JPH08504216A

JPH08504216A - 複素環式カルバミン酸塩、それらの製造方法および薬物

Info

Publication number: JPH08504216A
Application number: JP7510611A
Authority: JP
Inventors: ピル，トーマス; ツアイラー，ペーター; ラーケ，ボルフラム; クラウザー，ライナー
Original assignee: ルイトポルト・フアルマ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング
Priority date: 1993-10-04
Filing date: 1994-10-04
Publication date: 1996-05-07
Also published as: FI952324L; DE4333761A1; FI952324A0; EP0649839A1; WO1995009842A1; DE4345266C2; AU684314B2; US5679677A; CA2148361A1; DE4345266A1; NO952205D0; NO952205L; FI952324A7; AU7784594A

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】複素環式カルバミン酸塩、それらの製造方法および薬物本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、ならびに生理学的に許容されうる酸および塩基とのその塩に関する。［式中、ａ）Ｘは、基ＣＲ⁴を表し、Ｙは、基ＣＲ⁵を表すが、その場合、Ｒ¹は、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリール基または複素環式基を表し、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、次の意味：水素原子、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルコキシ基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、スルホ基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキルスルホニル基、カルボン酸基、Ｃ₁−〜Ｃ₆− 低級アルコキシカルボニル基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルコキシカルボニルオキシ基、アセトアミド基、ベンズアミド基または基−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ⁷、の基を表し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して、水素原子、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基またはアリール基を表し、ｍおよびｎは、互いに独立して、０，１，２，３，もしくは４に等しく、そしてＲ⁶およびＲ⁷は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基を表す、あるいは、式中、ｂ）ＸおよびＹは、窒素原子を表すが、その場合、Ｒ¹は、メチル基、Ｃ₃−〜Ｃ₆−低級アルキル基、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリール基または複素環式基を表し、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、次の意味：水素原子、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルコキシ基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、スルホ基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキルスルホニル基、カルボン酸基、Ｃ₁−〜Ｃ₆− 低級アルコキシカルボニル基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルコキシカルボニルオキシ基、アセトアミド基、ベンズアミド基または基−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ⁷、の基を表し、そしてｍおよびｎ、Ｒ⁶およびＲ⁷は、もしＲ¹が、メチル基、非置換Ｃ₃−〜Ｃ₆−低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基を表すならば、少なくとも１つの基Ｒ² もしくはＲ³は、水素原子もしくはハロゲン原子とは異なっているという条件付きで、ａ）項で述べられた意味をもつ、あるいは、式中、ｃ）Ｘは、窒素原子を表し、Ｙは、基ＣＲ⁵を表すが、その場合、Ｒ¹は、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリール基または複素環式基を表し、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、ａ）項で述べられた意味をもち、Ｒ⁵は、水素原子もしくはＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基を表し、そしてｍおよびｎ、Ｒ⁶およびＲ⁷は、ａ）項で述べられた意味をもつ、あるいは、式中、ｄ）Ｘは、窒素原子を表し、Ｙは、基ＣＲ⁵を表すが、その場合、Ｒ¹は、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリール基または複素環式基を表し、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、ａ）項で述べられた意味をもち、Ｒ⁵は、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基またはアリール基を表し、そしてｍおよびｎ、Ｒ⁶およびＲ⁷は、ａ）項で述べられた意味をもつ、あるいは、式中、ｅ）Ｙは、窒素原子を表し、Ｘは、基ＣＲ⁴を表すが、その場合、Ｒ¹は、Ｃ₁〜−Ｃ₆−低級アルキル基、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリール基または複素環式基を表し、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、ａ）項で述べられた意味をもち、Ｒ⁴は、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基または一般式（ＩＩ） −Ｚ−Ｒ⁸ （ＩＩ）の基を表すが、この場合、Ｚは、カルボニルもしくはカルボキシル基、硫黄原子もしくは酸素原子を表し、Ｒ⁸は、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基またはアリール基を表し、そしてｍおよびｎ、Ｒ⁶およびＲ⁷は、ａ）項で述べられた意味をもつ、あるいは、式中、ｆ）Ｙは、窒素原子を表し、Ｘは、基ＣＲ⁴を表すが、その場合、Ｒ¹は、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリール基または複素環式基を表し、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、ａ）項で述べられた意味をもち、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基またはアリール基を表し、そしてｍおよびｎ、Ｒ⁶およびＲ⁷は、もしＲ²、Ｒ³およびＲ⁴が、水素原子を表すならば、Ｒ¹は、非置換フェニル基とは異なっているという条件付きで、ａ）項で述べられた意味をもつ。］一般式（Ｉ）の化合物は、Ｘが、基ＣＲ⁴を表し、Ｙが、基ＣＲ⁵を表し、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍおよびｎが、請求範囲１ａにおいて述べられる意味をもつ場合に、特に重要である。さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、ＸおよびＹが、窒素原子を表し、そしてＲ¹ 、Ｒ²、Ｒ³、ｍおよびｎが、請求範囲１ｂにおいて述べられる意味をもつ場合に、特に重要である。さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｘが、窒素原子を表し、Ｙが、基ＣＲ⁵を表し、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、ｍおよびｎが、請求範囲１ｃにおいて述べられる意味をもつ場合に、特に重要である。さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｘが、窒素原子を表し、Ｙが、基ＣＲ⁵を表し、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、ｍおよびｎが、請求範囲１ｄにおいて述べられる意味をもつ場合に、特に重要である。さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｙが、窒素原子を表し、Ｘが、基ＣＲ⁴を表し、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁸、ｍおよびｎが、請求範囲１ｅにおいて述べられる意味をもつ場合に、特に重要である。本発明の説明に関連して述べられる種々の置換基もしくは遊離基については、次の説明が適合する：Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３ −メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１− メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３− ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル− ２−メチルプロピル基もしくは１−エチル−１−メチルプロピル基、のような１〜６個の炭素原子をもつ非分枝および分枝炭化水素基である。本明細書では、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基もしくはイソブチル基が、好適である。エチル基、イソプロピル基およびイソブチル基が、特に好適である。本発明において、表現“低級アルキル”が、それ自体でまたは他の官能基（例えば、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、または低級アルキルチオ基）との組み合わせにおいて現れる場合には、この表現は、上記の定義を有する。置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基は、１〜６個の炭素原子をもつ上述の低級アルキル基であり、次に述べる基：ヒドロキシル基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルコキシ基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルコキシカルボニル基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキルスルホニル基、カルボン酸基、ジ−Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキルアミノ基、アセトアミド基およびベンズアミド基、と同一または異なる基によって１〜２回置換される。本明細書では、２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチル基、エトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルメチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、酢酸および３−プロピオン酸基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、２−アセトアミドエチル基および２−ベンズアミドエチル基が、好適である。２−ヒドロキシエチル基、エトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルメチル基、２−ジメチルアミノエチル基および２−アセトアミドエチル基が、特に好適である。アリール基の例は、フェニル基、あるいは以下に述べる基：Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルコキシ基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルコキシカルボニル基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキルチオ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、スルホ基、アルキルスルホニル基、カルボン酸基、ジアルキルアミノ基、アセトアミド基、ベンズアミド基、フェニル基、と同一または異なる基によって１〜３回直換されたフェニル基である。本明細書では、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４ −クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、２，５−ジブロモフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２−エチルチオフェニル基、３−エチルチオフェニル基、４−エチルチオフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−アセトアミドフェニル基、３−アセトアミドフェニル基および４−アセトアミドフェニル基が、好適である。フェニル基、４−クロロフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基および４−アセトアミドフェニル基が、特に好適である。フェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基および４−メトキシカルボニルフェニル基が、特に著しく好適である。アリール−Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基は、先に定義されたアリール基に結合された上記定義のＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基である。アリール−低級アルキル基の例は、ベンジル基、フェネチル基、４−フルオロベンジル基、２−（４−フルオロフェニル）エチル基、４−クロロベンジル基、２−（４−クロロフェニル）エチル基、４−ブロモベンジル基、２−（４−ブロモフェニル）エチル基、４ −ヨードベンジル基、２−（４−ヨードフェニル）−エチル基、２−ヒドロキシベンジル基、２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル基、３−ヒドロキシベンジル基、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル基、４−ヒドロキシベンジル基、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−メトキシベンジル基、２−（２ −メトキシフェニル）エチル基、４−メトキシベンジル基、２−（４−メトキシフェニル）エチル基、４−エトキシベンジル基、２−（４−エトキシフェニル）エチル基、４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル基、２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチル基、２，５−ジメトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、４−メチルベンジル基、２ −（４−メチルフェニル）エチル基、４−ニトロベンジル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基、２−ジメチルアミノベンジル基、４−ジメチルアミノベンジル基、２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、３−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、２−メトキシカルボニルベンジル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、４−エチルメルカプトベンジル基もしくは２−メトキシ−５−メチルベンジル基である。好適なアリール−Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基は、ベンジル基、フェネチル基、４−フルオロベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ブロモベンジル基、４− ヨードベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−エトキシベンジル基、４−エトキシベンジル基、２，５−ジメトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−メトキシカルボニルベンジル基、４−メトキシカルボニルベンジル基、２ −ジメチルアミノベンジル基、４−ジメチルアミノベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、３−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、２−アセトアミドベンジル基および４−アセトアミドベンジル基である。ベンジル基、４−クロロベンジル基、２−メトキシベンジル基、２−エトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、２−メトキシカルボニルベンジル基、２−ジメチルアミノベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、２−アセトアミドフェニル基および４−アセトアミドベンジル基が、特に好適である。ベンジル基、２−メトキシベンジル基および２−トリフルオロメチルベンジル基が、特に著しく好適である。ハロゲン原子の例は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子である。複素環式基の例は、窒素、酸素もしくは硫黄原子のような１、２または３個の同一または異なるヘテロ原子を含む飽和５−または６−員単環式複素環の基である。テトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロピラン−４−イル基、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル基およびＮ−メチルピペリジン−４−イル基が、好適である。テトラヒドロフラン−３−イル基およびＮ−メチルピペリジン−３−イル基が、特に好適である。Ｒ⁴が、一般式（ＩＩ）の意味をもつ場合の基Ｒ⁴の例は、メチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルチオ基、エチルチオ基、ベンジルチオ基、メトキシカルボニルメチルチオ基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基である。エチルチオ基、ベンジルチオ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびメトキシカルボニルメチルチオ基が、好適である。もし、本発明による化合物が、塩の形で存在するならば、この場合、これらは、生理学的に許容されうる無機または有機の酸および塩基との塩である。生理学的に許容されうる塩基との塩の例は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムおよびカルシウム塩であり、またエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリンもしくはピペリジンとの塩である。生理学的に許容されうる酸との塩の例は、クエン酸、酒石酸、酢酸、フマール酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、炭酸、炭酸水素酸、硫酸水素酸、リン酸、リン酸水素酸、リン酸二水素酸、塩酸および臭酸を含む塩である。一般式（Ｉ）の化合物の合成は、文献から既知の方法と類似の方法で実施される。それ故、また、本発明は、一般式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ²、Ｒ³、ｍおよびｎは、前述の意味を有する］は、一般式（ＩＶ）［式中、Ｒ¹は、前述の意味を有し、Ｈａｌは、フッ素もしくは塩素原子の意味を有する］のハロギ酸エステルと次の反応式：にしたがって反応されることを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。使用される塩基は、有機および無機の両塩基、例えば、第三級アミン、ピリジン、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよびカリウム、炭酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸水素ナトリウムおよびカリウム、水素化ナトリウムおよびカルシウム、およびナトリウムもしくはカリウム元素であってもよい。本明細書では、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムおよび水素化ナトリウムが、特に好適である。（例えば、文献：U．Petersen in Houben-Weyl，Meth oden der Organischen Chemie［Methods of d derivatives］，p．142 ff，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1983およびそこに引用される参考資料を参照）。使用される塩基によって、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジンもしくはアセトニトリルが、溶媒として使用され得る。本明細書では、塩化メチレン、トルエン、アセトンおよびテトラヒドロフランが、特に好適である。化合物によって、反応は、氷冷して、室温で、またはそれぞれの溶媒の沸点において実施することができる。あるいはまた、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）［式中、Ｒ¹は、前述の意味を有し、Ｒ⁹は、Ｒ¹と同一であるか、あるいは、例えば、電気陰性度的に置換されたフェノキシ基（例えば、４−ニトロ−，２−ニトロ−，２，４−ジニトロ−，２，３，５−トリクロロ−，もしくは４−アセチルフェノキシ）のような適切な解離基Ｒ⁹Ｏ^-か、または適切なヒドロキシルアミン（例えば、１−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドもしくはＮ−ヒドロキシフタルイミド）を形成する］の適切な炭酸ジエステルと、次の反応式：にしたがって、反応される。その反応は、２つの成分の融解によって、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドのような高沸点溶媒中で、約１００〜１５０℃において実施される。本発明による一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁸が、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基もしくはカルボン酸基のような反応基を含む場合には、これらの基は、反応前に適切な方法で保護基によって保護される必要がある。これらの反応基の保護の方法は、Theodora W．Greene，Protec tive Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York 1981に記載されている。一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ²、Ｒ³、ｍおよびｎは、上記の意味をもつ］を有する対応する出発化合物は、文献より既知の種々の方法に従って調製される：イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（Ｘ＝ＣＲ⁴，Ｙ＝ＣＲ⁵）：Beilstein 21，10 0；Beilstein 21(3)，2245；G．S．Poindexter，J．Org．Chhem． 47（1982）3787およびそこに引用される参考資料；A．Couture，H．Cornet，P． Grandclaudon，J．Organomet．Chem．440（1992）7およびそこに引用される参考資料。１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｎ）：Beilst ein 26，163；A．Weddige，H．Finger，J．Prakt．Chem．35（1887）262；H．Fi nger，J．Prakt．Chem．37（1888）431；；E．Zacharias，J．Prakt．Chem．43 （1891）446；D．Binder，Ch．R．Noe，F．Hillebrand，Arch．Pharm．312（197 9）845。１（２Ｈ）−フタルアジノン（Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝ＣＲ⁵）：Beilstein 24，142；S．G abriel，A．Neumann，Chem．Ber．26（1893）523；v．Rothenburg，J．Prakt．C hem．51（1895）147；C．Liebermann，A．Bistrzycki，Chem．Ber．26（1893）5 35。キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｘ＝ＣＲ⁴、Ｙ＝Ｎ）：Beilstein 24， duranga Reddy，V．Veeranagaiah，Indian J．Chem．31B（1992）163；C.G．Dav e，P．R．Shah，A.B．Shah，Indian J．Chem．31B（1992）492。一般式（ＩＶ）およびまた一般式（Ｖ）の化合物は、対応するアルコールの、ホスゲンとの、クロロギ酸トリクロロメチルとの、また炭酸ビス（トリクロロメチル）との反応によって得られる。文献（参考資料：例えば、G．Heywang in Ho uben-Weyl，Methoden der Organischen Chem ［Carbonic acid derivatives］，p．9ff，Georg Thieme Vertag，Stuttgart 19 83およびそこに引用される参考資料；U．Petersen，ditto，p． 64 ff、参照）により既知の次の方法に従い、この場合ホスゲンは、直接に低級アルコールに作用させることができるし、または両成分は、塩化メチレンもしくはジエチルエーテルのような不活性な溶媒中でトリエチルアミンもしくはピリジンのような塩基と反応され、化学量論にしたがって、一般式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物が、得られる。一般式（Ｉ）の化合物は、有用な薬学的活性な化合物である。本発明者らは、驚くべきことに、本発明による化合物が、良好な抗血栓活性によって特徴づけられ；それらは、望ましくない性質をもたず、したがって非常に高い許容度をもつことを発見した。さらに、これらの化合物は、結合組織を破壊する酵素、特に顆粒球エラスターゼの強力な阻害剤である。本発明による化合物に類似の構造をもつ化合物は、先行技術より知られている（オランダ特許第６７０２１８９号；ドイツ特許ＯＳ１８０７６８５；Bull． Korean Chem．Soc．11，7（1990）；Reports Inst．Med．Dent．Eng．8，9（197 4）；フランス特許第１４６０５５２号）。しかしながら、これらの既知の化合物については、本発明の化合物がもつ以外の作用が記載されている。近年、次のような関連する参考資料が、また開示された：スイス特許第５４０２６６号；フランス特許第１５７８７８５号；日本特許公開第７３６２，７８２号；Chim．Ther．2，202-212（1967）；英国特許第１３６５８０６号；日本特許公開第７３８０，５８１号；ドイツ特許ＡＳ２４５１４１７；日本特許Ａ２５９−７６０６９。本発明による化合物の作用は、血栓塞栓症障害もしくは状態の予防および治療のための、さらに、結合組織、特に関節の軟骨の過度の分解に伴われる疾病の予防および治療のための使用を可能にする。本発明による物質の使用が、好都合である血栓塞栓障害の例は心臓梗塞もしくは虚血性脳障害のような深部および表在性の静脈血栓症および動脈血栓症である。結合組織の過度の分解に伴われると言える疾病、そして本発明による化合物を用いて治療できる疾病は、特に、関節炎症および関節症、そしてまた筋ジストロフィーおよび肺気腫である。本発明によるエラスターゼ阻害剤を用いて成功裏に治療できるさらなる症候群は、敗血病性もしくは外傷性ショックにおいて、または火傷において、生じる播種性血管内凝固（ＤＩＣ）である。Ｄｉｎｅｓｓによる改変試験（V．Diness et al.，Thrombos．Haemostas．55 （1986）410-414）において、１０匹のラット群でのラットの尾部出血時間モデルにおける抗血栓作用に関する研究では、本発明による化合物が、経口投与において高い活性をもつことが証明された。したがって、用量２００ｍｇ／ｋｇにおける実施例１４の化合物は、出血時間を１０３％延長した。顆粒球エラスターゼの阻害は、ヒト顆粒球からのエラスターゼを用いる酵素阻害試験において測定された。この試験において、特異的な基質Ｌ−ピログルタミニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリン−ｐ−ニトロアニリドが、使用された（J．A． Kramps et al.，Scand．J．Lab．Invest．43（1983）427-432）。ＩＣ₅₀値（５０％阻害に対する濃度）は、本発明による模範的な化合物について、表１に示される。表１：顆粒球エラスターゼの阻害実施例の化合物ＩＣ₅₀（μＭ）１０．２０２０．３０４８．３０６０．７５１３４．００１４６．００１５５．４０それ故また、本発明は、必要ならば通常の添加剤および添加物と一緒に、１種またはそれ以上の一般式（Ｉ）の化合物からなるか、またはそれを含む、ヒトおよび動物の治療のための薬物に関する。本発明による化合物は、例えば、錠剤、コーチング錠、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、経口投与用液状製剤、坐剤、液剤、懸濁剤および乳剤、パスタ剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、パッチ剤、注射液、散剤、スプレー剤もしくはエアゾール剤のような多様な医薬剤形および製剤において投与することができ、また本発明による化合物に適合する一般的慣用の添加剤および添加物を使用することも可能である。一般式（Ｉ）の化合物の外に、本発明による薬物は、好ましくは、無毒の、不活性な薬学的に適切な添加剤および添加物を含む。無毒の、不活性な薬学的に適切な添加剤および添加物は、固形、半固形もしくは液状希釈剤、賦形剤および各種の製剤補助剤を意味すると、理解されるべきである。錠剤、コーチング錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、慣用の添加剤と一緒に、活性な化合物１種または複数の化合物を含んでもよい。これらは、ａ）賦形剤および増量剤、例えば、澱粉、乳糖、蔗糖、グルコース、マニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、アガー・アガー、炭酸カルシウムおよび炭酸水素ナトリウム、ｅ）溶液制止剤（ｒｅｔａｒｄａｎｔｓ）、例えば、パラフィン、ｆ）吸着促進剤、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、そしてｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固形ポリエチレングリコール、またはａ）〜ｉ）で述べられた物質の混合物を包含する。錠剤、コーチング錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、任意に、乳白剤を含む慣用の被膜コーチングを用いて提供することができ、したがって、それらが、活性化合物１種または複数種を単に放出するか、あるいは好ましくは、腸管のある部分において放出するように、また製剤化されるが、もし徐放性が好ましければ、例えば、封埋剤として重合物質およびワックスを使用することができる。また活性化合物１種または複数種は、任意に、上記の添加剤の１種以上を用いてミクロカプセルに封入した形で提供することができる。活性化合物１種または複数種の外に、坐剤は、慣用の水溶性または水不溶性添加剤、例えば、ポリエチレングリコール、ココア脂のような油脂、および高級エステル（例えば、Ｃ₁₆−脂肪酸をもつＣ₁₄−アルコールまたはこれらの物質の混合物）を含むことができる。活性化合物１種または複数種に加えて、油性ベースのクリーム剤は、脂肪酸アルコール、例えばラウリル、セチルもしくはステアリルアルコール、脂肪酸、例えばパルミチン酸もしくはステアリン酸、液状ないし固形ワックス、例えばミリスチン酸イソプロピル、羊脂または蜜蝋および／または炭化水素、例えば石油ゼリー（ワセリン）または液状パラフィンを含む。使用される乳化剤は、好ましくは、主に親水性をもつもの、例えば、ポリアルコールの脂肪酸エステルのような非イオン性乳化剤、ポリグリセロール脂肪酸エステルもしくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）のようなポリアルコールの酸化エチレン付加物、または脂肪酸アルコール硫酸のアルカリ金属塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウムもしくはステアリル硫酸ナトリウムのようなイオン性乳化剤である。クリーム剤の乾燥を防ぐ薬剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールのようなポリアルコールが、水相に添加されてもよい。活性化合物１種または複数種の外に、軟膏剤のための可能な添加剤は、主として炭化水素、例えば石油ゼリーもしくは液状パラフィンであり、水結合力を改善するために、好ましくは、適切な脂肪酸アルコールまたはそのエステル、例えばセチルアルコールもしくは羊脂を含有する。乳化剤は、ソルビタン脂肪酸エステルのような好適な親油性物質である。例えば、グリセロールもしくはプロピレングリコールのような湿潤剤を、水相に添加することができる。活性化合物１種または複数種の外に、噴霧剤および粉剤は、慣用の添加剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、アルミナ、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有できる。噴霧剤は、付加的に、慣用の噴射剤を含むことができる。活性化合物１種または複数種の外に、液剤および乳剤は、溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油剤、特に綿実油、南京豆油、トウモロコシ油、ひまし油、カシューナッツ油およびゴマ油、グリセロール、グリセロールホルマール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物のような慣用の添加剤を含有することができる。活性化合物１種または複数種の外に、懸濁剤は、液状希釈剤、例えばエタノール、プロピレングリコール、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガール・アガールもしくはトラガカント、またはこれらの物質の混合物のような慣用の添加剤を含有することができる。該剤形は、また、着色剤、保存剤、およびまた香や味の改善剤、例えばペパーミント油およびユーカリ油、甘味剤、例えばサッカリンを含有することがである。本発明による化合物は、好ましくは、上述の医薬製剤において、全混合物の重量％で、約０．１〜９９．５、特に好ましくは約０．５〜９５の濃度で含有される。本発明による活性化合物とは別に、上述の医薬製剤は、また、別の薬物活性化合物を含むことができる。上述の医薬製剤は、既知の方法、例えば、活性化合物と添加剤とを混合することによって、常法において調製される。本活性化合物または、１種またはそれ以上の活性化合物を含む医薬製剤は、血栓梗塞症疾患もしくは状態の、あるいは、結合組織の過度の分解が大きな問題である病気の、予防、軽減および／または治癒のために、ヒトおよび家畜用医薬において使用することができる。一般に、人体用医薬においては、本発明による活性化合物１種または複数種を、１日に、総用量約１〜約２０００ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇにおいて、特に、望ましい結果を達成するために、１日当たり１〜４用量単位での投与において、使用することが得策であると証明された。しかしながら、主として治療されるべき患者の人種および体重、障害の性質および重篤度、投与が行われる期間および間隔に依って、上述の用法・用量とは異なることが必要なこともある。したがって、ある場合においては、上述の活性化合物の量未満で管理することでも十分なこともあるし、一方、別の場合には、上述の活性化合物の量を超えて必要なこともある。次の実施例は、より詳細に本発明を例証するが、本発明の範囲を限定するものではない。実施例（実施例１）１（２Ｈ）−フタルアジノン−Ｎ−カルボン酸フェニル１（２Ｈ）−フタルアジノン４．３８ｇ（３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４．１６ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５０ｍｌ中に溶解し、ジクロロメタン５０ｍｌ中クロロギ酸エチル３．３３ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で滴下する。室温で１２時間撹拌後、得られた溶液を、各場合、水５０ｍｌを用いて３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を除去する。数時間後に、その残渣は、完全に結晶化する。あるいはまた、それを、完全な結晶化までジイソプロピルエーテルとともに撹拌する。エタノールからの続く再結晶化により、表題の化合物を収率７６％で得る。無色結晶；ｍ．ｐ．：７４℃Ｃ（実施例２〜１４）：上記の方法と同様にして、次の表題の化合物を、それぞれ、出発化合物（イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、１（２Ｈ）−フタルアジノン／−誘導体またはキナゾリン−４（３Ｈ）−オン／誘導体）と、適切なクロロギ酸エステルとの反応によって得る。結晶化または精製は、石油エーテル、ジイソプロピルエーテルもしくはジエチルエーテルのような適切な溶媒中での撹拌によって、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エタノールもしくはイソプロパノールのような溶媒中での再結晶化によって、またはカラムクロマトグラフィーによって実施される：（実施例１５）５−エトキシカルボニルオキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−Ｎ−カルボン酸エチル１，５−イソキノリンジオール４．３８ｇ（３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８．３２ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５０ｍｌ中に溶解し、ジクロロメタン５０ｍｌ中クロロギ酸エチル６．６７ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で滴下する。室温で１２時間撹拌後、得られた溶液を、各場合、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌを用いて２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を除去する。数時間後に、その残渣は結晶化し、それを、完全な結晶化まで石油エーテルとともに撹拌する。表題の化合物を収率８２％で得る。無色結晶；ｍ．ｐ．：７１℃ （実施例１６）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン−Ｎ−カルボン酸Ｎ’−メチルピペリジン −３−イルシクロロメタン５０ｍｌ中３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン４．０４ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４．８５ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン１５０ｍｌ中クロロギ酸トリクロロメチル（“ジホスゲン”）２．１１ｍｌ（１７．５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で滴下し、次いで、その混合液を、室温で３時間撹拌する。得られる無色懸濁液に、固体イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（“イソカルボスチリル”）４．３５ｇ（３０ｍｍｏｌ）を、氷冷しつつ添加し、ジクロロメタン５０ｍｌ中トリエチルアミン４．１５ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その混合液を室温で一夜撹拌する。その時点で澄明である溶液を、半飽和の炭酸水素ナトリウム５０ｍｌを用いて１回、各場合水５０ｍｌで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、乾固させる。その残渣を、石油エーテルとともに数回撹拌し、合体した濾液から完全に溶媒を除き、次いで、その残渣を結晶化まで放置する。表題の化合物を収率９０％で得る。無色結晶；ｍ．ｐ．：７６℃ （実施例１７〜１８）実施例１６に記されたように、次の表題の化合物を、それぞれの出発化合物（１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、１（２Ｈ） −フタルアジノン）と、適切なアルコールおよびクロロギ酸トリクロロメチル（ “ジホスゲゾ”）との反応によって得る。結晶化または精製は、石油エーテル、ジイソプロピルエーテルもしくはジエチルエーテルのような適切な溶媒中で撹拌によって、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エタノールもしくはイソプロパノールのような溶媒中での再結晶化によって、またはカラムクロマトグラフィーによって実施される：（実施例１９）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン−Ｎ−カルボン酸Ｎ’−メチルピペリジン−３−イル塩酸塩ジイソプロピルエーテル２００ｍｌ中イソキノリン−１（２Ｈ）−オン−Ｎ− カルボン酸Ｎ’−メチルピペリジン−３−イル５．７２ｇ（２０ｍｍｏｌ）溶液中に、塩化水素を、０℃において飽和するまで導入し、得られた懸濁液を、室温でさらに２時間撹拌し、次いで、その沈殿物を、窒素下で吸引濾別し、ジイソプロピルエーテルおよび石油エーテルを用いて洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥する。非常に吸湿性の表題の化合物を、定量的収率で得る。無色粉末；空気中で潮解（実施例２０）１（２Ｈ）−フタルアジノン−Ｎ−カルボン酸２’−ヒドロキシエチル１（２Ｈ）−フタルアジノン５．８５ｇ（４０ｍｍｏｌ）および炭酸エチレン３．９６ｇ（４５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５０ｍ１中に一緒に溶解し、約１５０〜１６０℃（浴槽温度）で１０時間加熱する。冷却後、その混合液を、水３００ｍｌで処理し、各場合、酢酸エチル１００ｍｌを用いて振盪して３回抽出し、合体した有機相を、各場合、水５０ｍｌを用いて３回洗浄し、その溶媒を完全に除去する。表題の化合物を、キシレンから結晶化して収率１６％で得る。微黄色結晶：ｍ．ｐ．：１０７℃ （実施例２１）１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン−Ｎ−カルボン酸２’− ヒドロキシエチル１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン１１．７７ｇ（８０ｍｍｏｌ）および炭酸エチレン７．９３ｇ（９０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中に一緒に溶解し、その混合液を、約１５０〜１６０℃（浴槽温度）で１０時間加熱し；次いで、その溶媒を、真空除去し、残渣を、石油エーテルを用いて数回撹拌し、最後にジイソプロピルエーテルを用いて、結晶化が完結するまで撹拌する。表題の化合物を、キシレンから結晶化して収率５３％で得る。微橙色結晶：ｍ．ｐ．：１１０℃ （実施例２２）錠剤製造のための配合表錠剤１０００個が、以下の化合物から以下の方法において調製される。１個の錠剤は、活性化合物として１（２Ｈ）−フタルアジノン−Ｎ−カルボン酸フェニル１００ｍｇを含有する。１．１（２Ｈ）−フタルアジノン−Ｎ− カルボン酸フェニル１００ｇ２．乳糖２６３ｇ３．微結晶セルロース１２０ｇ４．トウモロコシ澱粉６０ｇ５．ステアリン酸マグネシウム７ｇ１）および２）を混合し、３）および４）を中に混合し、５）を最後に添加、混合し、その混合物を直接、加圧製剤する。（実施例２３）クリーム剤製造の配合表次の配合表により、１（２Ｈ）−フタルアジノン−Ｎ−カルボン酸フェニルの５％クリーム剤（重量％における物質データ）を得る：１（２Ｈ）−フタルアジノン−Ｎ−カルボン酸フェニル５．００乳化剤（モノステアリン酸グリセリルナトリウム、硫酸ステアリルナトリウムおよび硫酸セチルナトリウムの混合物）１０．００中鎖トリグリセリド６．２５ミリスチルアルコール５．００ＰＯＥ−１２−セチルステアリルアルコール３．００保存剤十分量水添加により１００．００

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 237/22 8615−4Ｃ 239/88 8615−4Ｃ 253/08 7431−4Ｃ 401/12 ２１１ 7602−4Ｃ２３７ 7602−4Ｃ 405/12 ２５３ 7602−4Ｃ (72)発明者ラーケ，ボルフラムドイツ連邦共和国デー―85598バルトハム・フリユーリングシユトラーセ22デー (72)発明者クラウザー，ライナードイツ連邦共和国デー―81243ミユンヘン・パオゾシユトラーセ24

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその生理学的に許容されうる酸および塩基とのその塩。［式中、ａ）Ｘは、基ＣＲ⁴を表し、Ｙは、基ＣＲ⁵を表すが、その場合、Ｒ¹は、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリール基または複素環式基を表し、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、次の意味：水素原子、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルコキシ基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、スルホ基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキルスルホニル基、カルボン酸基、Ｃ₁−〜Ｃ₆− 低級アルコキシカルボニル基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルコキシカルボニルオキシ基、アセトアミド基、ベンズアミド基または基−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ⁷、の基を表し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して、水素原子、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基またはアリール基を表し、ｍおよびｎは、互いに独立して、０，１，２，３，もしくは４に等しく、そしてＲ⁶およびＲ⁷は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基を表す、あるいは、式中、ｂ）ＸおよびＹは、窒素原子を表すが、その場合、Ｒ¹は、メチル基、Ｃ₃−〜Ｃ₆−低級アルキル基、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリール基または複素環式基を表し、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、次の意味：水素原子、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルコキシ基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、スルホ基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキルスルホニル基、カルボン酸基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルコキシカルボニル基、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルコキシカルボニルオキシ基、アセトアミド基、ベンズアミド基または基−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ⁷、の基を表し、そしてｍおよびｎ、Ｒ⁶およびＲ⁷は、もしＲ¹が、メチル基、非置換Ｃ₃−〜Ｃ₆−低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基を表すならば、少なくとも１つの基Ｒ² もしくはＲ³は、水素原子もしくはハロゲン原子とは異なっているという条件付きで、ａ）項で述べられた意味をもつ、あるいは、式中、ｃ）Ｘは、窒素原子を表し、Ｙは、基ＣＲ⁵を表すが、その場合、Ｒ¹は、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリール基または複素環式基を表し、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、ａ）項で述べられた意味をもち、Ｒ⁵は、水素原子もしくはＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基を表し、そしてｍおよびｎ、Ｒ⁶およびＲ⁷は、ａ）項で述べられた意味をもつ、あるいは、式中、ｄ）Ｘは、窒素原子を表し、Ｙは、基ＣＲ⁵を表すが、その場合、Ｒ¹は、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリール基または複素環式基を表し、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、ａ）項で述べられた意味をもち、Ｒ⁵は、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基またはアリール基を表し、そしてｍおよびｎ、Ｒ⁶およびＲ⁷は、ａ）項で述べられた意味をもつ、あるいは、式中、ｅ）Ｙは、窒素原子を表し、Ｘは、基ＣＲ⁴を表すが、その場合、Ｒ¹は、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリール基または複素環式基を表し、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、ａ）項で述べられた意味をもち、Ｒ⁴は、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基または一般式（ＩＩ） −Ｚ−Ｒ⁸ （ＩＩ）の基を表すが、この場合、Ｚは、カルボニルもしくはカルボキシル基、硫黄原子もしくは酸素原子を表し、Ｒ⁸は、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基またはアリール基を表し、そしてｍおよびｎ、Ｒ⁶およびＲ⁷は、ａ）項で述べられた意味をもつ、あるいは、式中、ｆ）Ｙは、窒素原子を表し、Ｘは、基ＣＲ⁴を表すが、その場合、Ｒ¹は、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリール基または複素環式基を表し、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、ａ）項で述べられた意味をもち、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基またはアリール基を表し、そしてｍおよびｎ、Ｒ⁶およびＲ⁷は、もしＲ²、Ｒ³およびＲ⁴が、水素原子を表すならば、Ｒ¹は、非置換フェニル基とは異なっているという条件付きで、ａ）項で述べられた意味をもつ。］２．Ｘが、基ＣＲ⁴を表し、Ｙが、基ＣＲ⁵を表し、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍおよびｎが、請求範囲１ａにおいて述べられた意味をもつことを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物。３．ＸおよびＹが、窒素原子を表し、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍおよびｎが、請求範囲１ｂにおいて述べられた意味をもつことを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物。４．Ｘが、窒素原子を表し、Ｙが、基ＣＲ⁵を表し、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、ｍおよびｎが、請求範囲１ｃにおいて述べられた意味をもつことを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物。５．Ｘが、窒素原子を表し、Ｙが、基ＣＲ⁵を表し、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、ｍおよびｎが、請求範囲１ｄにおいて述べられた意味をもつことを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物。６．Ｙが、窒素原子を表し、Ｘが、基ＣＲ⁴を表し、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁸、ｍおよびｎが、請求範囲１ｅにおいて述べられた意味をもつことを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物。７．Ｒ⁴およびＲ⁵が、水素原子を表し、そして基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍおよびｎが、請求範囲１ａにおいて述べられた意味をもつことを特徴とする、請求範囲２記載の化合物。８．Ｒ²およびＲ³が、水素原子を表し、そして基Ｒ¹が、請求範囲１ｂにおいて述べられた意味をもつことを特徴とする、請求範囲３記載の化合物。９．Ｒ¹が、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリールＣ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基、アリール基または複素環式基を表し、そして基Ｒ²、Ｒ³、ｍおよびｎが、請求範囲１ｂにおいて述べられた意味をもつことを特徴とする、請求範囲３記載の化合物。１０．Ｒ¹が、置換Ｃ₁−〜Ｃ₆−低級アルキル基を表し、そして基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、ｍおよびｎが、請求範囲１ｃにおいて述べられた意味をもつことを特徴とする、請求範囲４記載の化合物。１１．Ｒ¹が、アリール基を表し、そして基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、ｍおよびｎが、請求範囲１ｃにおいて述べられた意味をもつことを特徴とする、請求範囲４記載の化合物。１２．Ｒ⁴が、式（ＩＩ）の意味をもち、Ｚが、硫黄原子またはカルボキシル基の意味をもち、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁸、ｍおよびｎが、請求範囲６において述べられた意味をもつことを特徴とする、請求範囲６記載の化合物。１３．Ｒ¹が、アリール基または複素環式基を表し、そして基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁸、ｍおよびｎが、請求範囲１ｅにおいて述べられた意味をもつことを特徴とする、請求範囲６記載の化合物。１４．一般式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ²、Ｒ³、ｍおよびｎは、請求範囲１のような意味を有する］が、一般式（ＩＶ）［式中、Ｒ¹は、請求範囲１のような意味を有し、Ｈａｌは、フッ素もしくは塩素原子の意味を有する］の適切なハロギ酸エステルと、塩基の存在下で反応されることを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。１５．１種またはそれ以上の請求範囲１のような化合物からなるか、またはそれを含む、ヒトおよび動物における使用のための薬物。