JPH08504801A - スクアレンシンターゼ阻害剤としてのキヌクリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；またはＲ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて；Ａｒ¹はフェニレン残基であり且つＡｒ²は複素環式残基であり；またはＡｒ¹は複素環式残基であり且つＡｒ²はフェニル残基であり；そしてＡｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく；但し、Ａｒ²は、１個または２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール残基ではないし；Ａｒ¹およびＡｒ²が両方とも水素である場合、Ａｒ¹はオキサジアゾール残基ではないという条件付きである］を有する化合物；およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、スクアレンシンターゼの阻害剤であり、したがって、コレステロールの低下が有益である医学的症状を治療する場合に有用である。更に、これらの誘導体の製造法、それらを含む薬剤組成物を、それらの医学的用途と一緒に記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 スクアレンシンターゼ阻害剤としてのキヌクリジン誘導体 本発明は、スクアレンシンターゼを阻害するのに有用な複素環式誘導体、それ らの製造法およびそれらを含む薬剤組成物に関する。本発明は、更に、スクアレ ンシンターゼの阻害が望まれる疾患および医学的症状を治療する場合、例えば、 高コレステロール血症およびアテローム硬化症などの疾患または医学的症状を治 療する場合のこのような複素環式誘導体の使用法に関する。 いくつかの異なるクラスの化合物が、血漿中のコレステロール濃度を低下させ ることができる能力を有すると報告された。例えば、コレステロールの生産に不 可欠な酵素ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素を阻害する物質は、血清コレステロール濃度 を減少させることが報告された。このクラスの代表的な化合物は、米国特許第４ ，２３１，９３８号明細書に開示されているロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉ ｎ）として知られるＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。血清コレステロール を低下させることが報告されている他の物質としては、腸管系において胆汁酸と 錯体形成することによって作用し、したがって「胆汁酸キレート形成剤（ｂｉｌ ｅ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）」と称されるものがある。多数のこ のような物質は、腸管中で胆汁酸をキレート形成することによって作用すると考 えられる。これは、腸肝系における胆汁酸循環濃度の低下および肝臓での合成に よるコレステロールからの胆汁酸の置換促進を引き起こし、その結果、肝ＬＤＬ 受容体のアップレギュレーションが起こり、したがって循環血中コレステロール 濃度の低下が起こる。 スクアレンシンターゼ（当該技術分野においてスクアレンシンテターゼとも称 する）は、コレステロール生合成の最初の始動反応を触媒するミクロソーム酵素 である。ファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）２分子を還元型ニコチンアミドアデ ニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）の存在下において縮合させてスクアレ ンを生成する。コレステロールに対するこの始動反応の阻害は、ユビキノン、ド リコールおよびイソペンテニルｔ−ＲＮＡに対する非阻害生合成経路を残すべき である。高コレステロール濃度は、虚血性心臓血管疾患の主要な危険因子の一つ であることが知られている。したがって、スクアレンシンターゼを阻害する薬剤 は、コレステロール濃度の減少が望まれる疾患および医学的症状、例えば、高コ レステロール血症およびアテローム硬化症を治療する場合に有用であるべきであ る。 これまでのところ、スクアレンシンターゼ阻害剤の設計は、基質ファルネシル ピロリン酸（ＦＰＰ）の類似体の製造に的が絞られており、したがってリン基を 有する化合物に的が絞られてきた。例えば、リン含有スクアレンシンターゼ阻害 剤の製造は、公開された欧州特許出願第４０９，１８１号明細書に報告され；そ してスクアレンシンターゼの阻害剤としてのイソプレノイド（ホスフィニルメチ ル）ホスホネートの製造は、ビラー（Ｂｉｌｌｅｒ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ． ，１９８８，３１，１８６９に報告されている。種々のキヌクリジン誘導体が 、例えば、欧州特許第３０７，１４２号明細書および欧州特許第３１６，７１８ 号明細書においてムスカリン性アゴニストであると報告された。最近、ある種の キヌクリジン誘導がスクアレンシンターゼを阻害することが報告された(ＷＯ９ ２／１５５７９号および米国特許第５，１３５，９３５号明細書）。 本発明は、ある種の複素環式誘導体がスクアレンシンターゼの阻害剤であり、 したがってスクアレンシンターゼの阻害が望まれる疾患および医学的症状を治療 する場合に有用であるという発見に基づいている。 本発明により、式Ｉ（本明細書中で論及された他の化学式と一緒に以下に示さ れた式） ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて; Ａｒ¹はフェニレン残基であり且つＡｒ²は複素環式残基であり；または Ａｒ¹は複素環式残基であり且つＡｒ²はフェニル残基であり；そして Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル 、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ 、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（ １〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カル バモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（ １〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ （１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（ １〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシ ム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独 立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく； 但し、Ａｒ²は、１個または２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール残基で はないし； Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である場合、Ａｒ¹はオキサジアゾール残基では ないという条件付きである］ を有する、化合物３−［５−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−イ ル］キヌクリジンおよびその薬学的に許容しうる塩を除く化合物またはその薬学 的に許容しうる塩を提供する。 式Ｉ化合物がキラル中心を有する場合、本発明の化合物は、光学活性体または ラセミ体で存在しうるし且つ単離されうることは理解される。本発明は、スクア レンシンターゼを阻害する有益な薬理効果を有する式Ｉの化合物の任意の光学活 性体またはラセミ体を包含する。光学活性体の合成は、当該技術分野において周 知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、ラセミ体の分割によって、光学 活性出発物質からの合成によってまたは不斉合成によって実施することができる 。 更に、式Ｉを有するある種の化合物、例えば、Ａｒ²がヒドロキシ置換基を有 する式Ｉを有する化合物が互変異性現象を示すことがある限りにおいて、本発明 が、スクアレンシンターゼを阻害する有益な薬理効果を有する式Ｉの化合物の任 意の互変異性体を包含することは理解される。 更に、「アルキル」などの総称がブチルおよびｔ−ブチルなどの直鎖基および 分岐状鎖基両方を含むことは理解されるべきである。しかしながら、「ブチル」 などの具体的な用語が用いられる場合、それは、直鎖すなわち「ノルマル」ブチ ル基に特定され、「ｔ−ブチル」などの分岐状鎖異性体は、意図された場合に特 定して言及される。 更に、（１〜６Ｃ）アルカノイル基のオキシム誘導体は、式 −Ｃ（Ｒａ）＝ＮＯＨ（ＲａはＨまたはアルキルである）を有するアルドキシム およびケトキシムを含み、これらオキシムのＯ−アルキルエーテルは式 −Ｃ（Ｒａ）＝ＮＯＲｂ（ＲａはＨまたはアルキルであり、Ｒｂはアルキルであ る）を有するということは理解される。 Ｒ¹およびＲ²が、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように結合している場合、式 Ｉ中のキヌクリジン環は、式Ｉａで示された２，３−デヒドロキヌクリジン残基 を含むということは理解される。 Ａｒ²が複素環式残基である場合、Ａｒ²は、窒素、酸素および硫黄から選択さ れる１個、２個または３個のヘテロ原子を（炭素原子の他に）含む単環式芳香族 複素環；約８〜１０個の環原子を有し且つ窒素、酸素および硫黄から選択される １個、２個または３個のヘテロ原子を（炭素原子の他に）含む二環式芳香族複素 環、特に、前記単環式芳香族複素環のベンズ誘導体、並びにベンゼン環に融合さ れた窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を （炭素原子の他に）含む非芳香族５員または６員複素環式環から成る二環式複素 環を包含するが；環原子として１個または２個の窒素原子を有する芳香族６員環 から成るヘテロアリール残基を包含しない。 Ａｒ²がＡｒ¹に対して任意の利用可能な環原子によって結合されていてよいこ とは理解される。 したがって、複素環式残基の場合のＡｒ²の適当な意味としては、例えば、窒 素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む芳 香族５員または６員複素環式環、並びにベンゼン環に融合されている窒素、酸素 および硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む芳香族５員 または６員複素環式環がある。 Ａｒ¹が複素環式残基である場合、Ａｒ¹は、窒素、酸素および硫黄から選択さ れる１個、２個または３個のヘテロ原子を（炭素原子の他に）含む単環式芳香 族複素環；約８〜１０個の環原子を有し且つ窒素、酸素および硫黄から選択され る１個、２個または３個のヘテロ原子を含む二環式芳香族複素環、特に、前記単 環式芳香族複素環のベンズ誘導体；並びにベンゼン環に融合された窒素、酸素お よび硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を（炭素原子の他に ）含む非芳香族５員または６員複素環式環から成る二環式複素環を包含する。複 素環式残基がＡｒ²およびキヌクリジン残基に対して任意の利用可能な環原子に よって結合されていてよいことは理解される。 したがって、Ａｒ¹が複素環式残基である場合のＡｒ¹の適当な意味としては、 例えば、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原 子を含む芳香族５員または６員複素環式環、並びにベンゼン環に融合されている 窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む 芳香族５員または６員複素環式環；ベンゼン環に融合された窒素、酸素および硫 黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または ６員複素環式環がある。 Ａｒ¹がフェニレン残基である場合のＡｒ¹の適当な意味としては、１，２−フ ェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンがある。 Ａｒ¹またはＡｒ²に存在しうる任意の置換基についての具体的な意味は、例え ば、 アルキルに関しては；（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、メチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたは第二ブチル； アルケニルに関しては；（２〜４Ｃ）アルケニル、例えば、アリル、プロプ− ２−エニル、ブト−２−エニルまたは２−メチル−２−プロペニル； アルキニルに関しては；（２〜４Ｃ）アルキニル、例えば、プロプ−２−イニ ルまたはブト−２−イニル； アルコキシに関しては；（１〜４Ｃ）アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキ シ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシ； アルキルアミノに関しては；（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、例えば、メチルア ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチルアミノ； ジ−アルキルアミノに関しては；ジ−［（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、例えば 、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノまたはジプロピルア ミノ； アルキルカルバモイルに関しては；Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカル バモイルまたはＮ−プロピルカルバモイル； ジ−アルキルカルバモイルに関しては；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルまたは Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル； アルコキシカルボニルに関しては；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル またはプロポキシカルボニル； アルキルチオに関しては；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ ピルチオまたはブチルチオ； アルキルスルフィニルに関しては；メチルスルフィニル、エチルスルフィニル 、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルまたはブチルスルフィニル アルキルスルホニルに関しては；メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ ピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはブチルスルホニル； ハロゲノに関しては；フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード； ハロゲノアルキルに関しては；フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選 択される１個、２個または３個のハロ基と、メチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、イソブチルおよび第二ブチルから選択されるアルキル基とを含 むハロゲノアルキル（特に、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフル オロメチル）； アルキルウレイドに関しては；Ｎ′−メチルウレイド、Ｎ′−エチルウレイド 、Ｎ′−プロピルウレイド、Ｎ′−イソプロピルウレイドまたはＮ′−ブチルウ レイド； アルカノイルに関しては；ホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリル ； アルカノイルオキシムのＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルに関しては；前記 オキシムのメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルエステル；そ して アルカノイルアミノに関しては；ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンア ミド、イソプロピオンアミド、ブチルアミドまたはイソブチルアミドである。 特に、Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である場合、Ａｒ¹はオキサジアゾール残 基またはチアジアゾール残基ではない。 Ａｒ¹がフェニレン残基である場合のＡｒ¹の具体的な意味は、例えば、１，３ −フェニレンまたは１，４−フェニレンである。 Ａｒ²が複素環式残基である場合のＡｒ²の具体的な意味としては、例えば、フ リル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、 チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、 １，２，４−トリアゾリル、ベンズフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンズ イミダゾリル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズジオキサニル（例えば、 １，４−ベンズジオキサニル）、ベンズジオキソリル（例えば、１，３−ベンズ ジオキソリル）および２，３−ジヒドロベンズフラニルがある。 Ａｒ¹が複素環式残基である場合のＡｒ¹の具体的な意味としては、例えば、フ リル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル 、トリアジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル 、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４ −トリアゾリル、ベンズフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリ ル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズジヒドロフラニル、ベンズジオキサ ニル（例えば、１，４−ベンズジオキサニル）およびベンズジオキソリル（例え ば、１，３−ベンズジオキソリル）がある。 Ａｒ¹およびＡｒ²が複素環式残基である場合のそれらの更に具体的な意味とし ては、例えば、ピロリル、キノリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チエニ ル、チアゾリル、フリル、ピリジル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、 ベンズイミダゾリルおよびベンズジオキソリルがある。 Ａｒ¹が複素環式残基である場合のＡｒ¹の具体的な興味深い意味としては、例 えば、ピリジルおよびチアゾリル（特に、ピリジル）がある。 Ａｒ²が複素環式残基である場合のＡｒ²の具体的な興味深い意味としては、例 えば、ピロリル、キノリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チ アゾリル、フリル、ピリジル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズ イミダゾリルおよびベンズジオキソリル、特に、ピロリル、キノリル、オキサジ アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリルおよびベンズジオキソ リル（特に、オキサジアゾリルまたはキノリル）がある。 概して、Ａｒ¹は、場合により、非置換であるかまたは前述のものから独立し て選択される１個、２個若しくは３個の置換基によって置換されていること；そ してＡｒ²は、場合により、非置換であるかまたは前述のものからの１個、２個 若しくは３個の置換基によって置換されていることが好ましい。 具体的な実施態様において、Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合によ り、ハロゲノ、ヒドロキシ、ニトロ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アル ケニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ −（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘 導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから選択さ れる１個またはそれ以上の置換基を有していてよい。 概して、例えば、Ｒ¹はヒドロキシであり且つＲ²は水素であることが好ましい 。 概して、例えば、Ａｒ¹がフェニレンである場合、Ａｒ¹は１，４−フェニレン であることが好ましい。 概して、例えば、Ａｒ¹またはＡｒ²が複素環式残基である場合、それは、場合 によりベンゼン環に融合されている窒素、酸素および硫黄から選択される１個、 ２個または３個のヘテロ原子を（炭素原子の他に）含む芳香族５員または６員複 素環式環であることが好ましい。 概して、例えば、Ａｒ¹が複素環式残基である場合、Ａｒ¹はピリジル残基であ ることが好ましい。 概して、例えば、Ａｒ²が複素環式残基である場合、Ａｒ¹はオキサジアゾール 残基またはキノリル残基であることが好ましい。 Ｒ¹／Ｒ²の特定の意味は、Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である場合を 含む。 −Ａｒ¹−Ａｒ²の特定の意味としては、例えば、２−フェニルピリド−５− イル残基、２−フェニルチアゾル−５−イル残基、３−フェニルピリド−６−イ ル残基、４−（２，５−ジメチルピロル−１−イル）フェニル残基、４−（１− ピロリル）フェニル残基、４−（２−キノリル）フェニル残基、４−（２−ベン ズチアゾリル）フェニル残基、４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル −５−イル）フェニル残基、４−（２−ベンズオキサゾリル）フェニル残基、４ −（２−メチルオキサゾル−５−イル）フェニル残基、４−（１−メチル−ベン ズイミダゾル−２−イル）フェニル残基、４−（２−チエニル）フェニル残基、 ４−（２−チアゾリル）フェニル残基、４−（３，４−メチレンジオキシフェニ ル）フェニル残基、４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル ）フェニル残基、４−（３−キノリル）フェニル残基、４−（３−チエニル）フ ェニル残基または４−（３−フリル）フェニル残基がある。 Ａｒ²が複素環式残基である場合のＡｒ²の更に別の興味深い意味としては、例 えば、場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、 メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、 アリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アセト アミド、プロピオンアミド、イソプロピオンアミド、フルオロメチル、ジフルオ ロメチル、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル および最後の４種類の基のオキシム誘導体並びに前記オキシムのＯ−メチル、エ チル、プロピル、イソプロピルおよびブチルエーテルから独立して選択される１ 個または２個の置換基を有していてよい２−チエニル、１−イミダゾリル、１− ピロリル、２−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾル−１−イル、１，２，３ −トリアゾル−３−イル、３−キノリル、２−キノリル、１−イソキノリル、２ −チアゾリル、３−イソキノリル、１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズチアゾ リル、５−オキサジアゾイル、２−インドリルおよび３−インドリルがある。 Ａｒ¹がフェニレン残基である場合のＡｒ¹の更に別の興味深い意味としては、 例えば、非置換１，４−フェニレン残基と、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード 、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ ソブチル、第二ブチル、アリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ キシ、ブトキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、イソプロピオンアミド、 フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル 、プロピオニル、ブチリルおよび最後の４種類の基のオキシム誘導体並びに前記 オキシムのＯ−メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルエーテル から独立して選択される１個または２個の置換基を有する１，４−フェニレン残 基とがある。 特定の実施態様において、Ａｒ¹は非置換１，４−フェニレン残基であり、Ａ ｒ²は（以下に定義のように）場合により置換された複素環式残基である。 Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である場合のＡｒ¹の具体的な意味は、６員単環 式ヘテロアリール残基、または約８〜１０個の環原子を有する二環式ヘテロアリ ール残基である。 Ａｒ¹の特定の意味としては、例えば、場合により、フルオロ、クロロ、ブロ モ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、第二ブチル、アリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、 イソプロポキシ、ブトキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、イソプロピオン アミド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ホルミル、 アセチル、プロピオニル、ブチリルおよび最後の４種類の基のオキシム誘導体並 びに前記オキシムのＯ−メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル エーテルから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよいチエ ニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾ リル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、オキ サジアゾイルおよびインドリルがある。 Ａｒ²の特定の意味としては、例えば、非置換フェニル残基と、フルオロ、ク ロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、アリル、メトキシ、エトキシ、プ ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、イソ プロピオンアミド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、 ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよび最後の４種類の基のオキシ ム誘導体並びに前記オキシムのＯ−メチル、エチル、プロピル、イソプロピルお よびブチルエーテルから独立して選択される１個または２個の置換基を有するフ ェニル残基とがある。 特定の実施態様において、Ａｒ¹は非置換であり且つＡｒ²は、場合により、フ ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、アリル、メトキシ、エ トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アセトアミド、プロピオンア ミド、イソプロピオンアミド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオ ロメチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよび最後の４種類の 基のオキシム誘導体並びに前記オキシムのＯ−メチル、エチル、プロピル、イソ プロピルおよびブチルエーテルから独立して選択される１個または２個の置換基 によって置換されている。 本発明の一つの実施態様において、Ｒ¹およびＲ²は両方とも水素であり；そし てＡｒ¹およびＡｒ²は、前記の定義された意味のいずれかを有する。 本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素で あり；そしてＡｒ¹およびＡｒ²は、前記の定義された意味のいずれかを有する。 本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重 結合であるように互いに結合していて；そしてＡｒ¹およびＡｒ²は、前記の定義 された意味のいずれかを有する。 本発明の具体的な態様において、式Ｉ ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて; Ａｒ¹はフェニレン残基であり且つＡｒ²は、窒素、酸素および硫黄から選択さ れる１個、２個または３個のヘテロ原子を有する複素環式残基であり；そして Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、 （２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、 （１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（ １〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カル バモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（ １〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ （１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（ １〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシ ム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独 立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく； 但し、Ａｒ²は、１個または２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール残基 ではないという条件付きである］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。 具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。 本発明のもう一つの態様において、式Ｉ ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて； Ａｒ¹は複素環式残基であり； Ａｒ²はフェニルであり；そして Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により非置換であってよいしまた はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、（１〜６Ｃ） アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）ア ルキニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ 、カルバモイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１ 〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜 ６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、(１〜６Ｃ）アルキ ルスルホニル、ハロゲノー（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルア ミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノ イルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ ）アルキルエーテルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有 していてよく； 但し、Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である場合、Ａｒ¹はオキサジアゾール残 基ではないという条件付きである］ を有する、化合物３−［５−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−イ ル］キヌクリジンおよびその薬学的に許容しうる塩を除く化合物またはその薬学 的に許容しうる塩を提供する。 具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。特に、Ｒ¹ およびＲ²が両方とも水素である場合、Ａｒ¹はオキサジアゾール残基またはチ アジアゾール残基ではない。 したがって、具体的な興味深い本発明の実施態様において、式Ｉ ［式中、Ｒ¹はヒドロキシであり、Ｒ²は水素であり、Ａｒ¹はフェニレン残基で あり、Ａｒ²は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個の ヘテロ原子を有する複素環式残基であり；そして Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、 （２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、 （１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１ 〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバ モイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１ 〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ− （１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（ １〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシ ム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独 立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく； 但し、Ａｒ²は、１個または２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール残基 ではないという条件付きである］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。 具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。 本発明の興味深いもう一つの実施態様において、式Ｉ ［式中、Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；Ａｒ¹は複素環式残基であ り；Ａｒ²はフェニルであり；そしてＡｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場 合により非置換であってよいしまたはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、 シアノ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜 ６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ −［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６ Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキル スルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ−（１〜６Ｃ)アル キル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）アルキ ルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前 記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択される １個またはそれ以上の置換基を有していてよい］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。 具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。 興味深いもう一つの実施態様において、式Ｉ ［式中、Ｒ¹はヒドロキシであり、Ｒ²は水素であり、Ａｒ¹は１，４−フェニレ ン残基であり、Ａｒ²は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個また は３個のヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロアリール残基であり、該残基 は、場合によりベンゼン環に融合されていてよいし；そして Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、 （２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、 （１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１ 〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバ モイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１ 〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ− （１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（ １〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキ シム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（1〜６Ｃ）アルキルエーテルから 独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく； 但し、Ａｒ²は、１個または２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール残基 ではないという条件付きである］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。 具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。 本発明の特定の実施態様において、式Ｉ ［式中、Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；Ａｒ¹は１，４−フェニレ ンであり且つＡｒ²は、ピロリル、ベンズチアゾリル、オキサジアゾリルまたは キノリルであり、そしてＡｒ¹およびＡｒ²は、場合により、前記に定義のように 置換されている］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。 本発明のもう一つの実施態様において、式Ｉ ［式中、Ｒ¹はヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり； Ａｒ¹は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子 を有する５員または６員ヘテロアリール残基であり； Ａｒ²はフェニルであり；そして Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により非置換であってよいしまた はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、（１〜６Ｃ） アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）ア ルキニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ 、カルバモイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１ 〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜 ６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキ ルスルホニル、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルア ミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノ イルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ ）アルキルエーテルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有 していてよい］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。 具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。 本発明の特定の実施態様において、Ｒ¹はヒドロキシであり、Ｒ²は水素であり 、Ａｒ¹は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子 を有する５員または６員ヘテロアリール残基であり；そしてＡｒ²は、場合によ り非置換であってよいしまたはハロゲノ、ヒドロキシ、ニトロ、（１〜６Ｃ）ア ルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アル カノイルアミノ、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイル およびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）ア ルキルエーテルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基を有して いてよいフェニル残基である。 具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。 具体的な興味深い本発明の化合物は、以下の実施例に記載された化合物（およ びそれらの薬学的に許容しうる塩）を包含し、したがって、本発明のもう一つの 特徴として提供される。特に、本発明は、実施例５、１２、１３、１６または２ １に記載の化合物（またはその薬学的に許容しうる塩）を提供する。 本発明の適当な薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる陰イオンを与え る無機酸または有機酸に由来する酸付加塩を含む。したがって、本発明の塩の例 としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン 酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸または酢酸による酸付加塩がある 。更に、適当な薬学的に許容しうる塩としては、［式Ｉの化合物が十分に酸性で ある場合、例えば、式Ｉの化合物がカルボキシなどの酸性置換基を有する場合］ 薬学的に許容しうる陽イオンを与える塩基によって生成されたものがある。適当 な塩基としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、 アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、アンモニ ウム塩、または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば 、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン若しくはモル ホリンとの塩がある。 本発明の化合物は、構造的に類似の化合物の製造に適用しうることが既に知ら れている有機化学の標準法によって得ることができる。式Ｉの化合物またはその 薬学的に許容しうる塩の製造のためのこのような方法を、本発明のもう一つの特 徴として提供し、そして下記の好ましい方法によって例証するが、そこにおいて 、種々の総称的な基、例えば、Ｒ¹、Ｒ²、Ａｒ¹およびＡｒ²は以下に定義された 意味のいずれかを有し、Ａｒ¹およびＡｒ²は非置換であってよいしまたは以下に 定義のように置換であってよい。 （ａ）Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である式Ｉの化合物のための、式 Ａｒ²−Ａｒ¹−Ｍ（式中、Ｍは金属原子またはその誘導体である）を有する化合 物とキヌクリジン−３−オンとの反応。 Ｍの適当な意味としては、例えば、マグネシウムおよびリチウムがある。Ｍが マグネシウムである場合、それは、便宜上、基−ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲノ原 子、例えば、ヨードまたはブロモである）のような誘導体の形で存在するので、 式Ａｒ²−Ａｒ¹−Ｍを有する化合物は「グリニャール試薬」である。概して、反 応は乾燥ジエチルエーテルまたは乾燥テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中に おいて、ほぼ周囲温度から反応混合物の還流温度までの温度で行なわれる。 式Ａｒ²−Ａｒ¹−Ｍを有する化合物は、式Ａｒ²−Ａｒ¹−ｈａｌ（式中、「ｈ ａｌ」はハロゲノ原子、例えば、ヨードまたはブロモである）を有する化合物と 適当な金属とを反応させることによって製造することができる。例えば、Ｍが基 −ＭｇＸである場合、式Ａｒ²−Ａｒ¹−ｈａｌを有する化合物を、当該技術分野 において周知のように、マグネシウム削り屑と反応させることができる。望まし いグリニャール試薬も、トランスメタレーション反応によって、例えば、式Ａｒ² −Ａｒ¹−ｈａｌを有する化合物とＭｅＭｇＢｒなどのグリニャール試薬との反 応によって製造することができる。Ｍがリチウムなどの金属原子である場合、式 Ａｒ²−Ａｒ¹−Ｍを有する化合物は、式Ａｒ²−Ａｒ¹−ｈａｌを有する化合物と リチウムとを乾燥エーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中におい て０℃未満の温度、例えば、約−７０℃で反応させることによって製造すること ができる。或いは、式Ａｒ²−Ａｒ¹−ｈａｌを有する化合物を、第二ブチルリチ ウムなどのアルキルリチウム化合物で処理することができる。 式Ａｒ²−Ａｒ¹−ｈａｌを有する化合物は、式Ｈ₂Ｎ−Ａｒ¹−ｈａｌ（式中、 「ｈａｌ」はハロゲン原子、例えば、ヨードまたはブロモである）を有する化合 物から製造することができる。式Ｈ₂Ｎ−Ａｒ¹−ｈａｌを有する化合物を、実施 例１（ａ）部分に記載のように冷却しながら亜硝酸ナトリウムおよび濃塩酸で処 理してジアゾニウム塩を生成した後、それを水酸化ナトリウムなどの塩基存在下 において化合物Ａｒ²で処理して、式Ａｒ²−Ａｒ¹−ｈａｌを有する化合物を生 成する。位置異性体は、カラムクロマトグラフィーなどの慣用的な技法を用いて 分離することができる。 或いは、式Ａｒ²−Ａｒ¹−ｈａｌを有する化合物は、式Ａｒ²−Ｘ［式中、Ｘ は脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、ブロモ）またはトリフルオロメタンスル ホニルオキシである］を有する適当な化合物と、式 ｈａｌ−Ａｒ¹−Ｂ（Ｌ¹）Ｌ²（式中、「ｈａｌ」は、ブロモなどのハロゲンで あり且つＬ¹およびＬ²は、ヒドロキシなどの適当なリガンドである）を有する適 当な化合物との反応によって製造することができる。反応は、テトラキス（トリ フェニルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）などの触媒の存在下で行なわれる。適 当な反応条件は、以下の（ｂ）に記載されたものである。同様に、式 Ａｒ²−Ａｒ¹−ｈａｌを有する化合物は、式Ａｒ²−Ｂ（Ｌ¹）Ｌ²を有する化合 物と式Ｘ−Ａｒ¹−ｈａｌを有する化合物との反応によって製造することができ る。 式Ａｒ²−Ａｒ¹−ｈａｌを有する化合物は、当業者に周知の他の方法によって も製造することができる。例えば、Ａｒ²がピロールである場合、２，５−ジエ トキシテトラヒドロフランと式ｈａｌ−Ａｒ¹−ＮＨ₂を有する化合物とを用いる 反応による。 （ｂ）式ＩＩ（式中、Ｌ¹およびＬ²は適当なリガンドである）を有する化合物 と、式Ａｒ²−Ｘ（式中、Ｘは脱離基である）を有する化合物との触媒存在下に おける反応。 Ｘの適当な意味としては、例えば、ブロモまたはヨードなどのハロゲンおよび トリフルオロメタンスルホニルオキシ基がある。ホウ素原子上に存在するリガン ドＬ¹およびＬ²の適当な意味としては、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ （例えば、メトキシまたはエトキシ）および（１〜６Ｃ）アルキル（例えば、メ チル、エチル、プロピルまたはブチル）から独立して選択される基がある。基Ｌ¹ およびＬ²は、それらが結合しているホウ素原子と一緒にボロキシン環を形成す ることができる。基Ｌ¹およびＬ²は互いに結合して−オキシアルキレンオキシ− 基を形成することができるので、Ｌ¹およびＬ²はホウ素原子と一緒に、環状ホウ 酸エステル基を形成する。特に適当な脱離基は、基−Ｂ（ＯＨ）₂である。 適当な触媒としては、例えば、パラジウム（Ｏ）触媒、パラジウム（ＩＩ）触 媒、ニッケル（Ｏ）触媒およびニッケル（ＩＩ）触媒から選択される触媒がある 。具体的な触媒としては、例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）ニ ッケル（Ｏ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ニ ッケル（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化ビス（トリフェニルホスフィン）フェニルパラジ ウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）がある。ラ ジカル開始剤、例えば、アゾ（ビスイソブチロニトリル）も存在しうる。 概して、工程は、適当な溶媒または希釈剤、例えば、トルエン若しくはキシレ ンなどの炭化水素、またはジオキサン若しくはテトラヒドロフランなどのエーテ ルの存在下において、例えば、２０〜１５０℃の範囲内の温度で行なわれる。 式ＩＩを有する化合物は、式ＲＯ−ＢＬ¹（Ｌ²）を有する化合物、例えば、式 Ｂ（ＯＲ）₃［式中、Ｒは（１〜６Ｃ）アルキルである］を有する化合物と、Ｘ がブロモなどのハロゲンである式ＩＩＩａを有する化合物に由来するアリールリ チウム化合物またはグリニャール試薬との反応により、下記に記載の式 Ａｒ²−Ｂ（Ｌ¹）Ｌ²を有する化合物の製造と同様に製造することができる。 或いは、Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である式ＩＩの化合物は、キヌ クリジン−３−オンと、前記（ａ）に記載のような標準法を用いて式 ｈａｌ−Ａｒ¹−Ｂ（Ｌ¹）Ｌ²（式中、「ｈａｌ」は、ブロモまたはヨードなど のハロゲンであり且つＬ¹およびＬ²は前記に定義の通りであり、しかもＬ¹およ びＬ²は互いにオキシアルキレンオキシ基を形成するように互いに結合している のが好ましく、該アルキレン残基は１個またはそれ以上のアルキル基を有し ていてよい）を有する化合物に由来するアリールリチウム化合物またはグリニャ ール試薬との反応によって製造することができる。式 ｈａｌ−Ａｒ¹−Ｂ（Ｌ¹）Ｌ²（式中、Ｒ¹はヒドロキシであり且つＲ²は水素で ある）を有する化合物は、以下の（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）として記 載のような標準法を用いて、Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素であるかまたはＣＲ¹ −ＣＲ²が二重結合であるようにＲ¹およびＲ²が互いに結合しているものに変換 することができる。 （ｃ）Ｘが適当な脱離基である式ＩＩＩを有する化合物と、式 ｈａｌ−Ａｒ¹−Ｂ（Ｌ¹）Ｌ²（式中、Ｌ¹およびＬ²は適当なリガンドである） を有する化合物との触媒存在下における反応。 Ｘ、Ｌ¹およびＬ²の適当な意味、適当な触媒および適当な反応条件は、前記（ ｂ）に記載のものである。 式ｈａｌ−Ａｒ¹−Ｂ（Ｌ¹）Ｌ²を有する化合物は、式 ＲＯ−ＢＬ¹（Ｌ²）（式中、Ｌ¹およびＬ²は、前記に定義のアルキル基またはア ルコキシ基である）を有するホウ素化合物の反応によって製造することができる 。したがって、例えば、式Ｂ（ＯＲ）₃［式中、Ｒは（１〜６Ｃ）アルキル基で ある］を有する化合物は、前記（ａ）に記載のような標準法を用いて、式Ａｒ² −ｈａｌ（式中、「ｈａｌ」は、ブロモまたはヨードなどのハロゲノである）を 有する化合物に由来するアリールリチウム化合物またはグリニャール試薬と反応 することができる。反応は、概して、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエー テルまたはそれらの混合物などの溶媒中において−７８℃〜２５℃の温度で行な われる。ホウ素に結合したリガンドがアルコキシである式Ｖを有する化合物は、 標準的な技法を用いる加水分解によって、リガンドがヒドロキシであるものに変 換することができる。ボロキシン化合物は、その後者から、標準法を用いる脱水 によって製造することができる。 Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である式ＩＩＩを有する化合物は、キヌ クリジン−３−オンと、前記（ａ）に記載されたのと同様の手順を用いて式ｈａ ｌ−Ａｒ¹−Ｘ（式中、「ｈａｌ」は、ブロモまたはヨードなどのハロゲンであ り且つＸは前記に定義の通りである）を有する化合物に由来するアリールリ チウム化合物との反応によって製造することができる。Ｒ¹がヒドロキシであり 且つＲ²が水素である式ＩＩＩを有する化合物は、以下の（ｄ）または（ｇ）に 記載のような標準法を用いて、Ｒ¹およびＲ²両方とも水素である式ＩＩＩを有す る化合物に、そして以下の（ｅ）または（ｆ）に記載のような標準法を用いて、 ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるようにＲ¹およびＲ²が結合している化合物に変換 することができる。 （ｄ）Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である式Ｉを有する化合物のための、−Ｃ Ｒ¹−ＣＲ²が二重結合であるようにＲ¹およびＲ²が互いに結合している式Ｉを有 する化合物の還元。 還元反応は、例えば、接触水素添加によってまたは適当な還元剤との反応によ って行なうことができる。適当な反応条件としては、例えば、貴金属を含む触媒 を用いる接触水素添加がある。具体的な触媒としては、パラジウム、白金、ニッ ケルおよび担持触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃがある。還元反応は、便宜上、溶媒、例 えば、エタノールなどのアルコール中において周囲温度（または付近）で、場合 により加圧下で行なわれる。 更に適当な反応条件としては、例えば、ジボランなどのボランによる還元があ る。反応は、概して、テトラヒドロフランまたはメチルｔ−ブチルエーテルなど の不活性溶媒中において、例えば、０〜６０℃の温度で行なわれる。還元中に反 応を周囲温度未満に（例えば、約０℃まで）冷却することが好ましいことがある 。生成されたボランは、酢酸などの有機酸での処理によって加水分解することが できる。 （ｅ）Ｒ¹およびＲ²が、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合して いる式Ｉを有する化合物のための、Ｒ¹がヒドロキシである式Ｉを有する化合物 の脱水。 脱水は、硫酸（例えば、濃硫酸）またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸を用 いて行なうことができる。反応は、便宜上、加熱しながら行なうことができる。 例えば、反応は、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素溶媒中においてｐ−ト ルエンスルホン酸を用いて、還流までの周囲温度で、好ましくは還流させながら 行なうことができる。脱水は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中においてトリ フルオロ酢酸を用いて、周囲温度から反応混合物の還流温度までの温度で行なう こともできる。 （ｆ）Ｒ¹およびＲ²が、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合して いる式Ｉを有する化合物のための、Ｘが脱離基である式ＩＶを有する化合物の塩 基による処理。 Ｘの適当な意味としては、例えば、クロロ、ブロモ若しくはヨードなどのハロ ゲノ、またはメタンスルホニルオキシ若しくはトルエンスルホニルオキシなどの スルホニルオキシ基がある。適当な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（例え ば、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム）およびアルカリ金属アルコキシド （例えば、カリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムエトキシド）がある。 反応は、便宜上、溶媒、好ましくは極性有機溶媒存在下で行なうことができる 。適当な溶媒としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール）または非プ ロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドンが ある。反応は、周囲温度でまたは高温で、例えば、周囲温度〜反応混合物の還流 温度の温度で行なうことができる。 式ＩＶを有する化合物は、例えば、Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素であ る式Ｉを有する化合物から、当該技術分野において周知の方法を用いて製造する ことができる。例えば、Ｘがハロゲンである式ＩＶを有する化合物は、Ｒ¹がヒ ドロキシである式Ｉと、適当なハロゲン化リン（例えば、ＰＣｌ₃、ＰＢｒ₃また はＰＩ₃）との反応によって、またはＸがクロロである場合、塩化チオニルとの 反応によって製造することができる。Ｘがメタンスルホニルオキシまたはトルエ ンスルホニルオキシである式ＩＶを有する化合物はそれぞれ、塩化メシルまたは 塩化トシルと、Ｒ¹がヒドロキシである式Ｉを有する化合物の反応によって製造 することができる。 （ｇ）Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である式Ｉを有する化合物のための、Ｒ¹ がヒドロキシである式Ｉを有する化合物の脱ヒドロキシル化による。 反応は、接触水素添加によって行なうことができる。適当な反応条件としては 、前記（ｄ）に記載したものがある。反応は、例えば、トリフルオロ酢酸および Ｅｔ₃ＳｉＨを用いて、便宜上、周囲温度〜反応混合物の還流温度の温度で（例 えば、約５０℃で）行なってもよい。 本明細書中に記載されたいくつかの反応において、化合物中の任意の感受性基 を保護することが不可欠である／望ましいことがありうることは理解される。保 護が不可欠であるまたは望まれる例および保護に適当な方法は当業者に知られて いる。例えば、反応物がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場 合、本明細書中に記載のいくつかの反応において基を保護することが望ましいこ とがありうる。ヒドロキシの適当な保護基としては、例えば、トリメチルシリル またはｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル基およ びエステル化基、例えば、メチルエステルまたはエチルエステルがあり；アミノ 基に対しては、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルがある 。カルボキシ基は還元型で、例えば、対応する保護されたアルコールの形で保護 されることができ、これを引続き酸化してカルボキシ基を生成することができる 。保護基は、合成中の任意の好都合な段階で、当該化学技術分野において周知の 慣用的な技法を用いて除去することができる。 更に、式Ｉを有する具体的な化合物を製造するのに好ましい方法は、種々の基 の性質に依るということは理解される。同様に、試薬の好ましい選択は、存在し ている種々の基の性質に依る。例えば、特定の化合物を還元する必要がある場合 、還元剤は、概して、存在している他の基の妨げにならないものであるように選 択される。 更に、本発明の化合物中の種々の任意の置換基のいくつかは、前述の工程の前 かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまた は慣用的な官能基修飾によって生成することができ、そしてそれ自体本発明の実 施態様に包含されるということは理解される。このような反応および修飾として は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアル キル化および置換基の酸化がある。このような方法のための試薬および反応条件 は当該化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例としては 、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ条件下においてアシル ハライドおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）などを用いるアシル基 の導入；フリーデル・クラフツ条件下においてアルキルハライドおよびルイス酸 （例えば、三塩化アルミニウム）を用いるアルキル基の導入；並びにハロゲノ基 の導入がある。修飾の具体的な例としては、例えば、ニッケル触媒を用いる接触 水素添加または加熱を伴う塩酸存在下の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基 への還元；アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへのアルキルチオの 酸化がある。 式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、例 えば、（生理学的に許容しうる陰イオンを与える）適当な酸と、または（生理学 的に許容しうる陽イオンを与える）適当な塩基と前記化合物の反応によって、或 いは任意の他の慣用的な塩生成法によって得ることができる。 前述のように、式Ｉを有する化合物（およびそれらの薬学的に許容しうる塩） は、酵素スクアレンシンターゼの阻害剤である。したがって、本発明の化合物は 、新規スクアレン生産の阻害によってコレステロール生合成を阻害することがで きる。 本発明の化合物の有益な薬理学的性質は、以下の技法の１種類またはそれ以上 を用いて実証することができる。 （ａ）スクアレンシンターゼの阻害 この試験において、放射性基質（トリチウム化ファルネシルピロリン酸）から のスクアレンの生成を妨げる化合物の能力を評価する。 試験化合物を、リン酸カリウム（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ₂（４．９５ｍＭ）、 ＫＦ（９．９ｍＭ）、ＮＡＤＰＨ（０．９ｍＭ）およびラット肝ミクロソームタ ンパク質（２０μｇ）を含む緩衝溶液２００μｌ中２５ミリモルの濃度でインキ ュベートする。ラット肝ミクロソームは、公開された欧州特許出願第３２４，４ ２１号明細書に記載された方法によって調製され且つ検定の前に液体窒素中に貯 蔵される。検定バイアルはインキュベーションの間中３７℃で保持される。 反応は、最終濃度２０μＭの基質（１−［³Ｈ］−ファルネシルピロリン酸） の添加によって開始され、そして１５分間の反応時間後、４％ＫＯＨ ５０μｌ の添加によって停止される。反応生成物を、Ｃ−１８オクタデシル１ｃｃボンド （Ｂｏｎｄ）カラム（アナリティケム・イント（Ａｎａｌｙｔｉｃｈｅｍ Ｉｎ ｔ）製品番号６１７１０１）に適用後の未反応基質から分離する。水性部分 を０．１Ｍ ＫＯＨ ２５０μｌによって溶離する。次に、スクアレンをヘキサ ン中１０％酢酸エチル１．０ｍｌによって溶離し且つ放射能を測定する。試験化 合物の存在下および不存在下の放射能の差を用いて阻害レベルを決定する。試験 化合物が２５マイクロモルにおいて約７０％より大で阻害する場合、通常、それ を２５および２．５マイクロモルで再試験する。試験化合物のＩＣ₅₀（スクアレ ン生産の５０％阻害を引き起こす濃度）は、二つの濃度結果から予測される数種 類、例えば、５種類の濃度で化合物を試験することによって決定することができ る。次に、ＩＣ₅₀を、試験化合物の濃度に対する阻害百分率のプロットから決定 することができる。 概して、式Ｉを有する化合物は、上記試験において約０．００１〜２５μＭの 範囲の濃度で有意の阻害を示す。 スクアレンシンターゼ阻害性の実例として、以下の実施例３に記載の式Ｉを有 する化合物は、２．５μＭの濃度で約７１％の阻害を生じ；そして以下の実施例 １６に記載の化合物は、約２．５μＭの濃度で約９１％の阻害を生じた。 （ｂ）急性ラットコレステロール合成検定 これは、ラットにおいて外因的に投与された¹⁴Ｃ−アセテートからの新規の肝 臓コレステロール合成を測定する急性インビボ試験である。 雌ラット（３５〜５５ｇ）を逆照明条件（０２００ｈ〜１４００ｈの赤色光） に試験前の約２週間収容する。被験動物は、この期間中、食物および飲水を自由 に摂取することができる。試験時の被験動物の体重は１２５〜１５０ｇであるべ きである。 試験化合物は、０．５％ポリソルベート中に溶解されたまたは懸濁された経口 用強制飼養によって、または腹腔内若しくは静脈内投与によって投与することが できる。対照動物はビヒクルのみを与えられる。１時間後、ラットに、０．２５ ｍｌ容量の食塩水中２５μＣｉの［２−¹⁴Ｃ］−アセテート（ＮＥＮデュポン（ ＤＵＰＯＮＴ．）、比活性４５〜６０ｍＣｉ／ミリモル ＮＥＣ−０８５Ｈ、ま たはアマーシャム（ＡＭＥＲＳＨＡＭ）、比活性５０〜６０ｍＣｉ／ミリモル ＣＦＡ１４）（１００μＣｉ／ｍｌ）を腹腔内注射する。更に１時間後、ラット を最終的にハロタンで麻酔し、そして腹部大静脈から血液試料を得る。 血漿１ｍｌを凍結乾燥させた後、エタノール性ＫＯＨ（３３％ＫＯＨ １部、 エタノール９部）２ｍｌ中において７５℃で２時間鹸化させる。等量の水を加え た後、非鹸化性脂質を５ｍｌ容量のヘキサンで２回抽出する。ヘキサン抽出物を 蒸発乾固させ、そして残留物をエタノール中に溶解させてコレステロール特異的 放射能を決定する。ＥＤ₅₀値は、標準的な方法で決定することができる。 概して、式Ｉを有する化合物は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の活性を 示す。 実例として、実施例３に記載の式Ｉを有する化合物は、コレステロール生合成 速度を７４％低下させ且つ約１４ｍｇ／ｋｇのＥＤ₅₀を与え；実施例１２に記載 の化合物は約３．８ｍｇ／ｋｇのＥＤ₅₀を与え、そして実施例６に記載の化合物 は、約４．５ｍｇ／ｋｇのＥＤ₅₀を与えた。 別のインビボ試験において、外因的に投与された³Ｈ−メバロノラクトンから の新規の肝臓コレステロール合成を測定する。¹⁴Ｃ−アセテートの代わりに投与 される³Ｈ−メバロノラクトン（２．６μＣｉ）を用いる以外は前記手順を用い 、概して、試験化合物は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース中１０ ％ジメチルスルホキシド中溶液または懸濁液として投与される。 式Ｉを有する化合物をそれらの最小阻害用量または濃度の数倍で投与された場 合、明白な毒性は検出されなかった。 前述のように、本発明の化合物はスクアレンシンターゼ阻害剤であり、したが ってコレステロール生合成を阻害する性質を有する。したがって、本発明の化合 物は、スクアレンシンターゼの阻害が望まれる疾患または医学的症状、例えば、 血漿中コレステロール濃度の低下が望まれる疾患または医学的症状を治療する場 合に有用である。特に、本発明の化合物は、高コレステロール血症および／また はアテローム硬化症などのアテローム血管変性に関係した虚血性疾患の治療にお いて有用である。本発明の化合物は、真菌感染の治療にも有用である。 したがって、本発明のもう一つの特徴により、このような治療を必要としてい る温血動物（例えば、ヒト）においてスクアレンシンターゼを阻害する方法であ って、式Ｉ ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて； Ａｒ¹はフェニレン残基であり且つＡｒ²は複素環式残基であり；または Ａｒ¹は複素環式残基であり且つＡｒ²はフェニル残基であり；そして Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、 （２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、 （１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１ 〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバ モイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１ 〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（ １〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１ 〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム 誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立 して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく； 但し、Ａｒ²は、１個または２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール残基で はないこと；および Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である場合、Ａｒ¹はオキサジアゾール残基では ないことを条件とする］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を該動物に対して投与 することを含む上記方法を提供する。 特に、本発明は、コレステロール生合成を阻害する方法、更に詳しくは、高コ レステロール血症およびアテローム血管変性（例えば、アテローム硬化症）を治 療する方法を提供する。 したがって、本発明は、更に、血漿中コレステロール濃度の低下が望まれる疾 患または医学的症状（例えば、高コレステロール血症およびアテローム硬化症） を治療するための薬剤の製造のための、（本明細書中に定義の）式Ｉを有する化 合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。 コレステロール生合成の阻害が望まれる疾患および医学的症状の治療において 、例えば、高コレステロール血症またはアテローム硬化症の治療において用いら れる場合、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容しうる塩）は、例えば、０． ０１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の一般的範囲の用量が与えられるように、経口に よって、静脈内に、または何か他の医学的に許容しうる経路によって投与される と予想される。しかしながら、投与される正確な用量は、疾患の性状および苛酷 さ、治療される患者の年齢および性別並びに投与経路にしたがって必然的に変化 することは理解される。 概して、式Ｉを有する化合物（またはその薬学的に許容しうる塩）は、通常、 薬剤組成物の形で、すなわち、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に投 与され、このような組成物を本発明のもう一つの特徴として提供する。 本発明の薬剤組成物は種々の剤形でありうる。例えば、それは、経口投与用の 錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤の形、肛門投与用の坐剤の形；静脈内また は筋内注射などによる非経口投与用の滅菌液剤または懸濁剤の形でありうる。 組成物は、当該技術分野において周知の薬学的に許容しうる希釈剤および担体 を用いる慣用法によって得ることができる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤 は、便宜上、腸溶コーティング（例えば、酢酸フタル酸セルロース基剤のもの） などのコーティングを伴って成形されて、胃中における式Ｉの活性成分（または その薬学的に許容しうる塩）の溶解を最小限にするかまたは不快な味を隠すこと ができる。 本発明の化合物は、所望ならば、心臓血管系疾患の治療において有用であるこ とが知られている１種類またはそれ以上の他の薬物と一緒に（または逐次的に） 、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、胆汁酸キレート形成剤、フィブレー ト（ｆｉｂｒａｔｅｓ）などの他の低コレステロール血症薬、例えば、ジェムフ ィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、および冠状動脈性心臓病の治療薬など の薬剤と一緒に投与することができる。もう一つの例として、本発明の化合物は 、所望ならば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、カプトプ リル、リシノプリル、ゾフェノプリルまたはエナラプリルと一緒に（または逐次 的に）投与することができる。 スクアレンシンターゼを阻害する化合物は、更に、抗真菌剤として用いられる ことが分かった。したがって、本発明は、更に、真菌感染を治療する方法であっ て、このような治療を必要としている生物に対して式Ｉを有する化合物またはそ の無毒性塩を投与することを含む上記方法を提供する。 特に、本発明は、更に、真菌感染を治療する方法であって、このような治療を 必要としているヒトなどの温血動物に対して、有効量の式Ｉを有する化合物また はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法を提供する。 抗真菌薬として用いられる場合、該化合物は様々な方法で配合することができ 、このような製剤の性状は、その用途がヒトなどの哺乳動物の病原体感染を抑制 するためであるか、或いは土壌若しくは植物などの農業用または何か他の目的で あるかどうかに依る。医学的用途のための本発明の化合物は、上述の製剤に加え て、局所投与用に応用することができ、このような組成物を本発明のもう一つの 特徴として提供する。このような組成物は、クリーム剤またはローション剤など の種々の剤形でありうる。 ここで、本発明を以下の非制限実施例によって例証するが、そこにおいて特に 断らない限り、 （ｉ）蒸発は真空中のロータリーエバポレーションによって行なわれたし； （ｉｉ）操作は室温で、すなわち、１８〜２６℃の範囲で行なわれたし； （ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは中速液体クロマトグラ フィー（ＭＰＬＣ）は、シリカゲル（メルク・キーゼルゲル（ＭｅｒｃｋＫｉｅ ｓｅｌｇｅｌ）製品番号９３８５、Ｅ メルク、ダルムシュタット、ドイツから 入手された）上で行なわれたし； （ｉｖ）収率は、単に例として与えられており、高度な方法の開発によって達 成しうる最大値を必要としているのではなく； （ｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは、通常、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を 内部標準として用いて２００ＭＨｚで決定されたし、そして化学シフト（δ値） としてＴＭＳに対するｐｐｍで、主要ピーク表示用の慣用略語：ｓ，単一線；ｍ ，多重線；ｔ，三重線；ｂｒ，幅広；ｄ，二重線を用いて表され； （ｖｉ）最終生成物は全て、微量分析、ＮＭＲおよび/またはマススペクトロ スコピーによって特性決定されたし；そして （ｖｉｉ）慣用略語は、それぞれの基および再結晶溶媒に対して、例えば、Ｍ ｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｒ＝プロピル、Ｐｒⁱ＝イソプロピル、Ｂｕ＝ブ チル、Ｂｕⁱ＝イソブチル、Ｐｈ＝フェニル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ₂Ｏ ＝エーテル、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ=エ タノール、ＰｒⁱＯＨ＝２−プロパノール、Ｈ₂Ｏ＝水として用いられる。実施例１ 第二ブチルリチウムのシクロヘキサン中溶液（２９ｍｌ，１．３Ｍ）を、１− （４−ブロモフェニル）−２，５−ジメチルピロール（９．０６ｇ）の乾燥テト ラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中溶液に対してアルゴン雰囲気下において−７８ ℃で撹拌しながら滴加した。混合物を５分間撹拌し、そしてキヌクリジン−３− オン（４．３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液を７分間にわた って加えた。撹拌を−７８℃で３０分間続けた後、混合物を２時間にわたって室 温に達しさせた。次に、水（２００ｍｌ）を反応混合物に加え、同時に、反応温 度を１０℃未満に保持した。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を分離 し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸発させて残留物を生じ、それをアルミナ（ ＩＣＮアルムナ（Ａｌｕｍｎａ）Ｎ３２−６３）上の中速カラムクロマトグラフ ィーによって酢酸エチルで溶離して精製した。生成物を酢酸エチルからの結晶化 によって更に精製して、３−［４−（２，５−ジメチルピロル−１−イル］フェ ニル）キヌクリジン−３−オール（５．０ｇ）を無色固体、ｍ．ｐ．２１５〜２ １６℃として生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，７６．９；Ｈ，８．２；Ｎ，９．２％； Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ計算値：Ｃ，７７．０；Ｈ，８．２；Ｎ，９．４％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ／ＣＤ₃ＣＯＯＤ）：１．５〜１．６（１Ｈ，ｍ），１ ．７〜１．９（２Ｈ，ｍ），２．４（２Ｈ，ｓ），２．５５（６Ｈ，ｓ），３． １〜３．３（４Ｈ，ｍ），３．４〜３．５（１Ｈ，ｄ），３．８５〜３．９５（ １Ｈ，ｄ），５．８（２Ｈ，ｓ），７．３（２Ｈ，ｄ）および７．７（２Ｈ，ｄ ）：ｍ／Ｚ ２９７（Ｍ＋Ｈ）。 １−（４−ブロモフェニル）−２，５−ジメチルピロールの製法は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． パーキン（Ｐｅｒｋｉｎ）１，（１９８４），２８０１ に記載されている。実施例２ １−（４−ブロモフェニル）ピロールを出発物質として（１−（４−ブロモフ ェニル）−２，５−ジメチルピロールの代わりに）用いる以外は実施例１と同様 の手順を用いて、３−［４−（ピロル−１−イル）フェニル］キヌクリジン−３ −オール（収率１０％）、ｍ．ｐ．１７６〜１７７℃を得た。 微量分析、実測値：Ｃ，７５．８；Ｈ，７．６；Ｎ，９．９％； Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂₀計算値：Ｃ，７６．１；Ｈ，７．５；Ｎ，１０．４％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．２〜１．５（３Ｈ，ｍ），１．９〜２．０（１ Ｈ，ｓ），２．１〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．６〜２．８（４Ｈ，ｍ），２．８ 〜２．９（１Ｈ，ｄ），３．３〜３．４（１Ｈ，ｄのｄ），５．１（１Ｈ，ｓ） ，６．２５（２Ｈ，ｄのｄ），７．３（２Ｈ，ｄのｄ）および７．５〜７．６（ ４Ｈ，ｍ）：ｍ／Ｚ ２６９（Ｍ＋Ｈ）。 １−（４−ブロモフェニル）ピロールの製法は、例えば、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，（１９６ ６），１９，２８９に記載されている。実施例３ 第三ブチルリチウムのペンタン中溶液（２．４ｍｌ，１．７Ｍ）を、２−（４ −ブロモフェニル）キノリン（５６６ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍ ｌ）中溶液に対してアルゴン雰囲気下において−７８℃で撹拌しながら滴加した 。反応混合物を０．５時間撹拌した後、キヌクリジン−３−オン（２２５ｍｇ） のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって滴加した。撹拌を −７８℃で２．５時間続けた後、混合物を２時間にわたって０℃に達しさせた。 水（１００ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えた。混合 物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）そし て蒸発させて無色固体を生じ、それをプロバン−２−オールからの結晶化によっ て精製して、３−［４−（２−キノリル）フェニル）キヌクリジン−３−オー ル（２８６ｍｇ）を無色固体、ｍ．ｐ．２２８〜２３０℃として生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，７９．６；Ｈ，６９．０；Ｎ，８．１０％； Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ計算値：Ｃ，８０．０；Ｈ，６．７１；Ｎ，８．４８％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．２２〜１．５２（３Ｈ，ｍ），１．９５〜２． ０２（１Ｈ，ｍ），２．１０〜２．２５（１Ｈ，ｍ），２．６０〜２．９４（５ Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄ），５．２１（１Ｈ，ｓ），７．５０〜７．８６ （４Ｈ，ｍ），７．９５〜８．３５（３Ｈ，ｍ），８．２４（２Ｈ，ｄ）および ８．４４（１Ｈ，ｄ）：ｍ／Ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）。 ２−（４−ブロモフェニル）キノリンの製法は、例えば、ＣＡ７２，３１５７ ３ｅおよびＪ．Ｉｎｓｔ．Ｃｈｅｍ．，カルカッタ，（１９６９），４１，１３ ８〜１４１に記載されている。実施例４ 第二ブチルリチウムのシクロヘキサン中溶液（５．０ｍｌ，１．３Ｍ）を、２ −（４−ブロモフェニル）ベンゾチアゾール（１．６０ｇ）のテトラヒドロフラ ン（２５ｍｌ）中溶液に対してアルゴン雰囲気下において−７８℃で撹拌しなが ら滴加した。反応混合物を１５分間撹拌した後、キヌクリジン−３−オン（６２ ５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を６分間にわたって加えた。 撹拌を−７８℃で２時間続けた後、混合物を１６時間にわたって室温に達しさせ た。１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍｌ）を加え、同時に、反応温度を１０℃未満に保 持した。水性相を酢酸エチル（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄した後に、過剰の水酸化ナ トリウム溶液（密度１．３５ｇ／ｃｍ³）を加えてｐＨ１４にした。混合物を酢 酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸発 させて無色固体を生じ、それを酢酸エチルから結晶化させて、３−［４−（ベン ゾチアゾル−２−イル）フェニル）キヌクリジン−３−オール（２６０ｍｇ）、 ｍ．ｐ．２１５．５〜２１６℃を生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，７１．３；Ｈ，６．０；Ｎ，８．１０％； Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂ＯＳ計算値：Ｃ，７１．４；Ｈ，５．９９；Ｎ，８．３３％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．２０〜１．５６（３Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ ，ｂｓ），２．０８〜２．２８（１Ｈ，ｍ），２．６０〜３．００ （５Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄ），５．３１（１Ｈ，ｓ），７．４０〜７． ６０（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ），８．０５（３Ｈ，ｄ）および８．１ ３（１Ｈ，ｄのｄ）：ｍ／Ｚ ３３７（Ｍ＋Ｈ）。 ２−（４−ブロモフェニル）ベンゾチアゾールの製法は、例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ，（１９６８），２８，２５３９〜２５４４に記載され ている。実施例５ 第二ブチルリチウムのシクロヘキサン中溶液（１３ｍｌ，１．３Ｍ）を、５− （４−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（５０５ ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に対してアルゴン雰囲気下 において−７８℃で撹拌しながら滴加した。混合物を１０分間撹拌した後、キヌ クリジン−３−オン（２００ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液 を６分間にわたって加えた。撹拌を−７８℃で３時間続けた後、混合物を１６時 間にわたって室温に達しさせた。混合物を氷に加え且つ酢酸エチルで抽出し、酢 酸エチル相を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸発させて残留物を生じ、 それを酢酸エチルから結晶化させて、３−［４−（３−メチル−１，２，４−オ キサジアゾル−５−イル）フェニル）キヌクリジン−３−オール（５８ｍｇ）を 無色固体、ｍ．ｐ．２１３〜２１４℃として生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，６４．００；Ｈ，６．４０；Ｎ，１３．３％； Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂１．０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６３．６；Ｈ，６．８０；Ｎ，１３． ７％；ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．２０〜１．５０（３Ｈ，ｍ），１．９７ （１Ｈ，ｂｓ），２．０２〜２．２２（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２ ．６０〜３．００（５Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄ），５．３４（１Ｈ，ｓ） ，７．７５（２Ｈ，ｄ）および８．０４（２Ｈ，ｄ）：ｍ／Ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ ）。 出発５−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー ルは、以下の方法で製造された。 アセトアミドオキシム塩酸塩（１．５ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（４０ ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．１８ｇ；油中６０％分散液）に対してアルゴ ン雰囲気下において０〜５℃で少しずつ加えた。４Ａモレキュラーシーブ（１ｇ ）を加えた。 １時間後、４−ヨード安息香酸エチル（３．７３ｇ）のテトラヒドロフラン（ １０ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を６０〜６５℃で３時間加熱した。反応 混合物を０℃まで冷却し、そして水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル で抽出した。酢酸エチル相を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）そして蒸発させた。残留物を、シリカゲル（メルク製品番号９３８５）上のフ ラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘキサンおよび酢酸エチルの７：３ （ｖ／ｖ）混合物を溶離剤として用いて精製して、５−（４−ヨードフェニル） −３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１．１２ｇ）を無色固体として 生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，３８．２；Ｈ，２．５；Ｎ，９．５％； Ｃ₉Ｈ₇ＩＮ₂Ｏ計算値：Ｃ，３７．８；Ｈ，２．４７；Ｎ，９．８％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：２．４１（３Ｈ，ｓ），７．７７〜７．９０（２Ｈ ，ｄ）および７．９５〜８．０８（２Ｈ，ｄ）：ｍ／Ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）。実施例６ ２−（４−ブロモフェニル）ベンズオキサゾールを出発物質として２−（４− ブロモフェニル）ベンゾチアゾールの代わりに用いる以外は実施例４と同様の方 法において、３−［４−（ベンズオキサゾル−２−イル）フェニル］キヌクリジ ン−３−オールを固体、ｍ．ｐ．２５５．５〜２５６℃として得た。 微量分析、実測値：Ｃ，７４．６；Ｈ，６．２０；Ｎ，８．５０％； Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂計算値：Ｃ，７５．０；Ｈ，６．３０；Ｎ，８．７４％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．４０（３Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），２ ．８１（１Ｈ，ｍ），２．６０〜３．００（５Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ） ，５．３５（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８０（４Ｈ，ｍ）および ８．１８（２Ｈ，ｄ）：ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）。 出発物質として用いられた２−（４−ブロモフェニル）ベンズオキサゾールは 以下のように製造された。 塩化チオニル（７．３ｍｌ）を、４−ブロモ安息香酸（１７．６ｇ）のＮ−メ チルピロリジノン（５０ｍｌ）中撹拌懸濁液に対してアルゴン雰囲気下において １０℃で２０分間にわたって滴加した。混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した 。２−アミノフェノール（９．１ｇ）を加えた。次に、混合物を１０５℃で０． ５時間、続いて１４５℃で３時間加熱した。反応混合物を４０℃まで冷却した後 、氷（５０ｇ）、水（５０ｍｌ）および４０％水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ ）の激しく撹拌された混合物中に注加した。混合物を０．５時間撹拌した。固体 沈殿を濾過によって集め且つ水で洗浄した。固体を酢酸エチル（３００ｍｌ）中 で撹拌し、混合物を濾過した。濾液を蒸発させて固体を生じ、それをシリカゲル （メルク製品７７３４）上のクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル の４：１（ｖ／ｖ）混合物を溶離剤として用いて精製して、２−（４−ブロモフ ェニル）ベンズオキサゾール（１１．５ｇ）を固体、ｍ．ｐ．１５７．５℃とし て生成した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６ ７（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｍ）および８．１２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｈ）。実施例７ ２−（４−ブロモフェニル）５−メチルオキサゾールを２−（４−ブロモフェ ニルベンゾチアゾールの代わりに用いる以外は実施例４と同様の方法において、 ３−［４−（５−メチルオキサゾル−２−イル）フェニル］キヌクリジン−３− オールを固体、ｍ．ｐ．１８９〜１９０℃として得た。 微量分析、実測値：Ｃ，７１．５；Ｈ，７．３０；Ｎ，９．６０％； Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂計算値：Ｃ，７１．８；Ｈ，７．０９；Ｎ，９．８５％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．１８〜１．５０（３Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ ，ｍ），２．０５〜２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６０〜 ２．９５（５Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ），５．２１（１Ｈ，ｓ），６．９ ６（１Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ）および７．９１（２Ｈ，ｄ）：ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）。 出発物質として用いられた２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾ ールは以下のように製造された。 プロパルギルアミン（３．５５ｇ）の酢酸エチル（２５ｍｌ）中溶液を、塩化 ４−ブロモベンゾイル（１４．２ｇ）および炭酸ナトリウム（１０．６ｇ）の酢 酸エチル（１００ｍｌ）中撹拌混合物に対して２５℃で０．２５時間にわたって 加えた。混合物を還流しながら１時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、 そして水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。酢酸エチル 相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そ して蒸発させた。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、４−ブロモベンゾイル −Ｎ−プロバルギルアミド（８．９ｇ）を固体、ｍ．ｐ．２８１．８℃として生 成した。 ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：３．１０（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），７ ．６９（２Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ）および９．００（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ ｚ ２３８（Ｍ＋Ｈ）。 酢酸第二水銀（４０ｍｇ）を４−ブロモベンゾイルプロパルギルアミド（３． ５７ｇ）の酢酸（３０ｍｌ）中混合物に対して加え、混合物を還流しながら１． ２５時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸を蒸発によって除去した 。残留物をシリカゲル（メルク製品番号７７３４）上のクロマトグラフィーによ ってヘキサン／酢酸エチルの７：３（ｖ／ｖ）混合物を溶離剤として用いて精製 して、２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−オキサゾール（２．７５ｇ） を淡黄色固体、ｍ．ｐ．６６．８℃として生成した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．４０（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．５ ２（２Ｈ，ｍ）および７．８２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ ２３８（Ｍ＋Ｈ）。実施例８ Ｎ′−メチル−２−（４−ブロモフェニル）ベンズイミダゾールを出発物質と して２−（４−ブロモフェニル）ベンゾチアゾールの代わりに用いる以外は実施 例４と同様の方法において、３−［４−（Ｎ′−メチルベンズイミダゾル−２− イル）フェニル］キヌクリジン−３−オールを固体、ｍ．ｐ．２４３〜５℃とし て得た。 微量分析、実測値：Ｃ，７３．５０；Ｈ，６．９０；Ｎ，１１．９％； Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ ０．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，７３．７０；Ｈ，７．０；Ｎ，１２． ２％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．２５〜１．５８（３Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ ，ｂｓ），２．１０〜２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４０〜３．００（５Ｈ，ｍ） ，３．４５（１Ｈ，ｄ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），７． １８〜７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５２〜７．７５（４Ｈ，ｍ）および７．８２ （２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋Ｈ）。 出発物質として用いられたＮ′−メチル−２−（４−ブロモフェニル）ベンズ イミダゾールは以下のように製造された。 ４−ブロモベンズアルデヒド（１．８５ｇ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液を 、２−Ｎ−メチルアミノアニリン（１．２２ｇ）のエタノール中溶液に対して加 えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ニトロベンゼン（６ｍｌ）を加え、 反応混合物を２１０℃まで加熱し（この間にエタノールは除去された）、続いて ２１０℃で２分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチ ル（５０ｍｌ）および２Ｎ水性塩酸（１００ｍｌ）を加えた。Ｎ′−メチル−２ −（４−ブロモフェニル）ベンズイミダゾールをその塩酸塩として沈殿させ、濾 過によって集めた。粗塩酸塩を水（２５ｍｌ）中に懸濁させ、２Ｍ水酸化ナトリ ウム水溶液で塩基性にした。この水性相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相 を分離し、ブライン（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そし て蒸発させた。残留物をシリカゲル上の中速クロマトグラフィーによってヘキサ ン／酢酸エチルの１：１（ｖ／ｖ）混合物を溶離剤として用いて精製して、Ｎ′ −メチル−２−（４−ブロモフェニル）ベンズイミダゾール（１．４５ｇ）を固 体、ｍ．ｐ．１１２〜１１４℃として生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，５８．３０；Ｈ，３．９０；Ｎ，１０．００％； Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｎ₂Ｂｒ計算値：Ｃ，５８．６０；Ｈ，３．８６；Ｎ，９．７６％；Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３．８５（３Ｈ，ｓ），７．２５〜７．４２（３Ｈ，ｍ） ，７．６５（４Ｈ，ｓ）および７．７５〜７．８６（１Ｈ，ｍ）。実施例９ 飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を、３−（４−ブロモフェニル）− ３−ヒドロキシキヌクリジン（４９０ｍｇ）、トリオフェン−２−ホウ素酸（３ ２０ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム［Ｏ］（２０ｍ ｇ）のジメトキシエタン（２５ｍｌ）中撹拌溶液に対して周囲温度およびアルゴ ン雰囲気下で加えた。混合物を還流しながら１．５時間加熱した後、周囲温度ま で冷却した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エ チル相を分離し、２Ｍ水性塩酸で抽出した。水性酸抽出物を８Ｍ水酸化ナトリウ ム水溶液でｐＨ１２まで塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相 を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。残留物 を酢酸エチルから再結晶させて、３−（４−チエン−２−イル）フェニル］キヌ クリジン−３−オール（３０１ｍｇ）を灰色固体、ｍ．ｐ．１６５〜８℃として 生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，６９．７；Ｈ，６．７０；Ｎ，４．７０％； Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＮＯＳ・０．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６９．６；Ｈ，６．８０；Ｎ，４． ７０％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．２０〜１．５０（３Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ ，ｍ），２．０５〜２．２３（１Ｈ，ｍ），２．６０〜２．９７（５Ｈ，ｍ）， ３．３２（１Ｈ，ｄ），５．２２（１Ｈ，ｓ），７．０８〜７．１５（１Ｈ，ｍ ）および７．４２〜７．６５（６Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）。 出発物質として用いられたホウ素酸は、以下のように製造された。 ボランのテトラヒドロフラン中溶液（４０ｍｌ，１Ｍ）を、マグネシウム削り 屑（２８８ｍｇ）に対して０℃で撹拌しながらアルゴン雰囲気下の０．３３時間 にわたって加えた。次に、２−ブロモチオフェン（１．６３ｇ）を反応混合物に 対して０．２５時間にわたって加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した 。混合物を氷水（２５０ｍｌ）に対して徐々に撹拌しながら加えた。水性２Ｍ塩 酸を加えてｐＨ１溶液を生成した。水性混合物をジエチルエーテルで抽出し、エ ーテル相を分離し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸 発させた。このようにして、チオフェン−２−ホウ素酸（７１０ｍｇ）が無色固 体として得られた。ｍ／ｚ １２９（Ｍ＋Ｈ）。実施例１０ 第二ブチルリチウムのシクロヘキサン中溶液（７．５ｍｌ，１．３Ｍ）を、４ −ブロモフェニルホウ素酸［Ｎ−メチル−Ｏ；Ｏ′−ジエタノールアミン］エス テル（１．４２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中溶液に対してアル ゴン雰囲気下において−１００℃で１０分間にわたって滴加した。混合物を３０ 分間撹拌した後、キヌクリジン−３−オン（０．６２５ｇ）の乾燥テトラヒドロ フラン（１０ｍｌ）中溶液を−１００℃で保温しながら１０分間にわたって加え た。反応混合物を−１００℃で１時間撹拌し、周囲温度まで加温した後、周囲温 度で更に２時間撹拌した。塩化アンモニウム（０．５５ｇ）の水（５ｍｌ）中水 溶液を加え、混合物を０．５時間撹拌した。次に、テトラヒドロフランを蒸発に よって除去した。トルエン（２０ｍｌ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍ ｌ）を残留物に対して加えた。２−ブロモチアゾール（８７０ｍｇ）の無水アル コール（１０ｍｌ）中溶液を混合物に対してアルゴン雰囲気下の２５℃で加えた 。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム［Ｏ］（１００ｍｇ）を加え、 混合物を還流しながら４時間加熱した。周囲温度まで冷却後、氷および２Ｍ水性 塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで洗浄した。水性相を１０Ｍ水酸化ナトリウム 水溶液で塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を分離 し、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。 残留物を酢酸エチルで摩砕して、３−［４−（チアゾル−２−イル）フェニル］ キヌクリジン−３−オール（１２０ｍｇ）を固体、ｍ．ｐ．２１８〜２１９℃と して生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，６５．０；Ｈ，６．４０；Ｎ，９．４０％； Ｃ₁₆Ｈ₁₈ＮＯ₂Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６５．０；Ｈ，６．４０；Ｎ，９． ５０％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．２０〜１．５２（３Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ ，ｍ），２．０２〜２．２２（１Ｈ，ｍ），２．５３〜２．９５（５Ｈ，ｍ）， ３．４０（１Ｈ，ｄ），５．２２（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．７ ５（１Ｈ，ｄ）および７．９０（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ） 。実施例１１ ４−（４−ブロモフェニル）−１，２−メチレンジオキシベンゼンを出発物質 として（１−（４−ブロモフェニル）−２，５−ジメチルピロールの代わりに） 用いる以外は実施例１と同様の手順を用いて、３−［４−（３，４−メチレンジ オキシフェニル）フェニル］キヌクリジン−３−オール（収率１８％）を固体、 ｍ．ｐ．１６７〜１６９℃として得た。 微量分析、実測値：Ｃ，７４．０；Ｈ，６．６；Ｎ，４．１％； Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₃計算値：Ｃ，７４．３；Ｈ，６．６；Ｎ，４．３％； ＮＭＲ（ＣＤ₃］₂ＳＯ／ＣＤ₃ＣＯＯＤ）：１．４〜１．８（３Ｈ，ｍ），２． ３（２．５（２Ｈ，ｍ），３．１〜３．３（４Ｈ，ｍ），３．４〜３．９（２Ｈ ，ｄのｄ），６．１（２Ｈ，ｓ），７．０（１Ｈ，ｄ），７．１〜７．２（１Ｈ ，ｄのｄ）、７．２〜７．３（１Ｈ，ｄ）および７．６（４Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）。 出発物質として用いられた４−（４−ブロモフェニル−１，２−メチレンジオ キシベンゼンは、以下のように製造された。 炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（１２ｍｌ）を、４−ブロモ−１，２−メチレン ジオキシベンゼン（２．０１ｇ）、４−ブロモフェニルホウ素酸およびテトラキ ストリフェニルホスフィンパラジウム（１７５ｍｇ）のトルエン（６０ｍｌ）中 撹拌混合物に対してアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を７０℃で４時間加 熱した後、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し た。酢酸エチル相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。 残留物をシリカゲル上の中速度カラムクロマトグラフィーによって５％酢酸エ チル／ヘキサンを溶離剤として用いて精製し、ヘキサンからの結晶化後に、４− （４−ブロモフェニル）−１，２−メチレンジオキシベンゼン（３８５ｍｇ）を 無色固体、ｍ．ｐ．９７〜９９℃として生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，５６．７；Ｈ，３．３％； Ｃ₁₃Ｈ₉ＢｒＯ₂計算値：Ｃ，５６．３；Ｈ，３．３％； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：６．０（２Ｈ，ｓ），６．８〜６．９（１Ｈ，ｄ）， ７．０（２Ｈ，ｍ）および７．３〜７．５（４Ｈ，ｄのｄ）：ｍ／ｚ ２７８（ Ｍ＋Ｈ）。実施例１２ 第二ブチルリチウムのシクロヘキサン中溶液（２２．５ｍｌ，１．３Ｍ）を、 ４−ブロモフェニルホウ素酸−Ｎ−メチル−Ｏ；Ｏ−ジエタノールアミノエステ ル（Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．３０，（５１），７１９４，１９８９）（３．３ｇ）の新 たに蒸留されたテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液に対してアルゴン雰囲気 下および−１００℃の温度で徐々に加えた。 反応混合物を−１００℃で更に３０分間撹拌した。キヌクリジン−３−オン（ １．４５ｇ）の新たに蒸留されたテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中溶液を加え、 反応混合物を−１００℃で１５分間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで加温し た後、周囲温度で２時間撹拌した。次に、塩化アンモニウム（１．１５ｇ）の水 （１０ｍｌ）中溶液を混合物に加えた。混合物を５分間撹拌した後、溶媒を蒸発 させて緑色油を生じた。トルエン（３０ｍｌ）と、飽和炭酸ナトリウム水溶液（ １５ｍｌ）と、３−ブロモキノリン（２．４４ｇ）の無水アルコール（１５ｍｌ ）中溶液とを混合物に加えた。反応容器をアルゴンでパージした後、テトラキス トリフェニルホスフィンパラジウム［Ｏ］（２００ｍｇ）を混合物に加えた。次 に、混合物を還流して撹拌しながら４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却 し、溶媒を蒸発させた。氷に続いて２Ｍ水性塩酸を残留物に加え、混合物を酢酸 エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。 水性相を氷で処理し、水酸化ナトリウム水溶液（密度１．３５ｇ／ｃｍ³）で 塩基性にし、そして酢酸エチル（４ｘ７０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物 を合せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。残留物を熱酢酸エチルで 摩砕し、混合物を冷却して、３−［４−キノル−３−イルフェニル］キヌクリジ ン−３−オールを固体（収率４６％）、ｍ．ｐ．２２０〜２２１℃として生成し た。 微量分析、実測値：Ｃ，７９．２；Ｈ，６．６；Ｎ，８．３％； Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ・０．２５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，７８．９；Ｈ，６．７；Ｎ，８．４ ％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．２〜１．５（３Ｈ，ｍ），２．０（１Ｈ，ｂｒ ．ｓ），２．１〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．６〜２．８（４Ｈ，ｍ），２．９５ （１Ｈ，ｄ），３．４５（１Ｈ，ｄ），５．２（１Ｈ，ｓ），７．６〜７．８（ ４Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ），８．６（１Ｈ，ｄ ）および９．３（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）。実施例１３ 第二ブチルリチウムのシクロヘキサン中溶液（４．２ｍｌ，１．３Ｍ）を、３ −［４−ヨードフェニル］−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１． ４３ｇ）の新たに蒸留されたテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に対し て−１００℃およびアルゴン雰囲気下で徐々に加えた。反応混合物を−１００℃ で１０分間撹拌した。キヌクリジン−３−オン（６２５ｍｇ）の新たに蒸留され たテトラヒドロフラン（７ｍｌ）中溶液を加えた。 混合物を−１００℃で３０分間撹拌し、周囲温度まで加温した後、周囲温度で 更に２時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去した。２Ｍ水性塩酸（２０ｍｌ） を加え、混合物を酢酸エチル［３ｘ２０ｍｌ］で抽出した。次に、水性相を水酸 化ナトリウム水溶液で塩基性にし、そして混合物を酢酸エチル［６ｘ３０ｍｌ］ で抽出した。酢酸エチル抽出物を合せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発さ せた。残留物を、シリカゲルプレート（４０ｘ２０ｘ０．５ｍｍ；シュリーヒャ ー・アンド・シュル（Ｓｃｈｌｉｅｃｈｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｕｌｌ）Ｇ１５０ ５／ＬＳ２５４）上の分離用薄層クロマトグラフィーによってメタノール［１０ ０部］およびアンモニア（密度０．８８ｇ／ｃｍ³）［１２部］の混合物を用い て精製して、３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル ）フェニル］キヌクリジン−３−オール（収率９％）を生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，６７．０；Ｈ，６．３；Ｎ，１４．６％； Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂計算値：Ｃ，６７．３；Ｈ，６．７；Ｎ，１４．７％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．２〜１．５（３Ｈ，ｍ），２．０（１Ｈ，ｂｒ ．ｓ），２．１〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．７（３Ｈ，ｓ），２．６〜２．８（ ４Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄ），３．４５（１Ｈ，ｄ），５．２（１Ｈ，ｓ ），７．７（２Ｈ，ｄ）および７．９５（２Ｈ，ｄ）， ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）。実施例１４ ３−（４−ブロモフェニル）キヌクリジン−３−オール（０．５７ｇ）、３− チエニルホウ素酸（ＣＡ５２：１１３６ｇ）（０．４６５ｇ）、テトラキス（ト リフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２５ｍｇ）、１，２−ジメトキシエ タン（２５ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）の混合物を、ア ルゴン雰囲気下において８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残 留部を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（４ｘ３０ｍｌ）とに分配した。有機抽出物 を合せ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｘ２５ｍｌ）、水、ブラインで洗浄し 、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラ ッシュカラムクロマトグラフィーによって塩化メチレン／メタノールの９０：１ ０（ｖ／ｖ）混合物を溶離剤として用いて精製して泡（０．５ｇ）を生じ、それ を酢酸エチルから結晶化させて、３−［４−（３−チエニル）フェニル］キヌク リジン−３−オールを固体、ｍ．ｐ．１６３〜５℃として生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，７０．２；Ｈ，６．８；Ｎ，４．８％； Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＮＯＳ・０．０５ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，７０．４；Ｈ，６．６；Ｎ， ４．８％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．１５〜２．２２（５Ｈ，ｍ），２．５５〜３． ４１（６Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５０〜７．７（６Ｈ，ｍ ）および７．８０（１Ｈ，ｄのｄ）；ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）。 ３−（４−ブロモフェニル）キヌクリジン−３−オールは、以下のように製造 された。 マグネシウム削り屑（１２．０ｇ）の無水エーテル（５００ｍｌ）中溶液を、 少量のヨウ素結晶と、１，４−ジブロモベンゼン（１１８ｇ）の無水エーテル（ ３００ｍｌ）中溶液１滴ずつとによって処理した。撹拌は、グリニャール試薬が 完全に生成されるまで１時間続けられた。混合物を５℃まで冷却し、３−キヌク リドン（５６．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中溶液を滴加した。 室温で更に２時間撹拌後、反応混合物を氷（３００ｇ）および飽和塩化アンモニ ウム溶液（５００ｍｌ）上に注いだ。混合物をエーテル（４ｘ２００ｍｌ）で抽 出した。エーテル抽出物を合せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。 固体残留物を酢酸エチルで摩砕して、３−（４−ブロモフェニル）キヌクリジン −３−オールを固体、ｍ．ｐ．１８８〜１９１℃として生成した。 ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．１〜１．５０（３Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ， ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．５５〜２．８３（４Ｈ，ｍ），２．８４〜２ ．９０（１Ｈ，ｄ），３．２５〜３．４０（１Ｈ，ｄのｄ），５．１８（１Ｈ， ｓ）および７．４〜７．５５（４Ｈ，ｍ）。実施例１５ ３−フリルホウ素酸を出発物質として用いる以外は実施例１４に記載されたの と同様の方法において、３−［４−（３−フリル）フェニル］キヌクリジン−３ −オールを固体、ｍ．ｐ．１７４〜７℃として生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，７３．４；Ｈ，７．０；Ｎ，５．０；Ｈ₂Ｏ，０．１７ ％；Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＮＯ₂・０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂・０．０５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，７３．２； Ｈ，６．９；Ｎ，５．０％；Ｈ₂Ｏ，０．３％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．１５〜２．１４（５Ｈ，ｍ），２．６〜３．６ （６Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄのｄ），７． ４８〜７．５８（４Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｄのｄ）および８．１３（１Ｈ， ｄのｄ）；ｍ／ｚ ２７０（Ｍ＋Ｈ）。 ３−フリルホウ素酸は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１２，（１９７５），１９ ５；１３，（１９７６），１２６５およびＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．（フラ ンス），（１９７６），１９９９に報告されている。実施例１６ 第三ブチルリチウムのペンタン中溶液（９ｍｌ，１．３Ｍ）を、５−ブロモ− ２−フェニルピリジン（１．４１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中 撹拌溶液に対してアルゴン雰囲気下において−１００℃で徐々に加えた。反応混 合物を−１００℃で１５分間撹拌した。キヌクリジン−３−オン（０．７５ｇ） の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を加え、そして反応混合物を−１ ００℃で１５分間、続いて室温で３０分間撹拌した。氷／水（５０ｍｌ）を反応 混合物に加え、テトラヒドロフランを蒸発によって除去し、そして得られた混合 物を酢酸エチル（４ｘ８０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合せ、乾燥さ せ（ＭｇＳＯ₄）そして蒸発させて固体を生じ、それを濾過によって集め且つ冷 酢酸エチルで洗浄して、３−［２−フェニルピリド−５−イル］キヌクリジン− ３−オールを固体（８４０ｍｇ）、ｍ．ｐ．２１４〜２１５℃として生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，７２．８；Ｈ，６．６；Ｎ，９．５％； Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ・Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，７２．５；Ｈ，６．７；Ｎ，９．４％；ＮＭ Ｒ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．１〜１．６（３Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｓ）， ２．１〜２．３（１Ｈ，ｍ），２．６〜２．７（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．０（ １Ｈ，ｄ），３．４〜３．５（１Ｈ，ｄ），５．２〜５．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ，７．４〜７．７５（３Ｈ，ｍ），７．９〜８．１（４Ｈ，ｍ），８．８（１Ｈ ，ｓ）：ｍ／Ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）。 出発物質として用いられた５−ブロモ−２−フェニルピリジンは、以下のよう に製造された。 テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム［Ｏ］（２００ｍｇ）を、フェ ニルホウ酸（１．２２ｇ）、２，５−ジブロモピリジン（２．３７ｇ）、トルエ ン（１０ｍｌ）、無水エタノール（５ｍｌ）および飽和炭酸ナトリウム（５ｍｌ ）の撹拌された二相溶液に対してアルゴン雰囲気下で滴加した。次に、反応混合 物を還流しながら４時間加熱した。次に、反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液中に注加 し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチ ル抽出物を合せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させて黄色ロウを生じ、 それをシリカゲル上の重カクロマトグラフィーによって酢酸エチルおよびペンタ ンの１０：９０（ｖ／ｖ）混合物を溶離剤として用いて精製して、５−ブロモ− ２−フェニルピリジンを生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，５３．７；Ｈ，３．２；Ｎ，５．７％； Ｃ₁₁Ｈ₈ＮＢｒ・２／３Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，５３．６；Ｈ，３．４；Ｎ，５．７％ ； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：７．４〜７．５（３Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ ），８．０５〜８．１（３Ｈ，ｍ）および８．８（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ２３３ 。実施例１７ 第二ブチルリチウムのシクロヘキサン中溶液（５．０ｍｌ，１．３Ｍ）を、２ −（４−ブロモフェニル）チアゾール（１．２２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン （２５ｍｌ）中溶液に対してアルゴン雰囲気下において−７８℃で滴加した。混 合物を２０分間撹拌し、そしてキヌクリジン−３−オン（６２５ｍｇ）の乾燥テ トラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を１２分間にわたって加えた。撹拌を−７ ８℃で２時間続け、混合物を１６時間にわたって室温に達しさせた。１Ｍ塩酸水 溶液（１５０ｍｌ）を反応混合物に加え、同時に、温度を１０℃未満に保持した 。水性相を酢酸エチル（２ｘ４０ｍｌ）で洗浄した後、過剰の水酸化ナトリウム 水溶液（密度１．３５ｇ／ｃｍ³）を加えることによってｐＨ１４まで塩基性に した。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ ＳＯ₄）そして蒸発させて油を生じた。エーテルおよびヘキサンの１：１ｖ／ｖ 混合物による油の摩砕により、無色固体が得られた。酢酸エチルからの結晶化に より、３−［（２−（４−ブロモフェニル）チアゾル−５−イル］キヌクリジン −３−オールが無色固体（９８ｍｇ）、ｍ．ｐ．１６９．５〜１７０℃として生 成された。 ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．２８〜１．５８（３Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ ，ｍ），２．００〜２．２０（１Ｈ，ｍ），２．６０〜２．９０（４Ｈ，ｍ）， ２．９５（１Ｈ，ｄ），３．３８（１Ｈ，ｄ），５．８８（１Ｈ，ｓ），７．６ ４〜７．７２（２Ｈ，ｄ）および７．８２〜７．８９（３Ｈ，ｄおよびｓ）：ｍ ／Ｚ ３６５（Ｍ＋Ｈ）。 ２−（４−ブロモフェニル）チアゾールの製法は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉ ｍ．Ａｃｔａ． ，（１９５０），３３，１２７１に記載されている。実施例１８ ２−フェニルチアゾールを出発物質として２−（４−ブロモフェニル）チアゾ ールの代わりに用いる以外は実施例２の場合と同様の方法を用いて、３−（２− フェニルチアゾル−５−イル）キヌクリジン−３−オールを固体、ｍ．ｐ．１６ ８〜１６８．５℃として得た。 微量分析、実測値：Ｃ，６７．０；Ｈ，６．４０；Ｎ，９．６０％； Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂ＯＳ計算値：Ｃ，６７．１；Ｈ，６．３４；Ｎ，９．７８％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．３０〜１．５８（３Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ ，ｂｓ），２．０２〜２．１８（１Ｈ，ｍ），２．５７〜２．９０（４Ｈ，ｍ） ，２．９５（１Ｈ，ｄ），３．３７（１Ｈ，ｄ），５．８５（１Ｈ，ｍ），７． ４３〜７．５３（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ）および７．８５〜７．９５ （２Ｈ，ｍ）：ｍ／Ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）。実施例１９ ｐ−トルエンスルホン酸（７９０ｍｇ）および３−（２−フェニルチアゾル− ５−イル）キヌクリジン−３−オール（５２７ｍｇ）のトルエン（５０ｍｌ）中 混合物を、ディーン・アンド・スターク（Ｄｅａｎ ａｎｄ Ｓｔａｒｋ）水分 離器を用いて還流下で１時間加熱した。冷却後、トルエン相を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で洗浄した。トルエンを乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）且つ蒸発させた。 残留物を、アルミナ（フルカ・アルミナ（Ｆｌｕｋａ Ａｌｕｍｉｎａ）５０７ Ｃ）上のカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルおよびメタノールの９： １（ｖ／ｖ）混合物を溶離剤として用いて精製して、３−（２−フェニルチアゾ ル−５−イル）−２，３−デヒドロキヌクリジンを無色固体（４６８ｍｇ）、ｍ ．ｐ．９６〜９７℃として生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，７１．３；Ｈ，６．１０；Ｎ，１０．１％； Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₂Ｓ計算値：Ｃ，７１．３；Ｈ，６．０１；Ｎ，１０．４％； ＮＭＲ：（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．４２〜１．５８（２Ｈ，ｍ），１．７０〜１ ．８３（２Ｈ，ｍ），２．４３〜２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８８〜３．０３（ ２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｍ），７．４５〜７．５ ５（３Ｈ，ｍ），７．８７〜７．９５（２Ｈ，ｍ）および８．０（１Ｈ，ｓ）： ｍ／Ｚ ２６９（Ｍ＋Ｈ）。実施例２０ 無水エタノール（２５ｍｌ）中の３−（２−フェニルチアゾル−５−イル）− ２，３−デヒドロキヌクリジン（２６０ｍｇ）に、炭素（５０ｍｇ）上１０％パ ラジウムの触媒上において大気圧および周囲温度で１８時間水素添加した。触媒 を濾過によって除去し、アルコールを蒸発させた。残留物を、アルミナ（フルカ ・アルミナ５０７Ｃ）上のカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルおよび メタノールの１９：１（ｖ／ｖ）混合物を溶離剤として用いて精製して、３−（ ２−フェニルチアゾル−５−イル）キヌクリジンを無色固体（１７０ｍｇ）、ｍ ．ｐ．５１．５〜５２℃として生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，７０．８０；Ｈ，６．７０；Ｎ，１０．２％； Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｓ計算値：Ｃ，７１．１；Ｈ，６．７１；Ｎ，１０．４％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．３０〜１．４９（１Ｈ，ｍ），１．５５〜１． ７７（３Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．６２〜２．９５（５Ｈ，ｍ）， ３．２０〜３．４０（２Ｈ，ｍ），７．４２〜７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７２ （ＩＨ，ｓ）および７．８５〜７．９２（２Ｈ，ｍ）：ｍ／Ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ ）。実施例２１ ３−［５−ブロモピリド−２−イル］キヌクリジン−３−オール（５６６ｍｇ ）およびフェニルホウ素酸（２４４ｍｇ）の混合物を、トルエン（１７ｍｌ）、 飽和炭酸ナトリウム溶液（８．５ｍｌ）および無水アルコール（８．５ｍｌ）の 混合物中に溶解させて無色二相溶液を生成した。次に、反応容器にアルゴンをパ ージし、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム［Ｏ］（５０ｍｇ）を加 えた。次に、混合物を還流で撹拌しながら６時間加熱した。溶媒を蒸発によって 除去し、そして飽和炭酸ナトリウム溶液を残留物に加えた。混合物をジクロロメ タン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合せ、乾燥させ（Ｍ ｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲル（メルク製品７７３４） 上のカラムクロマトグラフィーによってメタノールを溶離剤として用いて精製し て、３−［５−フェニルピリド−２−イル］キヌクリジン−３−オール（収率６ ２％）を固体、ｍ．ｐ．２１０〜２１２℃として生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，７４．１；Ｈ，７０．１；Ｎ，９．４％； Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ−０．６７Ｈ₂）計算値：Ｃ，７４．０；Ｈ，７．３；Ｎ，９．６ ％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．１〜１．６（３Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｓ ），２．０５〜２．２０（１Ｈ，ｍ），２．６〜２．８（２Ｈ，ｍ），２．９ 〜３．０（１Ｈ，ｄ），３．３〜３．４（１Ｈ，ｄ），５．３〜５．４５（１Ｈ ，ｂｒ．ｓ），７．４〜７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８５〜７．９５（２Ｈ，ｍ ），８．０〜８．１（２Ｈ，ｍ），８．８（１Ｈ，ｍ）； ｍ／Ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）。 出発物質として用いられた３−［５−ブロモピリド−２−イル］キヌクリジン −３−オールは、以下のように製造された。 第二ブチルリチウムのシクロヘキサン中溶液（７．７ｍｌ，１．３Ｍ）を、２ ，５−ジブロモピリジン（２．３６ｇ）の新たに（ＣａＨ₂から）蒸留されたテ トラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液に対して−１００℃およびアルゴン雰囲気 下で極めて徐々に加えた。混合物を−１００℃で５分間撹拌した後、キヌクリジ ン−３−オン（１．２５g）の新たに（ＣａＨ₂から）蒸留されたテトラヒドロフ ラン（１０ｍｌ）中溶液を加えた。 反応混合物を−１００℃で３０分間撹拌し、周囲温度まで加温した後、周囲温 度で更に２時間撹拌した。次に、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加え、 混合物を１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。 酢酸エチル抽出物を合せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。残留物 を放置して黄色ロウ（１．６ｇ）を生じ、それを沸騰酢酸エチルで摩砕した。冷 却によって、３−［５−ブロモピリド−２−イル］キヌクリジン−３−オール（ ８２０ｍｇ）を白色固体、ｍ．ｐ．１６９〜７０℃として得た。 微量分析、実測値：Ｃ，５１．３；Ｈ，５．５；Ｎ，９．７％； Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｎ₂ＯＢｒ計算値：Ｃ，５０．９；Ｈ，５．４；Ｎ，９．９％； ＮＭＲ（［ＣＤ₃］₂ＳＯ）：１．１〜１．３（１Ｈ，ｍ），１．３〜１．６（２ Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｂｓ），２．０５〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．６〜 ２．８（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．０（１Ｈ，ｄ），３．３〜３．４（１Ｈ，ｄ ），５．４（１Ｈ，ｓ），７．５５〜７．６（１Ｈ，ｄ），７．８〜７．９（１ Ｈ，ｄｄ），８．５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ２８３／２８５（Ｍ＋Ｈ）。実施例２２ 治療的または予防的使用のための本発明の化合物を提供するのに適当な代表的 薬剤剤形としては、当該薬学技術分野において周知の慣用法によって入手しうる 且つヒトにおける治療的または予防的使用に適当な以下の錠剤およびカプセル製 剤がある。 （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 コンパウンドＺ_* １．０ ラクトース、ヨーロッパ薬局方 ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖ水性ペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 コンパウンドＺ_* ５０ ラクトース、ヨーロッパ薬局方 ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖ水性ペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 コンパウンドＺ_* １００ ラクトース、ヨーロッパ薬局方 １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖ水性ペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 コンパウンドＺ_* １０ ラクトース、ヨーロッパ薬局方 ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５注記 ＊活性成分コンパウンドＺは、式Ｉを有する化合物またはその塩、例えば、前 述の実施例のいずれかに記載の式Ｉを有する化合物である。 錠剤組成物（ａ）〜（ｃ）は、慣用的な手段によって、例えば、酢酸フタル酸 セルロースによって腸溶コーティングされていてよい。化学式

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて; Ａｒ¹はフェニレン残基であり且つＡｒ²は複素環式残基であり；または Ａｒ¹は複素環式残基であり且つＡｒ²はフェニル残基であり；そして Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、 （２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、 （１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１ 〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバ モイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１ 〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（ １〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１ 〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム 誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立 して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく； 但し、Ａｒ²は、１個または２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール残基で はないし； Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である場合、Ａｒ¹はオキサジアゾール残基では ないという条件付きである］ を有する、化合物３−［５−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−イ ル］キヌクリジンおよびその薬学的に許容しうる塩を除く化合物またはその薬学 的に許容しうる塩。 ２． Ａｒが、場合により非置換であってよいしまたはハロゲノ、ヒドロキシ 、アミノ、ニトロ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（１〜６ Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体およ び前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテル、ハロゲノ（１〜６ Ｃ）アルキル並びに（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノから独立して選択される１ 個またはそれ以上の置換基を有していてよい請求項１に記載の化合物。 ３． Ａｒ¹が１，４−フェニレン残基であり且つＡｒ²が、ピロリル、キノリ ル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、フリル、ピリジ ル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリルおよびベンズ ジオキソリル、特に、ピロリル、キノリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、 チアゾリル、ベンズチアゾリルおよびべンズジオキソリル残基から選択される複 素環式残基である請求項１または２に記載の化合物。 ４． Ａｒ¹が、ピリジルおよびチアゾリル残基から選択される請求項１、２ または３に記載の化合物。 ５． Ｒ¹はヒドロキシであり且つＲ²は水素である請求項１〜４のいずれか１ 項に記載の化合物。 ６． −Ａｒ¹−Ａｒ²が、２−フェニルピリド−５−イル残基、２−フェニル チアゾル−５−イル残基、３−フェニルピリド−６−イル残基、４−（２，５− ジメチルピロル−１−イル）フェニル残基、４−（１−ピロリル）フェニル残基 、４−（２−キノリル）フェニル残基、４−（２−ベンズチアゾリル）フェニル 残基、４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル残 基、４−（２−ベンズオキサゾリル）フェニル残基、４−（２−メチルオキサゾ ル−５−イル）フェニル残基、４−（１−メチル−ベンズイミダゾル−２−イル ）フェニル残基、４−（２−チエニル）フェニル残基、４−（２−チアゾリル） フェニル残基、４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）フェニル残基、４− （５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）フェニル残基、４−（ ３−キノリル）フェニル残基、４−（３−チエニル）フェニル残基および４− （３−フリル）フェニル残基から選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載 の化合物。 ７． Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；Ａｒ¹はフェニレン残基で あり且つＡｒ²は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個 のヘテロ原子を有する複素環式残基であり；そして Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、 （２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、 （１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１ 〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバ モイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１ 〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（ １〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１ 〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム 誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立 して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく； 但し、Ａｒ²は、１個または２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール残基 ではないという条件付きである式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しう る塩。 ８． Ａｒ¹は１，４−フェニレン残基であり且つＡｒ²は、オキサゾール残基 およびキノリル残基から選択される請求項６に記載の化合物。 ９． Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；Ａｒ¹は複素環式残基であ り；Ａｒ²はフェニルであり；そしてＡｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場 合により非置換であってよいしまたはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、 シアノ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜 ６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ −［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６ Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アル キルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ−（１〜６Ｃ） アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）ア ルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並び に前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択さ れる１個またはそれ以上の置換基を有していてよい式Ｉを有する化合物またはそ の薬学的に許容しうる塩。 １０．Ａｒ²がピリジル残基である請求項８に記載の化合物。 １１．３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フ ェニル）キヌクリジン−３−オール、 ３−［４−キノル−３−イルフェニル］キヌクリジン−３−オール、 ３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）フェニル ］キヌクリジン−３−オール、 ３−［２−フェニルピリド−５−イル］キヌクリジン−３−オール、 ３−［５−フェニルピリド−２−イル］キヌクリジン−３−オールおよびそれ らの薬学的に許容しうる塩から選択される請求項１に記載の化合物。 １２．請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩 を製造する方法であって、 （ａ）Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である式Ｉの化合物のための、式 Ａｒ²−Ａｒ¹−Ｍ（式中、Ｍは金属原子またはその誘導体である）を有する化合 物とキヌクリジン−３−オンとの反応； （ｂ）式ＩＩ （式中、Ｌ¹およびＬ²は適当なリガンドである） を有する化合物と、式Ａｒ²−Ｘ（式中、Ｘは脱離基である）を有する化合物と の触媒存在下における反応； （ｃ）式ＩＩＩ （式中、Ｘは適当な脱離基である） を有する化合物と、式ｈａｌ−Ａｒ¹−Ｂ(Ｌ¹)Ｌ²（式中、Ｌ¹およびＬ²は適当 なリガンドである）を有する化合物との触媒存在下における反応； （ｄ）Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である式Ｉを有する化合物のための、−Ｃ Ｒ¹−ＣＲ²が二重結合であるようにＲ¹およびＲ²が互いに結合している式Ｉを有 する化合物の還元； （ｅ）Ｒ¹およびＲ²が、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合して いる式Ｉを有する化合物のための、Ｒ¹がヒドロキシである式Ｉを有する化合物 の脱水； （ｆ）Ｒ¹およびＲ²が、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合して いる式Ｉを有する化合物のための、式ＩＶ （式中、Ｘは脱離基である） を有する化合物の塩基による処理；および （ｇ）Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である式Ｉを有する化合物のための、Ｒ¹ がヒドロキシである式Ｉを有する化合物の脱ヒドロキシル化； から選択され、続いて、 式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、式Ｉを有す る化合物を、生理学的に許容しうる陰イオンを与える酸と、または生理学的に許 容しうる陽イオンを与える塩基と反応させる上記方法。 １３．請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬 学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む薬剤組 成物。 １４．スクアレンシンターゼを阻害する処置を必要としている温血動物（例え ば、ヒト）においてスクアレンシンターゼを阻害する方法であって、該動物に対 して、式Ｉ ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて； Ａｒ¹はフェニレン残基であり且つＡｒ²は複素環式残基であり；または Ａｒ¹は複素環式残基であり且つＡｒ²はフェニル残基であり；そして Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、 （２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、 （１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１ 〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバ モイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１ 〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（ １〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１ 〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム 誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立 して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく； 但し、Ａｒ²は、１個または２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール残基で はないこと；そして Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である場合、Ａｒ¹はオキサジアゾール残基では ないことを条件とする］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む 上記方法。