JPH08504773A - コンティグナステロール化合物を含んで成る医薬組成物 - Google Patents
コンティグナステロール化合物を含んで成る医薬組成物Info
- Publication number
- JPH08504773A JPH08504773A JP6514641A JP51464194A JPH08504773A JP H08504773 A JPH08504773 A JP H08504773A JP 6514641 A JP6514641 A JP 6514641A JP 51464194 A JP51464194 A JP 51464194A JP H08504773 A JPH08504773 A JP H08504773A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- contignasterol
- pharmaceutically acceptable
- composition
- cardiovascular
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- IRHVLQMEQPABHG-ZPCNDTDRSA-N Contignasterol Natural products O=C1[C@H]2[C@@](C)([C@@H]([C@H](C)[C@@H]3O[C@H](O)C[C@H](C(C)C)C3)C1)CC[C@@H]1[C@]3(C)[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]21)[C@@H](O)[C@H](O)CC3 IRHVLQMEQPABHG-ZPCNDTDRSA-N 0.000 title description 39
- -1 contignasterol compound Chemical class 0.000 title description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 claims abstract 2
- IRHVLQMEQPABHG-QUZWXNHXSA-N (3r,4r,5r,6r,7r,8r,9s,10r,13r,14r,17r)-3,4,6,7-tetrahydroxy-17-[(1s)-1-[(2r,4s)-6-hydroxy-4-propan-2-yloxan-2-yl]ethyl]-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-15-one Chemical class C1[C@H](C(C)C)CC(O)O[C@H]1[C@@H](C)[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]4[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3[C@H]2C(=O)C1 IRHVLQMEQPABHG-QUZWXNHXSA-N 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NXIUUQKBFNWMSY-GUYYLKMKSA-N xestobergsterol a Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)C(CC[C@]13C)C2[C@H]3C(=O)[C@H]2[C@@H]1[C@H](C)C[C@]2(O)CC(C)C NXIUUQKBFNWMSY-GUYYLKMKSA-N 0.000 description 13
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002373 hemiacetals Chemical group 0.000 description 8
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 6
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 241000972644 Petrosia Species 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N (5alpha)-cholestane Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N cholestane Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical group CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183249 Aplykurodin Natural products 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000207763 Solanum Species 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- NXIUUQKBFNWMSY-UHFFFAOYSA-N Xestobergsterol A Natural products OC1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C(CCC23C)C1C3C(=O)C1C2C(C)CC1(O)CC(C)C NXIUUQKBFNWMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000778209 Xestospongia Species 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Polymers C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940046528 grass pollen Drugs 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
炎症又はアレルギー反応の防止あるいは心臓血管又は血行力学失調の治療のための組成物であって、式(I)｛式中、R=(a)｝及び式(II)｛式中、R=(b)｝のそのトランス異性体、により表される化合物、及び医薬として許容されるそれらの塩、並びに医薬として許容される担体を含んで成る組成物。
Description
【発明の詳細な説明】
コンティグナステロール化合物を含んで成る医薬組成物
発明の分野
本発明は、心臓血管及び血行力学失調、及び他の疾患の治療において使用され
る剤としての、抗炎症剤、抗アレルゲンとして有用である物質、コンティグナス
テロール(contignasterol)の新規組成物に関する。
発明の背景
海洋生物は、化学的及び薬理学的活性をもつ多くのステロイド類及び多くの基
の源である。
Journal Organic Chemistry，1992，57，2996-2997，表題”Two Unique Penta
cyclic Steroids with Cis C/D Ring Junction from Xestospongia bergguistia
Fromont，Powerful Inhibitors of Histamine Re1ease”，N．Shoji et al.，
の記事は、xestobergsterol A(1)（23S-16 β，23-シクロ-3α，6α，7β，23-
テトラヒドロキシ-5α，14β−コレスタン-15-オン）及びB(2)（23S-16 β，23
-シクロ-1β，2β，3α，6α，7β，23-ヘキサヒドロキシ-5α，14β-コレスタ
ン-15-オン）、抗-IgEにより誘導されたラット肥満細胞からのヒスタミン放出の
有効な阻害剤について開示しており、これは、そのC16/C23結合及びシスC/D環結
合の両方をもつステロイドの最初の報告である。
発明の要約
本発明は、新規組成物に、そして上記疾患の治療におけるこれら
の組成物の使用に関する。その基本化合物、コンティグナステロール(1)並びに
その関連化合物は、以下に示すような新規の化学構造をもつ。それは、天然製品
のステロイド・クラスに属するが、それは、その基本コレスタン・ステロイド炭
素骨格に付着したユニークな一連の官能基を含む。コンティグナステロール(1)
の構造をユニークにする特徴の組み合わせは: i）その３α-ヒドロキシル、ii）
その４β-ヒドロキシル、iii）その６α-ヒドロキシル、iv）その７β-ヒドロキ
シル、v）その14β-水素立体配置、vi）その15-ケトン官能基、及びvii）C22に
あるヒドロキシル官能基とC24に付着したエタナール置換基（すなわち、２８に
おけるメチレン炭素及び29におけるアルデヒド炭素）との間に形成されたステロ
イド側鎖内の環状ヘミアセタール官能基である。コンティグナステロール(1)は
、C29においてRとSの立体異性体の混合物として存在する。その他、その立体化
学を(1)中に示す。
広義には、本発明は、以下の一般式:
コンティグナステロール核（環C/Dシス）
式中、R=
及びそのトランス異性体
14-エピコンティグナステロール核（環C/Dトランス）
式中、R=
をもつコンティグナステロールの新規の群に関する。
上記化合物（1〜9）は、それらが、医薬として許容される酸又は塩;及び医薬
として許容される担体中、0.1〜100mg/lのレンジ内の濃度において投与されると
き、炎症又はアレルギー反応を防止するために使用されることができる。
上記化合物（1〜9）は、それらが、医薬として許容される担体中、0.1〜100mg
/lにおいて投与されるとき、心臓血管及び血行力学失調の治療において使用され
ることができる。
本発明は、血小板が哺乳動物に関連する場合に、炎症、喘息、アレルギー性鼻
炎、発疹、乾癬、関節炎、血栓症及び低血圧又は高血圧を治療する方法であって
、上記の化合物（1〜9）の中の1以上の治療的な量によりその哺乳類を治療する
ことを含んで成る方法にも関する。
発明の詳細な説明
コンティグナステロール(1)は、Madang，Papua New GuineaにおいてR．Anders
en及びT．Al1enにより採取された海綿ペトロジア・コンティグナータ（Petrosia contignata
）の試料の抽出物から単離された。コンティグナステロール(1)の精
製の詳細及び構造の明示は、1992年1月17日に頒布されたJournal of Organic Ch
emistry，Vol．57，pgs．525-528中、表題”Contignasterol，Highly Oxygenate
d Steroid with the ’Natural’14βConfiguration from the Marine Sponge P etrisia Contignata
Thiele”，1899の記事（この対象物を、引用により本明細
書中に取り込む。）において公開されている。
この海綿ペトロジア・コンティグナータ（Petrosia contignata）Thieleは、D
r．R．van Soestにより同定された。証拠試料は、Zoological Museum of Amster
damに寄託されている。我々は、ペトロジ
ア・コンティグナータ（Petrosia contignata）の研究を開始した。なぜなら、
その抽出物が、L1210のインビトロにおける細胞毒性検定において活性であった
からである（ED50≒5μg/mL）。先に記載したポリー臭化ジフェニル・エーテルの
ファミリーが、その生物学的活性の原因であることが発見された。海綿ペトロジ
ア・コンティグナータThie1eの抽出物は、高く酸素化されたステロイド・コンテ
ィグナステロール(1)である。コンティグナステロールは、明らかに、その”非
天然の”14βプロトン立体配置をもつことが知られた天然源からの最初のステロ
イド、15-デヒドロ-14β−アンソマゲニン（15-Dehydro-14β-ansomagenin）で
あり、植物ソラナム・ベスペチリオ（Solanum vespetilio）のサポニン（saponi
ns）から単離されたステロイド・アグリコンも、その14βプロトン立体配置をも
つ。しかしながら、その著者は、その14β立体配置がその天然製品内に存在する
か又はその調製の間のエピマー化により形成されたのか否かについてかなりの疑
いを表明した。Gonza1ez，A．G．；Barreira，R．F．；Francisco，C．G．；Roc
ia，J．A．；Lopez，E．S．Ann．Quimica 1974，70，250を参照のこと。Aplykur
odins A及びB、２つの20-炭素イソプレノイドであって可能性のある分解ステロ
イド、は、推定ステロイド前駆体内に14βプロトン立体配置に対応するであろう
相対立体化学をもつ。Miyamoto，T．；Higuchi，R．；Komori，T．；Fujioka，T
．；Mihashi，K．Tetrahedron Lett．1986，27，1153を参照のこと。コンティグ
ナステロールの側鎖内の環状ヘミアセタール官能基も、先例なく先に記載したス
テロイド内にある。
P．contignataの試料（2.5 kg湿重量）をMadang，Papua New GuineaにおいてS
CUBAを使用して手により採取し、そしてドライ・アイス上で冷凍してVancouver
に輸送した。この冷凍海綿試料をメタノール（3L）中に沈め、そして48時間室温
において浸漬した。真空中
のデカントされたメタノールの濃縮は、水性懸濁液（1800 mL）を与え、これを
次にヘキサン（4X500mL）とクロロホルム（4X1L）により抽出した。真空中の併
合クロロホルム抽出物の蒸発は、褐色の固体（2.1g）を与え、これを、Sephadex
LH 20クロマトグラフィー（3：1 MeOH/H2O）及び逆相HPLC（3：1 MeOH/H2O）に
供して無色の結晶としてコンティグナステロール(1)を得た（153 mg：融点239-4
1℃）。
コンティグナステロール(1)は、C29H48O7の分子式に一致するm/z 508.3394 Da
におけるEIHRMSにおいて親イオンを与えた（ΔM-0.6mmu）。(1)の13C NMRスペク
トルは、44分解共鳴を含み（実験セクション参照）、そしてその1H NMRは、その
分子が２つのゆっくりと相互変換する異性体形態として存在することを示唆する
１未満のプロトンについて積分された多数の共鳴（すなわち、δ5.16）を含んで
いた。(1)のl3C NMRスペクトルにおける共鳴の中の２は、アセタール炭素につい
て適当な化学シフトをもっていた（δ95.6(CH)及び90.4(CH)）。HMQC実験は、こ
れらの２つの炭素共鳴のそれぞれから、１未満のプロトンについてそれぞれ積分
された(1)の1H NMRスペクトルにおける共鳴までの相関を示した。これらのデー
タは、ゆっくりした自発的なエピマー化を経験しているコンティグナステロール
内のヘミアセタール官能基の存在と矛盾しなかった。
ピリジン中の無水酢酸によるコンティグナステロールのアセチル化は、ポリア
セテートの混合物を与え、これはHPLC上で分離されてその主要生成物としてその
テトラアセテート(2)を、そしてその副生成物の中の１としてそのペンタアセテ
ート(3)を与えた。そのテトラアセテート(2)の形成についての証拠は、その13C
（δ20.4、20.6、20.7、20.8、169.1、169.3、169.4、172.7）及び1H NMRスペク
トル（δ1.61(s)、1.71(s)、1.82(s)、及び1.88(s)）から生じ、これは、その４
つのサセチル残基に容易に指定されることができた共鳴を含んでいた（表１）。
［M+(C37H56O11)-HOAc］断片に指定されることができるmz 616.3605 DA（C35H52
O9ΔM-0.6mmu）におけるピークが、そのテトラアセテート(2)のEIHRMSにおいて
観察された最も高い質量であった。(2)の13C NMRスペクトルにおける予想された
37の分解共鳴だけの観察（表１）は、そのアセチル化反応が、(1)について集め
られたNMRデータをコンピュータ処理したヘミアセタールのエピマー化の効果を
首尾よく取り除いた。結果として、コンティグナステロールの構造は、テトラア
セテート(2)
について集められたよりシンプルな分光学的データの分析により解析された。
実験データ
コンティグナステロール(1)： MeOH/H2O( ≒10:1)から無色の針状物として得
た。融点239-41℃； FTIR（フィルム）1719 cm -1
コンディグナステロール・テトラアセテート(2)：コンティグナステロール(1)
（18.O mg）を18時間室温においてピリジン（2 mL）及び無水酢酸（2 mL）中で
攪拌した。これらの試薬を真空中で除去し、そして得られたガムを正相HPLC（3:
2酢酸エチル/ヘキサン）を使用して精製してテトラアセテート(2)（5.8mg）及び
ペンタアセテート(3)(≒１mg)を得た。(2)：無色油；［α］D＋63゜（CH2Cl2，
ｃO.34)； FTIR（フィルム）3477，1748，1736 cm -1；1H NMR表１参照；13C NM
R表Ｉ参照；
コンティグナステロール(3)：無色油；1H NMR（400 MHz，ベンゼン-d6）
コンティグナステロール還元生成物(4)：NaBH 4（21mg）をイソプロピルアル
コール（10 mL）中のコンティグナステロール(1)の溶液に添加した。この反応混
合物を室温において１時間攪拌し、そしてH2O（10 mL）によりクエンチした。得
られた懸濁液をEtOAc（2X10 mL）により抽出し、そしてその酢酸エチル相を1N H
Cl （10 mL）及びH2O（10 mL）により洗浄した。逆相HPLC（25:75H2O/MeOH）を
使用した酢酸エチル可溶性物質の精製はその還元生成物(4)（7.6mg，61％）：白
色固体を与えた。
還元生成物ペンタアセテート(5)：還元生成物(4)（7.6mg）を17時間室温にお
いてピリジン（1 mL）及び無水酢酸（1 mL）中で攪拌した。これらの試薬を真空
中で除去し、そして得られたガムを正相HPLC（1：1 EtOAc/Hex）上で精製してペ
ンタアセテート(5)を得た。：無色油；1H NMR（400 MHz，ベンゼン-d6）
コンティグナステロールを他と異なるものとする基本的なコレスタン核種構造
は： i）３α-ヒドロキシル、ii）６α-ヒドロキシル、iii）７β-ヒドロキシル
、iv）その14βプロトン立体配置、及びv）15ケトン官能基（すなわち、(1)）で
ある。その側鎖Rは、a)直鎖状アルキル基CH3-(CH2)n-、ここでn=O〜10、b)標準
的なコレスタン側鎖(II)、又はc)これらの変異体の酸化バージョンであって特に
そのC22ヒドロキシル・バージョン(III)及びそのC23ヒドロキシル・バージョン(
IV)を含むもの、であることができるであろう。
本発明は、(1)〜(9)の以下の構造メンバーを含む。化合物(1)は、コンティグ
ナステロール（シス）核及びその天然側鎖Rから成る、化合物(2)は、そのエピコ
ンティグナステロール核種（C/Dトランス）及びその天然側鎖から成る。この化
合物は、テストされ、そして25％阻害を示す。化合物(3)は、その側鎖内にメチ
ル・アセタールをもつコンティグナステロール（シス）核をもつ。残りの化合物
（(4)〜(9)）、今日までの結果に基づき、活性であるはずであり、そして容易に
合成されることができる。
コンティグナステロール核（環C/Dシス）
式中、R=
及びそのトランス異性体
14-エピコンティグナステロール核（環C/Dトランス）
式中、R=
以下の表４中の生物学的データは、コンティグナステロール(1)内のヘミアセ
タール官能基のメチル・アセタール(3)への変換がその効力における有意な減少
を導くことを示している（(1)について10μＭにおいて47％阻害に対し、(3)につ
いて10μＭにおいて12％の阻害）。これは、ヘミアセタール官能基又はヒドロキ
シル基が完全な生物学的効力のためにC29において存在しなければならないとい
うことを示している。コンティグナステロール及び14-エピコンテ
ィグナステロールの側鎖内のC24に付着したイソプロピル基及びC21メチル基が生
物学的活性に必要でないということを推定することは妥当である。このC24イソ
プロピル及びC21メチル基を欠いている側鎖は２未満のキラル中心をもち、そし
てそれ故、それらは合成することがより簡単である。化合物(4)と(7)内の側鎖は
、そのヘミアセタール官能基を保持しているが、そのC24イソプロピル置換基及
びそのC21メチル基を簡単に脱離する。化合物(5)と(8)内の側鎖は、アルコール
官能基により化合物(4)と(7)内のヘミアセタール官能基を簡単に置換する。化合
物(6)と(9)内の側鎖は、非環式付加物上にアルコール官能基を置いており、コン
ティグナステロール(1)と14-エピコンティグナステロール(2)内にある天然の側
鎖内のヒドロキシル官能基と同数の結合がその核から取り出されている。
生物学的活性 抗-アレルギー活性
コンティグナステロールの抗-アレルギー特性を確認するための主要なテスト
は、ヒト好塩基球（basophils）からのヒスタミン放出である。要約の最初の段
落中に定義したようなコンティグナステロールが血液中に存在するヒト好塩基球
からのヒスタミン放出を阻害することが発見されている。我々は、アレルギーの
（草花粉に対してアレルギー）の個体からの1X1Oヒト血液白血球を使用し、そし
て白血球を調製した。次にこれらの白血球をヒスタミンの放出について抗-ヒトI
gGにより挑戦させた。これらの白血球は、50μg/mlのコンティグナステロール又
は生理食塩水単独（対照）のいずれかに晒された。白血球から放出されたヒスタ
ミンの量を、放射酵素検定を使用して測定した。表１中に示すように、コンティ
グナステロ
ールは、30-40％程ヒスタミンの放出を阻害した。これらの結果は、コンティグ
ナステロールが抗-アレルギー薬として有用であることを示唆した。
抗-喘息活性
我々は、モルモットにおいて誘導された気管支収縮をブロックするために要約
の１段落中に定義したようなコンティグナステロールを使用した。モルモットは
、抗原として作用することができる卵白アルブミン(OA)に過敏であった。この抗
原(OA)に晒された後のこれらの動物からの気道は、インビボ環境におけるものと
類似のやり方で収縮した。この組織をコンティグナステロールにより前処理した
場合、この組織は、その抗原に晒された後に有意には収縮しなかった。表２は、
気道組織のOA-誘導収縮に対するコンティグナステロールの保護的効果を示して
いる。
表２からのデータは、コンティグナシテロールが上記抗原(OA)により誘導され
た気道の平滑筋収縮を阻害したことを明確に示している。コンティグナステロールの抗-血栓崩壊活性
コンティグナステロールが血小板活性化因子（PAF）及びコラーゲンにより引
き起こされる血小板の凝集を阻害したことが発見された。PAFは、血栓溶解の局
所的仲介物質である。同様に、血管壁のコラーゲン露出は、その血管内の血栓崩
壊塊の形成を導く。それ故、血液塊の形成の防止は、血栓症及び関連心臓血管疾
患の治療において直接的な関連をもつ。
表３は、コンティグナステロールがPAF及びコラーゲンへの応答において血小
板凝集を阻害することを示している。
PAF及びコラーゲンを、それまで血小板の100％凝集が誘導されるようなそれら
の最大濃度において使用した。表３からのデータは、コンティグナステロールが
、血小板が重要な役割をもつ心臓血管疾患の治療において有用性をもつ有効な抗
-血栓崩壊剤であることを明確に示している。
表４は、アレルゲン誘導挑戦に対するコンティグナステロールの異なる異性体
の相対効力について説明している。
これまでの開示の視点において当業者に明らかであろうように、多くの変更及
び修正が本発明の本質又は範囲から外れずに本発明の実施において可能である。
従って、本発明の範囲は、以下のクレームにより定められた対象物に従って解釈
されなければならない。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｊ 17/00 7433−4Ｃ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ
Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ
，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，
ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ
(72)発明者 アンデルセン，レイモンド ジェイ.
カナダ国，ブリティッシュ コロンビア,
バンクーバー（番地なし），ザ ユニバー
シティー オブ ブリティッシュ コロン
ビア，デパートメンツ オブ ケミストリ
ー アンド オーシャノグラフィー
(72)発明者 アレン，テレサ エム.
カナダ国，アルバータ ティー６ジー ２
エイチ７，エドモントン（番地なし），ザ
ユニバーシティー オブ アルバータ,
デパートメント オブ ファーマコロジー
(72)発明者 バーゴイン，デビッド エル.
カナダ国，ブリティッシュ コロンビア,
バンクーバー（番地なし），ザ ユニバー
シティー オブ ブリティッシュ コロン
ビア，デパートメンツ オブ ケミストリ
ー アンド オーシャノグラフィー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．以下の式： コンティグナステロール核（環C/Dシス） 式中、R= 14-エピコンティグナステロール核（環C/Dトランス） 式中、R= により表される化合物、及び医薬として許容されるそれらの塩、並びに医薬とし て許容される担体を含んで成る、炎症又はアレルギー 反応の防止あるいは心臓血管又は血行力学失調の治療のための組成物。 ２．化合物がO.1〜100mg/lの濃度において投与される、請求項1に記載の組成物 。 ３．炎症又はアレルギー反応の防止あるいは心臓血管又は血行力学失調の治療の ための組成物であって、以下の式： コンティグナステロール核（環C/Dシス） 式中、R= あるいは、 14-エピコンティグナステロール核（環C/Dトランス） 式中、R= により表される化合物、及び医薬として許容されるそれらの塩、並びに医薬とし て許容される担体を含んで成る組成物。 ４．化合物が0.1〜100mg/lの濃度において投与される、請求項3に記載の組成物 。 ５．炎症又はアレルギー反応の防止あるいは心臓血管又は血行力学失調の治療の ための組成物であって、以下の式： コンティグナステロール核（環C/Dシス） 式中、R= により表される化合物、及び医薬として許容されるそれらの塩、並びに医薬とし て許容される担体を含んで成る組成物。 ６．炎症又はアレルギー反応の防止あるいは心臓血管又は血行力学失調の治療の ための組成物であって、以下の式： により表される化合物、及び医薬として許容されるそれらの塩、並びに医薬とし て許容される担体を含んで成る組成物。 ７．炎症又はアレルギー反応の防止あるいは心臓血管又は血行力学失調の治療の ための組成物であって、以下の式： により表される化合物、及び医薬として許容されるそれらの塩、並びに医薬とし て許容される担体を含んで成る組成物。 ８．炎症又はアレルギー反応の防止あるいは心臓血管又は血行力学失調の治療の ための組成物であって、以下の式： により表される化合物、及び医薬として許容されるそれらの塩、並びに医薬とし て許容される担体を含んで成る組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA002086221A CA2086221C (en) | 1992-12-23 | 1992-12-23 | Contignasterol, and related 3-alpha hydroxy-6-alpha hydroxy-7-beta hydroxy-15-keto-14-beta steroids useful as anti-inflammatory and anti-thrombosis agent |
| CA2,086,221 | 1992-12-23 | ||
| PCT/CA1993/000558 WO1994014451A1 (en) | 1992-12-23 | 1993-12-21 | Pharmaceutical compositions comprising contignasterol compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08504773A true JPH08504773A (ja) | 1996-05-21 |
| JP3366639B2 JP3366639B2 (ja) | 2003-01-14 |
Family
ID=4150905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51464194A Expired - Fee Related JP3366639B2 (ja) | 1992-12-23 | 1993-12-21 | コンティグナステロール化合物を含んで成る医薬組成物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5646138A (ja) |
| EP (1) | EP0675721B1 (ja) |
| JP (1) | JP3366639B2 (ja) |
| AT (1) | ATE162946T1 (ja) |
| AU (1) | AU673405B2 (ja) |
| CA (2) | CA2086221C (ja) |
| DE (1) | DE69316927T2 (ja) |
| DK (1) | DK0675721T3 (ja) |
| ES (1) | ES2114678T3 (ja) |
| GR (1) | GR3026346T3 (ja) |
| WO (1) | WO1994014451A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6046185A (en) | 1996-07-11 | 2000-04-04 | Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. | 6,7-oxygenated steroids and uses related thereto |
| EP1304333A3 (en) * | 1996-07-11 | 2005-03-09 | Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. | 6,7-Oxygenated steroids and uses related thereto |
| CN100368425C (zh) * | 1996-07-11 | 2008-02-13 | 茵弗莱采姆药物有限公司 | 6，7－氧化的甾族化合物及其用途 |
| RU2291873C2 (ru) | 2000-04-28 | 2007-01-20 | Инфлазим Фармасьютикалз Лимитед | 3-амино-6,7-дикислородсодержащие стероиды, фармацевтическая композиция, способы лечения |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5079239A (en) * | 1990-02-16 | 1992-01-07 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Sterol disulfates and methods of use |
-
1992
- 1992-12-23 CA CA002086221A patent/CA2086221C/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-12-21 JP JP51464194A patent/JP3366639B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-21 WO PCT/CA1993/000558 patent/WO1994014451A1/en not_active Ceased
- 1993-12-21 AU AU56913/94A patent/AU673405B2/en not_active Ceased
- 1993-12-21 AT AT94902581T patent/ATE162946T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 US US08/464,758 patent/US5646138A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-21 DE DE69316927T patent/DE69316927T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-21 ES ES94902581T patent/ES2114678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-21 CA CA002152621A patent/CA2152621C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-21 EP EP94902581A patent/EP0675721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-21 DK DK94902581.1T patent/DK0675721T3/da active
-
1998
- 1998-03-13 GR GR980400531T patent/GR3026346T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE162946T1 (de) | 1998-02-15 |
| DE69316927T2 (de) | 1998-10-22 |
| DK0675721T3 (da) | 1998-04-06 |
| CA2086221A1 (en) | 1994-06-24 |
| CA2086221C (en) | 2003-07-15 |
| AU5691394A (en) | 1994-07-19 |
| CA2152621A1 (en) | 1994-07-07 |
| EP0675721B1 (en) | 1998-02-04 |
| CA2152621C (en) | 2000-10-31 |
| US5646138A (en) | 1997-07-08 |
| WO1994014451A1 (en) | 1994-07-07 |
| ES2114678T3 (es) | 1998-06-01 |
| EP0675721A1 (en) | 1995-10-11 |
| AU673405B2 (en) | 1996-11-07 |
| JP3366639B2 (ja) | 2003-01-14 |
| DE69316927D1 (de) | 1998-03-12 |
| GR3026346T3 (en) | 1998-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2666585A1 (fr) | Nouveaux pregnadiene-1,4 dione-3,20 acetal-16-17 esters-21, procede pour leur fabrication, compositions, et methodes pour le traitement des etats inflammatoires. | |
| FR2934596A1 (fr) | Nouveaux derives de l'oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation | |
| JP2000501081A (ja) | アズレニルニトロンスピントラッピング剤、ならびにその製造方法および使用方法 | |
| US5506221A (en) | Contignasterol, and related 3-alpha hydroxy-6-alpha hydroxy-7-beta hydroxy-15-keto-14-beta steroids useful as anti-inflammatory and anti-thrombosis agents | |
| JPH07506591A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての８−置換キサンチン | |
| JP3366639B2 (ja) | コンティグナステロール化合物を含んで成る医薬組成物 | |
| EP0282374A1 (fr) | Nouveaux dérivés peptidiques à structure polycyclique azotée, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH085862B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤 | |
| EP0101383B1 (fr) | Dérivés d'amino-14 stéroides, application en thérapeutique, et procédé de préparation | |
| FR2940650A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant,et procede de preparation | |
| US4895872A (en) | Immunosupressive analogues and derivatives of succinylacetone | |
| CA1121342A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du pregn 4-ene | |
| EP0215687B1 (fr) | Substance biologiquement active, appelée girolline, extraité de l'éponge Pseudaxinyssa cantharella, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent | |
| JPH02275884A (ja) | 置換アザトリシクロ誘導体および代謝物、それらの製法並びに医薬組成物 | |
| EP0059146B1 (fr) | Nouveaux médicaments dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one, produits dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one et leur procédé de préparation | |
| WO2008056059A2 (fr) | Derives de 4-azasteroles, leurs procedes de synthese et leur utilisation a titre de medicament | |
| LU87037A1 (fr) | Esters polyaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| Mazur | 5, 6-Dihydrostigmasterol | |
| SE449993B (sv) | Apovinkaminolderivat, framstellning och farmaceutisk beredning derav | |
| JP2640239B2 (ja) | プロトスタ−１３（１７）エン−３，１６−ジオン化合物 | |
| JPH10503191A (ja) | テトラサイクリックトリテルペン | |
| CA2217088A1 (en) | New mandevilla velutina derivatives as steady-state r-type ca2+ channel blockers, method of making and use thereof | |
| US5252603A (en) | Immunosuppressive analogues and derivatives of succinylacetone | |
| US3598811A (en) | Derivatives of 4alpha,8,14-trimethyl-18-nor-5alpha,8alpha,9beta,13alpha,14beta,17alpha-pregnane | |
| US6852754B1 (en) | Biologically active linderazulene terpenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |