これらを請求の範囲に記載の本発明の範囲に含 まれるものである。

毎分四転数 第５図 第６図 手続補正書 平成５年７月２日

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．胃腸管においてベラパミルを制御解放するタブレットにおいて、 約３：１乃至約１：３の比のキサンタンゴムといなご豆ゴムとからなる親水性ゴ ムマトリックス並びに単糖類、二糖類、多価アルコールおよびこれらの混合物よ りなる群から選ばれる不活性希釈剤から構成される制御解放賦形剤と、有効量の べラパミルとからなり、前記不活性希釈剤対前記親水性ゴムマトリックスの比は 約４：１乃至約０．６７：１であり、ベラパミル対親水性ゴムマトリックスの比 は約３：１乃至約１：３であることを特徴とするタブレット。
2. ２．ベラパミルはタブレット化に先立ち前記制御解放賦形剤と乾燥粒状化される ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載のタブレット。
3. ３．ベラパミルはタブレット化に先立ち前記制御解放賦形剤と湿潤粒状化される ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載のタブレット。
4. ４．ベラパミルの第１の部分を前記制御解放賦形剤の第１の部分と乾燥粒状化し 、ベラパミルの第２の部分を前記制御解放賦形剤の第２の部分と湿潤粒状化し、 前記乾燥粒状化部分と前記湿潤粒状化部分はタブレット化に先立ち組み合わされ ることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のタブレット。
5. ５．キサンタンゴム対いなご豆ゴムの比は約１：１であることを特徴とする請求 の範囲第１項に記載のタブレット。
6. ６．胃腸管においてベラパミルを制御解放するタブレットにおいて、 約１：１の比のキサンタンゴムといなご豆ゴムとからなる約２５乃至約５５％の 親水性物質並びに単糖類、二糖類、多価アルコールおよびこれらの混合物よりな る群から選ばれる不活性希釈剤から構成される制御解放賦形剤約４５乃至約７０ パーセントと、有効量のべラパミルとからなることを特徴とするタブレット。
7. ７．ベラパミル対前記親水性物質の比は約１．０：０．４乃至１．０：０、７で あることを特徴とする請求の範囲第６項に記載のタブレット。
8. ８．制御解放ベラパミル配合物の製造方法において、約１：１の比のキサンタン ゴムといなご豆ゴムとからなる親水性ゴムマトリックを得る工程と、前記親水性 ゴムマトリックスを単糖類、二糖類、多価アルコールおよびこれらの混合物より なる群から選ばれる不活性希釈剤と、前記不活性希釈剤対前記親水性ゴムマトリ ックスの比を約４：１乃至約０．６７：１として混合する工程と、 親水性ゴムマトリックス／不活性希釈剤の混合物をベラパミルと、ベラパミル対 前記親水性ゴムマトリックス／不活性希釈剤混合物の比を約１．０：０．４乃至 約１．０：０．７にして組み合わせる工程と、得られた混合物を圧縮し、所望の 投与量のベラパミルを有するとともに、胃液に曝されたときに所望の溶解プロフ ィルに従ってベラパミルを解放する固体タブレットを形成する工程とを備えるこ とを特徴とする制御解放ベラパミル配合物の製造方法。
9. ９．ベラパミルは湿潤粒状化により親水性ゴムマトリックス／不活性希釈剤と組 み合わされることを特徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。