JPS6322079A - 新規なスチリルピラゾ−ル、イソキサゾ−ルおよびその類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なスチリルピラゾールおよびその類但体な
らびに医薬組放物およびその使用方法に関する。

〔従来の技術〕

心血管作用を有するスチリルイソキサゾール誘導体は知
られている１例えば、欧州特許出願第３４７５４号およ
び第５１９２号および西独出願第２９４３−４０５号〔
それぞれダーウエント・アブストラクツ（Ｄｅｒｗｅｎ
ｔ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）　Ａ　６６３１８Ｄ／３７
．４８４５０１　Ｂ／４７および憲３４５６７Ｄ／２０
）には−般式 を有する化合物が開示されている。

しかしながら、本発明の化合物は、各参照例におけるエ
ーテル基を経由してフェニル基に２−位で結合している
上記側鎖とは完全に異った側錫により、このような参照
例とは異っている。

更に、欧州特許出願第５１８６号〔ダーウェント・アブ
ストラクトＡ３４４９０８／４７に掲載されている〕に
は式 を有する中間体イソキサゾールが開示されているが医薬
品としての有用性については開示されていない。

生物活性殊に消炎作用を有するピラゾール誘導体はベル
ギー特許第８１９，８９０号および第８４４．９７２号
（それぞれダーウェント・アブストラフ）４２０９４８
　Ｗ／１３お！びＡＯ９４０５Ｙ１０６に抄録されてい
る）にみられる、類似の誘導体がダーウエント・アブス
トラクト４８６５３５Ｃ／４９の西独出願第２９２０９
ｔＩ号に開示されている。しかし、これらの開示されて
いるピラゾール誘導体の各々はピラゾール環の隣接炭素
に置換基を必要としている。

本発明の化合物から特に除かれたものに、低コレステロ
ール血症剤、消炎剤、鎮蒲剤、鎮静剤、解熱剤および場
合によっては利尿剤として有用なダーウエント・アブス
トラクト４４６１５０Ｔ−Ｂのフランス特許第２１０４
９３２号の化合物がある。このフランス特許の化合物は
一般に式低級アルキル、 アリール、 アラルキル、 またはニドロアリール を有している。

最後（、より関心が少い種々の医薬活性を有する数多く
のイミダゾールが知られている。例えば、米国特許第３
８１２１１１号および英国特許第１．０４へ２４８号に
は一般式 （式中、「−」はそれぞれ種々の置換分を示す）を有す
る化合物が開示されている。しかしながら、これらのイ
ミダゾールは、化合物がピラゾールとは異った環系を有
している点で本発明とは異った化合物である。

それで、本発明に係る新規な化合物は、５−り４キシゲ
ナーゼ醪素活性が病理学的症状に寄与する疾病の処置に
有用な活性を提供するものである０例えば、本発明の新
規な化合物、組成物および使用方法は、アレルギー、喘
息、関節炎、皮膚障害例えば乾留、またはアクネ、炎症
例えば炎症性腸疾恵または疼痛、そして更には梗塞、ア
ンギナ、不整脈、発作、片頭痛、アテローム硬化、潰瘍
およびその他の症状特に細胞保獲活性（ｃｙｔｏｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　）により利益を受
けるような症状を包含する心血管系障害に向けられてい
る０本発明の新規な化合物が今に有用性例えば日焼は止
め剤（ｓｕｎ　５ｃｒｅｅｎｓ　）としての有用性を提
供することがわかったその他の特性は紫外線吸収性であ
る。

〔発明の構成〕

本発明は、式ｆｉｌを有する新規な化合物およびその裏
薬上許容し得る塩に関する。

Ｒ２ 〔式中、（１）冨は単一結合または二重結合であり：（
２）８％Ｒ１お工びＲ２は同一または異って、水素、低
級アルキル、ヒドロキシ、０Ｒ３（Ｒ５は低級アルキル
である）　、Ｃｏ（０１Ｒ４（Ｒ４は水素または低級ア
ルキルである）　、ＱＣ（Ｏ）Ｒ５（Ｒ５は独立して先
の定義のとおりである）　、Ｃ（ＯＩＲ３（Ｒ３は独立
して先の定義のとお〕である）　、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６お
よびＲ７は同一または異って、水素または低級アルキル
で、ある）、ＮＥｃ（Ｏ）Ｒｓ　（Ｒｓは独立して先の
定義のとおりである）、ＮＩ’１Ｃ１１１０、ＮＥｓｏ
２ＲＡ　（Ｒ３は独立して先の定義のとおりである）、
ＮＨＣＯＮＲＲ４（Ｒａは独立して先の定義のとおりで
ある）、ヒドロキシメチル、−ＩＳロゲン、トリフルオ
ロメチル、５Ｒ４（Ｒ４は独立して先の定義のとおケで
ある）またはニトロからなる群から選択され：１３）　
　Ｑ　＋ｔ　（ＣＨ２）ｎ（ｎは０〜４の整数である）
、であり： ＋４）Ｘｋ！びＹは、（１１Ｎ　、　（ｔｔｌ　ＮＲ５
（Ｒ５！！水素、７：ｓ　）　、ＣＣｌ０）Ｒ（Ｒｓは
ｉ立して先の定義のとおりである）、３〜８個の環炭素
を有する３′〜２０個の炭素を有するシクロアルキル、
アリールあるいはアラルキルである）　、（ｉｉｌ　０
％または（１■）Ｓであり、但しＸおよびＹは共に一時
にＮ１ＮＲ５，０またはＳではなく、かつまたＸ訃よび
Ｙの一方は同時に０ではなく、ＸおよびＹの他の一方は
８またはＮＲ５であり、そしてＸおよびＹの一方は同時
にＳではなく、ｘおよびＹの他の一方はＮＲ５であり： 価）　２はＢ１低級アルキル、アリール、アラルキル、
ＱＣ（ＯＩＲ３（Ｒ３は独立して先の定義のとおりであ
る）　、Ｃｌ０）ＯＲａ　（Ｒａは先の定義のとおりで
ある）　、ｃ（０１Ｒ５（Ｒｓは先の定義のとおりであ
る）、ＣＥ（Ｒ’１）ＣＯ２Ｒ′２（Ｒ’１および′Ｒ
′２は独立して先の定義文して先の定義のとおりである
）、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであフ：そ
して全体の但し書きとして、８％Ｒ１およびＲ２の一つ
が２−ヒドロキシであり、Ｘが０であり、ＹがＮであり
、そしてＱがＣＨ−ＣＨである場合、２はＴ１またはア
ルキルではありえず、そしてＲ１Ｒ１および１２がヒド
ロキシまたは低級アルキルであり、ＹおよびＸはＮまた
をヱＮＨであり、セしてｎが０である場合、Ｚはハロゲ
ン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシまたは
ＮＯ２で置換されているかまたは置換されていないフリ
ルまたはフェニルではありえないものとする〕。

本発明はまた、例えばアレルギー、喘息、関節炎、乾癖
、アクネ、炎症、疼′痛あるいは心血管系障害・のよう
な疾病を治療するための製薬組成物であ夛、この組成物
は抗アレルギー、抗炎症、鎮痛あるいは有□益な心血管
県有”動量の式ｆｉｌの化合物および農薬上許容し得る
担体を包含し、そして式＋１１は次のとおりである。

Ｒ２１、 〔式中、’４１）　’　”−は単結合または二重結合で
あり：１２１　　Ｒ，Ｒ１およびＢ２は同一または異っ
て、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ＣＲ３（′Ｒ３
は低級アルキルである）、Ｃ０（ＯＩＲ４（Ｒａは水素
または低級アルキルである）　、０ＣｔＯＩＲｓ　（Ｒ
３は独立して先の定義のとおりである）　、Ｃ（ＯＩＲ
５（Ｒｓは独立して先の定義のとおりである）　、ＮＲ
６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異って、水素また
は低級アルキルである）、ＮＨＣｌ０１Ｒ３（Ｒｓは独
立して先の定義のとおりである）、Ｎ）ＩＣＥＩＯ２？
ＪＨ３Ｏ２Ｒ３ＣＲ５は独立して先の定義のとおりであ
る）　、　ＮＨＣＯＮＨＲａ（Ｒ４は独立して先の定義
のとおりである）、ヒドロキシメチル、ハロゲン、トリ
フルオロメチｊＬ、ＳＲ４（Ｒａは独立して先の定義の
とおりである）またはニトロからなる群から選択され；
（３）Ｑは（ＣＨ２）？１（ｎはＯ〜４の整数である）
、ある）であり： （ａｌ　　ｘオｘびＹ　ｋｊ、ｔｌ）　Ｎ　、　１ｉｉ
）　Ｎ’Ｒｓ　（Ｒｓは水素、または異って、水素、ま
たは低級アルキルである）　、Ｃ（ＯＩＲｘ　（Ｒ３は
独立して先の定義のとおりである）、３〜８個の珊炭素
を有する３〜２０個の炭素を有するシクロアルキル、ア
リールまたはアラルキルである）、（ｉｉｉ）ｏ、また
は（１■）Ｓであり、但しＸおよびＹは共に一時ＫＮ。

ＮＲｓ、ＯｆたはＳではなく、かつまたＸおよびＹの一
方は同時にＯではなく、ＸおよびＹの他の一方はＳまた
はＮＲｓでめり、そしてＸおよびＹの一方は同時にＳで
を工なく、ｘおよびＹの他の一方はＮＲ５であり： （５）ｚはＲ１低級アルキル、アリール、アラルキル、
０ＣｆＯＩＲ３（Ｒ３は独立して先の定義のとおりであ
る）　、Ｃ（ＯＩＯＲａ　（Ｒａは先の定義のとおりで
ある）　、Ｃ（ＯＩＲ３（Ｒ３は先の定義のとおりであ
る）、Ｃヨ（Ｆｔ’＋）ＣＯ２Ｂ’２　（Ｒ’１および
Ｒ′２は独立して先の定義のとおりである）、ノ・ロゲ
ン、トリフルは独立して先の定義のとおりである）、ヘ
テロアリールまたはヘテロアラルキルであり：そして 全体の但し書きとして、Ｒｓ　Ｒ１およびＲ２の一つが
２−ヒドロキシであり、Ｘが０であり、ＹがＮであり、
そしてＱがＣＨ＝ＣＨである場合、ＺはＨまたはアルキ
ルではありえず、そしてＲ２Ｒ１およびＲ２がヒドロキ
シまたは低級アルキルであり、ＹおよびＸはＮまたはＮ
Ｈであり、セしてｎが０である場合、Ｚはノヘロゲン、
トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシまたはＮＯ
２で置換されているかまたは置換されていないフリルま
たはフェニルではありえないものとする〕。

本発明はまた、全体の但し書きを包含しない式＋１１の
化合物および日焼は止め剤と組合せて使用することが知
られている担体群の中からの担体の組成物である。

更に、本発明は上述の疾病の少くとも一つに罹っている
哺乳動物を治療する方法であり、このような隔乳動物に
疾病の一つを治療するのに有効な量を上に定義したとお
りの単位投与量形態の製薬組成物で投与することからな
る。

また、本発明は、式（Ｉｌの化合物〔先の定義のとおり
であるが、全体の但し＠きを包含していない〕を例えば
人へのコーチング、塗料等での日焼は止め剤として使用
する方法に係る。

最後に、本発明は先に定義したとおりの式＋１）の化合
物の製法に係る、 式１１１の化合物において、低級アルキルなる用語は１
〜４個の炭素原子を有するもので示し、そしてメチル、
エチル、プロピルまたはブチルお工びその異性体を包含
している。

ハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を包含
する。

アリールは、１〜４個の炭素のアルキル、０Ｒ４（Ｒ４
は独立して先の定義のとおりである）　、５Ｒａ（Ｒ４
は独立して先の定義のとおりである）、Ｒａ６０　（Ｒ
ａは独立して先の定義のとおりである）、ｃ（Ｏ］０Ｒ
４（Ｒａは独立して先の定義のとおりである）、ヒドロ
キシメチル、ＮＲＩＳＲ７（Ｒ６およびＲ７はそれぞれ
独立して先の定義のとおりである）、ニトロまたはノー
ロゲンの各々の１種またはそれ以上の置換分１〜３個で
置換されていてもよいフェニルである。

アラルキルは、先の定義のとおりのアリールであってア
ルキレニル例えばメチレニル、エチレニル、プロピレニ
ル、ブチレニルおよヒソレらの異性体を経て結合された
ものである。

ヘテロアリールは２−もしくは３−ピロリル：２−もし
くは３−フリル：２−もしくは３−チオフェニル：２−
１４−もしくは５−オキサシリル：２−１４−もしくは
５−チアゾリル；１−１２−もしくは４−イミダゾリル
：２−１３−もしくは４−イソチアゾリル：２−１３−
もしくは４−イソキサゾリル、１−１２−もしくは３−
ピラゾリルおよび２−１３−もしくは４−ピリジルを意
味する。

本発明の化合物は次の環系を有する化合物を企図してい
る。

および 〔こξで、−−−ｓ　Ｒ５および２は先の定義のとおり
である〕 Ｒ５が水素である場合、環系は次の平衡関係で表わすこ
とができるものと考えられる。

式（ＩＩの化合物は遊離塩基形態、可能なときは塩基塩
の形態および酸付加塩形態両方で有用である。これらの
３種の形態は本発明の範囲内圧ある。実際のところ、塩
形態の使用は塩基形態の使用に当る１本発明の範囲内の
適当な製薬上許容し得る塩は鉱酸例えば塩酸および硫酸
：おｘび有機酸例えばメタンスルホン散、ベンゼンスル
ホン酸、Ｔ’−Ｆルエンスルホン酸等かう誘導される塩
であって、それぞれ塩酸塩、スルファメート、メタン′
スルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンス
ルホネート等を生じるか、あるいはまた塩基例えば適当
な有機および無機塩基から誘導される塩である１本発明
の化合物の塩を形成するための適当な無機塩基の例には
アンモニア、ナトリウム、クチ９ム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、°アルミニウム、覗鉛等の水酸化
物、炭酸基、および重炭酸塩が包含される。

塩は適当な有機塩基で形成させることもできる１本発明
の化合物と製薬上許容し得る塩基付加塩を形成−させる
のに適した塩基には、無毒性であって、かつこのような
塩を形成するのに十分な強度を有する有機塩基が包含さ
れる。これらの有機塩基は、当業者がその限界を容易疋
理解する群を形放している６例示のみの目的のためでは
あるが、この群にはモノ−、ノーおよびトリアルキルア
ミン例えばメチルアミン、ジメチルアミン、およびトリ
エチルアミン；モノ−、ジーま九はトリーヒドロキシア
ルキルアミン例えば七ノー、ノーおよびトリ、エタノー
ルアミン：アミノ酸例えばアルギニンおよびリシン：グ
アニジン：Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルグルカ
ミン：Ｌ−グルタミン二Ｎ−メチルピペラノン二モルホ
リン：エチレンジアミン二Ｎ−ペンヅルフエネチルアミ
ン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等を包含
すると言える。

〔例えば、「７アーマシユーテイカルーソルツ」（Ｐｈ
ａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ　）、Ｊ、ファル
ム・サイ（Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　５ｃｉ−）、第６６巻（１）：第１〜１
９頁（１９７７年）を参照〕 前記塩基性化合物の酸付加塩は、化合物＋１＋、（Ｉ′
）または（山の遊離塩基を適当な酸または塩基を含有す
る水溶液または水性アルコール溶液あるいはその他の適
当な溶媒に溶解し、そして溶液を蒸発させることにより
塩を単離することによって、あるいはまた式（Ｉ）、（
Ｉつまたは（Ｉｌｌの遊離塩基を酸と反応させ、ならび
に酸基を有する式＋１）、（１’）または（！ｌ）の化
合物を反応が有機溶媒中で行なわれるように塩基と反応
させることによって（この場合、塩警工直接分離するか
または溶液を濃縮することによって得られる）製造され
る。

本発明の化合物は不斉炭素原子全含有する場合もある。

それで、本発明は個々の立体異性体、およびその混合物
を包含する０個々の異性体％工当該分野で既知の方法に
よって製造本しくは単離することができる。

好ましい本発明の化合物は、ＹがＮであり、かつＸがＮ
ＲであるかまたはＹがＮであり、かつＸが０である式（
１１の化合物である。

本発明の最も好ましい化合物は、５−〔β−（４／−ヒ
Ｐロキシー３’、５’−ビス（１，１−ツメチルエチル
）フェニル〕エチニル）−３−メチルインキサゾール、
３−〔β−（４′−ヒｒロキ７−３’−メトキシフェニ
ル）エチニルクー５−メチルピラゾールおよび５−〔β
−（４′−ヒドロキシ−ｓｌ、ｓ／−ジメトキシフェニ
ル）エチニルツー３−メチルインキサゾールである。

通常のＦ！量の医師あるいは獣医師は上述した医病のい
ずれか１８１またはそれ以上の徴候を示している患者を
容易に診断することができる。

選足された投与経路とは無関係に、製薬組成物に記載し
た如く式（１）の化合物は、製薬分野で既知の通常の方
法により製薬上許容し得る投与量形態に処方される。

本発明の化合物は例えば錠剤、カプセル剤、火剤、散剤
または顆粒剤のような経口単位投与量形態で投与するこ
とができる。これらのものはまた例えば坐剤またはデー
ジ−剤のような形態で経腸もしくは経膣で投与すること
ができる。

これらのものはまた製薬分野で既知の形態音用いて非経
口的に（例えば、皮下、静脈内または筋肉内）導入する
こともできる。これらのものはまた５接罹思領域に導入
することができる（例えば、点眼剤の形態でまたは吸入
にエリ）。喘息またはアレルギー症、特に皮膚障害；例
えば紅斑、乾癖およびアクネの処置のために、本発明の
化合物はまた軟膏、ゲル等々の形態で局所投与すること
ができる。しかし、一般には好ましい投与経路は経口で
ある。

化合物の有効であるが無毒性の量を処置に使用する１通
常の技量の医師または獣医師は、処置を施す症状の進展
を防止もしくは阻止するための化合物の有効量全容易に
定め、処方することができる。このように処置を進める
に当り、医師または獣医師は当初比較的像い投与量を用
い、次に最大の反応が得られるまで投与量を増大させる
。

製薬組成物中の本発明の式ｔ１）の化合物の当初の投与
量は通常経口で１０′ｑ乃至２？／日の領域にあり、好
ましくは１０岬〜５００岬／投与量が１〜４回７日また
は必要に応じて経口投与される。他の膜島形態を用いる
ときは、均等な投与量が投与される。

更に、本発明は、日焼は止め剤として使用するための式
（１１の化合物を包含し、かつそのための適当な担体を
有する組成物に係る。

本発明の化合物の紫外線吸収特性は一般にほとんどの市
販の日焼は止め剤での活性成分であるｐ−アミノ安息香
酸との比較によって示される。このような特性は有効性
に対して臨界的である２６０〜３００　ｎＭ範囲の紫外
線吸収範囲内にある０本発明の代表的化合物を次の表で
ｐ−アミノ安息香酸と対比する。

表 ｐ−アミノ安息香酸　　　　　２８５ｎＭ　　　１３２
．２本発明の化合物の製造方法は一般にはＸおよびＹの
定義に従った方法で達成することができる。

例えば、一般にはＸおよびＹがそれぞれＮあるいはＮＲ
５である式＋１１の化合物は以下の反応式Ｉで示される
方法で製造される。

反応式１の工程１において、等モル部分量のヒドラジン
水和物と式（１）の化合物（Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびＺは
先の定義のとおりである）とを溶媒例えばエタノール１
部およびブタノールまたは２−プロパツール等１部中で
合体させる。約０．１〜１０−１好ましくは０．５−の
小量の酢酸なヒドラジン水和物と共に加える。場合によ
っては、式（１１）の工程１の生成物を更に工８１１に
示す如く化合物ＭＲ５（Ｍは例えばハロゲン、スルホネ
ート等のようなエレクトロフユージ（ｅｌｅｃｔｒｏ−
ｆｕｇｅ　）であり、そしてＲ５は先の定義のとおりで
あるが但し、水素以外のものである）と反応させると式
＜ｒ＜＞および（ｌτ）を有する化合物（＝、Ｒ％Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ５（但し水素でない）、および２は先の定義
のとおりである）の混合物が得られる。化合物（Ｉ′）
および（１τ）は常法で分層することができる。

同様に、ＸおよびＹがそれぞれＮまたはＮＲ５であり、
ＱがＣＨ２でありそしてｎが１である式（１）の化合物
は、反応式■について上述した如く類似の条件を用いる
以下の反応式（Ｉａ）に従って製造することができる。

反応式！ａ または 更に、式（Ｉ′２）の化合物は以下の反応式■およびＨ
ａに示す如く製造される。

式（Ｒ２）または（ＩＩ　２ａ）のトリフェニルホスホ
ニウムハライド、好ましくはクロライドを溶媒例えばジ
メチルスルホキサイド、トルエン等中で式（Ｉ２）また
は（１１１２１４Ｌ）を有する化合物の過剰量と接触さ
せる。溶媒には当鎗のカリウムｔ−ブトキサイドを加え
る。混合物を室温近辺で１０分間から２時間またはそれ
以上不活性雰囲気下にかくはんする。式（Ｍ′２）およ
び（’ｚａ）　（Ｒ，Ｒ１、Ｒ２および２が先の定義の
とおりであり、そしてＸおよびＹはそれぞれＮまたはＯ
およびＮまたはＳである）を有する化合物が得られる。

当業者の慣用法による温和な水素添加を実施して式（１
；）（Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびＺは先の定義のとおりであ
り、セしてＹおよびＸはそれぞれ０またはＮおよびＳま
たはＮである）を有する化合物が得られる。

更に、２が式 の複素環上に２種の置換分が同じであるように定１！さ
れている化合物については、これらの化合物は以下の反
応式ｍに従って製造することができる。

反応式ｍ びＱは先の定義のとおりであり、そしてＹおよびＸは０
およびＮｆｉたはＮおよび０のいずれかである。

反応式ｍでの反応条件は、一般には、ＴＬＣによる測定
で反応が完了するまで還流温度で緩衝剤例えば酢酸ナト
リウムの存在下に溶媒例えばメタノール、エタノール等
々の中で式（１１１５）の化合物およびヒト、ロキシル
アミン塩酸塩の等モル部を用いて実施される。

反応式■、工程１での合成条件は、一般には、鹿島等、
プル・ケム・ツク・ジャパン（Ｂｕｌｌ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ）、第４６巻、第３
１０頁（１９７３年）および鹿島等、ペテロサイクルズ
（Ｈａｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、第６巻、第８０５頁（
１９７７年）に開示されているのと同じような方法で実
施される。意外にも、Ｒ４がＨまたはアルキルであると
きの工程２の脱水そして更にＲ４がＨであるときの脱カ
ルボン酸は工程１と共に１つの反応器での反応で行われ
る。工程２のための条件は当業者間で仰られているのと
同じようであり、それ故当業者の技量の範囲内にある。

反応式■ 上記反応式Ｖの条件は、新田、Ｊ、ケム・ツク・ケム・
コミュン（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｃｏｍｍｕｎ、）、第８７７頁、１９８２年に開示され
ているのと類似している。

最後に、本出願人の出願に係る米国特許願第８５１、０
０３号（１９８６年４月１１日出願）に開示されている
のと類似の条件が以下の反応式■、工程１に有用である
。反応式■の工程２は約り℃〜５０℃近辺の温度で９０
分〜１８時間不活性溶媒中無水条件下知実施される。

反応弐■ 反応式■ Ｒ ｍ１′／魁′ 反応式■での化合物は、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびＺが式＜
ｍｓ＞および（Ｒ３）の化合物について先に定義したと
おりである化合物である。但し、（Ｉ１１１′）および
（Ｒ７）は対称である。

式（ｆｉｔ５）の化合物の代替的製造法は以下の反応式
■にみられるとおりである。

反応式■ 最後に、上記の反応式■に示−したとおりの式（Ｒ２）
の化合物は次の方法により製造することができる。

反応式■ ある条件下では、上述の方法での中間体のＮまたはＯの
一方を既知の適当な保護基で保護する必要がある。この
適当な酸素および窒素保護基の導入および除去は有機化
学の分野で周知である。例えば、「プロテクテイプ・グ
ループズ・イン・オーガニック・ケミストリーＪ　（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ、Ｆ、Ｗ、マッコミイ（
）、４ｃＯｍｉ　ｅ　）編にューヨーク、１９７６年）
、４３ｆｆ頁、９５ｆｆ頁、Ｊ、Ｆ、Ｗ、マッコミイ、
アトパンスズ・イン・オーガニック・ケミストリー（Ａ
ｄｖａｎｃｅｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）、第６巻、Ｍ１９１〜２８１頁（１９６８年）　
；　Ｒ，Ａ、ボルソナス（Ｂｏｒｓｓｏｎａｓ　）、ア
トパンスズ・イン・オーガニック・ケミストリー、第３
巻、ｆ！１１５９〜１６ｏ頁（１９６３年）ニオよびＪ
、Ｆ、Ｗ、マッコミイ、ケム・アンド・インド（Ｃｈｅ
ｍ、　＆　Ｉｎｄ、）、第６０３頁（１９７９年）を参
照。

適当な酸素保護基の例には、ベンジル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、エトキシエチル等がある。Ｎ−Ｈ官有部分
の保護が本発明の化合物の製造のために本文記載の方法
のうちのいくつかで必要である。適当な窒素保護基はベ
ンジル、トリフェニルメチル、トリアルキルシリル、ト
リクロロエチルカルバメート、トリクロロエトキシカル
ボニル、ビニルオキシカルバメート等である。

ある条件下では、異った保護基で２つの異った酸素を保
護し、これによって一方を選択的に除去し、一方他のも
のを系に残すことが必要とされる。ベンジルおよびｔ−
ブチルジメチルシリル基がこの方法に使用され、一方が
他の存在下に除去可能であり、而してベンジルが接触水
素化分解により除去され、そしてｔ−ブチルジメチルシ
リルが例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオラ
イドとの反応により除去される。

本発明の化合物の製造のための本文に記載した方法にお
いて、保護基の要件は一般に有機化学分野の当業者によ
って良く認識されており、それ故適当な保護基の使用は
必然的に本文に開示されたチャートの方法によって包括
されているが、明白に例示されていない。

本文に開示された反応の生成物は常法例えば抽出、蒸留
、クロマトグラフィー等により単離される。

本文に開示されていない出発物質は市販されているか、
または既知であるか、あるいは当業者に既知の方法で製
造することができる。

上述の式（１）の化合物の塩は適当な塩基または酸を式
（１）の化合物の化学量論的当量とそれぞれ反応させて
製薬上許容し得る塩を得ることによ〔実施例〕 本発明を次のとおりの代表的な実施例をあげて更に説明
する。これらの実施例は限定を意味していない。

実施例　１ ３．５−ビス〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキ
シフェニル）エチニル〕ヒラゾール クルクミン（５，９３ｆ、　１６．１　ｍ％ル）　シグ
マ・カンノニー（Ｓｉｇｍａ　Ｃｏ、）、セントルイス
〕をブタノール中５０％エタノール１００ｄに溶解する
。

ヒドラジン水和物（０，８１ｒ、１６．１　ｍモル（ミ
リモル））および酢酸０．５−を加える。反応混合物を
２４時間６０℃で油浴中加温する。溶媒を真空で除去し
、セして残渣を酢酸エチル中シリカゲルでクロマトグラ
フィー処理すると赤色固体が得られる。生成物をメタノ
ール／水から再結晶すると水和物として生成物０．３２
が得られる。

Ｃ２ｔＨ２ｏＮ２０４・０．１モルＨ２０に対する分析
値、計算値Ｃ−６８，８７、Ｈ−５，５２、Ｎ　−７，
６５実験値Ｃ−６８，７７、Ｈ−５，５０、Ｎ−７，４
４８点２１１〜２１４℃。

実施例　２ ３．５−ビス〔β−（ｌ−ヒドロキシ−３′−メトキシ
フェニル）エチル〕ピラゾール 実施例１の操作に従って、１．７−ビス（４′−ヒドロ
キシ−６′−メトキシフェニル）　−３，５−ヘプタジ
オン〔プル・アガド・ボロン・サイ（Ｂｕｌｌ、　Ａｃ
ａｄ、　Ｐｏ１ｏｎ、　８ｃｉ、）、第６巻、第４８１
〜４８６頁、１９５８年〕をヒドラジン水和物と反応さ
せると収率６５％で６，５−ビス〔β−（４′−ヒドロ
キシ−３１−メトキシフェニル）エチル〕ピラゾールが
得られる。融点１２５〜１２８℃。

実施例　６ ６．５−ビス〔β−（４′−ヒドロキシフェニル）エチ
ル〕ピラゾール 実施例１の操作に従って、１，７−ビス（４′−ヒドロ
キシフェニル）　−３，５−へブタジオンをヒドラジン
水和物と反応させると収率４５チで３．５−ビス〔β−
（４′−ヒドロキシフェニル）エチル〕ピラゾールが得
られる。融点１９３〜１９５℃。

実施例　４ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチニルツー５−フェニルピラゾール実施例１の操
作に従って、１−　（４’−ヒドロキシ−３′−メトキ
シフェニル）−５−フェニル−１−はンテンー３，５−
ジオンをヒドラジン水和物と反応させると収率９係で５
−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニル
）エチニルツー５−フェニルピラゾールが得られる。融
点１′５２〜１５４℃。

実施例　５ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチニルツー５−メチルピラゾール実施例１の操作
に従って、１−（４’−ヒドロキシ−５１−メトキシフ
ェニル）−１−ヘキセン−３，５−ジオンをヒドラジン
水和物と反応させると収率５３チで３−〔−一（４′−
ヒドロキシ−３′−メトキシフェニル）エチニル）−５
−メチルピラゾールが得られる。融点１４４〜１４６　
Ｃ。

実施例　６ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチル〕−５−メチルピラゾール実施例１の操作に
従って、１−（４’−ヒドロキシ−３′−メトキシフェ
ニル）　−３，５−へ＋ｔジオンなヒドラジン水和物と
反応させると収率６８％で５−〔β−（４′−ヒドロキ
シ−３′−メトキシフェニル）エチルツー５−メチルピ
ラゾールが得られる。融点８４〜８６℃。

実施例　７ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−クロロフェニル
）エチニルツー５−メチルピラゾール実施例１の操作に
従って、１−　（４’−ヒドロキシ−３′−クロロフェ
ニル）−１−ヘキセン−３，５−ジオンなヒドラジン水
和物と反応させると６１％の収率で３−〔β−（４′−
ヒドロキシ−３′−クロロフェニル）エチニル〕−５−
メチルピラゾールが得られる。融点１８３〜１８４Ｃ０
実施例　８ ３−〔β−（４′−メトキシ−３′−ヒドロキシフェニ
ル）エチニルツー５−メチルピラゾール実施例１の操作
に従づて、１−（４’−メトキシ−３′−ヒドロキシフ
ェニル）−１−ヘキセン−３，５−ジオンなヒドラジン
水和物と反応させると収″！＄７２９６で３−〔−一（
４′−メトキシ−３′−ヒドロキシフェニル）エチニル
〕−５−メチルピラゾールが得られる。融点２２１〜２
２２℃。

実施例　９ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−６フーメトキシフエニ
ル）エチニル〕−５−エチルピラゾール実施例１の操作
に従って、１．１−（４’−ヒト＋＝＋　ｉｔ　シー３
／−メトキシフェニル）−１−ヘタテン−５，５−ジオ
ンなヒドラジン水和物と反応させると収率２６％で３−
〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニル）
エチニル）−５−エチルピラゾールが得られる。融点６
１〜６４０゜実施例　１０ エチル３−〔β−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）エチニルクー１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシ
レート 実施例１の操作に従って、エチル＋５−（３−メトキシ
−４−ヒドロキシフエニ／ｌ／　）　−２，４−ジオキ
ソ−５−ヘキサノエートをヒドラジン水和物と反応させ
ると収率５１％でエチル３−〔β−（３−メトキシ−４
−ヒドロキシフェニル）エチニル：ｌ−１）（−ピラゾ
ール−５−カルボキシレートが得られる。融点９９〜１
０１０゜実施例　１０Ａ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチニル）−５−）！Ｊフルオロメチルピラゾール 実施例１の操作に従って、１−　（４’−ヒドロキシ−
３′−メトキシフェニル）　−６，６，６−）リフルオ
ロ−１−ヘキセ７−３．５−ジオンなヒドラジン水和物
と反応させると収率７１％で６−〔β−（４′−ヒドロ
キシ−３′−メトキシ７エ二ル）エチニル）−５−）！
Ｊフルオロメチルピラゾールが得られる。融点１４５〜
１４７℃。

実施例　１０Ｂ ３−〔β−（４’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシー
３’−メ）キシフェニル）エチニルツー５−メチルピラ
ゾール 実施例１の操作に従って、１−（４’−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３′−メトキシフェニル）−１−ヘ
キセン−３，５−ジオンをヒドラジン水和物と反応させ
ると収率５２チで３−〔β−（４’−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−６′−メトキシフェニル）エチニルツ
ー５−メチルピラゾールが得られ、更に使用するのに十
分な純度である。

実施例　１０Ｃ ３−〔β−（４’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３，５−ジメトキシフェニル）エチニルツー５−メチル
ピラゾール 実施例１の操作に従って、１−（４’−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３’、　５’−ジメトキシフェニル
）−１−ヘキセン−３，５−）オンをヒドラジン水和物
と反応させると収率３２％で６−〔β−（４’−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３’、５’　−’）メトキ
シフェニル）エチニルツー５−メチルピラゾールが得ら
れる。融点１６５〜３６Ｃ 実施例　１０Ｄ （ｇ）　−５−（β−（４′−ヒドロキシ−６１，ｓｌ
−ジメトキシフェニル）エチニルクー３−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−１−酢酸、エチルエステル無水エタノー
ル（１００ｍ）中の１−　（４’−ヒドロキシ−３／、
　ｓｌ−ジメトキシフェニル）−１−ヘキセン−３，５
−ジオン（１，Ｏｒ、３．８ｍモル）の溶液を、Ａ、カ
ルミ（ｃａｒｍｉ）等、Ｊ、オルグ・ヘム（Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ、）　、第２５巻、第４４頁（１９６０
年）でみられる操作に従って、無水エタノール（１００
ｄ）中のヒドラジノ酢酸エチルの溶液に加える。反応混
合物を酢酸（２−）で酸性化し、そして室温で３０分間
かくはんする。溶媒を蒸発させ、セして残渣を水（５０
ｍ／）に懸濁させる。

採集した固体をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリ
カゲル、１：１メチレンクロライド／酢酸エチル）シよ
びその後の再結晶（メチレンクロライド／酢酸エチル１
：１）でｙｎＩＩ製すると（Ｅ）−５−〔β−（４′−
ヒドロキシ−３’、５’−ジメトキシフェニル）エチニ
ルシー３−メチルーＩＨ−ビラソール−１１１：酸二エ
チルエステル０．４５Ｐ（３４傷）が得られる。融点１
５９〜１６０ＣＣ１８Ｈ２２Ｎ２０５に対する分析値　
計算値Ｃ−６２，４２、Ｈ−６，４０、Ｎ−８，０９実
験埴Ｃ−６２，０８、Ｈ−６，３９、Ｎ−８，２６ 実施例　１０ｇ ５−〔β−（４’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ’／
−５’−）トキシフェニル）エテニｈ〕−５−メチルー
１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸、メチルエステル；および
３−〔β−（４／　−＋、−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３′−メトキシフェニル）エチニルツー５−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸、メチルエステル ３−〔β−（４’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３′−メトキシフェニル）エチニルツー５−メチルピラ
ゾール（２，５７Ｆ、７．５ｍモル）をＤＭＦ（２０＋
ｄ）に溶解する。炭酸カリウム（１０，３０２，７５ｍ
モル）を微粉末に粉砕し、そして反応系に加える。反応
をアルゴン雰囲気下１０分間室温でかくはんする。ブロ
ム酢酸メチルを加え、そして反応を２時間かくはんする
。次に、混合物を水（２００ｍｌ）に圧加し、そして水
性ＨＣ２で中和する。層を分離し、そして水、層をメチ
レンクロライドで洗う。会した宵機ｒ―を水および塩水
で洗う。ＭｇＳＯ４で乾燥し次に溶媒を蒸発させると褐
色の油が得られる。フラッシュ・クロマトグラフィー（
メチレンクロライド９１０％エチルエーテル）で２種の
生成物を分離する。３−〔β−（４’−１−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３′−メトキシフェニル）エチニル
）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸、メチル
エステル（Ｒｔ＝０．５１　）、１．５Ｆおよび５−〔
β−（４’−１−ブチルジメチルシリルオキシ−３′−
メトキシフェニル）エチニルツー３−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−ｅｌｆ、メチルエステル（Ｒｒ＝０．１
４）、０．５５？ 実施例　１０Ｆ ３−〔β−（４’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
５’、５’−ｕメトキシフェニル−）エチニル〕−５−
）ｆｋ−１Ｈ−ピラゾール−１−！ｒ！：＆、メチルエ
ステルおよび５−〔β−（４’−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−ｓｌ、　５／−ジメトキシフェニル）エチ
ニルツー３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸、メ
チルエステル 実施例１０ｇあ操作に従って、３−〔β−（４′−１−
ブチルジメチルシリルオキシ−３′、ダージメトキシフ
ェニル）エチニルツー５−メチルピラゾール（３，５Ｆ
、９．３５ｍモル）をブロム酢酸メチルと反応させると
３−〔β−（４’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３’、５’　−’；メトキシフェニル）エチニルツー５
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸、メチルエステ
ル、２．３Ｆ（５５’憾）、融点１３９〜１４１℃およ
び５−〔β−（４′−１−ブチルジメチルシリルオキシ
−５’、　５’−ジメトキシフェニル）エチニル〕−５
−メｆｋ−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸、メチルエステ
ル、０．９Ｆ（２１％）、融点１５０〜１５１℃が得ら
れる。

実施例　１０Ｇ ６−〔β−（４′−ヒドロキシ−ｓｌ、　ｓｌ−ジ−ｔ
−ブチルフェニル）エチニル〕−５−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−酢酸、メチルエステルおよび５−〔β−
（４′−ヒドロキシ−３／、ｓｌ−ジ−ｔ−ブチルフェ
ニル）エチニル〕−６−メチルー１Ｈ−ピラゾール−１
−酢酸、メチルエステル実施例１０Ｅの操作に従って、
６−〔β−（４′−ヒに’ｏキ’／−３’、５’−シー
　ｔ−ブチルフェニル）エチニルクー５−メチルピラゾ
ール（３，Ｏ？、９６ｍモル）をＤＭＦ中ブロブロム酢
酸エチル応させる。但し、炭酸カリウムの代りに酢酸ナ
トリウムを用いる。フラッシュクロマトグラフィーによ
り、６−〔β−（４′−ヒドロキシ−３１，ｓｌ−ジ−
ｔ−ブチルフェニル）エチニルツー５−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−１−酢酸、メチルエステル、０．６５４（
１８％）、融点１７０〜１７４℃、および５−〔β−（
４′−ヒドロキシ−ｓｌ、　ｓｌ−ジ−ｔ−ブチルフェ
ニル）エチニルクー３−メチル−１Ｂ−ピラゾール−１
−酢酸、メチルエステル、（ＩＣ／１．塩として）、Ｃ
１，７２１（１７％）、融点１７９〜１８０℃。Ｃ２５
Ｈ５ＳＣＬＮ２０Ｓ　ＶＣ対する分析値計算値Ｃ−６５
，６２、Ｈ−７，９０、Ｎ−６，６５、ＣＬ−８，４２
実験イ直Ｃ−６５，５５、Ｈ−７，９９、Ｎ−６，４６
、ＣＬ−８，３１実施例　１０Ｇ′ ５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３Ｆ、　ｓｌ−ジーを
一ブチルフェニル）エチニル）　−１，５−ジメチルピ
ラゾールおよび５−〔β−（４′−ヒドロキシ＋　ｘ、
′、５１−ジーｔ−ブチルフェニル）エチニルクー１，
３−ジメチルピラゾール 実施例１０Ｇの操作に従って、６−〔β−（４′−ヒド
ロキシ−３７，５／　−ｖ　−ｔ−ブチルフェニル）エ
チニルクー５−メチルピラゾールをヨウ化メチルおよび
酢酸ナトリウムと反応させると７ラツシユクロマトグラ
フイー（クロロホルム）で分離される２種のレジオアイ
ソマー（ｒｅｇｉｏ−１ｓｏｍｅｒｉｃ）生成物が得ら
れる。すなわち、３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３７
，５／−ジ−ｔ−ブチルフェニル）エチニル）　−１，
５−ジメチルピラゾール、融点１５５〜１５７℃、５−
〔β−（４′−ヒドロキシ−５’＋５’−’、；　−１
−ブチルフェニル）エチニル）　−１，３−ジメチルピ
ラゾール、融点１２０〜１２２Ｃ０ 実施例　１０Ｈ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′、５′　　−ジメ
トキシフェニル）エチニルツー５−メチルーＩＨ−ピラ
ゾール−１−酢酸、メチルエステル乾燥ＴＨＦ（１５０
−）中の３−〔β−（４’−を−ブチルジメチルシリル
オキシ−３’、５’−ジメトキシフェニル）エチニル）
−５−メチル−１Ｈ−ヒ９　ソール−１−酢酸、メチル
エステル（２，２５？、５，０ｍモル）の溶液に０℃で
テトラ−ｎ−ブチル−アンそニウムフルオライド（７，
５ｄ％ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を加える。反応混合物を０
℃で１時間かくはんし、次に０℃で塩水（１００ｍ）を
滴加することによって急冷する。層を分離しそして水層
な酢酸エチルで抽出する。合した有機層を蒸発させ、そ
して残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル
／メチレンクロライド１：１）Ｋ！り精製すると３−〔
β−（４′−ヒドロキシ−ｓｌ、　ｓｌ−ジメトキシフ
ェニル）エチニルツー５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
１−酢酸メチルエステル１．５５　Ｐ　（８０％）が得
られる。

融点１１２〜１１４Ｃ，Ｃ１７Ｈ２ＯＮ２０５に対する
分析値計算値Ｃ−６ｔ４４、Ｈ−６，０７、Ｎ−８，４
３実験値Ｃ−６１２３、Ｈ−６０８、Ｎ−８，４４ 災施例　１０Ｉ ５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチニルシー３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−
酢酸メチルエステル 実施例１０Ｈの操作に従って、５−〔−一（４′−１−
ブチルジメチルシリルオキシ−３′−メトキシフェニル
）エチニル）−３−メチル−１Ｈ−ビラゾールー１−酢
酸メチルエステルをテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフ
ルオライドと反応させると５−〔β−（４′−ヒドロキ
シ−５′−メトキシフェニル）エチニルツー３−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸メチルエステルが収率４
６％で得られる。融点１５９〜１６０Ｃ。

Ｃ１６Ｈ１１１Ｎ２０４に対する分析値　計算値Ｃ−６
３，５５、Ｈ−６，０１、Ｎ　−９，２７実験値Ｃ−６
５，６８、Ｈ−ｉ５、Ｎ　−９，２０ 実施例　１０Ｊ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチニルツー５−メチル−Ｉ　Ｈ−ヒｙゾールー１
−酢酸、メチルエステル 実施例１０Ｈの操作に従って、６−〔β−（４′−１−
ブチルジメチルシリルオキシ−３′−メトキシフェニル
）エチニルツー５−メチルーＩＨ−ピラゾール−１−酢
酸メチルエステルをテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフ
ルオライドと反応させると３−〔β−（４′−ヒドロキ
シ−３′−メトキシフェニル）エチニルツー５−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸メチルエステルが収率７
８％で得られる。融点１４１〜１４３Ｃ。

０１１６Ｈ１８Ｎ２０２に対する分析値計算値Ｃ−６３
，５５、Ｈ−ｔｌｌ、Ｎ　−９，２７実験値Ｃ−６五５
３、Ｈ−６，０２、Ｎ−８，８９ 実施例　１０に ３−〔−一（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチニルツー５−メチルーＩＨ−ピラゾール−１−
酢酸 溶解に必要な最小量の熱エタノールと共に水酸化ナトリ
ウム水溶液（２００ｓｇ、１Ｎ溶液）中の３−〔β−（
４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニル）エチニル
ツー５−メチル−ＩＩ（−に’ラブ−ルー１−酢酸メチ
ルエステル（１，１ｆ、３．６ｍモル）の溶液を２時間
水蒸気浴上で加熱する。

反応混合物を冷却し、そして４ＮＨＣＬで中和する。

得られた沈殿を戸果し、そして２−プロｌソノール／水
から再結晶すると３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′
−メトキシフェニル）エチニルツー５−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−１−酢酸０．６４Ｐ（６２％　）が得られ
る。融点２２５〜２３２℃。

Ｃ１５Ｈ１１ＳＮ２０４　Ｋ対する分析値計算値Ｃ−６
２，４９、Ｈ−５，５９、Ｎ　−９，７２実験値Ｃ−６
２，３５，１−１−５，６４、Ｎ　−９，６９ 実施例　１０Ｌ ５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３１−メトキシフェニ
ル）エチニルツー３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−
酢酸 実施例１０にの操作に従って、５−〔β−（４′−ヒド
ロキシ−３′−メトキシフェニル）エチニルツー３−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸メチルエステルなケ
ン化すると５−〔−一（４′−ヒトロキシ−３１−メト
キシフェニル）エチニルツー３−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−酢酸が収率７１チで得られる。融点２６５〜
２６８℃。

Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２０４に対する分析値　計算値Ｃ−６２
，４９、Ｈ−５，５９、Ｎ　−９，７２実験値Ｃ−６２
，２６、Ｈ−５，５８、Ｎ　−９，５６ 実施例　１０Ｍ ５−〔β−（４′−ヒドロキシ−ｓｌ、　ｓｌ−ジメト
キシフェニル）エチニルツー３−メチルーＩＨ−ピラゾ
ール−１−酢酸 実施例１０にの操作に従って、５−〔β−（４′−ヒド
ロキシ−３′、５′−ジメトキシフェニル）エチニルツ
ー３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸メチルエス
テルなケン化すると５−〔β−（４′−ヒドロキシ−Ｓ
／、　Ｓ／−ジメトキシフェニル）エチニルクー６−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸が９０％の収率で得
られる。融点２４０〜２４３℃。０１６Ｈ１８Ｎ２０５
°０．Ｉ　Ｈ２ｏに対する分析償計算値ｑ　−６０，０
３、Ｈ−５，７３、Ｎ−８，７５実験値Ｃ−５９，９０
、Ｈ−５，５０、Ｎ−８，６６実施例　１ＯＮ ６−〔β−（４′−ヒドロキシ−３／、５／−ジメトキ
シフェニル）エチニル）−５−メチル−ＩＨ−ピラゾー
ル−１−酢酸 実施例１０にの操作に従って、３−〔β−（４′−ヒド
ロキシ−５７，５／−ジメトキシフェニル）エチニルシ
ー５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸メチルエス
テルをケン化すると５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３
’、５’−ジメトキシフェニル）エチニルシー５−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸が収率６５％で得られ
る。融点２３２〜２３４’Ｃ。

Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２０５に対する分析値　計算値Ｃ−６０
，３７、Ｈ−５，７０、Ｎ−８，８Ｃ１実験値Ｃ−６０
，２０、Ｈ−５，８８、Ｎ−８，５５ 実施例　１ｏｐ ５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３’、　５’−ジ−ｔ
−ブチルフェニル）エチニルクー３−メチル−１Ｈ−ビ
ラゾールー１−酢酸 実施例１０にの操作に従って、５−〔β−（４′−ヒド
ロキシ−３／、　５／−ジ−ｔ−ブチルフェニル）エチ
ニルクー３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸メチ
ルエステルをケン化すると５−〔β−（４′−ヒドロキ
シ−３′、５′−ジ−ｔ−ブチルフェニル）エチニルク
ー６−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸が収率５０
％で得られる。融点２２０〜２２４　Ｃ０Ｃ２２Ｈ３ｏ
Ｎ２０ｓに対する分析値計算［Ｃ−７１，３２、Ｉ（−
８，１６、Ｎ　−７，５６実験値Ｃ−７１１４、Ｈ−８
，１＜Ｓ、Ｎ　−７，４６実施例　１０Ｑ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３７，５／−ジ−ｔ−
ブチルフェニル）エチニルシー５−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−酢酸 実施例１０にの操作に従って、３−〔β−（４′−ヒド
ロキシ−６１，Ｓ／−ジーｔ−−１チルフエニル）エチ
ニルシー５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸メチ
ルエステルなケン化すると３−〔β−（４′−ヒドロキ
シ−Ｘ、／、　Ｓ／−ジ−ｔ−ブチルフェニル）エチニ
ルシー５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸が収率
５０チで得られる。融点２２７〜２２９　ＣｃｌＣ２２
Ｈ３ＯＮ２０３に対する分析値針％値Ｃ−７１，３２、
Ｈ−８，１６、Ｎ　−７，５６実験値Ｃ−７１，２２、
Ｈ−８，１８、Ｎ　−７，５３実施例　１１ ６−〔β−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）
エチニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 ３−〔β−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）
エチニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
エステル（０，４９ｆ、１．７ｍモル）をＥｔＯＨ５０
−中のＫＯＨ（０，３８Ｓ’、　６．８　ｍモル）の溶
液に加える。反応系を一夜加温還流させる。室温に冷却
後、反応系をＨ２Ｏの２００−で希釈し、そしてＨｃｔ
で〆（〜４に酸性化する。白色沈殿が形成し、そしてＰ
粟する。ｐ２ｏ５の存在下で真空乾燥すると所望の生成
物Ｑ、１（６８％）が得られる。融点２７０〜２７１℃
（分解）。

実施例　１２ ６．５−ビス〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキ
シフェニル）エチルコインキサゾール１．７−ビス（４
′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニル）　−３，５
−へブタジオン（ｉ、ｏｏｙ、２．７ｍモル）〔プル・
アカド・ポロン・サイ（Ｂｕｌｌ。

Ａｃａｄ、　Ｐｏ１ｏｎ、　Ｓｃｉ、）、第６巻、第４
８１〜４８６頁、１９５８年〕、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（０，１９ｆ。

２．７ｍモル）および酢酸ナトリウム（０，４４ｆ１５
．４ｍモル）を９５％エタノール５０−に溶解する。反
応系を一夜還流かくはんする。溶媒を除去し、そして残
渣を酢酸エチルにとる。酢酸エチル溶液を水洗し、そし
て硫酸マグネシウムで乾燥する。室温で２日間放置する
と沈殿が形成する。これをｐ集すると白色固体が得られ
る。

固体を２Ｎ塩酸０．５−を含むエタノール２〇−にとる
。溶液を１時間加熱還流させる。重炭酸ナトリウムで中
和した後、エタノールを蒸発させそして残渣を酢酸エチ
ルと水とで分画する。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しそしてシリカゲル、
プラグ中を通し、このプラグを１：１酢酸エチル／ヘキ
サンで洗う。溶媒を蒸発させると生成物が水和物として
得られる。融点１０６〜１０７　Ｃ，Ｃ２１Ｈ２ｓＮＯ
６・０．４モルＨ２０に対する分析値　計算値Ｃ−６°
＆９７、Ｈ−６，３８、Ｎ−３，７２実験値Ｃ−６７，
１３、Ｈ−６，４１、Ｎ　−３，４７実施例　１３ ５−〔β−（４′−アセト′キシ−３′へメトキシフェ
ニル）エチニル）−３−）リフルオロメチルイソキサゾ
ール ジメチルスルホキサイド（５〜Ｉ）中のイソキサゾール
−６−トリフルオロメチル−５−メチルトリフェニルホ
スホニウムクロライ）’（３５０重ｇ、０．７８ｍモル
）の溶液にカリウムｔ−ブトキサイド（１２０Ｑ、１．
１０ｍモル）を加える。温合物を不活性雰囲気下４５分
間室温でかくはんする。

次に、アセチルバニリン（１７０諺９、［）、８９ｍモ
ル）を加え、そして反応を更に１時間かくはんする。

混合物を飽和塩化アンモニウムクロライドに江刺しそし
ヤ酢酸エチルに抽出する。有機層な水洗し、そして硫酸
マグネシウムで乾燥する。濃縮しそしてフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル６：１）処理す
ると次の反応に十分な純度の５−〔β−（４′−アセト
キシ−３′−メトキシフェニル）エチニルツー３−トリ
フルオロメチルイソキサゾール１５０肩９が得られる。

実施例　１３Ａ （Ｅ）　−５−（β−（４′−ヒドロキシ−ｓｌ、ｓｌ
−ビス（Ｌｌ−９メチルエチル）フェニル）エチニルツ
ー３−トリフルオロメチルイソキサゾール実施例１３の
操作に従って、カリウムｔ−ブトキサイド（２６４哩）
、イソキサゾール−６−トリフルオロメチル−５−メチ
ルトリフ二二ルホスホニウムクロライド（１，０５４Ｐ
）および３，５−ジーｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ズア・ルデヒド（２５０ｍｙ）をＤＭＳＯ中２４時間室
温で反応させると２糧のオレフィン系生成物のシスー／
トランスー混合物が得られる。この異性体混合物のＨＣ
ｌ　／メタノール中の混合物を１２時間還流させると、
純粋な（Ｅ）　−５−（β−（４′−ヒドロキシ−ｓｌ
、　ｓｌ−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル）
エチニル）−３−）リフルオロメチルインキサゾール（
３５０１９）が得られる。融点１５２〜Ｉ　Ｓ　４　Ｃ
，０２０Ｈ２４ＮＯ２Ｆ３に対する分析値計算値Ｃ−６
５，３８、Ｈ−６，５８、Ｎ−３，８１実験値Ｃ−６５
，５８、Ｈ−６，６８、Ｎ−５，９２実施例　１４ ５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチニル）−３−）リフルオロメチルイソキサゾー
ル メ□タノール（３−）中の５−〔β−（４′−アセトキ
シ−３′−メトキシフェニル）エチニル〕−３−トリフ
ルオロメチルインキサゾール（１２０鳳９．１３４ｍモ
ル）の溶液をＯＣに冷却する。ナトリウムメトキサイド
（４０鳳り、０．６８ｍモル）を加え、そして混合物を
３０分間かくはんする。混合物を酢酸エチルで希釈し、
そして水洗する。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し
、そして濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶す
ると純粋な５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メト
キシフェニル）エチニル）−３−）！Ｊフルオロメチル
インキサゾール８０■が得られる。収率８２％、融点８
６〜８７℃。

実施例　１５ １．７−ビス−（４′−ヒドロキシフェニル）−３，５
−へブタジオン テトラヒドロフラン（１００ｍ）中の１，７−ビス−（
４′−ヒドロキシフェニル）　−１，６−ヘプタジエン
−６，５−ジオン（１，９９？％６．５ｍモル）の溶液
なＨ２の３０．４ｐｓｉ下にラネーニッケル（０，２ｆ
）で水素添加する。ＴＨＦを蒸発させ、そして残渣を５
　％　ＭｅＯＨ／ＣＨＣＬＳ中クロマトグラフィー処理
すると所望の生成物１．６ｆ（７９％）が得られる。

融点１０８〜１１　ＱＣ。

実施例　１６ １−　（３’−メトキシ−４′−ヒドロキシフェニル）
ヘキサン−６，５−ジオン 実施例１５の操作に従って、１−　（３’−メトキシ−
４′−ヒドロキシフェニル）−１−ヘキセン−３，５−
ジオンな水素添加すると油として１−（３′−メトキシ
−４１−ヒドロキシフェニル）ヘキサン−３，５−ジオ
ンが収率９０％で得られる。

実施例　１７ １−　（４’−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニル）
−１−ヘキセン−３，５−ジオン 無水ホウ酸（１６，３２ｆ、２５７．２ｍモル）＞よび
アセチルアセトンを窒素下室温で１２時間かくはんする
。４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１
８，０６？、　１１８．８ｍモル）およびホウ酸トリブ
チル（５６４９％６４９ｍモル）を酢酸エチル１０〇−
中アセチルアセトン／無水ホウ酸錯体と結合させる。反
応系を１時間室温でかくはんし、このときにｎ−ブチル
アミン（４，３４ｆ。

５９４ｍモル）を８時間かけて４等部分童で加える。反
応を１２時間かくはんする。濃塩酸２〇−を含む水６０
０−を反応系に加え、そして２時間かくはんする。形成
した固体をセライトを通して戸去し、そしてＦ液の層を
分離する。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム１００
１０Ｏｓ次いで塩水１００−で洗う。硫酸マグネシウム
で乾燥し次に溶媒を蒸発させると赤色固体が得られる。

５４酢餓エチル／クロロホルムでクロマトグラフィー処
理すると黄色固体１１．０６ｆ（４０％）が得られる。

融点１４６〜１４７Ｃ，Ｃ１ｘＨ１ａＯ４に対する分析
値計算値Ｃ−６６，６５、Ｈ−６，０４実験値Ｃ−６６
，８８、Ｈ−６，１８ 上述の操作により次の化合物が製造された。

１８　　　　ＨＯＣＬ　　　Ｍｅ　　１５５〜１５７Ｃ
１４１１９ＭｅＯＨＯＭｅ　　１６０〜１６２Ｃ１３％
２１　　　　ＨＯＭｅＯＥｔ２１０１〜１０２℃　２１
％実施例　２２ エチル６−（３’−メトキシ−４′−ヒドロキシフェー
ル）　−２，４−ジオキン−５−ヘキセノエート金属す
）９ウム（ｔ８ｔ、０．０７８モル）を不活性雰囲気下
に無水エタノール（５０ｍｇ）に溶解する。

１−　（３’−メトキシ−４′−ヒドロキシフェニル）
−１−ブテン−３−オン（５，０（１，α０２６モル）
のエタノール溶液を次にナトリウムエトキサイド溶液に
ゆっくりと加える。混合物を１０分間かくはんし、次に
ジエチルオキサレー）（５，８０ｔ、α０２６モル）を
加える。反応系を室温で５時間かくはんし次に濃ＨＣｔ
で酸性化する。次に混合物を０℃で１時間かくはんする
。沈殿を集め、乾燥するとエチル６−　（３’−メトキ
シ−４′−ヒドロキシフェニル）　−２８４−ｖオキソ
−５−ヘキセノエートが収″４６３係で得られる。融点
９７〜９８℃。

実施例　２２Ａ １−（４’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５’−
メ）キシフェニル）−１−ヘキセン−３，５−ジオン ＴＨＦ（５０７り中１−（４’−３−ブチルジメチルシ
リルオキシ−６′−メトキシフェニル）−１−ブテン−
３−オン（１２，８ｒ、４１８ｍモル）の溶液をアルゴ
ン雰囲気下に−７８０に冷却する。リチウムジ−イソプ
ロピルアミド（８３，５ｍモル、５０　ｍｇ　ＴＨＦ中
）を反応混合物にゆっくりと加える。反応系を一７８℃
で３０分間かくはんする。

アセチルクロライド（１６，４ｆ、２０９ｍモル）を胃
（２０＋ｄ）に溶解し、次に反応系に３０分間かけて加
える。反応系をＨＣＬ水溶液で急冷する。層を分離し、
そして水層な酢酸エチルで洗浄する。

合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、　
ｕｇｓｏ４で乾燥し、そして蒸発させると赤色の油が得
られる。フラッシュクロマトグラフィー（エチルエーテ
ル／ヘキサン２：８）により１−（４’−ｔ、−ブチル
ジメチルシリルオキシー３′−メトキシフェニル）−１
−ヘキセン−３，５−シオｙ５．ｏｆ（３４％）が得ら
れる。融点８１〜５Ｃ０ 実施例　２２Ｂ １−　（４’−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニル）
−６，６，６−）リフルオロ−１−ヘキセン−３，５−
ジオン 実施例２２Ａの操作に従って、１−　（４’−ヒドロキ
シ−３′−メトキシフェニル）−１−ブテン−６−オン
をリチウムジ−イソプロピルアミド（！１．０当りおよ
び無水トリフルオロ酢酸（２，０当ｔ）と反応させると
１−　（４’−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニル）
　−６，６，６−）リフルオロ−１−ヘキセン−３，５
−１オンが収率１０９６で得られる。融点９７〜１００
℃。

実施例　２２Ｃ １−（４’−１−ブチルジメチルシリルオキシ−３′−
メトキシフェニル）−１−ブテン−３−オン１−　（４
’−ヒドロキシ−３′−メトキシ７エ二ル）−１−ブテ
ン−３−オン（１０，Ｏｆ、　５２ｍ　％ル）のメチレ
ンクロライド（１０Ｃ１ｄ）溶−［ＩＣ）リエチルアミ
ン（５，８？、５７．２ｍモル）およびｔ−７’チルク
ロロジメチルシラン（１５，７ｆ、１０４ｍモル）を加
える。反応系をアルゴン雰囲気下で１２時間宣室温かく
はんする。混合物を水（３ｘ１ｏｏ−）および塩水（１
００ｄ）で洗う。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しそして蒸
発させる。フラッシュクロマトグラフィー（エチルエー
テル／ヘキサン１：１）により所望の１−（４’−１−
ブチルジメチルシリルオキシ−３′−メトキシフェニル
）−１−ブテン−３−オン１２．８？（８０％）が得ら
れる。融点６５〜６８℃。

実施例　２２Ｄ １−（４’−ｔ−プチルジメチルシリルオキシー３’、
５’−ジメトキシフェニル）−１−ヘキセン−３，５−
ジオン 実施例２２Ｃの操作に従って、１−　（４’−ヒドロキ
シ−ｓｌ、　ｓｌ−ジメトキシフェニル）−１−ヘキセ
ン−６，５−ジオンをｔ−ブチルクロロジメチルシラン
と反応させると更に使用するのに適した１−（４’−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキ’／−５’、５’−’）メ
トキシフェニル）−１−ヘキセン−３，５−ジオンが得
られる。

実施例　２３ ５−クロロメチル−６−ドリフルオロメチルイソオキサ
ゾール 四塩化炭素（’５０ｍ）およびジクロロメタン（２（］
＋ｔ）中の６−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシメ
チルイソオキサゾール（（７００菖ｇ１４．２ｍモル）
、日中等、プル・ケム・ツク・ジビエヌ（Ｂｕｌｌ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ、）、第５７巻、第２１
８４頁（１９８４年）〕の溶液を６時間加熱還流する。

次に反応混合物を室温て冷却し、そしてシリカゲルプラ
グ中を通過させる。濃縮すると次の工８（実施例２４）
のために十分な純度の所望の５−クロロメチル−３−ト
リフルオロメチルインキサゾールが収率８２％で得られ
る。

実施例　２４ インキサゾール、３−トリフルオロメチル−５−メチル
トリフェニルホスホニウムクロライドトリフェニルホス
フィ７　（１，０１６ｆ１３．９　ｍモル）および５−
クロロメチル−３−トリフルオロメチルインキサゾール
（α７２９．５．９ｒｎモル）をトルエン（４０ｔｎｔ
）に溶解し、そして２４時間加熱還流する。冷却すると
、白色沈殿が生成し、そして濾過すると所望のインキサ
ゾール、３−トリフルオロメチル−５−メチルトリフェ
ニルホスホニウムクロライドが収率６０％で得られる。

融点２４５〜２５０Ｃ０ 実施例　２５ ５−イソキサゾールエタノール、α−（５，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニルツ
ー６−メチル− ３，５−ジメチルイソキサゾール（２６２，２，７×１
０−Ｉ　Ｍ　）を乾燥ＴＨＦ（１００ｄ）に溶解し、そ
してアセトン・ドライ・アイス浴で−７８０に冷却する
。ｎ−ブチルリチウム（２，７Ｘ　１０−ＩＭ　）をシ
リンジ経由で滴加する。３．５−ジメチルイソオキサゾ
ール、ｎ−ブチルリチウム混合物をアルゴン雰囲気下２
時間−７８’Ｃでかくはんする。６．５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１８１？、１７
．６８Ｘ１０−２Ｍ）を乾燥ＴＨＦ（２００−）に溶解
し、そしてアルゴン雰囲気下３，５−ジメチルイソオキ
サゾールおよびｎ−ブチルリチウム混合物にカニコーレ
を経由して′ｔＶ４７ＩＩＩ″ｇ″る。

反応混合物を室温に加温しそして更に８時間かくはんす
る。反応混合物をはソ蒸発乾個し、酢酸エチル（５００
ｖ）に再溶解し、蒸留水で洗い次に塩水で洗う。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾個しそして
フラッジニジリカでクロマトグラフィー処理して（ヘキ
サン：酢酸エチル、３：２）所望の５−イソキサゾール
エタノール、α−〔５，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル一体１
６．１１（収率７０％）が得られる。

融点１４５〜１４７℃。Ｃ２ｏＨ２９０ｘＮ　（３３１
，４６）に対する分析値　計算値Ｃ−７２，４７、Ｈ−
８，８１、Ｎ−４，２２実験１１ＩＣ−７２，３１、Ｈ
−８，８４、Ｎ−４，２４災施例　２５Ａ 、５−インキサゾールエタノール、α−〔４−ヒドロキ
シフェニルツー６−メチル 実施例２５の操作に従って、３，５−ジメチルイソキサ
ゾールを４−ヒドロキシベンズアルデヒトと反応させる
と次の用途に十分な純度の５−イソキサゾールエタノー
ル、α−〔４−ヒドロキシフェニルツー３−メチル−が
得うレル。

実施例　２５Ｂ ５−イソキサゾールエタノール、α−（３，５−ジメチ
ル−４−ヒドロキシフェニル〕−５−）チル− 実施例２５の操作に従って、３．５−ジメチルインキサ
ゾールを３．５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアル
デヒドと反応′させると５−イソキサゾールエタノール
、α−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕
−５−メチル−が得られる。収率３１　ｓ。

実施例　２５Ｃ ５−インキサゾールエタノール、α−（３，５−ビス（
１，１−’ｕ−メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ルツー５−フェニル− 実施例２５の操作に従って、３−フェニル−５−メチル
インキサゾールを３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させると
５−イソキサゾールエタノール、α−〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニルツ
ー３−フェニル−が得られる。収率３２％。

実施例　２５Ｄ ５−イソキサゾールエタノール、α−（３，５−ジメト
キシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル− 実施例２５の操作に従って、５−フェニル−５−メチル
インキサゾールを３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドと反応させると５−インキサゾールエ
タノール、α−〔３，５−ジｉトキシー４−ヒドロキシ
フェニル〕−３−フェニル−が得られる。収率３０％。

実施例　２５に ５−インキサゾールエタノール、α−〔３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニルツー３−フェニル− 実施例２５の操作に従って、３−゛フェニルー５−メチ
ルインキサゾールをバニリンと反応させると５−インキ
サゾールエタノール、α−〔３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェニル）−５−フェニル−が得られる。収＄４１
９６゜実施例　２５Ｆ ５−イソキサゾールエタノール、α−［３，５−ジブロ
モ−４−ヒドロキシフェニル］−３−メチル− 実施例２５の操作に従って、３．５−ジメチルイソキサ
ゾールを３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアル
デヒドと反応させると５−インキサゾールエタノール、
α−（３，５−ｕプロモー４−ヒドロキシフェニルツー
３−メチル−が収率５５％で得られる。融点１３９〜１
４２Ｃ０実施例　２５Ｇ ５−イソキサゾールエタノール、α−（３，５−ジクロ
ロ−４−ヒドロキシフェニルツー３−メチル− 実施例２５の操作に従って、３．５−ジメチルインキサ
ゾールを３．５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアル
デヒドと反応させると５−イソキサゾールエタノール、
α−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニルツー
３−メチ゛ルーが収率６１チで得られる。融点１２９〜
１３１Ｃ。

実施例　２５Ｈ ５−インキサゾールエタノール、α−〔２−ヒドロキシ
−５−メトキシフェニル）−３−メ？ルー 実施例２５の操作に従って、３．５−ジメチルインキサ
ゾールを２−ヒドロキシ−６−メドキシペンズアルデヒ
ドと反応させると５−インキサゾールエタノール、α−
〔２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルシー３−メチ
ル−が収率６３％で油として得られる。

実施例　２５Ｊ ５−インキサゾールエタノール、α−〔２−ヒドロキシ
−３，５−ジブロモフェニル〕−３−メチル− 実施例２５の操作に従って、３，５−ジメチルインキサ
ゾールを３，５−ジブロモサリチルと反応させると５−
インキサゾールエタノール、α−〔２−ヒドロキシ−３
，５−ジブロモフェニル〕−３−メチル−が収率４７％
で得られる。

実施例　２５に ５−インキサゾールエタノール、α−［２−ヒドロキシ
−５，５−’；クロロフェニル］−３−メチル− 実施例２５の操作に従って、６．５−ジメチルインキサ
ゾールを３．５−ジクロロサリチルアルデヒドと反応さ
せると５−インキサゾールエタノール、α−〔２−ヒド
ロキシ−６，５−ジクロロフェニル〕−３−メチル−が
収率７４％で得られる。融点１５１〜１５５Ｃ。

実施例　２６ ５−インキサゾールエタノール、α−（４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル）−３−メチル− 実施例２５の操作に従って、３．５−ジメチルイソキサ
ゾール（１０？、０．１０３モル）をｎ−ブチルリチウ
ム（［１，１０３モル）およびバニリン（Ｚ８ｆ、Ｑ、
０５１５モル）と反応させると５−インキサゾールエタ
ノール、α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
）−３−メチル−（１０ｆ、７８％）が得られる。融点
１２８〜１３５℃実施例　２７ ５−イソキサゾールエタノール、α−（４−ヒドロキシ
−６，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−３−
メチル− 実施例２５の操作に従って、３，５−ジメチルイソキサ
ゾール（１１５？、０．０４９モル）をｎ−ブチルリチ
ウム（０，０４９モル）および６，５−ビス（１−メチ
ルエチル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５？、
０．０２４５モル）と反応させると５−インキサゾール
エタノール、α−（４−ヒドロキシ−Ｌ５−　ヒス（１
−メチルエチル）フェニル）−３−メチル−（４，Ｏｒ
、５６チ）が得られる。

融点７９℃。

実施例　２８ ５−インキサゾールエタノール、α−（４−ヒドロキシ
−６，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル− 実施例２５の操作に従って、５，５−ジメチルイソキサ
ゾール（４，２６５’、００４４モル）をｎ−ブチルリ
チウム（α０４４モル）および４−ヒドロキシ−３，５
−ジメトキシベンズアルデヒド（４，００２，０，０２
２モル）と反応させると５−インキサゾールエタノール
、α−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル
）−３−メチル−（３，８２２，６３％）が得られる。

融点１４２Ｃ０実施例　２９ ５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３／、　５／−ビス（
１，１−ジメチルエチル）フェニル）エチニルツー３−
メチルイソキサゾール ＨＣＬ飽和メタノール（３００ｄ）中の５−イソキサゾ
ールエタノール、ａ　−［３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］＝５−メチル
−１（１１？％Ｑ、Ｏ５０７モル）の溶液を２４時間還
流する。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル（４００
＋ｄ）に再溶解し、１５俤重炭酸ナトリウム水溶液で中
和しそして塩水で洗う。次に、残留有機物を乾燥しく硫
酸ナトリウム）、そして濃縮すると残渣が得られる。フ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５
：１）により５−〔−一（４′−ヒドロキシ−ｓｌ、ｓ
ｌ−ビス（１，１−ジメチルエチル）７エ二ル）エチニ
ルクー３−メチル４：／＋ｔゾール１ｔＯ２が得られる
。融点１７４〜１７５℃。計算値Ｃ−７６，６４、Ｈ−
８，６８、Ｎ−４，４７、実験値Ｃ−７６，６０、Ｈ−
串、６２、Ｎ−４，５３゜実施例　３０ ５−〔−一（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチニル〕−３−メチルイソキーｒゾール 実施例２９の操作に従って、５−インキサゾールエタノ
ール、α−（４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）
−３−メチル−１（１０？。

１０４モル）をＨＣｌ−メタノールと反応させると５−
〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニル）
エチニル〕−３−メチルインキサソール（７，５？、８
０９６）、融点１２３〜１２７℃が得られる。計算値Ｃ
−６７，５２、Ｈ−５，６７、Ｎ−１６、実験値Ｃ−６
７，１４、Ｈ−５，６８、Ｎ−５，９６゜実施例　３１ ５−〔β−（４′−ヒドロキシ−給５′−ビス（１−メ
チルエチル）フェニル）エチニル）−３−メチルインキ
サゾール 実施例２９の操作に従って、５−インキサゾールエタノ
ール、α−（４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチ
ルエチル）フェニル）−３−メチル−１（４，Ｏｆ、０
．０１　Ｓモル）をＨＣＬ−メタノールと反応させると
５−〔β−（４−ヒドロキシ−５Ｚ　５／　−ヒス（１
−メチルエチル）フェニル）エチニルツー６−メチルイ
ツキサゾール（３，９ｔ、９８俤）が得られる。融点１
１９〜１２０Ｃ０計算値Ｃ−７５，７６、Ｈ−８，１２
、Ｎ−４，９１、実験値Ｃ−７５，６８、Ｈ−８，１６
、Ｎ−４，９，６゜実施例　３２ ５−〔β−（４′−ヒドロキシ−ダウ５′−ジメトキシ
フエニル）エチニル〕−５−メチルイソキサゾール 実施例２９の操作に従って、５−イソキサゾールエタノ
ール、α−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェ
ニル）−３−メチル−１（３，００？、１１７モル）を
ＨＣＬ−メタノールと反応させると５−〔β−（４′−
ヒドロキシ−ｓｌ、　ｓｌ−ジメトキシフェニル）エチ
ニルツー３−メチルインキサゾール（ｔ９２９，６９％
　）が得られる。融点１５２〜１５７Ｃ，計算値Ｃ−６
４，５６、Ｈ−５，７９、Ｎ−５，３６、実験［Ｃ−６
４，３０、Ｈ−５，７４、Ｎ−５，５４゜実施例　３２
Ａ ５−Ｃβ−（４′−ヒドロキシフェニル）エチニルツー
３−メチルインキサゾール 実施例２９の操作に従って、５−イソキサゾールエタノ
ール、α−〔４−ヒドロキシフェニルツー３−メチル−
１をＨＣＬ−メタノールと反応させると５−〔β−（４
′−ヒドロキシフェニル）エチニル〕−３−メチルイソ
キサゾール（６，７，１，１４％）が得られる。融点１
１７〜１１９℃。

実施例　３２Ｂ ５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３／、　Ｓ／−ジメチ
ルフェニル）エチニルクー３−メチルインキサゾール 実施例２９の操作に従って、５−インキサゾールエタノ
ール、α−〔６，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニ
ルツー６−メチル−、ヲＨｃｔ−メタノールと反応させ
ると５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′、５′−ジメ
チルフェニル）エチニル〕−５−メチルイソキサゾール
（０，６２５’、８５％）が得らｎる。融点１５８〜１
６１℃。ＣＩ　４Ｈｊ　５Ｎｏ２に対する分析値　計算
値Ｃ−７３，３４、Ｈ−６，５９、Ｎ　−６，１００実
験櫃Ｃ’　−７３，３５、Ｈ−６，４４、Ｎ−６，０５
゜実施例　３２Ｃ ５−〔β−（４１−ヒドロキシ−５’、　５’−ビス（
１，１−シメチルエチル）フェニル）エチニルクー３−
フェニルイソキサゾール 実施例２９の操作に従って、５−インキサゾールエタノ
ール、α−〔乙、５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニルツー６−フェニル−１をＨＣ
ｌ−メタノールと反応させると５−〔β−（４′−ヒド
ロキシ−ｇｌ、　５１−ビス（１，１−ジメチルエチル
）フ玉ニル）エチニルクー３−フェニルイソキサゾール
（０，３５ｒ。

９０％）が得られる。融点１５７〜１６１Ｃ００２５Ｈ
２９ＮＯ２に対する分析値　計算値ｃ　−７９，９６、
Ｈ−１７８、Ｎ−３，７３、実験値Ｃ−７９，７８、Ｈ
−７，７４、Ｎ−３，７１゜ 実施例　３２Ｄ ５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３７，ｓ／−ジメトキ
シフェニル）エチニルクー５−フェニルイソキサゾール 実施例２９の操作に従って、５−インキサゾールエタノ
ール、α−［３，５−：）メトキシ−４−ヒドロキシフ
ェニル］−３−フェニル−、ヲＨＣＬ−メタノールと反
応させると５−〔β−（４′−ヒドロキシ−ｓ’、ｓ′
−ｖメトキクフェニル）エチニルシー６−フエニルイツ
キサゾール（１，Ｈ’、９５％）が得られる。融点１３
５〜１４０　Ｃｌ５Ｃ＋　ｔ！ｈ　；＋ＮＯ４に対する
分・桁値　計算値Ｃ−７０，５８、Ｈ−５，３０、Ｎ−
４，６３、実験イロぞＥＣ−７０，７０、Ｈ−５，１７
、Ｎ−４，２５。

実施例　５２Ｅ ５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチニルクー３−フェニルインキサゾール 実施例２９の操作に従って、５−インキサゾールエタノ
ール、α−〔３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルク
ー３−フェニル−、ヲＨｃｔ−メタノールと反応させる
と５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェ
ニル）エチニルクー３−フェニルインキサゾール（１０
２，９５係）が得られる。融点１４８〜１５２ｃｃ、Ｃ
ｌ８Ｈ１５ＮＯ５に対する分析値　計算値Ｃ−７３，７
１、Ｈ−５，１５、Ｎ−４，７７、実験値Ｃ−７５，５
５、Ｈ−５，１３、Ｎ−４，６９゜実施例　３２Ｆ ５−〔β−（２′−ヒドロキシ−３７−メトキシフェニ
ル）エチニル）−３−メチルインキサゾール実施例２９
の操作に従って、５−インキサゾールエタノール、α−
〔２−ヒドロキシ−６−メドキシフエニル：］−］３−
メチルー　’４　ＨＣｌ−メタノールと反応させると５
−〔β−（２′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニル
）エチニルクー６−メチルインキサゾール（３１％）が
得られる。融点１２９〜１３１　Ｃ，Ｃ＜　３Ｈ１５Ｎ
Ｏ５に対する分析値　計算値Ｃ−６７，５１、Ｈ−５，
６８、Ｎ−６，０６、冥験値Ｃ−６７，５１、Ｈ−５，
７０，Ｎ−５，９５゜実施例　３２Ｇ ５−〔β−（４′−ヒドロキシ−ｓｌ、　ｓｌ−ジブロ
モフェニル）エチニルツー３−メチルイソキサゾール 実施例２９の操作に従って、５−イソキサゾールエタノ
ール、α−〔３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニ
ルツー３−メチル−、ヲＨＣＬ−メタノールと反応させ
ると５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３７，５／−ジブ
ロモフェニル）エチニルツー３−メチルイソキサゾール
（１５％）が得られる。融点１６７〜１６９　ＣｏＣ１
２ＨｔＢｒ２Ｎｏｚに対する分析値　計算値Ｃ−４α１
２、Ｈ−２，５３、Ｎ−３，９０、Ｂｒ’−４４，４９
、実験値Ｃ−４α１８、Ｈ−２，４８、Ｎ−３，６４、
Ｂｒ−４４，８８゜ 実施例　３２Ｈ ５−〔β−（４′−ヒドロキシ−ｓｌ、　ｓｌ−ジクロ
ロフェニル）゛エチニル〕−３−メチルインキサゾール 接触量のｐ−）ルエンスルホン酸を含ｔｒ５−イソキサ
ゾールエタノール、α−（３，５−ジクロロ−４−ヒド
ロキシフェニルツー６−メチル−１（５，５ｆ、１９．
１ｍモル）のトルエｙ（１００Ｗ１１）溶液を、水を共
沸で除去しながら、３時間加温還流させる。溶媒を蒸発
させ、セして残渣をクロマトグラフィー処理（酢酸エチ
ル／クロロホルム、１：９）すると、５−〔β−（４′
−ヒドロキシ−５’ｓ５’　−’；ジクロロフェニルエ
チニルツー３−メチルイソキサゾール＜２．ｓｔ、４５
チ）が得られる。融点１８４〜１’８６　Ｃ６Ｃ１２Ｈ
９ｃｔ２ＮＯ２に対する分析値　計算値Ｃ−５五３−５
、Ｈ−５，５７、Ｎ−５，１９、実験値Ｃ−５２，９８
、Ｈ−３，２２、Ｎ−５，２８゜実施例　３２Ｉ ５−〔β−（２′−ヒドロキシ−ｓｌ、ｓｌ−ジブロモ
フェニル）エチニルツー５−メチルイソキサゾール 実施例３２Ｈの操作に−従って、５−インキサゾールエ
タノール、α−〔２−ヒドロキシ−３，５−ジブロモフ
ェニル〕−６−・メチル−１をｐ−トルエンスルホｙ　
酸／　）ルーエーンと反応させルト５−〔β−（２′−
ヒドロキシ−３７，５／−ジブロモフェニル）エチニル
ツー３−メチルイソキサゾールが収率７０チで得られる
。融点１５０〜１５７０′。

Ｃ１２Ｈ９ＮＯ２Ｂｒ２に対する分゛桁値　計算値Ｃ−
４’０．１５、Ｈ−２，５３、Ｎ−３，９０、実績１直
　Ｃ−３９，８５、Ｈ−２，４７、Ｎ−３，７５゜ 実施例　３２Ｊ ５−〔β−（２′−ヒドロキシ−３１，ｓｌ−ジクロロ
フェニル）エチニル〕−３−メチルイソキサゾ“−ル 実施例３２Ｈの操作に′従って、５−イソキサゾールエ
タノール、α−〔２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフ
ェニルクー３−メチル−１を’ｐ−トルエンスルホン酸
／トルエンと反応させるド５−〔・β−２′−ヒドロキ
シ−ｓｌ、　ｓｌ−ジクロロフェニル）エチニルツー３
−メチルインキサゾールが収率８０％で得られる。融点
１４６〜１４５０゜Ｃ１２Ｈ９ＮＯ２Ｃ６２に対する分
析値　計算値Ｃ−５３，３６、Ｈ−３，５６、Ｎ＝ｓ、
１９、Ｃｔ−２６，２５、実験値Ｃ−５３，１２、Ｈ−
五〇５、Ｎ−５，１１、ＣＬ−２６，２６゜実施例　３
３ ４−アセトＩキシー３−メトキシシンナムアルデヒド・ アセトキシバニリン（５，Ｏｒ、２．６　Ｘ　１０−２
Ｍ）をフォルミルメチレントリフェニルホスホラン（７
８？Ｊ２．；６Ｘ１０−２Ｍ）と共に乾燥ＴＨＦ　（’
３００ｄ）に溶解しそしてアルゴン雰朋気下８０時間兼
流する。反応混合物を濃縮乾固しそしてフラッシュシリ
カでクロマトグラフィー処理すると４−アセトキシ−３
−メトキシシンナムアルデヒド（３２、収率５４％）が
得られる。融点８５〜８６Ｃ０ 実施例　３４ ４−アセトキシ−３−メトキシシンナムアルデヒドオキ
シム ４−アセトキシ−３−メトキシシンナムアルデヒド（２
，Ｏｊ’、９．ｌＸ１０づＭ）をメタノール（１００１
１／）Ｋ溶解し、そして氷／水浴でＯＣに冷却する。ヒ
ドロキシルアミン塩緻塩（ｏ、　ｓ　ｙ、１．２×１０
−２　Ｍ　）を酢酸ナトリウム（［１，９７９，１，２
ｘ１０−２Ｍ）と共に加え、そして１時間かくはんする
。反応混合物をほぼ蒸発乾固し、そして酢酸エチル（１
ＳＯ−）に再溶解する。残留有機物を水で２回洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、そしてヘ
キサン：酢酸エチル６：１を用いてフラッシュシリカで
クロマトグラフィー処理すると４−アセトキシ−３−メ
トキシシンナムアルデヒドオキシムｔ４５２が収率６８
％で得られる。融点７２〜７４Ｃ０ 実施例　３５ ３−〔β−（４′−アセトキシ−６′−メトキシフェニ
ル）エチニル）−５−フェニルインキサソール ４−アセトキシ−３−メトキシシンナムアルデヒドオキ
シム（０，６？、２．５×１０弓Ｍ）をアルゴン雰囲気
下ＯＣで乾燥ＤＭＦ　（１５＋Ｉｄ）に溶解する。

Ｎ−クロロスクシンイミド（０，４？％ｉＸ１０−３Ｍ
）を乾燥ＤＭＦ　（１０＋／　）に溶解し、そしてアル
ゴン雰囲気下カニユーレを経由して４−アセトキシシン
ナムアルデヒド／　ＤＭＦ溶液に移す。反応系を約２時
間０℃でかくはんする。フェニルアセチレン（１，３ｔ
、１．３Ｘ１０−２Ｍ）をトリエチルアミン（０，３８
５’、ｉ　Ｘ　１０−”Ｍ　）および乾燥ＤＭＦ　（５
−）と混合する。次にこの混合物をシリンジな経由して
シンナムアルデヒド／ＮＣ８混合物に加える。全混合物
を室温とし、そして−夜かくはんする。反応混合物を酢
酸エチル（ｔｓｏｍｇ）に再溶解し、まず水、次に塩水
で洗う。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｆ通し、
そして蒸発乾固する。残渣をヘキサン：酢酸エチル３：
２を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィー処理
すると３−〔β−（４′−アセトキシ−６′−メ）−＋
ジフェニル）エチニル）−５−７二二ルインキサゾール
α４５９が収率５４％で得られる。

融点１３９〜１４４Ｃ。

実施例　３５Ａ ３−〔β−（４′−アセトキシ−６′−メトキシフェニ
ル）エチニル］−５−（’Ｚ−ヒトｏキシエチル）イソ
キサゾール 実施例６５の操作に従って、４−アセトキシ−３−メト
キシシンナムアルデヒドオキシムをＮ−クロロスクシン
イミドおよび３−ブチン−１−オールと反応させると３
−〔β−（４′−ア七トキシー３′−メトキシフェニル
）エチニル〕−５−（２’−ヒドロキシエチル）インキ
サゾール（２，Ｏｆ、５０俤）が得られる。融点６２〜
６４℃。

実施例　３５Ｂ ３−〔β−（４′−アセトキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチニル〕−５−ヒドロキシメチルインキサゾール 実施例３５の操作に従って、４−アセトキシ−３−メト
キシシンナムアルデヒドオキシムをＮ−クロロスクシン
イミドおよびプロパルギルアルコールと反応させると６
−〔β−（４′−アセ）４シー３’−メトキシフェニル
）エチニル〕−５−ヒドロキシメチルインキサゾール（
２５２，６７チ）が得られる。更に使用するのに十分な
純度を有する。

実施例　３５Ｃ ３−フェニル−５−メチルイソキサゾールベンズアルデ
ヒドオキシム（２αＯｔ、０．１６５そル）をＤＭｐ（
２５０ｍｇ）に溶解し、そして水浴中４℃に冷却する。

Ｎ−クロロスクシンイミド（３３，ＩＰ、α２４Ｂモル
）を反応混合物に加え、そして混合物を１時間かくはん
する。酢酸インプロはニル（４１３ｆ、α４１モル）シ
よびトリエチルアミン（２４，８Ｐ、０．２４７モル）
を等圧添加漏斗を経由シてベンズアルデヒドヒドロキサ
ム酸クロライドの溶液に加える。水浴を除き、そして混
合物を２４時間かくはんする。次に混合物を酢酸エチル
（１ｔ）にとり、そして水（２ｘ１ｚ）で洗う。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発すると残渣が得
られる。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル９：１）により３−フェニル−５−メチルイン
キサゾール１２．Ｏｆが油として得られる。

実施例　３６ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチニルツー５−フェニルイソキサソール ３−〔β−（４′−アセトキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチニル］−５−フェニルインキサゾール（α１．
８．９×１０−’Ｍ　）をＭｅＯＨ（２０！ＲＩりに溶
解し、そして１時間ナトリウムメトキサイ）’　（０，
１１，１，８Ｘ１０−５Ｍ　）　ト共ＩＫカ＜　ｌ’ｉ
Ａｔスル。

反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル（７５ｍｌ　）に
再溶解し、そして水で２回洗う。有機物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、そしてヘキサン：酢
酸エチルを用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィ
ー処理すると３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メ
トキシフェニル）エチニル）−５−フェニルイソキサソ
ールα２５Ｉｌが収率９７チで得られる。融点１３５〜
１３８℃。計算値Ｃ−７５，７１、Ｈ−５，１５、Ｎ　
−４，７７、実験値Ｃ−７五３５、Ｈ−５，３５、Ｎ−
４，７７゜実施例　３６Ａ ６−〔β−（４′−ヒＰロキシー３′−メトキシフェニ
ル）エチニル］　−５−（２’−ヒドロキシエチル）イ
ンキサゾール 実施例３６の操作に従って、３−〔β−（４′−アセト
キシ−３′−メトキシフェニル）エチニル）　−５−（
２’−ヒドロキシエチル）イソキサゾールをナトリウム
メトキサイド／メタノールと反応させると３−〔β−（
４′−ヒドロキシ−−３′−メトキシフエニル）エチニ
ル）　−５−（２’−ヒドロキシエチル）イソキサゾー
ル（α２４Ｌ９３％）が得られる。融点１２７〜１６１
℃。

Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ４に対する分析値、計算値Ｃ−６４，
３５、Ｈ−５，９９，Ｎ−５，３６，実験値Ｃ−６４，
４０、Ｈ−５，７９、Ｎ−５，１５゜ 実施例　３６Ｂ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフ・エ
ニル）エチニルツー５−ヒＰロキシメチルインキサゾー
ル 実施例３６の操作に。従って、３−〔β−（４′−アセ
ト−キシ−３′−メトキシフェニル）エチニル〕−５−
ヒＰロキシメチルイソキサゾールをナトリウムメトキサ
イ）１／メタノールと反応させると３−〔β−（４′−
ヒｒロキシー３′−メトキシフェニル）エチニル）−５
−ヒＰロキシメチルイソキサゾール（α６！ｉ、７９％
）が得られる。

融点１３９〜１４３℃。Ｃ１３Ｈｔ　５ＮＯ４・０．４
Ｈ２０に対する分析値、計算値Ｃ−６五３６．Ｈ−５，
４６、Ｎ−５，５０，実験値Ｃ−６五３４、Ｈ−５，５
３、Ｎ　−５，３０゜実施例　５７ ３−〔β−（４′−アセトキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチニル］−５−メチルピラゾールピリジン（３０
ｒｔｔｔ’）中の６−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′
−メトキシフェニル）エチニルクー５−メチルピラゾー
ル（２，５０ｇ、ＩＱ、９ｍモル）の溶液に無水酢酸（
５，５４Ｌ　５４．３ｍモル）を加える。反応系を１２
時間室温でかくはんする。この時間後に反応混合物をは
げしくかくはんした氷水（５００ｄ）に滴加する。得ら
れた懸濁液を９０分間放置し、そして粗製シア七チル生
成物（３，２，９）をＦ集する。粗製ジアセチル生成物
をアセトン（３００ｄ）　、水（３０ａｃ／）およびメ
タノール（３０ｄ）に溶解する。塩基性アルミナ（１０
０１，ポエルム（ｗｏ　ｅ　１ｍ　’）塩基性、ｔｉｅ
グレード〕を加え、そして反応混合物を４，５時間還流
する。

アルミナを濾過し、そしてアセトン（１００ｔｔ）で洗
いすすぎする。合したν液を蒸発させ、そして残渣を水
と酢酸エチルとの間で分配する。

有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、そして濃縮すると、
フラッシュクロマトグラフィー後〔クロロホルム：酢酸
二チル３：１）、純粋な３−〔β−（４′−アセトキシ
ー３′−メトキシフェニル）エチニルヨー５−メチルイ
ンキサゾール１．７１ｇが得られる。融点１３１〜１３
６℃。Ｃ１５Ｈ＋　６Ｎ２０３に対する分析値、計算値
Ｃ−６６，１６、Ｈ−５，９２、Ｎ−１α２９、実験値
Ｃ−６＆４９、Ｈ−５，９２、Ｎ−１０，２９゜実施例
　３８ ３−〔β−（４′−ヒＰロキシー３／、Ｓ／−ビス（１
，１−ジメトキシエチル）フェニル〕エチニル〕−５−
メチルイソキサゾール アセトニトリル（７５ｍｊ）中の５−［β−（４′−ヒ
Ｐロギシー３’、５’−ビス（１，１−ツメチルエチル
）フェニル）エチニル］−３−メチルイソキサシーｋ　
（２，００，Ｌ　６．４ｍモル）、水（Ｑ、１１５．９
．６．４ｍモル）およびモリブデンヘキサカルボニル（
ｔ２１．４１３ｍ−ｒ−ル）の溶液をｆｆ１Ｊ界ｉ１ｄ
気下に１２時間かくはんする。反応混合物を冷却し、蒸
発乾固する。残渣をメタノール（２５０ｄ）に溶解し、
そして４Ｎ　ＨＣｌで−＝１に酸性化する。室温で４時
間かくはんした後、メタノールを蒸発させる。得られた
水溶液をＩＮ　ＮａＯＨで中和し、そして有機物を酢酸
エチルに抽出する。有機溶液をシリカゾル（１５０ｇ）
のノクツＰ中を通し、そして更にクロロホルムで溶離す
る。合したＰ液を蒸発乾固し、最小量の酢酸エチルにと
り、そして再びシリカゾル・ンツド中を通す。得られた
粗製ジケトン（１，２５＃）を酢酸（１００ｄ’ｌおよ
び９７％ヒＰラジン（１，ＯｍＪ）の混合物に懸濁する
。

反応混合物を室温で１２時間かくはんする。蒸発すると
ゴム状残渣が得られ、これを３０分間水（１００ｍ／）
中でかくはんすると固化する。固体をフラッシュクロマ
トグラフィー〔メチレンクロライ）４／酢酸エチル１：
１〕により精製すると３−〔β−（４′−ヒＰロキシー
５’、５’−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル
）エチニルクー５−メチルピラゾールｔ１　（［’が得
られる。融点２１８〜２２３℃。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２０に
対する分析値、計算値Ｃ−７６，８８、Ｈ−９，０３、
Ｎ−８，９６，実験値Ｃ−７６，６３、）Ｉ−８，８４
、Ｎ　−９，０２゜実施例　３８Ａ ３−〔β−（４′−ヒＰロキシー３’、５’−ビス（１
−メチルエチル）フェニル）エチニル：）−５−メチル
ピラゾール 実施例６Ｂの操作に従って、５−〔β−（４′−ヒドロ
キシ−３’、５’−ビス（１−メチルエチル）フェニル
）エチニルツー３−メチルイソキサゾールをモリブデン
ヘキサカルボニルと反応させると３−〔β−（４′−ヒ
ドロキシ−３’、５’−ビス（１，１−シメチルメチル
）フェニル）エチニル）−５−メチルピラゾールが収率
５３％で得られる。

融点１８３〜１８４℃＠　ＣＮＩＨ２４Ｎ２０　・０．
Ｉ　Ｈ２Ｏに対する分析値、計算値Ｃ−７５，５４、Ｈ
−８，５２、Ｎ　−９，７９、実験値Ｃ−７５，３３，
Ｈ−８，７２、Ｎ　−９，４６゜実施例　３８Ｂ ３−〔β−（４′−ヒＰロキシー３’、５’−ジメトキ
シフェニル）エチニルツー５−メチルに’ラソール 実施例３８の操作に従って、５−〔β−（４′−ヒｒロ
キ７−３’、５’−ジメトキシフェニル）エチニルツー
３−メチルイソキサゾールをモリブデンヘキサカルボニ
ルと反応させると３−（β＋　（ａ／−ヒドロキシ−３
’、５’−ジメトキシフェニル）エチニルクー５−メチ
ルピラゾールが収率５６チで得られる。融点１５５〜１
５８℃。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２０３に対する分析値、計算値
Ｃ−６４，６０，Ｈ−６，１９、Ｎ−１０，７６、実験
値Ｃ−６４，３６，Ｈ−６，２４，Ｎ−１α６１゜実施
例　３８Ｃ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチニル〕−５−メチルピラゾール実施例３６の操
作に従って、５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メ
トキシフェニル）エチニルツー３−メチルイソキサゾー
ルをモリブデンヘキサカルボニルと反応させると３−〔
β−（４′−ヒドロキシ−３′−メートキシフェニル）
エチニルクー５−メチルピラゾールが収率６５チで得ら
れる。融点１４５〜１４７℃。ＣＩ　３Ｈ１４Ｎ２０２
に対する分析値、計算値Ｃ−６７，８１、Ｈ−６１３、
Ｎ−１２，１７、実験値Ｃ−６７，６２，）β−６，１
８，Ｎ−１１，９３゜実施例　３８Ｄ ３−〔β−（２′−ヒドロキシ−３’、５’−ジプロそ
フェニル）エチニル〕−５−メチルピラゾール実施例３
８の操作に従って、５−〔β−（２′−ヒＰロキシー３
’、５’−ジブロモフェニル）エチニルツー３−メチル
イソキサゾールをモリブデンヘキサカルボニルと反応さ
せると３−〔β−（２′−ヒトｅ！Φ−シー３’、５’
−ジブロモフェニル）エチニルツー５−メ≠ルピラゾー
ルが収率３０チで得られる。融点１９１〜２００℃。Ｃ
ｌ２）１１　ｏＮ２０Ｂｒ２に対する分析値、計算値Ｃ
−４α２６、！（−２，８２゜Ｎ　−７，８２、Ｂｒ　
−４４，６４，実験値Ｃ−４０，０２、Ｈ−２，８２、
Ｎ　−７，７１、Ｂｒ　−４４，３５゜実施例　３９ ５−〔β−（４′−ヒＰロキシーｓ１．５１−ジメトキ
シフェニル）エチニルツー６−メチルイツキサゾール トルエン（５００ｙｄ）中の３−メチル−５−イソキサ
ゾール酢酸（１０，Ｏｊｌ、７１ｍモル）　（Ｒ，Ｇ、
ミセチッヒ（Ｍｉｃｅｔｉｃｈ）、カナディアンＪ、ケ
ム（ＣａｖｍｄｉａｎＪ　、　Ｃｈｅｍ、　）、第４８
巻、第２００６頁（１９７０年）参照〕、シリンガアル
デヒド（１２，９ｊ１．７１ｍモル）、ピペリジン（α
６Ｉ、７ｍモル）および酢酸（０，４２１１゜７ｍモル
）の溶液を３時間、水を共沸で除きながら、還流する。

混合物を冷却し、そして固体をＰ集する。固体をピリジ
ン（１ｏｏｖ）Ｋ溶解し、そして４時間還流する。溶媒
を蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーυタノール／クロロホルム１：９）および再結晶（酢
酸エチル）により精製すると５−〔β−（４′−ヒドロ
キシ−３’、５’−ジメトキシフェニル）エチニルツー
３−メチルイソキサゾール（７，７Ｍ。

４２チ）が得られる。融点１５２〜１５５℃。

Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ４に対する分析値、計算値Ｃ−６４，
’５６゜１（−５，７９、Ｎ−５，３６、実験値Ｃ−６
４，１６、Ｈ−５，６９、Ｎ−５，２８゜ 実施例　３９．Ａ　　　　　　”ゝ ５−〔β−（３′−メトキシ−４′−ヒドロキシ−５’
−ｆロモフェニル）エチニル）−３−メチルインキサゾ
ール 実施例３９の操作に従って、５−ブロモバニリンを３−
メチル−５−イソキサゾール酢酸と反応させると５−〔
β−（３′−メトキシ−４′−ヒドロキシー５’−７”
ロモフェニル）エチニル−３−メチルイソキサゾールが
５５％の収率で得られる。融点１７８〜１８０℃。Ｃ１
３Ｈ１２ＮＯ５Ｂｒに対する分析値、計算値Ｃ−５α３
３、）Ｉ−ｉ９０、Ｎ−４，５４、実験値Ｃ−５０，３
５、Ｈ−３，８８、Ｎ−４，４４゜実施例　４０ ５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロキシー
３’、５’−ジメトキシフェニル）エチニルシー３−メ
チルインキサゾール トルエン（２５０肩ｌ）中の３−メチル−５−イソキサ
ゾール酢酸メチルエステル（７，７５，９，５０ｍモル
）、シリンガアルデヒ’（９，１！ｉ、５０ｍモル）、
ビイリジン（０，４２Ｌ５ｍモル）および酢酸（０，３
，９，５ｍモル）の溶液を、水を共沸で除きながら、１
２時間還流させる。濃縮すると残渣が得られ、このもの
を酢酸エチルにとり、そして乾燥シリカゲルパラＰに吸
着させる。この・ｆラドな酢酸エチルで洗い、そして次
に炉液を蒸発させる。酢酸二チル／ヘキサンから再結晶
すると、５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒド
ロキシ−３’、５’−ジメトキシフェニル）エチニルシ
ー３−メチルインキサゾール（７，９，Ｐ、ｓ。

％）が得られる。融点１３０〜１３２℃。０１６Ｈ１７
ＮＯ６に対する分析値、計算値Ｃ−６０，１７、Ｈ−５
，３８、Ｎ−４゜３９、実験値Ｃ−６０，１７、Ｈ−５
，５３，Ｎ−４，３４゜実施例　４１ ５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロキシ−
３，５−ジクロロフェニル）エチニル〕−３−メチルイ
ソキサゾール 実施例４０の操作に従って、３−メチル−５−イソキサ
ゾール酢酸メチルエステルを３．５−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシペンズアルデヒｒと反応させると５−［α−カ
ルボメトキシ−β−（４′−ヒドロキシ−３’、５’−
ジクロロフェニル）エチニル］−３−メチルイソキサソ
ール（３７％）が得られる。融点１９８〜２００℃。Ｃ
ｊ４Ｈ１１Ｃｔ２ＮＯ４に対する分析値、計算値Ｃ−５
ｔ２４、Ｈ−！ｔ３９、Ｎ−４，２７、Ｃｔ−２１，６
１、実験値Ｃ−５α９９、Ｈ−３，２８、Ｎ−４，３７
、Ｃｔ−２０，８８゜ 実施例　４２ ５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロキシー
３’、５’−ビス（１−メチルエチル）フェニル）エチ
ニル］−３−／チルイソキサソール実施例４０の操作に
従って、３−メチル−５−インキサゾール酢酸メチルエ
ステルを４−ヒドロキシー３．５−ビス（１−メチルエ
チル）ペンズアルデｈＰと反応させると５−〔α−カル
ボメトキシ−β−（４′−ヒドロキシ−３’　、　５’
−ビス（１，１−−））チルメチル）フェニル）エチニ
ル〕−３−メチルイソキサゾールが得られる（４１チ）
。融点１２６〜１２８℃。Ｃ２ｏＨ２ｓＮＯａに対する
分析値、計算値Ｃ−６９，９４、Ｈ−７，３５，Ｎ−４
，０８、実験値Ｃ−６９，８８，Ｅ（−７，２９，Ｎ−
五７２゜実施例　４３ ５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロ＊　シ
ー　５’、５’−ジメチルフェニル）エチニルシー３−
メチルインキサゾール 実施例４０の操作に従って、３−メチル−５−インキサ
ゾール酢酸メチルエステルを４−ヒドロキシー３．５−
ジメチルベンズアルデヒドと反応させると５−〔α−カ
ルボメトキシ−β−（４′−ヒドロキシー３’、５’−
ジメチルフェニル）エチニル〕−３−メチルイソキサゾ
ール（４５％）が得られる。融点１７６〜１７８℃。Ｃ
１６Ｈ１７ＮＯ４に対する分析値、計算値Ｃ−６６，８
８、Ｈ−５，９８，Ｎ−４．８８、実験値ｃ−６６、Ｃ
６，Ｈ−６，０１、Ｎ−４８５゜実施例　４４ ５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒＰロキシー
５’、５’−シデロモフェニル）エチニル〕−３−メチ
ルインキサゾール 実施例４０の操作に従って、３−メチル−５−インキサ
ゾール酢酸メチルエステルを４−とドロキシ−３，５−
ジデロモペンズアルデヒｒと反応させると５−〔α−カ
ルボメトキシ−β−（４′−ヒドロキシ−３’、５’−
ジブロモフェニル）エチニル）−３−メチルイソキサゾ
ール（４８％）が得られる。融点１６４〜１６６℃。Ｃ
１４Ｈ１１Ｂｒ２Ｎ０４に対する分析値、計算値Ｃ−４
０，３２、Ｈ−２，６６、Ｎ−Ａ３６．　Ｂｒ　−５８
，３２，実験値Ｃ−４０，３４、ｆ（−２，６１゜Ｎ−
Ａ３０．　Ｂｒ−３８，３８゜ 実施例　４５ ５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒＰロ＊シー
３’−メトキシフェニル）エチニルゴー３−メチルイソ
キサゾール 実施例４０の操作に従って、３−メチル−５−インキサ
ゾール酢酸メチルエステルをバニリンと反応させると５
−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロキシ−３
′−メトキシフェニル）エチニルゴー３−メチルイソキ
サゾール（５１％）が得られる。融点１１７〜１１９℃
。Ｃ１５Ｈｔ　５ＮＯｓに対する分析値、計算値Ｃ−６
α１７，１（−５，３８、Ｎ−４，３９，実装値Ｃ−６
０，１７，Ｈ−５，５３、Ｎ−４，３４゜実施例　４６ ５−［α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロキシ−
３’、５’−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル
）エチニル］−３−メチル（：／＋？／−ル 実施例４０の操作に従って、３−メチル−５−インキサ
ゾール酢酸メチルエステルを４−ヒＰロキシー３．５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）ペンズアルデヒＰと反
応させると（但し、６日間のより長い反応時間）、５−
〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロキシ−５’
、５’−ビス−（１，１−シ’）　’ｆルエチル）フェ
ニル）エチニルゴー３−メチルイソキサゾール（２５９
６）が得られる。融点１３１〜１３６℃。０２０Ｈ２９
ＮＯ４に対する分析値、計算値Ｃ−７１，１３，Ｈ−７
，８７、Ｎ−Ａ７７゜実験値Ｃ−７ｔ４１、Ｈ−７，９
９、Ｎ−３，７ｓ。

実施例　４６Ａ ５−〔α−カルボメトキシ−β−（３′−メトキシ−４
′−ヒＰロキシー５′−デロモフェニル）エチニル〕−
３−メチルインキサゾール 実施例４０の操作に従って、３−メチル−５−イソキサ
ゾール酢酸メチルエステルを５−ｆロモパニリンと反応
させると５−〔α−カルボメトキシ−β−（３′−メト
キシ−４′−ヒドロキシ−５’−ｆロモフェニル）エチ
ニル）−３−メチルイソキサゾールが収率３８憾で得ら
れる。

融点１３８〜１４０℃。Ｃ１５Ｈ１ｎＮＯ５Ｂｒに対す
る分析値、計算値Ｃ−４３，９３，Ｈ−３８４、Ｎ−３
，８０，Ｂｒ−２１７０、実験値ｃ−４９，１０，Ｈ−
五８８、Ｎ−３，９６，Ｂｒ−２１，３５゜実施例　４
７ ５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ−３’
、５’−シ）　）　＊ジフェニル）エチニル］−３−メ
チルイソキサゾール ＩＮ　ＫＯＨ水溶液（１００ａｊ）中０５−（（ｆ−カ
ルボメトキシ−β−（４′−ヒドロキシ−３’、５’−
ジメトキシフェニル）エチニル）　−３−メチルイソキ
サゾール（５，０１，９，４ｍモル）の溶液を１８時間
室温でかくはんする。溶液ｔｔ　ｐｔｃｔ水溶液で酸性
化し、そして形成した沈殿をテ集する。メタノール／水
１：９から再結晶すると、５−〔α−カルボキシ−β−
（４′−ヒｒロキシーｓｌ、ｓｌ−ジメトキシフェニル
）エチニル〕−５−メチルインキサゾール（２，１７，
９，７１）が得られる。

融点２１７〜２１９℃。ａ１５Ｈ１５Ｎ○６に対する分
析値、計算値Ｃ−５９，０１，Ｅ（−４，９６、Ｎ−４
，５９、実験値Ｃ−５８，９６、Ｅ（−４，９０、Ｎ−
４，５１゜実施例　４８ ５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ−３’
、５’−ジクロロフェニル）エチニル〕−３＝メチルイ
ソキサゾール 実施例４７の操作に従って、５−〔α−カルボメトキシ
−β−（４′−ヒドロキシ−５’、５’−ジクロロフェ
ニル）エチニルヨー５−メチルイソキサゾールをけん化
すると５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒＰロキシ
ー３’　、　５’−ジクロロフェニル）エチニル）−３
−メチルイソキサソール（６４％）が得られる。融点２
２９〜２３０℃。

Ｃ１５Ｈｑｃ１２ＮＯ４に対する分析値、計算値Ｃ−４
９，７０。

）１−２．８７、Ｎ−４，４６、Ｃ２−２２，５７、実
験値Ｃ−４９，４６、）（−２，６５、Ｎ−４，１７、
Ｃ１−２２，５４゜実施例　４９ ５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ、−Ｓ
／、Ｓ／−ビス（１−メチルエチル）フェニル）エチニ
ルツー３−メチルイソキサゾール実施例４７の操作に従
って、５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロ
キシ−３／、５／−ビス（１−メチルエチル）フェニル
）エチニル〕−６−メチルイツキサゾールをけん化する
と５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒＰロキシー３
’、５’−ビス（１，１−ジメチルメチル）フェニル）
エチニル）−３−メチルイソキサソール（８３％）が得
られる。融点１９２〜１９４℃。Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ４に
対する分析値、計算値ｃ−ｓｑ、２７．Ｈ−７，０５、
Ｎ−４２５、実験値Ｃ−６９，５１、Ｈ−７，０６、Ｎ
−４，１６゜実施例　５０ ５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ−３′
−メトキシフェニル）エチニル］−３−メチルイソキサ
ゾール 実施例４７の操作に従って、５−〔α−カルボメトキシ
−β−（４′−ヒＰロキシー３′−メトキシフェニル）
エチニルシー３−メチルイソキサゾールをけん化すると
５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒＰロキシー３′
−メトキシフェニル）エチニルシー３−メチルイソキサ
ゾール（７３％）が得られる。融点１９８〜１９９℃。

Ｃ１４Ｈ４５Ｎ○５に対する分析値、計算値Ｃ−６１０
８、Ｈ−４，７’７、Ｎ−５，０９、実験値Ｃ−６０７
４，Ｈ−４，７２、Ｎ−４，６５゜ 実施例　５１ ５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ−３’
、５’−ビス（１，１−ツメチルエチル）フェニル）エ
チニル〕−５−メチルインキサゾール実施例４７の操作
に従って、５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒ
ドロキシ−３’、５’−ビス（１，１−、：、’メチル
エチル）フェニル）エチニルツー３−メチルインキサゾ
ールをけん化すると５−［α−カルボキシ−β−（４′
−ヒドロキシ−３’、５’−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）フェニル）エチニル］−３−メチルイソキサソー
ル（８５％）が得られる。融点２１９〜２２１℃。

Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ４に対する分析値、計算値Ｃ−７α５
５、）（−７，６３、Ｎ−３，９２、実験値Ｃ−７０，
４８、Ｈ−７，６４、Ｎ−３，８４゜ 実施例　５２ ５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒＰロキシー３’
、５’−ツメチルフェニル）エチニルシー３−メチルイ
ソキサゾール 実施例４７の操作に従って、５−〔α−カルボメトキシ
−β−（４′−ヒドロキシ−３’、５’−ジメチルフェ
ニル）エチニル］−３−／チルイソキサゾールをけん化
すると５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒＰロキシ
ーＸ／、Ｓ／−ジメチルフェニル）エチニル］−３−メ
チル（：／＋＋’／−ル（９０％）が得られる。融点２
２８〜２２９℃。

Ｃ１５Ｈ１ｓＮＯ４に対する分析値、計算値Ｃ−６５，
９１゜Ｈ−５，５４，Ｎ−５，１，６、実験値Ｃ−６６
，３０、Ｈ−５，６２、Ｎ−５，０６゜・ 実施例　５３ ５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ−３’
、５’−ジブロモフェニル）エチニル〕−３−メチルイ
ソキサゾール 実施例４７の操作に従って、５−〔α−カルボメトキシ
−β−（４′−とｒロキシー３１．５１−ジブロモフェ
ニル）エチニル〕＝３−メチルイソキサゾールをけん化
すると５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ
−３２ｓｉ−ジブロモフェニル）エチニル］−３−メチ
ルイ：／＋？：／−ル（７７％）が得られる。融点２２
９〜２′５０℃。

Ｃ１３ＨｇＢｒ２ＮＯｎに対する分析値、計算値Ｃ’−
３８，７４、！（−２，０２、Ｎ　−３，４８、Ｂｒ　
−３９，６５、実験値Ｃ−３８，７５、Ｈ−２，２０、
Ｎ−′！、、４５、Ｂｒ　−３’１．９３゜実施例　５
３Ａ ５−〔ａ−カルボキシ−β−（３′−メトキシ−４′−
ヒドロキシ−５′−ブロモフエニル）エチニル〕−３−
メチルイソキサゾール 実施例４７の操作に従って、５−〔α−カルボメトキシ
−β−（３′−ヒドロキシ−４′−ヒドロキシ−５７−
プロモフエニル〕エチニル）−３−メチルインキサゾー
ルをけん化すると５−〔α−カルボキシ−β−（３′−
メトキシ−４′−ヒドロキシ−５′−ゾロモフェニル）
エチニル）−３−メチルイソキサゾール（９８％）が得
られる。

融点２２５〜２２７℃。Ｃ１４Ｈ１２ＮＯ５Ｂｒに対す
る分析値、計算値Ｃ−４７４７、Ｈ−３，４２、Ｎ　−
＆　９６　、Ｂｒ−２２，５６、実験値Ｃ−４７４５、
Ｈ−３，４２、Ｎ　−４，１４，Ｂｒ−２２，８４゜実
施例　５４ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３’、５’−ビス（１
，１−ジメチルエチル）フェニル）エチニル）−５−メ
チルインキサゾール 実施例３９の操作に従って、５−メチル−３−イソキサ
ゾール酢酸を４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）ペンズアルデヒＰと反応させると３−
〔β−（４′−ヒＰロキシーｓ１．ｓｌ−ビス（１，１
−ジメチルエチル）フェニル）エチニル］−５−メチル
イソキサソールが収率４４チで得られる。融点１７２〜
１７４℃。

Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ２に対する分析値、計算値Ｃ−７６，
６４、Ｈ−８，６８、Ｎ−４，４７、実験値Ｃ−７６，
４４、Ｈ−８，５８、Ｎ−４，５９゜ 実施例　５４Ａ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３’、５’−ジブロモ
フェニル）エチニルゴー５−メチルイソキサゾール 実施例３９の操作に従って、５−メチル−３−イソキサ
ゾール酢酸を４−ヒｒロキシー３．５−ジグロモペンズ
アルデヒドと反応させると３−〔β−（４′−ヒドロキ
シ−３’、５’−ジブロモフェニル）エチニル〕−５−
メチルインキサソールがｒｓｂｓの収率で得られる。融
点１７８〜１８２℃。

Ｃｌ２Ｈ９ＮＯ２Ｂｒ２に対する分析値、計算値Ｃ−’
４０．１’　４、Ｈ−２，５３，Ｎ−３，９０、実験値
Ｃ’−４０，０９、）Ｉ　−２，５４、Ｎ　−＆’９９
゜　−パ゛゛″ 実゛地側　５５”゛ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３’、５’−ビス（１
，１−ジメチルエチル）フェニル）エチニル〕−５−カ
ルボキシメチルインキサゾール ＴＩ（Ｆ　（１ｓａｇ）中の３−〔β−（４′−ヒＰ口
キシ−３’、５’−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
ェニル）エチニルヨー５−メチルイソキサソール（［１
５ｇ、１．６ｍモル）の溶液を一７８℃に冷却する、Ｎ
−ブチルリチウム（２ｔ／、＆２ｍモル）を滴加し、そ
して溶液を更に２０分間かくはんする。

反応混合物をドライアイスに圧加し、そしてアルゴンガ
ス流下に室温とする。水（１００１１Ｌｌ）を加え、そ
して混合物を酢酸エチル（２００ｍ／）で抽出する。有
機層を飽和ＮＨ４Ｃ２水溶液（１Ｘ）および水（２×）
で洗い１次いで硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。残渣を
シリカでクロマトグラフィー処理すると（０，１％酢酸
含有、クロロホルム／メタノール９５：５）、３−〔β
−（４′−ヒドロキシ−Ｓ／、Ｓ／−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）フェニル）エチニル］−５−カルボキシ
メチルイノキサゾール（０，４Ｎ、７０チ）が得られる
。融点２０５〜２１０℃。Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ４に対する
分析値、計算値Ｃ−７０，５６、Ｈ−７，６１、Ｎ−３
９’　２．実験値Ｃ−７０，１９，Ｈ−７，８６、Ｎ　
−３，８Ｃｌ。

実施例　５６ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３’、５’−ビス（１
，１−ツメチルエチル）フェニル）エチニル）−５−メ
チルピラゾール トルエン（１１）中の３−メチル−５−ピラゾール酢酸
（２αｌ、０．１４モル）、４−ヒＰロキシー３．５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）ペンズアルデヒｌ’　
（３Ｓ、４１１．０．１４モル）、ヒヘリシン（１，２
ｊｌ、０．０１４モル）および酢酸（０，８５ｇ、（３
，０１４モル）の溶液を、水を共沸で除きながら、２４
時間還流する。混合物を冷却し、蒸発させると残渣が得
られ、このものをメタノール／酢酸エチル（１：　９　
）に溶解し、そして水（３００ｘ／’）で抽出する。有
機層を蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）から
再結晶すると３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３’、５
’−ビス（１，１−ツメチルエチル）フェニル）エチニ
ル］−５−メチルピラゾール（２７，４、Ｐ、６１慢）
が得られる。融点２２０〜２２４℃。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２
０に対する分析値、計算値Ｃ−７６，８８、Ｈ−９，０
３、Ｎ−８，９６、実験値Ｃ−７７１５、Ｈ−９，１４
、Ｎ　−９，０９゜実施例　５７ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３’、５’−ジメチル
フェニル）エチニル）−５−メチルピラゾール実施例５
６の操作に従って、３−メチル−５−ピラゾール酢酸を
４−ヒドロキシ−５，５−ジメチルベンズアルデヒドと
反応させると３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３’、５
’−ジメチルフェニル）エチニル〕−５−メチルピラゾ
ールが収率５０チで得られる。融点１８５〜１８８℃。

Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２ｏに対する分析値、計算値Ｃ−７五６
６、Ｈ−７，０６、Ｎ−１２，２７、実験値Ｃ−７３，
６８、）（−７，１３、Ｎ−１２，２６゜実施例　５８ ３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３’、５’−ジブロモ
フェニル〕エチニル）−５−メチルピラゾール実施例５
６の操作に従って、３−メチル−５−ピラゾール酢酸を
４−ヒＰロキシー３．５−ジブロモベンズアルデヒドと
反応させると３−Ｕ−（４′−ヒドロキシ−３’、５’
−ノグロモフェニル）エチニル〕−５−メチルピラゾー
ルが収″ＩＫ５１チで得られる。融点１０１〜１０８℃
。Ｃｌ２Ｈ＋　ｏＢｒ２Ｎ２０に対する分析値、計算値
Ｃ−４０，２６、Ｈ−２，８２、Ｎ　−７，８２、実験
値Ｃ−３９，９２、Ｈ−２，８３、Ｎ−７，７００実施
例　５８Ａ ３−〔β−（３′−メトキシ−４′−ヒドロキシ−５′
−ブロモフェニル）エチニル］−５−メチルピラゾール 実施例５６の操作に従って、３−メチル−５−ヒラゾー
ル酢酸を３−メトキシ−４−とドロキシ−５−プロモペ
ンズアルデヒｒと反応させると３−〔β−（３′−メト
キシ−４′−ヒｒロキシー５′−ブロモフェニル）エチ
ニル）−５−７１チルピラゾールが収率２０％で得られ
る。融点１５８〜１６０℃ｏ　Ｃ＋　３Ｆ１１　ｘＮ２
０２Ｂｒに対する分析値、計算値Ｃ−Ｓα５０４−４．
２４、Ｎ　−９，０６、実験値Ｃ−５α８４、Ｈ−４，
３７、Ｎ−８，８８゜実施例　５９ ３−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒＰロキシー
５’、５’−シフロモフェニル）エチニルツー５−メチ
ルピラゾール 実施例４０の操作に従って、３−メチル−５−ピラゾー
ル酢酸メチルエステルを４−ヒドロキシ−３，５−ジブ
ロモフェニルデヒｒと反応させると３−〔α−カルボメ
トキシ−β−（４′−ヒドロキシ−３’、５’−ジブロ
モフェニル）エチニル〕−３−メチル♂ラゾールが収率
４０チで得られる。融点１８２〜１８４℃。

実施例　５９Ａ ３−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロキシ−
’５’、５’−ジクロロフェニル）エチニルツー５−メ
チルピラゾール 実施例４０の操作に従って、３−メチル−５−インキサ
ゾール酢酸メチルエステルを４−ヒＰロキシー３．５−
ジクロロベンズアルデヒドと反応させると３−〔α−カ
ルボメトキシ−β−（４′−ヒドロキシ−３’、５’−
ジクロロフェニル）エチニルツー５−メチルピラゾール
が収率１６−で得られる。融点２１０〜２１２℃。Ｃ１
４Ｈ１２Ｎ２０３ｃ１２に対する分析値、計算値Ｃ−５
１３９、Ｈ−３，７０、Ｎ−８，５６、実験値Ｃ−５ｔ
７７、Ｈ−五８０、ｔＪ−８，４３゜実施例　５９Ｂ ３−〔α−カルボメトキシ−β−（３′−メトキシ−４
′−ヒドロキシ−５′−ブロモフェニル）エチニルツー
５−メチルピラゾール 実施例４０の操作に従って、３−メチル−５−ピラゾー
ル酢酸メチルエステルを５−ブロモバニリンと反応させ
ると３−〔α−カルボメトキシ−β−（３′−メトキシ
−４′−ヒｒロキシー５′−ブロモフェニル）エチニル
〕−５−）＋ルビラゾールが収率１７チで得られる。融
点２００〜２０１℃。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ２０４Ｂｒに対す
る分析値、計算値Ｃ−４９，０６、Ｈ−４，１３，Ｎ−
７，６３、実験値Ｃ−４９，２９゜Ｈ−４，１１、Ｎ　
−７，６６゜ 実施例　６０ ３−メチル−５−ピラゾール酢酸メチルエステルメタノ
ール（５０ｘｌ）中の３−メチル−５−ピラゾール酢酸
（５，ＯＮ、３５．７ｍモル）〔Ｃ，アインスワース（
Ａｉｎｓｗｏｒ　ｔｈ）、Ｊ、アメル、ケム、ツク（Ｊ
。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）第７６巻、第３１
７２頁（１９５４年）〕の溶液なＨＣｔガスで飽和する
。混合物を５時間加温還流し、その後溶液を濃縮する。

固体残渣をクロロホルムにとり、そして０．５ＮＭ酸ナ
トリウム水溶液で洗い、　ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして
蒸発させると更に使用するのに十分に純粋な３−メチル
−５−ピラゾール酢酸メチルエステル（３，９Ｌ　７０
％）が得うレル。

実施例　６１ ３−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ−Ｓ／
、Ｓ／−ジブロモフェニル）エチニルツー５−メチルピ
ラゾール 実施例４７の操作に従って、３−〔α−カルボメトキシ
−β−（４′−ヒドロキシ−３’　、　５’−ジブロモ
フェニル）エチニルツー５−メチルピラゾールをけん化
すると３−〔α−カルボキシ−β−（４′−とｒクキシ
ー３’　、　５’−ジブロモフェニル）エチニル］−５
−メチルヒラソールカ収率８８％で得られる。融点１９
４〜１９７℃ｏｃ１３Ｈ＋　ＯＮ２０ｓＢｒ２に対する
分析値、計算値Ｃ−６８，８６、［（−２，５１゜Ｎ−
６，９７、実験値Ｃ−３８，８０、Ｈ−２，５１、Ｎ−
６，９８゜実施例　６２ ろ−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒＰロキシー３’
、５’−ジクロロフェニル）エチニルツー５−メチルピ
ラゾール 実施例４７の操作に従って、３−〔α−カルボメトキシ
−β−（４′−ヒドロキシ−３’、５’−ジクロロフェ
ニル）エチニル］−５−メチルヒラゾールをけん化する
と３−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ−３
’、５’−ジクロロフェニル）エチニルツー５−メチル
ピラゾールか収率７１チで得られる。融点２２３〜２２
５℃。Ｃ１３Ｈ１ＯＮ２０３ｃｔ２に対する分析値、計
算値Ｃ−４９，８７、Ｈ−３，２３、Ｎ−８，９５、Ｃ
Ｌ−２２，６４、実験値ｃ　−４９，６６、Ｈ−３，１
３、Ｎ−８，８２，Ｃ１−２２，７２゜ 実施例　６３ ６−〔α−カルボキシ−β−（３′−メトキシ−４′−
ヒドロキシ−５′−ブロモフエニル）エチニルツー５−
メチルぎラゾール 実施例４７の操作に従って、６−〔α−カルボメトキシ
−β−（３′−メトキシ−４′−ヒドロキシ−５７−ブ
ロモフェニル）エチニル：１−５−メチルピラゾールを
けん化すると６−〔α−カルボキシ−β−（３′−メト
キシ−４７−ヒドロキ’／−５’−−１０モフェニル）
エチニルツー５−メチルピラゾールが収率６５％で得ら
れる。融点１４５〜１４８℃。Ｃ＋　４Ｈ１！１Ｎ２０
４Ｂｒ・０．５Ｈ２０シて対する分析値、計算値Ｃ−４
６，４２、Ｈ−３，６２，Ｎ−７，７４、Ｂｒ−２２，
０６、実験値Ｃ−Ａ＆６４、Ｈ−五８２、Ｎ　−７，８
２、Ｂｒ−２２，０１゜ 実施例　６４ ５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニ
ル）エチニル］−３−メチルイソチアゾールアルプン雰
囲気下０℃で乾燥ＴＨＦ　（１００ｒｄ）およびＤＭＳ
Ｏ（４ｗｔｌ　）中の４−アセトキシ−３−メトキシベ
ンジルトリフェニルホスホニウムクロライｒ（Ｌ、ｏｙ
スキイ（Ｌｏｎｓｋｅｙ）等、マナトシエフテ・フユア
・ヘミエ（！Ｊｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ　ｆｕｒ　ｃｈｅ
ｍｉｅ）、第１０７巻、第６８５〜６９５頁（１９７６
年））（２，２４Ｉ、４．７ｍモル）の懸濁液に水素化
す）　ＩＪウム、油中６０チ懸濁液（０，１８Ｌ　４．
７ｍモル）を加える。

反応混合物を室温で１時間かくはんし、次１ｃ３−メチ
ルイソチアゾール−５−カルボキサアルデヒ）’（：Ｄ
、ゾチモア（ｇｕｔｂｉｍｏｒｅ）等、ＪＣＢ　、第２
０６３頁（１９６３年）　〕（０，６Ｊｉ’、　４．７
ｍモル）を加える。反応混合物を室温で１８時間かくは
んする。

反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（２５０ｒｔ
ｔｌ　）　Ｋ圧加し、そして生成物を酢酸エチル（２×
２００ｍｊ）に抽出する。粗製中間体、５−〔β−（４
′−アセトキシ−３′−メトキシフェニル）エチニルク
ー３−メチルイソチアゾール（シスおよびトランス異性
体の混合物）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
、２５％肌ＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｔ２）で精製する。中間体
アセトキシ化合物（０，７２，９’）をメタノール（２
０ｄ）に溶解し、ナトリウムメトキサイｒ（ｏ、２６＃
）で処理し、そして反応混合物を室温で１時間かくはん
する。反応混合物を酢酸エチル（５０１１１）で希釈し
、水（５０ＷＬＩりで洗う。有機層を乾燥しく＞Ｉｇ’
：；０４）、そして蒸発させると５−〔β−（４′−ヒ
ーロキシー６′−メトキシフェニル）エチニルクー３−
メチルイソチアゾール（０，５４１１）が得られる。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５　’ｂ　Ｅ”
ｔＯＡｃ／ＣｈＣＬ？ｌ’）により、トランスおよびシ
ス異性体を分離した。

高Ｒｆ異性体（，０，−３５１，３０％）、Ｒｆ＝　０
．５３　（シリカ、８　：　１　／　ＣＨ２Ｃｌ２　：
　ＥＪＯＡｃ　）　；融点１８７〜１８９℃；低Ｒｆ異
性体（０，１０１，９％）、Ｒｆ＝　０．４３　（シリ
カ、８：１／ＣＨ２Ｃｌ２　：　Ｅｔ、ＯＡ、ｃ）：ｖ
１点１２０〜１２４℃〔発明の効果〕 リポキシゲナーゼ酵累あるいはその他の関連生化学的作
用の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、楓々の
８３　Ｍ試験操作におけるそれらの有効性によって実証
される。各操作の説明は次のとおシである。

単離ヒト白血球（５ＬＯＡ２）　’ｆｔ用いる５−リポ
キシゲナーゼ検定 ヒト白血球での５．−ＨＥＴＥ　の形成は５−リポキシ
ゲナーゼ活性の尺度と考えられている。プロトコールを
以下に記載する。

新鮮なヘパリン添加またはＥＤＴＡ処理ヒト血液を等張
生理食虫水中６％デキストラン−３％デキストロースと
血液１．０−当シ０２５−デキストラン溶液の比で混合
する。混合後、血ｆＬヲＲＢＣ沈降させながら約９０分
間室温で１１ＰＲする。

この期間中血漿をプラスチックピペットでナルゲンス（
ｎａｌｇｅｎｓ）チューブに移す。

血漿ヲベツクマン（Ｂ９ｃｋｍ、ｑｎ＞　Ｔｄ−ｂ　　
冷凍遠心機で８０Ｏｒｐｍ　（１２５Ｋｐ）で遠心分４
　Ｌ　テ血小板（上澄液に残留している）を除去する。

白血球および赤血球からなる堅レットを４分間室温でα
８７％塩化アンモニウム１０−で処理して赤血球を分解
する。４分間の終シに、細胞１！−シん酸塩緩衝生理食
塩水、ＰＨ７，４の２×容量で希釈し、そして１０分間
遠心分眉する。細胞をシん酸塩緩衝生理食塩水で３回洗
浄する。容易に再懸濁されないはレットとした細胞物体
のいずれをも洗浄中に廃棄する。この物体は血小板（１
２−リポキシゲナーゼ活性＞ｆｔ含有している。

洗浄後、細胞を１．０　ｍＭカルシウム２よび０．５ｍ
Ｍマグネシウムを含有するシん！ｊＭ！衝生理食虫水に
再懸濁する。計数後、細＃！を１．５−２．０Ｘ１０７
白血球／−に希釈する。

各ポリプロピレン反応チューブに、Ｃａ−Ｍｇシんｍｍ
ｅａｍ生ｍ食ｔｘ水、ｐＨ７，４、中）０．４８４白血
球：　ＤＭＳＯおよび暖衝剤に溶解した１−５μ！供試
供試物；あるいは比較対照チューブにＤＭＳＯを加える
。

チューブを５分間３７°Ｃで予備培養する。

次のものを２０μ！加えて反応を開始させる。

すなわち、０，５μｊｓ２０ｍＭアラキドン醗・・・　
最終濃度−２０μＭ；１μ！１５ｍＭカルシウムイオン
透過担体・・・最終濃度＝１０μＭ；および１８．５μ
！緩衝剤。

反応を５分間進行させ、次に０．５　ｍ　、０．５ｍＭ
氷冷トリス緩衝剤、ＰＨ８，０を加えて停止させる。

チューブを１０分間氷上で冷却し、次に５．５　ｍ酢酸
エチルＢ量で３回抽出する（　３．０　ｍｌ除去）。

チューブをこの時点で保存する。長時間の保存のために
、チューブに窒素を満たし、ておく必要がある。

酢酸エチルをツルバルースピード−バック（Ｓｏｒｖａ
ｌｌ−８ｐｅｅｄ−Ｖａｃ　）で蒸発させる。残渣ｆｘ
エタノール溶解する。チューブラ窒素下にこの時点で一
２０°Ｃで保存することもできる。

エタノール溶液の一部ｆ５−　ＨＥＴＥ定量のためのＨ
ＰＬＣシステムに注入する。

ＨＰＬＣシステムはＨＰ８５コンピュータを伴うヒユー
レット−バラカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ
）１０４０Ａ　ＵＶ分光光度システムからなる。注入は
ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）　ＷＩＳＰ　；７ｉｏＥ
３で自動的に行われる。ポンプはスにクトラ・フイジク
ス（５ｐｅｃｔｒａ　Ｐｈｙｓｉｃｓ）　５Ｐ８７００
である。ピークをヒューレットーノぐツカード５３９０
Ａインチグレーターで測定する。ＲＰ　　Ｃ−１８カラ
ムを用いる。溶媒系はイソクラティックであシ、溶媒は
７０％メタノールおよび３０％０．０１　Ｍ酢酸ナトリ
ウム、ｍ５．７であシ、１．０ゴ／分で圧入される。流
れ＠ｓ−ＨＭＴＥ定量のため２３５　ｎｍでモニターす
る。１５Ｃ−１ｆｆアルテイツク・ヌクレオシル（Ａ１
１ｔｓｃｈ　Ｎｕｃｌｓｏｓｉｌ　）　Ｃ−１８５ｐＭ
カラムを用いて、約１６分の試料−遅時間が提供される
０ ＩＣｓｏを、比較対照に関して５−ＨＥＴＥの形成の５
０％阻害をもたらす試験薬剤の置として算出する。

シクロオキシゲナーゼ酵素検定 加えて、シクロオキシゲナーゼの医書は上述の疾病の病
態生理学に関連する尺度と考えられる。例えば、ロイ働
バターソン（Ｒｏｙ　Ｐａｔｋｒｓｏｎ）、Ｍ、　Ｄ、
　　およびカスリーン（Ｋａｔｈｌｅｅｎ）　Ｅ、　ハ
リス（Ｈａｒｒｉｓ）、Ｂ、Ｓ、によるエアレルギー・
ジョン・イム／　ル（Ｊ、　Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃ１１ｎ
、　　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　）　、第６７巻、第２号、第
１４６−１５２頁の「インヒビジョン・オプ・イムノグ
ロブリン・Ｅ−メゾイエ−テッド・アンチゲンーインデ
ュースド・モンキー−アスマ・アンド・スキン・リアク
ションズ・パイ・５，８，１１，１４−エイフサテトラ
イノイック・アシドＪ　（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ
　Ｉｍｍｕ！ｌｌｏｇｌｏｂｕｌｉｒ＋　Ｅ−ＭＦ３ｄ
　ｉ　ａ　ｔ　ｅｄ　ｐ　Ａｎｔｌ　ｇＥ３ｎ　−Ｉｎ
ｄｕＣｅｄ　Ｍｏｎｋｔ９　ｙＡ９　ｔｈｍａａｎｄ　
５ｋｉｎ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｂｙ　５，８，１１，
１４−ＦＩＩｉｃｏｓａｔｅｔ−ｒａｙｎｏｉｃ　Ａｃ
１ｄ　）参照。

検定は、牛精のり粉末２即を２ｍＭエピネフイリン、２
．５ｒｒＭｉ元グルタチオン、１００μＭアラキドン酸
および供試薬剤と共に２０分間培餐することからなる。

反応混合物を酸性化しそして酢酸エチル（３１，０＋ｄ
）　　で抽出し、そしてプールした抽出液をスピード・
バック・コンセントレータ−（Ｓｐｅｅｄ　Ｖａｃ　Ｃ
ｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ）　　ｆ用いるかまたは窒素気
流下に蒸発乾固する。残渣をエタノールに溶解する。ア
リコートを２０×２０ｃＩＲシリカ〆ルプレートに施し
、そして水：酢酸エチル：ヘキサン：酢酸（６０：５４
：２５；１２．５、上方相）を用いて展開してアラキド
ン酸からＰＧＥｚケ分屓する。形成された＋４　Ｃ−Ｐ
ＧＥ２を３Ｈ−ＰＧＥ２標品によるクロマトグラフィー
によって同定し、そして放射能のｆｆ１ｔ−アップル（
Ａｐｐｌｅ）■−ｅコンピューターと連結した自動ＴＬ
Ｃｉ状スキャナー〔パートホルト（Ｂ８ｒｔｈＱ１ｄ）
　、ピッツバーグ、ペンシルバニア〕を用いて定量し、
そしてＩＣｓ。

を比較対照に関してシクロオキシゲナーゼ酵素の５０％
阻害をもたらす供試化合物の社として算出する。

指示した実施例番号を有する本発明の供試化合物の各々
についての上に定義した（１＋１は次の表２にみられる
とおりである。

表２ １　　　１．０　　　　６６．０ ２　　５３．０　　　　６７．０ ５　　１５．０　　　　４４４１ ４　　　４．３　　　　４０．０ ５　　　７．１　　　　５３．０ ６　　　＞２０　　　　− ７　　　５５　　　　３４．０ ８　　　＞２０　　　　− ９　　　７．５　　　　５６．０ １０　　１８．０　　　　− １２　　２９．０　　　　３１．０ ２９　　　７．８　　　　１０ｆ１ ５０　　　６．８　　　　− ５２　　　１．８　　　　− ＡＲＢＩ、／ＡＲＢＣ全細飽５−リポキシゲナーゼおよ
びシクロオキシゲナーゼ検定 材　　料 ラット塩基性染色細胞白血病細胞系統（ＲＢＬ−１）管
アメリカン・タイプ・カルチュア・フレクション（Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅ
ｃｔｉｏｎ）〔ロツクヴイレ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）、
メへ−ランド〕から入手した。

ＬＴＢ４およびＰＧＦ２ａの放射線免疫検定（ＲＩＡ　
）キットをそれぞれアメルシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）
（アーリントン−ハイッ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｈｅｉ
ｇｈｔｓ）、イリノイ〕および七うゲン（ｓｅｒａｇｅ
ｎ）　（ボストン・マサチュセッツ〕から入手した。

組織培養培地は全てＧＩＢＣＯ（グランド・アイランド
（Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ）、＝　ｓ−−ヨーク〕か
ら入手した。

方　　法 ＲＢＬ−１細胞を、空気−５％二酸化炭尤を供給した培
養器で、３７℃で１２％牛脂児ｍｆＩ！および１：１０
０抗生物質−抗真菌剤混合物ｔ−Ｖ充したイーグル（Ｅ
ａｇｌｓ’ｓ）　ｅｌｋ小必須培地中で培地（懸濁液）
で生育させた。、ｍＦａを遠心分離で採集した。細胞を
冷シん醇倭衝生理食坦水ｐＨ７，４（Ｐ　Ｂ　Ｓ　：　
ＮａＣｊ　、　７．１１　：　Ｎａ２ＨＰＯ４，１，１
５ＪＦ　：ＫＨ２ＰＯ４、α２１１：およびＫＣＩ　、
　０．２１１／１１　）で洗った。最後に細胞をα８８
μＭカルシウムを含むＰＢＳ　に２．４×１０６細ａ／
−の密度で懸濁した。細胞を室温で１０分間供試薬剤と
共にまた供試薬剤を伴わずに（ＤＭＳＯ中）（１％ＤＭ
ＳＯはアラキドン酸代謝に効果を及ぼさなかった）培養
した。カルシウムイオン透過担体Ａ２３１８７（５μＭ
）’Ｔｈ加え、そして細胞ｔ−３７°Ｃで７分間培養し
た。１０分間チューブを水中で急冷することによって反
応を停止させた。細胞ｔ−遠心分離によって分離し、そ
して上澄液ｔ−−２０°Ｃで保存した。アリフート（１
００μ７）ｔ−供給者からの指示どおシに放射板免疫検
定キラ）１−用いてＬＴＢ４およびＰＧＦ２ａ　　につ
いて分析した。

表３に、このＲＢＬ−１全細胞検定から得られた生化学
的データを示す。

表　　３ １　　１．６　　　２５ ５　　０．８　　１３．０ ７　　９．５　　　６．８ １０　　５２１１．０ １ＯＡ　　　３．８　　　４５ １０Ｄ　　　０．３　　　）５０ １０Ｇ−１４５＞３０ １０Ｇ−２４，１＞３０ １０）Ｉ　　　９５　　　＞５０ １０Ｉ　　　＞１０　　　＞２５ １０Ｊ　　　＞１０　　　５０．０ １０Ｋ　　　＞２０　　　− １０Ｌ　　　＞２０　　　　＋＋ １０Ｍ　　　）ａ５０　　　＞３０ １ＯＮ　　　＞２０　　　＞５０ １０Ｐ　　　１２４）　　　＞３０ １０Ｑ　　　＞５０　　　〉５０ ２９　　　　　　　　　　　２．４　　　　　　　　　
　　１．５３０　　　　　　　　　　５５　　　　　　
　　　　１２ｆ：Ｊ３１　　　　　　　　　　　１．０
　　　　　　　　　　１０．０３２　　　　　　　　　
　１．４　　　　　　　　　　２２．０５２Ｂ　　　　
　　　　　　４５　　　　　　　　　　１．２３２Ｄ　
　　　　　　　　＜１．０　　　　　　　　　　５．４
３２Ｅ　　　　　　　　　　　４５　　　　　　　　　
　　２Ｂ３２Ｆ　　　　　　　　　　１２．０　　　　
　　　　　　３０．０３２Ｇ　　　　　　　　　　１１
．０　　　　　　　　　　１６．０３２Ｈ２１，０１３
，８ ５２Ｊ　　　　　　　　　　　４．７　　　　　　　　
　　＞５０３６Ａ　　　　　　　　　　２１．５　　　
　　　　　　　　　Ｎ５８　　　　　　　　　　３．０
　　　　　　　　　　０．９５８ｋ　　　　　　　　　
　３．６　　　　　　　　　１４．０３８Ｂ　　　　　
　　　　　２．６　　　　　　　　　　＞５０３９Ａ　
　　　　　　　　　４．０　　　　　　　　　　　９．
５４０　　　　　　　　　＞１０　　　　　　　　　　
　＞２５４１　　　　　　　　　　＞３０　　　　　　
　　　　　　５．０４５　　　　　　　　　１７．０　
　　　　　　　　　　２２４４　　　　　　　　　１２
．０　　　　　　　　　　　５２４６　　　　　　　　
　１０．０　　　　　　　　　　　２．０４６Ａ　　　
　　　　　　ン３０　　　　　　　　　　１２．０５１
　　　　　　　　　　　・２０．０　　　　　　　　　
　　２．５５２　　　　　　　　　　　＞２０　　　　
　　　　　　　＞２０５４　　　　　　　　　　　２．
７　　　　　　　　　　≧０．３５４　Ｂ　　　　　　
　　　　　　３．５　　　　　　　　　　　４．２５５
　　　　　　　　　　　１７．０　　　　　　　　　　
＞３０５７　　　　　　　　　　　　０．８２　　　　
　　　　　　４．６５８　　　　　　　　　　　　５．
７　　　　　　　　　　　Ｌ４．５ａＲＢＬ−１原細抱
５−リポキシゲナーゼＩＣｓ　ｏ値（μＭ） ｂＲＢＬ−１原細胞シクロオキシゲナーゼＩＣ５ｏ値（
μＭ） 従って、本発明はまたｌＡ凋上許容し得る担体と共に前
文に定義した式ｆＩ）の化合物の抗疾病あるいは抗症状
有効曾からなる上記の疾病あるいは症状の一つを処置す
るためのＭ薬組成物に関する。

本発明は更に、適当な単位投与量形態で前文に定円した
式（Ｉ）の化合物を含有する相当する製薬組成物を、上
に列挙した疾病あるいは症状の一つに罹っている師乳動
物（人を包含）に経口または非経口、好ましくは経口で
投与することからなる上記疾病あるいは症状を処置する
方法を包含する。

本発明によシ開示された化合物から裏薬組成物を製造す
るだめに、不活性製薬上許容し得る担体は固体あるいは
液体であシ得る。固体形態の組成物には散剤、錠剤、分
散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が包含され
るう固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、
懸濁剤、結合剤あるいは錠剤崩壊剤としても動き得る物
質の１橿またはそれ以上であシ侍る。

このものはまたカプセル化材料であってもよい。

散剤において、担体は微粉砕された活性物質と混合され
る微粉砕された固体である。錠剤において、活性化合物
は適当な比率で必要な結合特性２有する担体と混合し、
そして所望の形状およびサイズに圧縮する。散剤および
錠剤は好ましくは活性成分の５または１０乃至約７０％
を含有している。適当な囲体担体には炭憩マグネシウム
、ステアリン酸マグネシウム、メルク、糖、乳糖、ペク
チン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント
、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、低融点ワックス、カカオ脂等がある。「組成物
Ｊ　（ｐｒｅ−ｐａｒａｔｉｏｎ）なる用語は、担体と
してカプセル化材料での活性化合物の処方物を包含する
ことが企図され、活性化合物が（他の担体を伴うかまた
は伴わずに）担体で囲まれており、それで会合している
カプセルを提供する。錠剤、敗凡、カシェ剤およびカプ
セル剤はまた経口投与に適した固形投与量形態として使
用し得る。

坐剤の調製に当り、低融点ワックス例えば脂肪酸グリセ
ライドあるいはカカオ脂の混合物をまず溶融し、そして
活性成分をかくはんなどによってその中に均一に分散さ
せる。溶融均一混合物を通常のサイズの型に注入し、冷
却して固化させる。

液体形態の組成物には液剤、懸濁剤および乳剤が包含さ
れる。−例として、非経口注射のための水あるいは水−
プロピレングリフール溶液があげられる。経口使用に適
した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして所望により
ａ当な着色剤、着香剤、安定化、粘稠化剤を加えること
によって製造することができる。経口使用に適した水性
懸濁剤は、粘張性材料、すなわち天然あるいは合成ゴム
、偉脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、およびその他の周知のＭ層剤と共に微粉
砕した活性成分を水に分散することによって製造するこ
とができる。

使用直前に、経口または非経口投与のための液体形態の
組成物に変換されることが企図されている固体形態の組
成物もまた包含されている。

このような液体形態には溶液、懸濁液および乳剤が包含
される。これらの特別な固体形態の組成物は単位投与量
形態で最も好都合に提供され、そしてそれ自体で用いて
単一液体投与量単位を提供する。あるいはまた、十分な
固体を提供して、その結果、液体形態に変換後、シリン
ジ、茶さじあるいはその他の計量容器による如く所定の
容量の液体形態の組成物ｆｔｆｓって多くの個々の液体
投与量を得ることができる。多くの液体投与量をこのよ
うに調製したとき、起り得る分解を遅延させるために前
記液体投与量の未使用部分を低温（すなわち冷蔵下）に
維持するのが好ましい。液体形態に変換することが企図
されている固体形態の組成物は、活性成分に加えて、着
香剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料
、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤等を含有していてもよい
。液体形態の°組成物を調製するのに利用される液体は
水、等張化水、エタノール、グリセリン、プロピレング
リコール等ならびにそれらの混合物である。当然のこと
ながら、利用される液体は投与経路に関して選択され、
例えば、大量のエタノールを含有する液体組成物は非経
口用途には適当ではない。

好ましくは、製薬組成物は単位投与量形態である。この
ような形態では、組成物は泗当な量の活性成分を含む単
一投与量に分割される。単位投与量形態は包装された組
成物であってよく、包装は個別の最の組成物、例えば小
包装した錠剤１カプセル剤およびバイアルまたはアンプ
ル中の散剤を含有している。単位投与量形態はまたカプ
セル剤、カシェ剤あるいは錠剤それ自体であってよく、
あるいは包装形態でこれらのいずれかの適当な故であっ
てもよい。

組成物の単位投与量中の活性化合物の量は特別の適用例
および活性化合物の効能に従って変えることができ、あ
るいは１−５００１１９、好ましくは１−５０■にＭｉ
することができる。所望によシ、組成物はその他の相客
し得る治療剤を含有することもできる。

上述したとおシの治療用途において、投与量は患者の要
件、処置する症状の程度および使用される化合物によっ
て＆Ｄ得る。特別の状態のだめの適正投与駐の決定は当
業者の技抵内にある。一般にＳＳ置は化合物の収濾投与
鑓よシも少いよシ小さい投与量で開始される。その後、
投与ｆｉｌを条件下に最適の結果に達するまで小量の増
加量づつ増加させる。便宜上、総−日投与量を所望によ
って分割しそしてその日のうちに部分量で投与すること
ができる。

本文で使用されているとおシの心血管系疾患あるいは症
状は、特に１）心筋砂室での梗塞損傷程度の減縮、２）
再発性心筋梗塞の防止、３）発作、４）アナフィラキシ
−ショックおよび５）血管けいれん性疾病を包含してい
る。

式（Ｉ）の化合物の細胞保護特性の追加の有利な利点は
、例えば、桟々のＧＩ管症状からダメージ管防止するた
めの用途である。

細胞保護能力ｔ−測測定るのに、−５役に受容されてい
る楓々の検定法を用いることができる。

式（Ｉ）の化合物の予防または治療投与量の程度は、当
然のことながら、処置すべき症状の程度の状況および式
（Ｉ）の特別の化合物およびその投与経路で変化する。

一般に、抗喘息、抗アレルギーまたは抗炎症の用途のた
めの一日投与量の範囲ならびに一般に細胞保護以外の用
途のための該範囲は肺乳動物の体重Ｉ　ＫＦ当シ約１０
μＩ−約２０ダ、好ましくは補乳動物の体重Ｉ　ＫＰ当
クシ約５０μＩ約２０！ｎ９、最も好ましくは哺乳動物
の体重Ｉ　Ｋｙ当クシ約１００β約１０■の軛Ｌ１にあ
る。

細胞保ｎ剤（ｃｙｔｏｐｒｏｔｏｃｔｉｖｅ　ａｇｅｎ
ｔ）　　として使用すべき式（Ｉ）の化合物の正確な域
は、就中、損傷した細胞の性状（例えば、胃腸管潰瘍化
対ネフローゼ性壊死）および原因薬剤の性状によって、
損傷したａｎｔｉｍさせるかあるいは今後の損傷を避け
るために投与されているか否かによる。今後の損傷を避
けるための式（Ｉ）の化合物の使用の一例は、式（Ｉ）
の化合物を、このようにしないと損傷を生じる非ステロ
イド系抗炎症剤（例えばインドメタシン）と共に、共投
与することである。このような使用のために、式（Ｉ）
の化合物を３０分乃至ＮＳＡよりの投与後３０分までよ
υ前に投与する。好ましくは、式（Ｔ）の化合物をＮ５
ＡＩＤの先にあるいはＮ５ＡＩＤと同時に（例えば組合
せ投与鰍形態で）投与する。

哺乳動物、殊に人で細胞保護を誘起する式（Ｉ）の化合
物の有効−日投与黴レベルは一般には約０．００２〜／
り一約１００　Ｍ９／ＫＦ　、好ましくは約α０２■／
ＫＰ−約３０〜／Ｋｐ　　の範囲にある。投与量は単一
または分割個々の投与量で投与することができる。

それ故、式（１）の化合物に加えて、製薬組成物はまた
その池の油性成分例えばシクロオキシゲナーゼ圀害剤、
非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡより）、末梢鎮痛剤例
えばゾメビラク、ジフルニサル等管も含有することがで
きる。式（Ｉ）の化合物対第二活性成分の重量比は変シ
得るもので、各成分の有効投与量によって左右される。

一般に、各成分の有効用ｉａミラ用する。それで、例え
ば、式（Ｉ）の化合物’１ＮｓＡＩＤと組合せるときは
１式（Ｉ）の化合物対Ｎ５ＡＩＤのｆＣｆｆｌ比は一般
には約１０００：１乃至約１：１０００、好ましくは約
２００１乃至約１：２０Ｑの範囲にちる。式（Ｉ）の化
合物と他の活性成分との組合せは一般には前述した範囲
内にあるが、各々の例で各活性成分の有効用ａｔ使用し
なければならない。

式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組合せは一般には
前述した範囲内にあ８゜ Ｎ５ＡＩＤは次の５群に特徴付けることができる０ （１）　　プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （６）　　フエナム酸誘導体； （４）　　ビフェニルカルボンｍ　Ｍ　編体；および （５）オキシカム あるいはこれらの農薬上許容し得る塩。

使用し得るプロピオン酔誘導体には：イブプロフェン、
イブプロフェンアルミニウム、インドプロフェン、ケト
プロ７エン、ナプロキセン、ベノキサプロフエン、フル
ルビプロ７エン、フェノプロフェン、フェンブフェン、
ピルプロフェン、カルプロ７エン、オキサプロジン、プ
ラノゾロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン
、スプロフェン、アルミ／フロフェン、チアプロ７エン
、フルプロフェンおよびブクロキシン酸（ｂｕｃｌｏｘ
ｉｃ　ａｃｉｄ）があげられる。虜似の鎮痛および抗炎
症性を有する偽造関連したプロピオンＯ誘導体もまたこ
の群に包含されることが企図されている。

それ故、本文に定義された「プロピオン酸誘導体」は、
遊離の−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ０ＯＨあるいは−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＯＯＨ基（任意に、製薬上許容し得る塩の基、例え
ば−ＣＨ（ＯＨ５）Ｃｏｏ−Ｎａ＋あるいは−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＯＯ−Ｎａ＋）　を有し１典型的にはリングシス
テム好ましくは芳香環系に直接結合されているかあるい
はカルボニル官能基を介して結合されている非麻薬性鎮
痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。

使用し得る酢酔誘導体には：インドメタシン（好ましい
ＮＡＳＩＤである）、スルインダック、トルメチン、ゾ
メピラツク、ジクロフェナック、フェンクロフェナック
、アルクロフェナック、イブ７エナツク、インキ七バッ
ク、フロフェナック、チオビナツク、シトメタシン、ア
七メタシン、７エンチアザツク、クリダナック、オキシ
ビナツク、および７エンクロジツク・アシド（ｆａｎｃ
ｌｏｚｉｃ　ａｃｉｄ）　があげられる。類似の鎮痛お
よび抗炎症性を有する槙造関連酢酸誘導体もまたこの群
に包括されることが企図されている。

それ故、本文に定義される「酢醜誘導体」は、遊離の一
〇Ｈ２ＣＯＯＨ基（任意に、製薬上許容し得る虫の基例
えば−ＣＨ２ＣＯＯｆｆａ＋の形態であ＃）得る）、典
型的にはリング・システム好ましくは芳香族またはへテ
ロ芳香族環系に直妥結合されている数基な有する非麻薬
性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。

使用し得るフエナム酸には：メフェナム酸、メクロ７エ
ナム０１フルフェナムｍ１ニフルミン酸およびトル７エ
ナム酸があげられる。類似の鼠浦および抗炎症性を有す
る構造関連フェナム醗誘導体もまたこの群に包括される
ことが企図されている。

それ故、本文で定義される「フェナム酸誘導体」は、基
本構造 ０ＯＨ （ここで、楓々の置換分を担有することができ、また遊
離カルボン酸は製薬上許容し得る塩の基例えば−Ｃｏｏ
”Ｎａｌ＋の形態であシ得る）を含有する非麻薬性／非
ステロイド系抗炎症剤である。

使用し得るビフェニルカルボン酸誘導体には：ジフルニ
サルおよびフルフエニサルがあげられる。類似の鎮痛お
よび抗炎症性を有する構造関連ビフェニルカルボン酸誘
導体もまたこの群に包括されることが企図されている。

それ故、本文で定義された「ビフェニルカルボン酸＃導
体」は、基本構造 （ここで、種々の置換分を担有することができ、そして
遊離の一〇〇〇Ｈ基は製薬上許容し得る壇の基例えば−
Ｃｏｏ−Ｎａ＋の形態であシ得る）を含有する非麻薬性
鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。

本発明に使用し得るオキシカムには：ピロキシカム、ス
トキシカム、インキジカム、および４−ヒドロキシ−１
，２−ベンゾチアジン１，１−ジオキサイド４−（Ｎ−
フェニル）−カルボキサミドがあげられる。類似の議痛
および抗炎症性を有する構造関連オキシカムもまたこの
群に包括されることが企図されている。

それ故、本文に定義される「オキシカム」は、一般式 ％式％ （式中、Ｒはアリールまたはヘテロアリールリング・シ
ステムである）を有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド
系抗炎症剤である０ 次のＮ５ＡＩＤもまた使用し得る。アセメタシン、アル
ミノプロフェン、アムフエナックナトリウム、アミノプ
ロフェン、アントラフェン、アントラフェニン、オーラ
ノフィン、ペンザダツクリジネート、ペンジルダミン、
ベプロジン、プロＲラモール、プ７エゾラック、カルプ
ロフェン、シンメタシン、シプロクアゾン、クリダナツ
ク、クロキシメート、ダジダミン、デボキサメト、デル
メタシン、ブトミジン、デキシインドプロフエン、ジア
セレイン、ジーフイサルアミン、ジフェンビラマイト、
エモルファゾン翫エンフエナム酸、エコリカム、エビリ
シール、エテルサレート、エトドラック、エトフェナメ
ート、ファネチゾールメシレート、フェンクロフェナッ
ク、フェンクロラック、フエンドサル、７エンフルミゾ
ール、フェンチアザツク、７エプラゾン、７０クタフエ
ニン、フルニキシン、フルクロプロフェン、フルブロク
アゾン、フオピルトリン、ホスホサル、フルクロプロフ
ェン、フロ７エナツク、グルカメタシン、グアイメサル
、イブプロキサム、インフエゾラック、インキジム、イ
ソプロ７エン、インキ七パック、インキジカム、レフエ
タミンＨＣＩ、レフロノミド、ロフエミゾール、ロナゾ
ラツクカルシウム、ロテイファゾール、ロキソプロフェ
ン、リシン、クロキシメート、メクロフエナメートナト
リウム、メセクラゾン、ミクロプロフェン、ナプメトン
、ニコチンドール、ニメスリド、オルパスキシン、オキ
サメタシン、オキサパドル、オキサプロジン、破りオキ
サルサイトレート、ビルプロフェン、ピメタシン、ビプ
ロキセン、ビラシラツク、ビルフェニドン、ビルプロフ
ェン、フラノプロ７エン、フロゲルメタシンマレエート
、プロリアシン、ピリドキシゾロフェン、ストキシカム
、スプロフエン、タルメタシン、タルニフルメート、テ
ノキシカム、チアゾリノブタゾン、チェラビンＢ１チア
プロフェン益、チアラミドＨＣＩ　、チフラミゾール、
アスピリン、チオキサプロフェン、トル７エナム酸、ト
ルパドール、トリブタミド、ウフエナメートおよびシト
メタシン。

最後に、使用し得るＮ５ＡＩＤにはサリチレート、珠に
アスピリンおよびフェニルブタシン、ならびにこれらの
ｈｚ上許容し得る塩もまた包含される。

式（Ｉ）の化合物を包含する製薬組成物はまた第二活性
成分として抗ヒスタミン削例えばベナドリル、トラマミ
ン、ヒスタジル、フエネルガン等を含有することができ
る。あるいはまた、これら組成物はプロスタグランジン
拮抗剤例えば欧州特許出願筒１１．０＋５７号に開示さ
れているものあるいはトロンボキサン拮抗剤例えば米国
特許第４，２３７，１６０号に開示されているものを包
含していてもよい。更に組成物はまたヒスチジンジカル
ボキシラーゼ］且害剤例えば米国特許第４．３２５，９
６１号に記載されているα−フルオロメチルヒスチジン
全含有していてもよい。式（Ｉ）の化合物はまた有利に
はＨｌまたはＨ２−受容体拮抗剤、例えば、シメチジン
、ラニチジン、チルフェナジン、ファモチジン、テンラ
スチン、アクリパステン、ロラタジン、セトリジン、タ
ジフィリン、アゼラスチン、ＥＰ　８１１０２９７６．
８に開示されているアミノチアジアゾール、ならびに類
似の化合物、例えば米国蒋許第４，２８３，４０８号、
第４，３６２，７３６号、第４，３９４．５　Ｃ１８号
および欧州特許出願第４０，６９６号に開示されている
化合物と組み合せることもできる。＆！薬組成物はまた
Ｋ”／Ｉ（＋ＡＴＰ　　　阻害剤、例えば米国特許第Ｓ
ｅ ４．２５５，４５１号に開示されているオメプラゾール
等を含有していてもよい。この）ぞラグラフでグ【用し
た特許および特許出願の各々を参考として本文中に組み
入れる。

特許出願人　　ワーナーーランパート・コンパニー″−
４ 乙、− 代理人　弁理士　高木千嘉　、“、。

外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式（ I ）を有する化合物およびその製薬上許
   容し得る塩； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（１）■は単結合または二重結合であり； （２）Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異つて、水
   素、低級アルキル、ヒドロキシ、ＯＲ＿３（Ｒ＿３は低
   級アルキルである）、ＣＯ（Ｏ）Ｒ＿４（Ｒ＿４は水素
   または低級アルキルである）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿３（Ｒ＿
   ３は独立して先の定義のとおりである）、Ｃ（Ｏ）Ｒ＿
   ３（Ｒ＿３は独立して先の定義のとおりである）、ＮＲ
   ＿６Ｒ＿７（Ｒ＿６およびＲ＿７は同一または異つて、
   水素または低級アルキルである）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＿３
   （Ｒ＿３は独立して先の定義のとおりである）、ＮＨＣ
   ＨＯ、ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿３（Ｒ＿３は独立して先の定義
   のとおりである）、ＮＨＣＯＮＨＲ＿４（Ｒ＿４は独立
   して先の定義のとおりである）、ヒドロキシメチル、ハ
   ロゲン、トリフルオロメチル、ＳＲ＿４（Ｒ＿４は独立
   して先の定義のとおりである）またはニトロからなる群
   から選択され； （３）Ｑは（ＣＨ＿２）＿ｎ（ｎは０〜４の整数である
   ）、ＣＨ＝ＣＨまたは▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｒ＿４は先の定義のとおりである）であり； （４）ＸおよびＹは、（ｉ）Ｎ、（ｉｉ）ＮＲ＿５（Ｒ
   ＿５は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（Ｒ′＿１およびＲ′＿２は同一または異つて
   、水素または低級アルキルである）、Ｃ（Ｏ）Ｒ＿４（
   Ｒ＿４は独立して先の定義のとおりである、３〜８個の
   環炭素を有する３〜２０個の炭素を有するシクロアルキ
   ル、アリールまたはアラルキルである）、（ｉｉｉ）Ｏ
   、または（ｉｖ）Ｓであり、但しＸおよびＹは共に一時
   にＮ、ＮＲ＿５、ＯまたはＳではなく、かつまたＸおよ
   びＹの一方は同時にＯではなく、ＸおよびＹの他の一方
   はＳまたはＮＲ＿５であり、そしてＸおよびＹの一方は
   同時にＳではなくＸおよびＹの他の一方はＮＲ＿５であ
   り； （５）ＺはＨ、低級アルキル、アリール、アラルキル、
   ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿３（Ｒ＿３は独立して先の定義のとおり
   である）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ＿４（Ｒ＿４は先の定義のとお
   りである）、Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３（Ｒ＿３は先の定義のとお
   りである）、ＣＨ（Ｒ′＿１）ＣＯ＿２Ｒ′＿２（Ｒ′
   ＿１およびＲ′＿２は独立して先の定義のとおりである
   ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、▲数式、化学式、
   表等があります▼ （Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して先の定義のとおり
   である）、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであ
   り；そして、 全体の但し書きとして、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２の一つ
   が２−ヒドロキシであり、ＸがＯであり、ＹがＮであり
   、そしてＱがＣＨ＝ＣＨである場合、ＺはＨまたはアル
   キルではありえず、そしてＲ、Ｒ＿１およびＲ＿２がヒ
   ドロキシまたは低級アルキルであり、ＹおよびＸはＮま
   たはＮＨであり、そしてｎが０である場合、Ｚはハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシまたは
   ＮＯ＿２で置換されているかまたは置換されていないフ
   リルまたはフエニルではありえないものとする〕。 ２）Ｑが（ＣＨ＿２）＿ｎ（ｎは０または２である）ま
   たはＣＨ＝ＣＨである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３）Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿４は
   先の定義のとおりである）である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ４）ＸおよびＹがＮおよびＮＲ＿５、ＮＲ＿５およびＮ
   、ＯおよびＮまたはＮおよびＯである特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ５）ＸおよびＹがＮおよびＮＲ＿５（Ｒ＿５は水素であ
   る）である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６）ＸおよびＹがＯおよびＮまたはＮおよびＯである特
   許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７）ＸがＯでありそしてＹがＮである特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物。 ８）ＸがＮでありそしてＹがＮＲ＿５（Ｒ＿５は水素で
   はない）である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ９）ＸがＮＲ＿５でありそしてＹがＮ（Ｒ＿５は水素で
   はない）である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １０）Ｘ＝ＮおよびＹ＝Ｏである特許請求の範囲第５項
   記載の化合物。 １１）３，５−ビス〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−
   メトキシフェニル）エテニル〕ピラゾールである特許請
   求の範囲第５項記載の化合物。 １２）３，５−ビス〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−
   メトキシフェニル）エチル〕ピラゾールである特許請求
   の範囲第５項記載の化合物。 １３）３，５−ビス〔β−（４′−ヒドロキシフエニル
   ）エチル〕ピラゾールである特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。 １４）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フエニル）エテニル〕−５−フェニルピラゾールである
   特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １５）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フェニル）エテニル〕−５−メチルピラゾールである特
   許請求の範囲第５項記載の化合物。 １６）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フエニル）エチル〕−５−メチルピラゾールである特許
   請求の範囲第５項記載の化合物。 １７）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−クロロフ
   エニル）エテニル〕−５−メチルピラゾールである特許
   請求の範囲第５項記載の化合物。 １８）３−〔β−（４′−メトキシ−３′−ヒドロキシ
   フエニル）エテニル〕−５−メチルピラゾールである特
   許請求の範囲第５項記載の化合物。 １９）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フエニル）エテニル〕−５−エチルピラゾールである特
   許請求の範囲第５項記載の化合物。 ２０）エチル−３−〔β−（３−メトキシ−４−ヒドロ
   キシフェニル）エテニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カル
   ボキシレートである特許請求の範囲第５項記載の化合物
   。 ２１）３−〔β−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエ
   ニル）エテニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸で
   ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ２２）３，５−ビス〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−
   メトキシフエニル）エチル−イソキサゾールである特許
   請求の範囲第７項記載の化合物。 ２３）５−〔β−（４′−アセトキシ−３′−メトキシ
   フェニル）エテニル〕−３−トリフルオロメチルイソキ
   サゾールである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ２４）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フェニル）エテニル−３−トリフルオロメチルイソキサ
   ゾールである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ２５）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ビ
   ス（１，１−ジメチルエチル）フェニル）エテニル〕−
   ３−メチルイソキサゾールである特許請求の範囲第７項
   記載の化合物。 ２６）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フエニル）エテニル〕−３−メチルイソキサゾールであ
   る特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ２７）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ビ
   ス（１−メチルエチル）フェニル）エテニル〕−３−メ
   チルイソキサゾールである特許請求の範囲第７項記載の
   化合物。 ２８）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   メトキシフエニル）エテニル〕−３−メチルイソキサゾ
   ールである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ２９）３−〔β−（４′−アセトキシ−３′−メトキシ
   フェニル）エテニル〕−５−フェニルイソキサゾールで
   ある特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 ３０）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フエニル）エテニル〕−５−フェニルイソキサゾールで
   ある特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 ３１）３−〔β−（４′−アセトキシ−３′−メトキシ
   フエニル）エテニル〕−５−メチルピラゾールである特
   許請求の範囲第５項記載の化合物。 ３２）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ビ
   ス（１，１−ジメチルエチル）フェニル）エテニル〕−
   ５−メチルピラゾールである特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。 ３３）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フェニル）エテニル〕−５−トリフルオロメチルピラゾ
   ールである特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ３４）３−〔β−（４′−ブチルジメチルシリロキシ−
   ３′−メトキシフェニル）エテニル〕−５−メチルピラ
   ゾールである特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ３５）３−〔β−（４′−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
   シ−３′，５′−ジメトキシフエニル）エテニル〕−５
   −メチルピラゾールである特許請求の範囲第５項記載の
   化合物。 ３６）（Ｅ）−５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，
   ５′−ジメトキシフエニル）エテニル〕−３−メチル−
   １Ｈ−ピラゾール−１−酢酸エチルエステルである特許
   請求の範囲第９項記載の化合物。 ３７）５−〔β−（４′−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
   シ−３′−メトキシフエニル）エテニル〕−３−メチル
   −１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸メチルエステルである特
   許請求の範囲第９項記載の化合物。 ３８）３−〔β−４′−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ
   −３′−メトキシフエニル）エテニル〕−５−メチル−
   １Ｈ−ピラゾール−１−酢酸メチルエステルである特許
   請求の範囲第８項記載の化合物。 ３９）３−〔β−（４−ヒドロキシ−３′，５′−ジ−
   ｔ−ブチルフェニル）エテニル〕−５−メチル−１Ｈ−
   ピラゾール−１−酢酸メチルエステルである特許請求の
   範囲第８項記載の化合物。 ４０）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   −ｔ−ブチルフエニル）エテニル〕−３−メチル−１Ｈ
   −ピラゾール−１−酢酸メチルエステルである特許請求
   の範囲第９項記載の化合物。 ４１）３−〔β−（４−ヒドロキシ−３′，５′−ジメ
   トキシフエニル）エテニル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラ
   ゾール−１−酢酸メチルエステルである特許請求の範囲
   第８項記載の化合物。 ４２）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−５′−メトキシ
   フェニル）エテニル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
   −１−酢酸メチルエステルである特許請求の範囲第９項
   記載の化合物。 ４３）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フエニル）エテニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
   −１−酢酸メチルエステルである特許請求の範囲第８項
   記載の化合物。 ４４）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フェニル）エテニル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
   −１−酢酸である特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ４５）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フエニル）エテニル〕−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
   −１−酢酸である特許請求の範囲第９項記載の化合物。 ４６）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   メトキシフエニル）エテニル〕−３−メチル−１Ｈ−ピ
   ラゾール−１−酢酸である特許請求の範囲第９項記載の
   化合物。 ４７）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   メトキシフエニル）エテニル〕−５−メチル−１Ｈ−ピ
   ラゾール−１−酢酸である特許請求の範囲第８項記載の
   化合物。 ４８）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   −ｔ−ブチルフエニル）エテニル〕−３−メチル−１Ｈ
   −ピラゾール−１−酢酸である特許請求の範囲第９項記
   載の化合物。 ４９）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   −ｔ−ブチルフエニル）エテニル〕−５−メチル−１Ｈ
   −ピラゾール−１−酢酸である特許請求の範囲第８項記
   載の化合物。 ５０）５−〔β−（４′−ヒドロキシフェニル）エテニ
   ル〕−３−メチルイソキサゾールである特許請求の範囲
   第７項記載の化合物。 ５１）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   メチルフエニル）エテニル〕−３−メチルイソキサゾー
   ルである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ５２）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ビ
   ス（１，１−ジメチルエチル）フエニル）エテニル〕−
   ３−フエニルイソキサゾールである特許請求の範囲第７
   項記載の化合物。 ５３）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   メトキシフエニル）エテニル〕−３−フエニルイソキサ
   ゾールである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ５４）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フェニル）エテニル〕−３−フェニルイソキサゾールで
   ある特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ５５）５−〔β−（２′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フエニル）エテニル〕−３−メチルイソキサゾールであ
   る特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ５６）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   ブロモフエニル）エテニル〕−３−メチルイソキサゾー
   ルである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ５７）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   クロロフェニル）エテニル〕−３−メチルイソキサゾー
   ルである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ５８）３−〔β−（４′−アセトキシ−３′−メトキシ
   フェニル）エテニル〕−５−（２′−ヒドロキシエチル
   ）イソキサゾールである特許請求の範囲第１０項記載の
   化合物。 ５９）３−〔β−（４′−アセトキシ−３′−メトキシ
   フェニル）エテニル〕−５−ヒドロキシメチルイソキサ
   ゾールである特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 ６０）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フェニル）エテニル〕−５−（２′−ヒドロキシエチル
   ）イソキサゾールである特許請求の範囲第１０項記載の
   化合物。 ６１）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フェニル）エテニル〕−５−ヒドロキシメチルイソキサ
   ゾールである特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 ６２）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ビ
   ス（１−メチルエチル）フェニル）エテニル〕−５−メ
   チルピラゾールである特許請求の範囲第５項記載の化合
   物。 ６５）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   メトキシフエニル）エテニル〕−５−メチルピラゾール
   である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ６４）５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロ
   キシ−３′，５′−ジメトキシフエニル）エテニル〕−
   ３−メチルイソキサゾールである特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 ６５）５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロ
   キシ−３，５−ジクロロフエニル）エテニル〕−３−メ
   チルイソキサゾールである特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。 ６６）５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロ
   キシ−３′，５′−ビス（１−メチルエチル）フェニル
   ）エテニル〕−３−メチルイソキサゾールである特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 ６７）５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロ
   キシ−３′，５′−ジメチルフエニル）エテニル〕−３
   −メチルイソキサゾールである特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。 ６８）５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロ
   キシ−３′，５′−ジブロモフエニル）エテニル〕−３
   −メチルイソキサゾールである特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。 ６９）５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロ
   キシ−３′−メトキシフエニル）エテニル〕−３−メチ
   ルイソキサゾールである特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。 ７０）５−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロ
   キシ−３′，５′−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
   エニル〕エテニル〕−３−メチルイソキサゾールである
   特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ７１）５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ
   −３′，５′−ジメトキシフエニル）エテニル〕−３−
   メチルイソキサゾールである特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 ７２）５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ
   −３′，５′−ジクロロフェニル）エテニル〕−３−メ
   チルイソキサゾールである特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。 ７３）５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ
   −３′，５′−ビス（１−メチルエチル）フェニル）エ
   テニル〕−３−メチルイソキサゾールである特許請求の
   範囲第３項記載の化合物。 ７４）５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ
   −３′−メトキシフエニル）エテニル〕−３−メチルイ
   ソキサゾールである特許請求の範囲第３項記載の化合物
   。 ７５）５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ
   −３′，５′−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニ
   ル）エテニル〕−３−メチルイソキサゾールである特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 ７６）５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ
   −３′，５′−ジメチルフエニル）エテニル〕−３−メ
   チルイソキサゾールである特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。 ７７）５−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ
   −３′，５′−ジブロモフエニル）エテニル〕−３−メ
   チルイソキサゾールである特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。 ７８）３−〔β−４′−ヒドロキシ−３′，５′−ビス
   （１，１−ジメチルエチル）フエニル）エテニル〕−５
   −メチルイソキサゾールである特許請求の範囲第１０項
   記載の化合物。 ７９）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ビ
   ス（１，１−ジメチルエチル）フェニル）エテニル〕−
   ５−カルボキシメチルイソキサゾールである特許請求の
   範囲第１０項記載の化合物。 ８０）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   メチルフエニル）エテニル〕−５−メチルピラゾールで
   ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ８１）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   ブロモフエニル）エテニル〕−５−メチルピラゾールで
   ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ８２）３−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロ
   キシ−３′，５′−ジブロモフエニル）エテニル〕−５
   −メチルピラゾールである特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。 ８３）５−〔β−（２′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   クロロフエニル）エテニル〕−３−メチルイソキサゾー
   ルである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ８４）５−〔β−（２′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   ブロモフエニル）エテニル〕−３−メチルイソキサゾー
   ルである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ８５）３−〔β−（２′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   ブロモフエニル）エテニル〕−５−メチルピラゾールで
   ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ８６）５−〔β−（３′−メトキシ−４′−ヒドロキシ
   −５′−ブロモフェニル）エテニル〕−３−メチルイソ
   キサゾールである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ８７）５−〔α−カルボメトキシ−β−（３′−メトキ
   シ−４′−ヒドロキシ−５′−ブロモフエニニル）エテ
   ニル〕−３−メチルイソキサゾールである特許請求の範
   囲第３項記載の化合物。 ８８）５−〔α−カルボキシ−β−（３′−メトキシ−
   ４′−ヒドロキシ−５′−ブロモフエニル）エテニル〕
   −３−メチルイソキサゾールである特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。 ８９）３−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，５′−ジ
   ブロモフエニル）エテニル〕−５−メチルイソキサゾー
   ルである特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 ９０）（Ｅ）−５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′，
   ５′−ビス（１，１−ジメチルエチル）フエニル）エテ
   ニル〕−３−トリフルオロメチルイソキサゾールである
   特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９１）３−〔β−（３′−メトキシ−４′−ヒドロキシ
   −５′−ブロモフエニル）エテニル〕−５−メチルピラ
   ゾールである特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ９２）３−〔α−カルボメトキシ−β−（４′−ヒドロ
   キシ−３′，５′−ジクロロフエニル）エテニル〕−５
   −メチルピラゾールである特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。 ９３）３−〔α−カルボメトキシ−β−（３′−メトキ
   シ−４′−ヒドロキシ−５′−ブロモフエニル）エテニ
   ル〕−５−メチルピラゾールである特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。 ９４）３−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ
   −３′，５′−ジブロモフエニル）エテニル〕−５−メ
   チルピラゾールである特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ９５）３−〔α−カルボキシ−β−（４′−ヒドロキシ
   −３′，５′−ジクロロフェニル）エテニル〕−５−メ
   チルピラゾールである特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ９６）３−〔α−カルボキシ−β−（３′−メトキシ−
   ４′−ヒドロキシ−５′−ブロモフェニル）エテニル〕
   −５−メチルピラゾールである特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。 ９７）ＸはＳおよびＹはＮである特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 ９８）５−〔β−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
   フェニル）エテニル〕−３−メチルイソチアゾールであ
   る特許請求の範囲第９７項記載の化合物。 ９９）次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（１）■は単結合または二重結合であり； （２）Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異つて、水
   素、低級アルキル、ヒドロキシ、ＯＲ＿３（Ｒ＿３は低
   級アルキルである）、ＣＯ（Ｏ）Ｒ＿４（Ｒ＿４は水素
   または低級アルキルである）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿３（Ｒ＿
   ３は独立して先の定義のとおりである）、Ｃ（Ｏ）Ｒ＿
   ３（Ｒ＿３は独立して先の定義のとおりである）、ＮＲ
   ＿６Ｒ＿７（Ｒ＿６およびＲ＿７は同一または異つて、
   水素または低級アルキルである）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＿３
   （Ｒ＿３は独立して先の定義のとおりである）、ＮＨＣ
   ＨＯ、ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿３（Ｒ＿３は独立して先の定義
   のとおりである）、ＮＨＣＯＮＨＲ＿４（Ｒ＿４は独立
   して先の定義のとおりである）、ヒドロキシメチル、ハ
   ロゲン、トリフルオロメチル、ＳＲ＿４（Ｒ＿４は独立
   して先の定義のとおりである）またはニトロからなる群
   から選択され； （３）Ｑは（ＣＨ＿２）＿ｎ（ｎは０〜４の整数である
   ）、ＣＨ＝ＣＨまたは▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｒ＿４は先の定義のとおりである）であり； （４）ＸおよびＹは、（ｉ）Ｎ、（ｉｉ）ＮＲ＿５（Ｒ
   ＿５は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（Ｒ′＿１およびＲ′＿２は同一または異つて
   、水素または低級アルキルである）、Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３（
   Ｒ＿３は独立して先の定義のとおりである）、３〜８個
   の環炭素を有する３〜２０個の炭素を有するシクロアル
   キル、アリールまたはアラルキルである）、（ｉｉｉ）
   Ｏ、または（ｉｖ）Ｓであり、但しＸおよびＹは共に一
   時にＮ、ＮＲ＿５、ＯまたはＳではなく、かつまたＸお
   よびＹの一方は同時にＯではなく、ＸおよびＹの他の一
   方はＳまたはＮＲ＿５であり、そしてＸおよびＹの一方
   は同時にＳではなくＸおよびＹの他の一方はＮＲ＿５で
   あり； （５）ＺはＨ、低級アルキル、アリール、アラルキル、
   ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿３（Ｒ＿３は独立して先の定義のとおり
   である）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ＿４（Ｒ＿４は先の定義のとお
   りである）、Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３（Ｒ＿３は先の定義のとお
   りである）、ＣＨ（Ｒ′＿１）ＣＯ＿２Ｒ′＿２（Ｒ′
   ＿１およびＲ′＿２は独立して先の定義のとおりである
   ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、▲数式、化学式、
   表等があります▼（Ｒ、 Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して先の定義のとおりである
   ）、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；そ
   して、 全体の但し書きとして、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２の一つ
   が２−ヒドロキシであり、ＸがＯであり、ＹがＮであり
   、そしてＱがＣＨ＝ＣＨである場合、ＺはＨまたはアル
   キルではありえず、そしてＲ、Ｒ＿１およびＲ＿２がヒ
   ドロキシまたは低級アルキルであり、ＹおよびＸはＮま
   たはＮＨであり、そしてｎが０である場合、Ｚはハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシまたは
   ＮＯ＿２で置換されているかまたは置換されていないフ
   リルまたはフエニルではありえないものとする〕 で示される化合物の５−リポキシゲナーゼまたはシクロ
   オキシゲナーゼ阻害量および製薬上許容し得る担体を包
   含する５−リポキシゲナーゼまたはシクロオキシゲナー
   ゼの阻害剤として使用するための製薬組成物。 １００）Ｑが（ＣＨ＿２）＿ｎ（ｎが０または２である
   ）またはＣＨ＝ＣＨである式（ I ）の化合物の特許請
   求の範囲第９９項記載の組成物。 １０１）Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿
   ４は特許請求の範囲第９９項に定義のとおりである）で
   ある式（ I ）の化合物の特許請求の範囲第９９項記載
   の組成物。 １０２）特許請求の範囲第１項記載の化合物の紫外線吸
   収量およびそのための適当な担体を包含する日焼け止め
   剤として使用するための日焼け止め組成物。 １０３）非ステロイド系抗炎症剤；末梢鎮痛剤；シクロ
   オキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン拮抗剤；抗ヒス
   タミン剤；プロスタグランジン拮抗剤またはトロンボキ
   サン拮抗剤である第二の有効成分の有効量を更に包含し
   ている特許請求の範囲第９９項記載の医薬組成物。 １０４）単位投与量形態の特許請求の範囲第９９項記載
   の組成物の抗炎症、抗アレルギー、抗関節炎、抗潰瘍、
   抗喘息、抗乾癬および心血管有効量を投与することから
   なる炎症、関節炎、潰瘍、アレルギー症、喘息、乾癬お
   よび心血管症状に罹つている哺乳動物でのこれらの症状
   を処置する方法。 １０５）特許請求の範囲第１項記載の化合物を光に対し
   て使用することからなる紫外線を防止する方法。 １０６）次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（１）■は単結合または二重結合であり； （２）Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異つて、水
   素、低級アルキル、ヒドロキシ、ＯＲ＿３（Ｒ＿３は低
   級アルキルである）、ＣＯ（Ｏ）Ｒ＿４（Ｒ＿４は水素
   または低級アルキルである）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿３（Ｒ＿
   ３は独立して先の定義のとおりである）、Ｃ（Ｏ）Ｒ＿
   ３（Ｒ＿３は独立して先の定義のとおりである）、ＮＲ
   ＿６Ｒ＿７（Ｒ＿６およびＲ＿７は同一または異つて、
   水素または低級アルキルである）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＿３
   （Ｒ＿３は独立して先の定義のとおりである）、ＮＨＣ
   ＨＯ、ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿３（Ｒ＿３は独立して先の定義
   のとおりである）、ＮＨＣＯＮＨＲ＿４（Ｒ＿４は独立
   して先の定義のとおりである）、ヒドロキシメチル、ハ
   ロゲン、トリフルオロメチル、ＳＲ＿４（Ｒ＿４は独立
   して先の定義のとおりである）またはニトロからなる群
   から選択され； （３）Ｑは（ＣＨ＿２）＿ｎ（ｎは０〜４の整数である
   ）、ＣＨ＝ＣＨまたは▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｒ＿４は先の定義のとおりである）であり； （４）ＸおよびＹは、（ｉ）Ｎ、（ｉｉ）ＮＲ＿５（Ｒ
   ＿５は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（Ｒ′＿１およびＲ′＿２は同一または異つて
   、水素、または低級アルキルである）、Ｃ（Ｏ）Ｒ＿４
   （Ｒ＿４は独立して先の定義のとおりである）、３〜８
   個の環炭素を有する３〜２０個の炭素を有するシクロア
   ルキル、アリールまたはアラルキルである）、（ｉｉｉ
   ）Ｏ、または（ｉｖ）Ｓであり、但しＸおよびＹは共に
   一時にＮ、ＮＲ＿５、ＯまたはＳではなく、かつまたＸ
   およびＹの一方は同時にＯではなく、ＸおよびＹの他の
   一方はＳまたはＮＲ＿５でありそしてＸおよびＹの一方
   は同時にＳではなくＸおよびＹの他の一方はＮＲ＿５で
   あり； （５）ＺはＨ、低級アルキル、アリール、アラルキル、
   ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿３（Ｒ＿３は独立して先の定義のとおり
   である）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ＿４（Ｒ＿４は先の定義のとお
   りである）、Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３（Ｒ＿３は先の定義のとお
   りである）、ＣＨ（Ｒ′＿１）ＣＯ＿２Ｒ′＿２（Ｒ′
   ＿１およびＲ′＿２は独立して先の定義のとおりである
   ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、▲数式、化学式、
   表等があります▼（Ｒ、 Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して先の定義のとおりである
   ）、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；そ
   して、 全体の但し書きとして、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２の一つ
   が２−ヒドロキシであり、ＸがＯであり、ＹがＮであり
   、そしてＱがＣＨ＝ＣＨである場合、ＺはＨまたはアル
   キルではありえず、そしてＲ、Ｒ＿１およびＲ＿２がヒ
   ドロキシまたは低級アルキルであり、ＹおよびＸはＮま
   たはＮＨであり、そしてｎが０である場合、Ｚはハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシまたは
   ＮＯ＿２で置換されているかまたは置換されていないフ
   リルまたはフエニルではありえないものとする〕 で示される化合物の製法において、 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は先の定義のとおりであ
   る）を有する化合物および式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、■、ＹおよびＸはＯおよびＮ、Ｎ およびＯ、ＳおよびＮまたはＮおよびＳであり、Ｐｈは
   フエニルであり、そしてＺは先の定義のとおりである）
   を適当な塩基の存在下に反応させて式（ I ）を有する
   化合物（Ｚが先の定義のとおりであり、ＹおよびＸはＯ
   およびＮ、ＮおよびＯ、ＳおよびＮ、ＮおよびＳであり
   、そしてＲ、Ｒ＿１およびＲ＿２は先の定義のとおりで
   ある）を得るか； （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＺは先の定義のとおり
   であり、そしてＱはＨＣ＝ＣＨまたは（ＣＨ＿２）＿ｎ
   である）を有する化合物をヒドラジンで処理し、そして
   任意に、■結合が二重結合であ るときは、これを水素添加して式（ I ）（ＸおよびＹ
   はＮおよびＮＨであり、そしてＲ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およ
   びＺは先の定義のとおりである）を有する化合物を得る
   か； （３）（工程ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は先の定義のとおりであ
   る）を有する化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｌｉはリチウムであり、ＷはＨまたはＣＯ＿２Ｒ
   ＿４（Ｒ＿４は先の定義のとおりである）であり、そし
   てＺは先の定義のとおりである〕で処理し；そして次に
   （工程ｂ）工程ａの生成物をメタノール中の塩酸で処理
   して式（ I ）（式中ＸおよびＹはＯおよびＮであり、
   そしてＱは▲数式、化学式、表等があります▼であり、
   そしてＲ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＺは先の定義のとおり
   である）を有する化合物を得るか； 別法としてさらに工程ｂで得られた化合物をＭｏ（ＣＯ
   ）＿６で処理し、そして次にヒドラジンで処理して式（
   I ）（式中ＸおよびＹがＮおよびＮＨであり、そして
   Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２またはＺは先の定義のとおりである
   ）を有する化合物を得るか；または （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は先の定義のとおりであ
   る）を有する化合物をＮ−クロロスクシンイミドおよび
   塩基で処理し、次いで式 ＨＣ≡ＣＺまたはＨ＿２Ｃ＝ＣＨ−Ｚ の化合物で処理して式（ I ）（式中ＸがＮであり、そ
   してＹはＯであり、ＱはＨＣ■ＣＨであり、そしてＲ、
   Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＺは先の定義のとおりである）を
   有する化合物を得ることからなる上記化合物の製法。 １０７）特許請求の範囲第１０６項記載の式（ I ）（
   式中ＸおよびＹが窒素である）を有する化合物の製法に
   おいて、ａ）上記式（ I ）（式中ＸおよびＹの一方が
   酸素であり、そして他方が窒素である）を有する化合物
   をヘキサカルボニルモリブデンの存在下にアセトニトリ
   ルで処理し；そして次にｂ）ヒドラジンで処理すること
   を特徴とする上記化合物の製法。 １０８）特許請求の範囲第１０６項記載の式（Ｉ）（式
   中ＸおよびＹの一方はＮＨであり、そして他方がＮであ
   るか、またはＸおよびＹの一方はＯであり、そして他方
   がＮである）を有する化合物の製法において、（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は先の定義のとおりであ
   る）を有する化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＺおよびＲ＿４は特許請求の範囲第１項で定義の
   とおりであり、そしてＸおよびＹは先の定義のとおりで
   ある）を有する化合物と接触させ、そして次にその場所
   で （２）Ｒ＿４が水素である工程（１）の生成物を脱水お
   よび脱カルボン酸化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＸおよびＹは先の定義のとおりであり、そしてＲ
   、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＺは特許請求の範囲第１項で定
   義したとおりである）を有する化合物を得るか、または （２）Ｒ＿４がアルキルである工程（１）の生成物を脱
   水して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＸおよびＹは先の定義のとおりであり、そしてＲ
   、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿４は弐（ I ）で定義した
   とおりである）を有する化合物を得ることを特徴とする
   上記製法。