JPH08505158A - ホスホジエステラーゼ阻害剤としての三置換フェニル誘導体およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（１） 〔式中、Ｙはハロゲン原子または−ＯＲ¹基（式中、Ｒ¹は随意に置換されたアルキル基である）であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ⁷）−（式中、Ｒ⁷は水素原子またはアルキル基である）であり、Ｒ²は随意に置換されたシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、同一の基または相異なる基であり得るＲ³およびＲ⁴の各々は水素原子またはアルキル基、−ＣＯ₂ Ｒ⁸基（式中、Ｒ⁸は水素原子あるいはアルキル基、アリール基またはアラルキル基である）、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基（式中、同一の基または相異なる基であり得るＲ⁹およびＲ¹⁰の各々は水素原子あるいはアルキル基、アリール基またはアラルキル基である）、−ＣＳＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＮ基であり、Ｚは−（ＣＨ₂）_n−基（式中、ｎは０あるいは１、２または３の整数である）であり、Ｒ⁵は酸素原子、硫黄原子および窒素原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を随意に含有する随意に置換された単環式または二環式アリール基であり、そしてＲ⁶は水素原子またはヒドロキシル基である〕によって表わされる化合物並びにそれの塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグおよびＮ−オキシドが記載される。本発明に係わる化合物は強力な選択的ホスホジエステラーゼIV阻害剤であって、不要の炎症反応または筋痙縮が存在するような喘息のごとき疾患の予防および治療のために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ホスホジエステラーゼ阻害剤としての三置換フェニル誘導体 およびそれらの製造方法 本発明は、一連の新規な三置換フェニル誘導体、それらの製造方法、それらを 含有する医薬品組成物、および医学におけるそれらの用途に関するものである。 多くのホルモンおよび神経伝達物質は、サイクリックアデノシン３’，５’− 一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを上昇させることによって組織機能を調節 する。ｃＡＭＰの細胞内レベルは、合成および分解を制御する機構によって調節 される。ｃＡＭＰの合成はアデニル酸シクラーゼによって制御されるが、これは フォルスコリンのごとき薬剤によって直接に活性化することもできるし、あるい はアデニル酸シクラーゼと結合する細胞表面受容体に特異的なアゴニストを結合 させることによって間接的に活性化することもできる。ｃＡＭＰの分解は１群の ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アイソエンザイムによって制御されるが、これ はまたサイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解をも制 御する。現在まで、この群に属する７種のアイソエンソザイム（ＰＤＥＩ〜VII ）が記載されているが、それらの分布状態は組織に応じて異なっている。これは 、ＰＤＥアイソエンザイムの特異的な阻害剤が様々な組織中において相異なるｃ ＡＭＰの上昇をもたらす可能性のあることを示唆している〔ＰＤＥの分布、構造 、機能および調節に関する総説としては、ビーボおよびリーフスナイダー（Beav o & Reifsnyder）（１９９０）ＴＩＰＳ，１１：１５０〜１５５並びにニコルソ ン（Nicholson）等（１９９１）ＴＩＰＳ，１２：１９〜２７を参照されたい〕 。 炎症性白血球中におけるｃＡＭＰの上昇はそれらの活性化の阻害をもたらすこ とを示す明確な証拠がある。更にまた、気道平滑筋中におけるｃＡＭＰの上昇は 鎮痙効果を有している。これらの組織においては、ＰＤＥIVはｃＡＭＰの加水分 解に関して重要な役割を演じる。それ故、ＰＤＥIVの選択的阻害剤は抗炎症作用 および気管支拡張作用を及ぼすことによって喘息のごとき炎症性疾患に対する治 療効果を示すものと期待することができる。 ＰＤＥIV阻害剤の設計は、現在までのところ限られた成功しか収めていない。 すなわち、合成された可能なＰＤＥIV阻害剤の多くは効力が足りなかったり、か つ（あるいは）２種以上のＰＤＥアイソエンザイムを非選択的に阻害し得るもの であったりした。生体内におけるｃＡＭＰの広範な役割を考えると、選択的作用 の欠如は特に大きな問題であった。それ故、他のＰＤＥアイソエンザイムに対し てほとんどもしくは全く作用を及ぼすことなしにＰＤＥIVに対して阻害作用を及 ぼす強力な選択的ＰＤＥIV阻害剤が要望されているのである。 このたび本発明者等は、構造的に類似した公知の化合物と比較した場合、他の ＰＤＥアイソエンザイムに対してほとんどもしくは全く阻害作用を及ぼさない濃 度においてＰＤＥIVの強力な阻害剤を成す一連の新規な三置換フェニル誘導体を 発見した。これらの化合物は単離されたＰＤＥIVエンザイムを阻害すると共に、 単離された白血球中におけるｃＡＭＰを上昇させる。特定の化合物は、カラゲナ ン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）もしくは 抗原の投与によって誘発された肺または胸膜腔の炎症を防止する。これらの化合 物はまた、炎症を起こした肺において見られる気道平滑筋の過剰反応性を抑制す る。本発明に係わる化合物は良好な経口活性を有していて、経口的に有効な用量 においてはロリプラムのごとき公知のＰＤＥIV阻害剤に付随する副作用をほとん どもしくは全く示さない点で有利である。それ故に本発明の化合物は、特に喘息 の予防および治療のため、医学において有用である。 このように、本発明の一側面に従えば、式（１） 〔式中、Ｙはハロゲン原子または−ＯＲ¹基（式中、Ｒ¹は随意に置換されたアル キル基である）であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ⁷）−（式中、Ｒ⁷は 水素原子またはアルキル基である）であり、Ｒ²は随意に置換されたシクロアル キル基またはシクロアルケニル基であり、同一の基または相異なる基であり得る Ｒ³およびＲ⁴の各々は水素原子、随意に置換されたアルキル基、−ＣＯ₂Ｒ⁸基（ 式中、Ｒ⁸は水素原子あるいは随意に置換されたアルキル基、アリール基または アラルキル基である）、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基（式中、同一の基または相異なる基 であり得るＲ⁹およびＲ¹⁰の各々はＲ⁸に関して定義された通りである）、−ＣＳ ＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、−ＣＮ基または−ＣＨ₂ＣＮ基であり、Ｚは−（ＣＨ₂）_n−基（式 中、ｎは０あるいは１、２または３の整数である）であり、Ｒ⁵は酸素原子、硫 黄原子および窒素原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を随意に含有する 随意に置換された単環式または二環式アリール基であり、そしてＲ⁶は水素原子 またはヒドロキシル基である〕によって表わされる化合物並びにそれの塩、溶媒 和物、水和物、プロドラッグおよびＮ−オキシドが提供される。 式（１）の化合物はＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＺ基の性質に応じて１つ以上の キラル中心を有する場合のあることが認められよう。１つ以上のキラル中心が存 在する場合、鏡像異性体またはジアステレオ異性体が存在することがある。本発 明は、かかる鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物（ラセミ化 合物を含む）の全てに適用されることを理解すべきである。 以下の説明において、独立した基またはより大きい基の一部としてアルキル基 が記載される場合、それは、可能ならば、直鎖状または枝分れ鎖状のアルキル基 を意味するものとする。 式（１）の化合物中におけるＹがハロゲン原子である場合、それはたとえばフ ッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり得る。 式（１）の化合物中におけるＹが−ＯＲ¹基である場合、Ｒ¹はたとえば随意に 置換されたＣ_1-3アルキル基（たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基 またはｉ−プロピル基）であり得る。Ｒ¹基上に存在し得る随意の置換基として は、１個以上のハロゲン原子（たとえば、フッ素原子または塩素原子）が挙げら れる。 式（１）の化合物中におけるＸが−Ｎ（Ｒ⁷）−基である場合、それは−ＮＨ −基または−Ｎ（Ｒ⁶）−基〔式中、Ｒ⁶は随意に置換されたＣ_1--6アルキル基（ たとえば、メチル基またはエチル基）である〕であり得る。 式（１）の化合物中におけるＲ²が随意に置換されたシクロアルキル基または シクロアルケニル基である場合、それはたとえばＣ_3-8シクロアルキル基（たと えば、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基）あるいはた とえば１個または２個の二重結合を含有するＣ_3-8シクロアルケニル基（たとえ ば、２−シクロブテン−１−イル基、２−シクロペンテン−１−イル基、３−シ クロペンテン−１−イル基、２，４−シクロペンタジエン−１−イル基、２−シ クロヘキセン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル基、２，４−シクロ ヘキサジエン−１−イル基または３，５−シクロヘキサジエン−１−イル基）で あり得る。この場合、各々のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基はハロ ゲン原子（たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）、直 鎖状または枝分れ鎖状のＣ_1-6アルキル基（たとえば、メチル基またはエチル基 のごときＣ_1-3アルキル基）、ヒドロキシル基およびＣ_1-6アルコキシ基（たとえ ば、メトキシ基またはエトキシ基のごときＣ_1-3アルコキシ基）の中から選ばれ た１個、２個または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい。 式（１）の化合物中におけるＲ³およびＲ⁴によって表わされるアルキル基とし ては、Ｃ_1-6アルキル基（たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基また はｉ−プロピル基のごときＣ_1-3アルキル基）が挙げられる。Ｒ³およびＲ⁴上に 存在し得る随意の置換基としては、１個以上のハロゲン原子（たとえば、フッ素 原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アル コキシ基（たとえば、メトキシ基またはエトキシ基のごときＣ_1-3アルコキシ基 ）、チオール基およびＣ_1-6アルキルチオ基（たとえば、メチルチオ基またはエ チルチオ基のごときＣ_1-3アルキルチオ基）が挙げられる。 Ｒ³およびＲ⁴アルキル基の特定の実例としては、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、− ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＣｌ₂、−ＣＨＦ₂および−ＣＨ₂Ｏ ＣＨ₃基が挙げられる。 Ｒ³および（または）Ｒ⁴が−ＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰または−ＣＳＮＲ⁹Ｒ¹⁰ 基である場合、それはたとえば−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂基 であるか、あるいは−ＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＳＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＯＮ ＨＲ¹⁰または−ＣＳＮＨＲ¹⁰であり得る。式中にＲ⁸、Ｒ⁹またはＲ¹⁰が存在する 場合、それはＣ_1-3アルキル基（たとえば、メチル基またはエチル基）、Ｃ_6-12 アリール基（たとえば、随意に置換されたフェニル基または１−もしくは２−ナ フチル基）あるいはＣ_6-12アリールＣ_1-3アルキル基（たとえば、随意に置換さ れたベンジル基またはフェネチル基）である。これらの基上に存在し得る随意の 置換基としては、Ｒ⁵基に関連して下記に記載されるＲ¹¹置換基が挙げられる。 式（１）の化合物中におけるＺは、Ｒ⁵基を分子の残部に連結する結合を表わ すか、あるいは−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−または（ＣＨ₂）₃−基を表わす。 式（１）の化合物中におけるＲ⁵によって表わされる単環式または二環式アリ ール基としては、たとえば、随意に置換されたＣ_6-12アリール基（たとえば、随 意に置換されたフェニル基、１−もしくは２−ナフチル基、インデニル基または イソインデニル基）が挙げられる。 １個以上のヘテロ原子を含有する場合の単環式または二環式アリール基は、酸 素原子、硫黄原子および窒素原子の中から選ばれたたとえば１個、２個、３個ま たはそれ以上のヘテロ原子を含有する随意に置換されたＣ_1-9（たとえばＣ_3-9） ヘテロアリール基であり得る。一般に、かかるヘテロアリール基はたとえば単環 式または二環式ヘテロアリール基であり得る。単環式ヘテロアリール基としては 、たとえば、酸素原子、硫黄原子および窒素原子の中から選ばれた１個、２個、 ３個または４個のヘテロ原子を含有する五員環または六員環のヘテロアリール基 が挙げられる。 Ａｒによって表わされるヘテロアリール基の実例としては、ピロリル基、フリ ル基、チエニル基、イミダゾリル基、Ｎ−メチルイミダゾリル基、Ｎ−エチルイ ミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾ リル基、ピラゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリ ル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１ ，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、ピリジル基 、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル 基、１，２，４−トリアジニル基、１，２，３−トリアジニル基、ベンゾフリル 基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル基、インドリ ル基、イソインドリル基、ベンジミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキ サゾリル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、ピリド［３，４−ｂ］ピリジ ル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル基、キ ノリニル基、イソキノリニル基、テトラゾリル基、５，６，７，８−テトラヒド ロキノリニル基および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル基が挙げら れる。 Ｒ⁵によって表わされるヘテロアリール基は、所望に応じ、任意の環内炭素ま たはヘテロ原子を介して式（１）の分子の残部に結合されていればよい。たとえ ば、Ａｒ基がピリジル基である場合、それは２−ピリジル基、３−ピリジル基ま たは４−ピリジル基であり得る。また、Ａｒ基がチエニル基である場合、それは ２−チエニル基または３−チエニル基であり得る。同様に、Ａｒ基がフリル基で ある場合、それは２−フリル基または３−フリル基であり得る。 式（１）の化合物中におけるヘテロアリール基が窒素含有複素環式基である場 合、それは第四級塩（たとえば、Ｎ−アルキル第四級塩）を生成することが可能 であり、そして本発明はかかる塩に対しても適用し得ることを理解すべきである 。たとえば、Ａｒ基がピリジル基である場合、ピリジニウム塩（たとえば、Ｎ− メチルピリジニウム塩のごときＮ−アルキルピリジニウム塩）が生成されてもよ いのである。 式（１）の化合物中におけるＲ⁵によって表わされるアリール基またはヘテロ アリール基の各々は、１個、２個、３個またはそれ以上の置換基［Ｒ¹¹］によっ て随意に置換されていてもよい。置換基Ｒ¹¹は、Ｒ¹²原子または基または−Ａｌ ｋ¹（Ｒ¹²）_mの中から選ぶことができる。この場合、Ｒ¹²はハロゲン原子、アミ ノ基（−ＮＨ₂）、置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基（−Ｏ Ｈ）、置換ヒドロキシル基、シクロアルコキシ基、ホルミル基〔ＨＣ（Ｏ）−〕 、カルボキシル基（−ＣＯ₂Ｈ）、エステル化カルボキシル基、チオール基（− ＳＨ）、置換チオール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^8a基［式中、Ｒ^8aはＲ⁸に関して上記に 定義された通りである］、−ＳＯ₃Ｈ基、−ＳＯ₂Ｒ^8a基、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^8a）（ Ｒ^9a）基（式中、Ｒ^9aはＲ^8aに関して上記に定義された通りであり、そしてＲ^8a と同じ基でも異なる基でもよい、−ＣＯＮ（Ｒ^8a）（Ｒ^9a）基、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^{8 a} 基、−Ｎ［ＳＯ₂Ｒ^8a］₂基、−ＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ^8a）（Ｒ^9a）基、−ＮＨＣ（Ｏ ）Ｒ^8a基または-ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^8a基であり、Ａｌｋ¹は１個、２個または３個 の−Ｏ−原子、−Ｓ−原子、−Ｓ（Ｏ）_p−基［式中、ｐは１または２の整数で ある］または−Ｎ（Ｒ⁷）−基によって随意に中断された直鎖状もしくは枝分れ 鎖状のＣ_1-6アルキレン基、Ｃ_2-6アルケニレン基またはＣ_2-6アルキニレン基で あり、そしてｍは０あるいは１、２または３の整数である。 −Ａｌｋ¹（Ｒ¹²）m基中のｍが１、２または３の整数である場合、置換基Ｒ¹² は−Ａｌｋ¹中の任意適宜の炭素原子上に存在し得ることを理解すべきである。 ２個以上の置換基Ｒ¹²が存在する場合、それらは同一の基であっても相異なる基 であってもよく、またそれらはＡｌｋ¹中の同一の炭素原子上に存在していても 相異なる炭素原子上に存在していてもよい。自明のことながら、ｍが０であって 置換基Ｒ¹²が存在しない場合、Ａｌｋ¹によって表わされるアルキレン基、アル ケニレン基またはアルキニレン基はアルキル基、アルケニル基またはアルキニル 基となる。 Ｒ¹²が置換アミノ基である場合、それは−ＮＨ〔Ａｌｋ¹（Ｒ¹³）_m〕基（式中 、Ａｌｋ¹およびｍは上記に定義された通りであり、そしてＲ^13aはＲ¹²に関して 上記に定義された通りであるが置換アミノ基、置換ヒドロキシル基または置換チ オール基ではない）または−Ｎ〔Ａｌｋ¹（Ｒ¹³）_m〕₂基（式中、各々の−Ａｌ ｋ¹（Ｒ¹³）_m基は同一の基であっても相異なる基であってもよい）であり得る。 Ｒ¹²がハロゲン原子である場合、それはたとえばフッ素原子、塩素原子、臭素 原子またはヨウ素原子であり得る。 Ｒ¹²がシクロアルコキシ基である場合、それはたとえばシクロペンチルオキシ 基またはシクロヘキシルオキシ基のごときＣ_5-7シクロアルコキシ基であり得る 。 Ｒ¹²が置換ヒドロキシル基または置換チオール基である場合、それはそれぞれ −ＯＡｌｋ¹（Ｒ¹³）_m基または−ＳＡｌｋ¹（Ｒ¹³）_m基（式中、Ａｌｋ¹、Ｒ¹³ およびｍは上記に定義された通りである）であり得る。 Ｒ¹²基によって表わされるエステル化カルボキシル基としては、式−ＣＯ₂Ａ ｌｋ²〔式中、Ａｌｋ²は直鎖状または枝分れ鎖状の随意に置換されたＣ_1-8アル キル基（たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ −ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基またはｔ−ブチル基）、Ｃ_6-12アリー ルＣ_1-8アルキル基（たとえば、随意に置換されたベンジル基、フェニルエチル 基、フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基または２−ナフチルメチル基） 、 Ｃ_6-12アリール基（たとえば、随意に置換されたフェニル基、１−ナフチル基ま たは２−ナフチル基）、Ｃ_6-12アリールオキシＣ_1-8アルキル基（たとえば、随 意に置換されたフェニルオキシメチル基、フェニルオキシエチル基、１−ナフチ ルオキシメチル基または２−ナフチルオキシメチル基）、随意に置換されたＣ_{1- 8} アルカノイルオキシＣ_1-8アルキル基（たとえば、ピバロイルオキシメチル基、 プロピオニルオキシエチル基またはプロピオニルオキシプロピル基）あるいはＣ_6-12 アロイルオキシＣ_1-8アルキル基（たとえば、随意に置換されたベンゾイル オキシエチル基またはベンゾイルオキシプロピル基）である〕によって表わされ る基が挙げられる。Ａｌｋ²基上に存在する随意の置換基としては、Ｒ¹¹に関し て上記に記載された置換基が挙げられる。 Ａｌｋ¹が置換基Ｒ¹¹中に存在するか、あるいは置換基Ｒ¹¹して存在する場合 、それはたとえばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ− ブチレン、ｉ−ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、エテニレン、２−プロ ペニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、エチニレン、２−プロピニレン、 ２−ブチニレンまたは３−ブチニレン鎖であり得ると共に、それらの基は１個、 ２個または３個の−Ｏ−原子、−Ｓ−,原子、−Ｓ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）₂−基 または−Ｎ（Ｒ⁷）−基によって随意に中断されていてもよい。 Ｒ¹¹によって表わされる特に有用な原子または基としては、フッ素原子、塩素 原子、臭素原子またはヨウ素原子、またはＣ_1-6アルキル基（たとえば、メチル 基またはエチル基）、Ｃ_1-6アルキルアミノ基（たとえば、メチルアミノ基また はエチルアミノ基）、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル基（たとえば、ヒドロキシメチ ル基またはヒドロキシエチル基）、Ｃ_1-6アルキルチオール基（たとえば、メチ ルチオール基またはエチルチオール基）、Ｃ_1-6アルコキシ基（たとえば、メト キシ基またはエトキシ基）、Ｃ_5-7シクロアルコキシ基（たとえば、シクロ−ペ ンチルオキシ基）、ハロＣ_1-6アルキル基（たとえば、トリフルオロメチル基） 、Ｃ_1-6アルキルアミノ基（たとえば、メチルアミノ基またはエチルアミノ基） 、アミノ基（−ＮＨ₂）、アミノＣ_1-6アルキル基（たとえば、アミノメチル基ま たはアミノエチル基）、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ基（たとえば、ジメチルアミノ 基またはジエチルアミノ基）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基（−ＯＨ） 、ホルミル基〔ＨＣ（Ｏ）−〕、カルボキシル基（−ＣＯ₂Ｈ）、−ＣＯ₂Ａｌｋ² ［式中、Ａｌｋ²は上記に定義された通りである］、Ｃ_1-6アルカノイル基（た とえば、アセチル基）、チオール基（−ＳＨ）、チオＣ_1-6アルキル基（たとえ ば、チオメチル基またはチオエチル基）、スルホニル基（−ＳＯ³Ｈ）、Ｃ_1-6ア ルキルスルホニル基（たとえば、メチルスルホニル基）、アミノスルホニル基（ −ＳＯ₂ＮＨ₂）、Ｃ_1-6アルキルアミノスルホニル基（たとえば、メチルアミノ スルホニル基またはエチルアミノスルホニル基）、Ｃ_1-6ジアルキルアミノスル ホニル基（たとえば、ジメチルアミノスルホニル基またはジエチルアミノスルホ ニル基）、アリールアミノスルホニル基（たとえば、随意に置換されたフェニル アミノスルホニル基）、アラルキルアミノスルホニル基（たとえば、随意に置換 されたベンジルアミノスルホニル基）、カルボキサミド基（−ＣＯＮＨ₂）、Ｃ_{1 -6} アルキルアミノカルボニル基（たとえば、メチルアミノカルボニル基またはエ チルアミノカルボニル基）、Ｃ_1-6ジアルキルアミノカルボニル基（たとえば、 ジメチルアミノカルボニル基またはジエチルアミノカルボニル基）、スルホニル アミノ基（−ＮＨＳＯ₂Ｈ）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基（たとえば、メ チルスルホニルアミノ基またはエチルスルホニルアミノ基）、Ｃ_1-6ジアルキル スルホニルアミノ基（たとえば、ジメチルスルホニルアミノ基またはジエチルス ルホニルアミノ基）、アミノスルホニルアミノ基（−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂）、Ｃ_1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ基（たとえば、メチルアミノスルホニルアミノ 基またはエチルアミノスルホニルアミノ基）、Ｃ_1-6ジアルキルアミノスルホニ ルアミノ基（たとえば、ジメチルアミノスルホニルアミノ基またはジエチルアミ ノスルホニルアミノ基）、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基（たとえば、アセチルア ミノ基）、Ｃ_1-6アルカノイルアミノＣ_1-6アルキル基（たとえば、アセチルアミ ノメチル基）またはＣ_1-6アルコキシカルボニルアミノ基（たとえば、メトキシ カルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ基）が挙げられる。 所望ならば、２個のＲ¹¹置換基を互いに結合して環状エーテル基（たとえば、 エチレンジオキシ基のごときＣ_2-6アルキレンジオキシ基）のごとき環状基を生 成させることもできる。 ２個以上のＲ¹¹置換基が存在する場合、それらは必ずしも同一の原子および（ または）基である必要がないことを理解すべきである。Ｒ¹¹置換基は、式（１） の分子の残部に結合した原子から離れた任意の環内炭素原子上に存在していても よい。たとえば、Ｒ⁵によって表わされるフェニル基においては、分子の残部に 結合した環内炭素原子に対して２−、３−、４−、５−または６−位置に任意の 置換基が存在し得るのである。 式（１）の化合物中にエステル基（たとえば、−ＣＯ₂Ａｌｋ²基）が存在する 場合、それは代謝的に不安定なエステルであることが有利である。 式（１）の化合物中にある種の置換基が存在すると、該化合物の塩を生成させ ることが可能になる場合がある。適当な塩としては、薬理学的に許容され得る塩 （たとえば、無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩および無機塩基または 有機塩基から誘導される塩）が挙げられる。 酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホ ン酸塩（たとえば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩またはイセチオン 酸塩）、アリールスルホン酸塩（たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル 酸塩またはナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフル オロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロ ン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙げら れる。 無機塩基または有機塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩（たとえ ば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、マグネ シウム塩またはカルシウム塩）および有機アミン塩（たとえば、モルホリン塩、 ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩）が挙げられる。 式（１）の化合物のプロドラッグとしては、代謝的手段（たとえば、加水分解 、還元、酸化またはエステル交換）によって生体内で式（１）の化合物に転化さ せ得る化合物（たとえば、エステル、アルコールおよびアミノ化合物）が挙げら れる。 本発明に係わる化合物の特に有用な塩としては、薬理学的に許容され得る塩、 とりわけ薬理学的に許容され得る酸付加塩が挙げられる。 式（１）の化合物中において、Ｙ基は−ＯＲ¹基であることが好ましい。中で も、Ｒ¹が随意に置換されたエチル基または（とりわけ）随意に置換されたメチ ル基である場合が好ましい。Ｒ¹基上に存在し得る特に有用な置換基としては、 １個、２個もしくは３個のフッ素原子または塩素原子が挙げられる。 式（１）の化合物中におけるＸ基は、−Ｏ−であることが好ましい。 式（１）によって表わされる１群の特に有用な化合物は、式（２） 〔式中、Ｒ²は随意に置換されたシクロアルキル基であり、そしてＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶およびＺは式（１）に関して定義された通りである〕によって表わされる 化合物並びにそれらの塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。 式（１）および（２）の化合物中におけるＲ²は、随意に置換されたシクロペ ンチル基であることが好ましい。とりわけ、Ｒ²はシクロペンチル基である。 式（１）または（２）の化合物中におけるＲ³基は、水素原子またはＣ_1-3アル キル基（とりわけ、メチル基）であることが好ましい。 式（１）または（２）の化合物中におけるＲ⁴基は、水素原子、−ＣＮ基また は随意に置換されたＣ_1-3アルキル基（とりわけ、−ＣＨ₃基）であることが好ま しい。 式（１）または（２）の化合物中におけるＺは、−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは ０、１または２である）であることが好ましい。とりわけ、Ｚは−（ＣＨ₂）_n− （式中、ｎは０である）である。 式（１）または（２）の化合物中におけるＲ⁵は、随意に置換されたフェニル 基であることが好ましい。中でも、１個、２個またはそれ以上のＲ¹¹基によって 随意に置換されたフェニル基（とりわけ、２−もしくは３−一置換フェニル基ま たは２，６−二置換フェニル基）であることが好ましい。特定の置換基としては 、ハロゲン原子（とりわけ、フッ素原子または塩素原子）、ニトロ基、アミノ基 、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、−ＮＨＣＯＲ^8a基、−ＮＨＣ ＯＮＨＲ^8a基および−ＮＨＳＯ₂Ｒ^8a基が挙げられる。 特定のＲ⁵基としては、２−ニトロフェニル基、２−アミノフェニル基 ２− ハロアルキルフェニル基（たとえば、２−トリフルオロアルキルフェニル基）、 ２−ハロフェニル基（たとえば、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル 基または２−ブロモフェニル基）、３−ハロフェニル基（たとえば、３−フルオ ロフェニル基）、２，６−ジハロフェニル基（たとえば、２，６−ジフルオロフ ェニル基または２，６−ジクロロフェニル基）および２，６−ジアルコキシフェ ニル基（たとえば、２，６−ジメトキシフェニル基）が挙げられる。 式（１）および（２）の化合物中におけるその他の特に有用なＲ⁵基としては 、１個、 ２個またはそれ以上のＲ¹¹基〔とりわけ、ハロゲン原子（たとえば、フッ素原子 または塩素原子）、ニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒド ロキシ基、−ＮＨＣＯＲ^8a基、−ＮＨＣＯＮＨＲ^8a基または−ＮＨＳＯ₂Ｒ^8a基 〕によって随意に置換された２−、３−および４−ピリジニル基、チエニル基（ たとえば、２−チエニル基）またはピリミジニル基（とりわけ、２−ピリミジニ ル基）が挙げられる。 式（１）または（２）によって表わされる特に有用な化合物群は、Ｒ³が水素 原子またはメチル基であり、Ｒ⁴が水素原子、−ＣＮ基または−ＣＨ₃基であり、 かつＺが単結合であるようなものおよびその塩・溶媒和物・水和物およびＮオキ シドである。かかる群中においてとりわけ有用な化合物は、Ｒ⁵が随意に置換さ れたフェニル基、ピリミジニル基またはピリジル基（たとえば、３−もしくは４ −ピリジル基）であるようなものである。この種の特に有用なピリジル基は、３ ，５−二置換−４−ピリジル基および３−一置換−４−ピリジル基である。 式（１）または（２）の化合物中におけるＲ⁶は、水素原子であることが好ま しい。 本発明に係わる特に有用な化合物は、 ４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル〕ピリ ジン； ３−アミノ−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エチル〕ピリジン； Ｎ−｛４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル 〕−３−ピリジル｝フェニルスルホンアミド （±）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４ −ピリジル）プロパンニトリル； ４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル〕−３ ，５−ジクロロピリジン； ４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル〕−３ −イソブチルアミドピリジン； ３−（３−ベンジルウレイド）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）エチル〕ピリジン；および ３−ベンズアミド−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）エチル〕ピリジン； 並びにそれらの塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。 本発明に係わる化合物は経口活性を有する選択的かつ強力なＰＤＥIV阻害剤で ある。このような作用を示す該化合物の能力は、後記の実施例中に記載される試 験によって簡単に測定することができる。 それ故、本発明に係わる化合物は不要の炎症反応または筋痙縮（たとえば、膀 胱もしくは消化管の平滑筋痙縮）が存在すると共にｃＡＭＰレベルの上昇が炎症 を防止もしくは軽減しかつ筋肉を弛緩させるものと期待し得るようなヒトまたは 動物の疾患の予防および治療のために特に有用である。 本発明の化合物を適用し得る特定の用途としては、喘息（特に喘息に付随した 肺の炎症）または嚢胞性線維症の予防および治療、あるいは炎症性気道疾患、慢 性気管支炎、好酸球性肉芽腫、乾癬やその他の良性および悪性の増殖性皮膚疾患 、エンドトキシンショック、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心 筋と脳の再灌流による傷害、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎 、じんま疹、成人呼吸窮迫症候群、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結 膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄および動脈硬化症の治療が挙げられる。 本発明の化合物はまた、感覚ニューロン中におけるｃＡＭＰの上昇を通して神 経原性の炎症をも抑制する。それ故、それらは刺激および疼痛を伴う炎症性疾患 において鎮痛効果、鎮咳効果および痛覚過敏抑制効果を示す。 本発明に係わる化合物はまた、リンパ中におけるｃＡＭＰを上昇させ、それに よって慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植片に対する拒絶反応および移植片 宿主反応のごとき免疫性疾患における不要のリンパ球活性化を抑制することもで きる。 本発明に係わる化合物はまた、胃酸の分泌を低減させることが判明し、従って 分泌過多に付随する状態を治療するために使用することもできる。 本発明の化合物は、免疫性または感染性の剌激に応答して炎症細胞が示すサイ トカイン合成を抑制する。それ故、それらは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のごときサ イトカインが重要な媒介物質であるような細菌性、真菌性またはウイルス性の敗 血症および敗血症性ショックの治療において有用である。本発明の化合物はまた 、サイトカインに原因する炎症および発熱を抑制し、従って慢性関節リウマチま たは変形性関節症のごとき疾患において起こる炎症およびサイトカイン介在性の 慢性組織変性の治療においても有用である。 細菌、真菌またはウイルス感染症あるいは癌のごとき疾患におけるサイトカイ ン（たとえば、ＴＮＦ）の過剰生産は、悪液質および筋萎縮をもたらす。本発明 の化合物はこれらの症状を改善し、その結果として生命の質を向上させる。 本発明の化合物はまた、脳の特定領域におけるｃＡＭＰを上昇させ、それによ って鬱病および記憶障害を抑制する。 本発明の化合物はある種の腫瘍細胞において細胞増殖を抑制し、従って腫瘍の 成長および正常組織への浸潤を防止するために使用することもできる。 疾患の予防または治療のためには、本発明に係わる化合物は医薬品組成物とし て投与することができる。それ故、本発明の更に別の側面に従えば、式（１）の 化合物と１種以上の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とから成 る医薬品組成物が提供される。 本発明に係わる医薬品組成物は、経口投与、口腔内投与、非経口投与、鼻内投 与、局所投与または直腸内投与のために適した形態、あるいは吸入または吹入れ による投与にために適した形態を有し得る。中でも、経口投与のために適した形 態が特に有用である。 経口投与のためには、かかる医薬品組成物はたとえば錠剤、トローチまたはカ プセル剤の形態を有し得る。これらの錠剤、トローチまたはカプセル剤は、結合 剤（たとえば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリド ンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば、乳糖、微 結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（たとえば、ステアリ ン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、じゃがいもデン プンまたはグリコール酸ナトリウム）；あるいは湿潤剤（たとえば、ラウリル硫 酸ナトリウム）のごとき薬理学的に許容され得る賦形剤を使用しながら通常の手 段によって製造することができる。かかる錠剤には、当業界において公知の方法 によってコーチングを施すことができる。経口投与用の液状製剤はたとえば水剤 、シロップ剤または懸濁剤の形態を有することができるし、あるいは使用前に水 またはその他の適当な媒質を用いて再構成するための乾燥製品として提供するこ ともできる。かかる液状製品は、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒質および保存剤の ごとき薬理学的に許容され得る添加剤を使用しながら通常の手段によって製造す ることができる。かかる製剤はまた、所望に応じて緩衝塩、着香剤、着色剤およ び甘味剤を含有することもできる。 経口投与用の製剤は、成人用または小児用として適宜に処方することができ、 かつ（あるいは）活性化合物の制御放出をもたらすよう適宜に処方することがで きる。 口腔内投与のためには、かかる組成物は通常のごとくに処方された錠剤または トローチの形態を有し得る。 式（１）の化合物は、注射（たとえば、ボーラス注射または輸液）による非経 口投与のために処方することもできる。注射用の製剤は、たとえばガラスアンプ ルまたは複数用量容器（たとえば、ガラスバイアル）入りの単位剤形を成して提 供することができる。注射用の組成物は油性または水性の媒質中における懸濁液 、溶液または乳濁液のごとき形態を有することができ、また懸濁化剤、安定化剤 、保存剤および（または）分散剤のごとき処方用の添加剤を含有することもでき る。あるいはまた、活性成分が使用前に適当な媒質（たとえば、発熱性物質を含 まない無菌水）を用いて再構成するための粉末状を成していてもよい。 上記のごとき製剤に加え、式（１）の化合物をデポ製剤として処方することも できる。かかる長時間作用型の製剤は埋め込みまたは筋肉内注射によって投与す ることができる。 鼻内投与または吸入による投与のためには、本発明に係わる化合物は適当な噴 射剤（たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジク ロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適当なガスもしくはガ ス混合物）を使用しながら加圧包装用または噴霧器用のエーロゾル噴霧剤として 提供するのが簡便である。 所望ならば、かかる組成物は活性成分を含有する１個以上の単位剤形を含んだ 包装または分配装置に入れて提供することができる。かかる包装または分配装置 には投与のための指示を添付することができる。 特定の炎症状態の予防または治療のために必要な本発明の化合物の量は、選ば れた化合物および処置すべき患者の状態に応じて変化する。とは言え、日用量は 一般に約１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内にあればよいのであって 、たとえば、経口投与または口腔内投与のためには約０．０１〜４０ｍｇ／ｋｇ 体重、非経口投与のためには約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、そして鼻 内 投与あるいは吸入また吹入れによる投与のためには約０．０５〜約１０００ｍｇ （たとえば、約０．５〜約１０００ｍｇ）の範囲内にあればよい。 本発明に係わる化合物は下記の方法によって製造することができる。下記の式 中において使用される符号Ｙ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＸは、特に 記載の無い限り、式（１）に関連して上記に記載された基を表わすものと理解す べきである。下記の反応に際しては、反応性の官能基（たとえば、ヒドロキシル 基、アミノ基、チオ基またはカルボキシ基）が最終生成物中に所望される場合、 反応に対するそれらの不必要な関与を回避するためにそれらを保護することが必 要となることがある。そのためには、標準的な技術に従って通常の保護基を使用 することができる〔たとえば、ティー・ダブリュー・グリーン（Green,T.W.）著 「プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、１ ９８１年）を参照されたい〕。式（１）の化合物の合成に際しては、最後の工程 が脱保護から成る場合がある。一例について述べれば、Ｒ⁴および（または）Ｒ⁵ がカルボキシル基を含有するような式（１）の化合物は、Ｒ⁴および（または） Ｒ⁵が（たとえば、４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル基のごときオキサゾ リニル基のように）保護されたカルボキシル基を含有するような対応した化合物 を脱保護することによって製造することができる。かかる脱保護は、酸性溶媒（ たとえば、塩酸水溶液）を使用しながら、塩基（たとえば、水酸化ナトリウム） の存在下において高温（たとえば、還流温度）で実施すればよい。 本発明の更に別の側面に従えば、金属の存在下でたとえば水素を使用しながら 、式（３） によって表わされる化合物を水素添加することにより、Ｒ³が式（３）に関して 定義された通りであるが−ＣＮまたは−ＣＨ₂ＣＮ基ではなくかつＲ⁶が水素原子 であるような式（１）の化合物を製造することができる。 適当な金属としては、所望に応じて炭素または炭酸カルシウムのごとき不活性 担体上に支持された白金およびパラジウムが挙げられる。この反応は、適当な溶 媒（たとえば、エタノールのごときアルコールまたはテトラヒドロフランのごと きエーテル）を使用しながら、所望ならば塩基（たとえば、トリエチルアミンの ごとき第三級有機塩基）の存在下においてたとえば室温で実施すればよい。 式（３）の中間体は、酸を使用しながら、式（４） によって表わされるアルコールを高温で脱水することによって製造することがで きる。 適当な酸としては、たとえば、リン酸およびスルホン酸（たとえば、４−トル エンスルホン酸）が挙げられる。この反応は、不活性有機溶媒（たとえば、トル エンのごとき炭化水素）中において高温（たとえば、還流温度）で実施すればよ い。 式（４）のアルコールは、Ｒ⁶基がヒドロキシル基であるような本発明の化合 物であることが認められよう。それ故、本発明の更に別の側面に従えば、式（５ ） によって表わされるケトンまたはアルデヒドを有機金属試薬Ｒ⁴Ｒ⁵ＺＣＨＭ〔式 中、Ｍは金属原子（たとえば、リチウム原子）である〕と反応させることにより 、Ｒ⁶がヒドロキシル基でありかつＲ³が式（１）に関して定義された通りである が−ＣＮまたは−ＣＨ₂ＣＮ基ではないような式（１）の化合物を製造すること ができる。この反応は、エーテル（たとえば、テトラヒドロフランのごとき環状 エーテル）のごとき溶媒中において低温（たとえば、約−７０℃から室温までの 温度）で実施すればよい。 試薬Ｒ⁴Ｒ⁵ＺＣＨＭは公知の化合物であるか、あるいは上記のごとき反応条件 を使用しながら（好ましくは上記の方法中においてその場で）化合物ＡｌｋＣＨ₂ Ｍまたは［Ａｌｋ］₂ＮＭ（式中、Ａｌｋはｎ−プロピル基またはｉ−プロピル 基のごときアルキル基である）と化合物Ｒ⁴Ｒ⁵ＺＣＨ₂とを反応させることによ って製造することができる。 式（５）の中間体は、化合物Ｒ²Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは臭素原子または塩素 原子のごときハロゲン原子である）を使用しながら、式（６） によって表わされる対応した化合物をアルキル化することによって製造すること ができる。この反応は、アミド（たとえば、ジメチルホルムアミドのごとき置換 アミド）のごとき双極性の非プロトン性溶媒を使用しながら、必要ならば塩基（ たとえば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）あるいはアルコキシド（たとえば 、カリウムｔ−ブトキシド）の存在下において室温以上の温度（たとえば、約４ ０〜５０℃）で実施すればよい。 式（５）の中間体は公知の化合物であるか、あるいはかかる公知の化合物を製 造するために使用される方法に類似した方法によって公知の出発原料から製造す ることができる。 本発明の更に別の側面に従えば、Ｒ⁶が水素原子であるような式（１）の化合 物はハロゲン化物Ｒ²ＨａｌまたはアルコールＲ²ＯＨを使用しながら、式（７） によって表わされる対応した化合物をアルキル化することによって製造すること ができる。 ハロゲン化物Ｒ²Ｈａｌによるアルキル化は、式（６）の化合物の製造に関連 して上記に記載された試薬および条件を用いて実施すればよい。アルコールＲ² ＯＨによるアルキル化は、ホスフィン（たとえば、トリフェニルホスフィン）お よび活性化剤（たとえば、アゾジカルボン酸ジエチル）と共にトリエチルアミン のごとき有機塩基を使用しながら、テトラヒドロフランのごとき溶媒中において 高温（たとえば、還流温度）で実施すればよい〔たとえば、オー・ミツノブ（O ．Mitsunobu）、シンセシス（Synthesis）（１９８１年）１頁を参照されたい〕 。 式（７）の中間体は、適当な溶媒を使用しながら、塩基または酸の存在下で式 （６）のアルデヒドまたはケトンを化合物Ｒ⁵ＺＣＨ₂Ｒ⁴と反応させることによ って製造することができる。 この反応において使用するための塩基としては、例えばアルカリ金属またはア ルカリ土類金属塩基（たとえば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのごと き水酸化物）のごとき無機塩基；アルコキシド（たとえば、ナトリウムエトキシ ド）および有機塩基（たとえば、ピペリジンのごときアミン）が挙げられる。適 当な溶媒としては、エタノールのごときアルコールが挙げられる。反応において 使用するための酸としては、有機酸（たとえば、酢酸のごときカルボン酸）が挙 げられる。 この反応は、出発原料の性質に応じ、任意適宜の温度（たとえば、ほぼ室温か ら還流温度までの温度）で実施すればよい。 一般に、かかる塩基、酸、溶媒および反応条件はこの種の反応のために適した 一定範囲の公知物質および条件の中から出発原料の性質に応じて選定すればよい 。 この反応においては、Ｘ−Ｈ基が保護された状態にあることが必要とされる場 合がある。そのためには、標準的な技術に従って通常のヒドロキシ基、アミノ基 またはチオール基を保護基として使用すればよい〔たとえば、ティー・ダブリュ ー・グリーン（Green T.W.）著「プロテクティブ・グループス・イン・オルガニ ック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」（ジョン・ワ イリー・アンド・サンズ社、１９８１年）を参照されたい〕。 Ｒ³が−ＣＮまたは−ＣＨ₂ＣＮ基であるような式（７）の中間体が要求される 場合、それは式（１）の化合物に関連して下記に記載されるごとくＲ³が−ＣＯ ＮＨ₂または−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂であるような対応する化合物の相互転化によって 製造することができる。中間体Ｒ⁵ＺＣＨ₂Ｒ⁴は公知の化合物であるか、あるい はかかる公知の化合物を製造するために使用される方法に類似した方法によって 公知の出発原料から製造することができる。 式（１）の化合物はまた、式（１）の別の化合物の相互転化によって製造する こともできる。たとえば、式（１）の化合物中のＲ⁵によって表わされる置換単 環式または二環式アリール基は、一般に、対応する式（１）の非置換化合物およ び求核試 薬または求電子試薬を含有するＲ¹²を用いた適当な置換反応によって得ることが できる。別の一般的な方法に従えば、式（１）中のＲ³および（または）Ｒ⁴基は 他のＲ³および（または）Ｒ⁴基を得るための通常の化学的手段を用いて操作する ことができる。 相互転化法の一例を挙げれば、Ｒ⁵が−ＣＨ₂ＮＨ₂置換基を含有するような式 （１）の化合物を製造するためには、たとえば水素化アルミニウムリチウムのご とき複合金属水素化物を使用しながら、Ｒ⁵がニトリル基を含有するような対応 した化合物をエーテル（たとえば、ジエチルエーテル）のごとき溶媒中において 還元すればよい。 別の例を挙げれば、Ｒ⁵が-ＮＨＣＯ^8a、−ＮＨＣＯＮＨＲ^8a、−ＮＨＣＯＮ（ Ｒ^8a）₂、−ＮＨＣＳＲ^8aまたはアルカノイルアミノアルキル置換基を含有する ような式（１）の化合物を製造するためには、所望ならばジクロロメタンのごと き溶媒中において第三級アミン（たとえば、トリエチルアミンまたはピリジン） のごとき塩基の存在下でハロゲン化アシル（たとえば、塩化アシル）、アルキル またはイソシアン酸アリル、あるいはハロゲン化チオールと反応させることによ り、Ｒ⁵が−ＮＨ₂またはアルキルアミノ基を含有するような対応した化合物をア シル化またはチオール化すればよい。 更に別の例を挙げれば、Ｒ⁵がアルコキシ置換基を含有するような式（１）の 化合物を製造するためには、アミド（たとえば、ジメチルホルムアミド）のごと き双極性の非プロトン性溶媒を使用しながら、塩基（たとえば、炭酸セシウムま たは炭酸カリウム）の存在下において室温以上の温度で化合物ＡｌｋＨａｌ［式 中、Ａｌｋはメチル基またはエチル基のごときＣ_1-6アルキル基であり、またＨ ａｌはヨウ素原子のごときハロゲン原子である］と反応させることにより、Ｒ⁵ がヒドロキシル基を含有するような対応した化合物をアルキル化すればよい。 更に別の例を挙げれば、Ｒ³および（または）Ｒ⁴が−ＣＮまたは−ＣＨ₂ＣＮ 基であるような式（１）の化合物を製造するためには、例えばトリフルオロ無水 酢酸を使用しなから、Ｒ³および（または）Ｒ⁴が−ＣＯＮＨ₂または−ＣＨ₂ＣＯ ＮＨ₂であるような対応するアミドをテトラヒドロフランのごとき溶媒中におい てピリジンのごとき塩基の存在下で脱水すればよい。 式（１）の化合物のＮ−オキシドは、対応する窒素塩基を酸化することによっ て製造することができる。そのためには、過酸化水素のごとき酸化剤を使用しな がら、酢酸のごとき酸の存在下において高温（たとえば、約７０〜８０℃）で対 応する窒素塩基を酸化すればよい。 式（１）の化合物の塩は、通常の方法を使用しながら、適当な溶媒中において 式（１）の化合物を適当な酸または塩基と反応させることによって製造すること ができる。 式（１）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが所望される場合、それは鏡 像異性体を分割するための任意適宜の公知方法を用いて対応する鏡像異性体混合 物から製造することができる。たとえば、式（１）の鏡像異性体混合物と適当な キラル化合物（たとえば、キラル酸または塩基）とを反応させることによってジ アステレオ異性体の誘導体（たとえば塩）を製造することができる。次いで、任 意適宜の手段（たとえば結晶化）によってジアステレオ異性体を分離し、そして （たとえば、ジアステレオ異性体が塩である場合には酸または塩基で処理するこ とにより）所望の鏡像異性体を回収すればよい。別の分割方法を挙げれば、キラ ル高速液体クロマトグラフィーを用いて式（１）のラセミ化合物を分離すること ができる。 下記の実施例は本発明を例示するものである。 次のような略号が使用される。 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル Ｅｔ₂Ｏ ジエチルエーテル ＲＴ 室温 ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド中間体１ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド 無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解した３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズア ルデヒド（１００ｇ、０．６６モル）および臭化シクロペンチル（９８ｇ、０． ６６モル）の混合物に炭酸セシウム（２１４ｇ、０．６６モル）を添加した。こ の反応混合物をＲＴで１６時間にわたり撹拌した後、追加の臭化シクロペンチル （９８ｇ、０．６６モル）および炭酸セシウム（２１４ｇ、０．６６モル）で処 理した。ＲＴで更に６時間にわたり撹拌した後、混合物を濾過し、そして真空中 で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解し、そして水酸化 ナトリウム溶液（１０％、２×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ₄ で）乾燥し、真空中で濃縮し、そして蒸留（１５０℃、１０^-2ミリバール）した ところ、表題化合物（１３０ｇ）が粘稠な無色の油として得られた。（実測値（ ％）：Ｃ，７０．３８；Ｈ，７．４８。Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｏ₃としての理論値（％）：Ｃ ，７０．８９；Ｈ，７．３２）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．５〜２．０（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、３．８７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８０（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨＣＨ₂）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，ＯＭｅに対してオル ト 位のＡｒＨ）、７．３０〜７．４５（２Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してメタ位の２× ＡｒＨ）、および９．７７（１Ｈ，s，ＡｒＣＨＯ）。中間体２ ３，５−ジクロロ−４−メチルピリジン 〔ジイソプロピルアミン（１．９ｍｌ、１３．５ミリモル）およびｎ−ブチル リチウム（１．６Ｍ、８．４ｍｌ、１３．５ミリモル）から調製された〕ＬＤＡ をＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解した溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解した３， ５−ジクロロピリジン（２．０４ｇ、１３．５ミリモル）を−７０℃で滴下した 。この温度で５分間にわたり撹拌した後、ヨードメタン（０．８５ｍｌ、１３． ５ミリモル）を添加し、そしてこの反応混合物を−７０℃で更に１．５時間にわ たり撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）およびジクロロメタン （２０ｍｌ）を添加した後、有機層を分離し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥し、そして 真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー〔ＳｉＯ₂、Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサン （１：３）〕にかけたところ、表題化合物（１．１６ｇ）が淡黄色の固体として 得られた。δ_H（ＣＤＣｌ₃）２．４６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）、および８．３６（２ Ｈ，ｓ，ピリジンのＨ ₂，Ｈ ₆）。中間体３ ａ）（Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− （２−ピリジル）プロペンニトリル ２−ピリジルアセトニトリル（１．２３ｇ、１１ミリモル）および中間体１（ ２．２０ｇ、１０ミリモル）をエタノール（３ｍｌ）中に溶解し、そして水（４ ．５ｍｌ）中に水酸化ナトリウム（０．５ｇ）を溶解した溶液に添加した。この 反応混合物をＲＴで２時間にわたり撹拌した後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）と 飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、 （ＭｇＳＯ₄）乾燥し、そして真空中で濃縮したところ、粗生成物が得られた。 この粗生成物をエタノールで研和したところ、標題化合物（２．４０ｇ）が黄色 の固体として得られた。融点８２．５〜８３℃。（実測値（％）：Ｃ，７８．８ ７；Ｈ，６．２７；Ｎ，８．４６。Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂としての理論値（％）：Ｃ， ７４．９８；Ｈ，６．２９；Ｎ，８．７４）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．５〜２．１ （８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、３．８２４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８０ （１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨＣＨ₂）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，ＯＭ ｅに対してオルト位のＡｒＨ）、７．０５〜７．２５（１Ｈ，ｍ，ピリジンのＨ ₅ ）、（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６，１．９５Ｈｚ，ＯＭｅに対してパラ位のＡ ｒＨ），７．６〜７．７５（３Ｈ，ｍ，シクロペンチルオキシ基に対してオルト 位のＡｒＨ＋ピリジンのＨ₃，Ｈ ₄）、８．２９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＣＮ）およ び８．５２（１Ｈ，ほぼｄ，Ｊ４．６Ｈｚ，ピリジンのＨ ₆）；ｍ／ｚ ３２０ （Ｍ⁺，１５％）、２５２（３８％)、２５１（１００％）、２３７（５％）、２ ３６（１０％)、２０９（５％）、１７９（５％）、および４１（８％）。 ｂ）（Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− （３−ピリジル）プロペンニトリル ３−ピリジルアセトニトリル（２．３５ｇ、２２ミリモル）および中間体１（ ４．４０ｇ、２０ミリモル）を使用しながら中間体３ａ）と同様にして調製され た粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ＥｔＯＡｃ）にかけたところ、標 題化合物 （５．３１ｇ）が淡黄色の固体として得られた。融点８６．５〜８７． ５℃。（実測値（％）：Ｃ，７４．８０；Ｈ，６．２６；Ｎ，８．７４。Ｃ₂₀Ｈ₂₀ Ｎ₂Ｏ₂としての理論値（％）：Ｃ，７４．９８；Ｈ，６．２９；Ｎ，８．７４ ）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．５〜２．１（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、３．８ ７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８２（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨＣＨ₂）、６．８ ６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、７．２〜７ ．４（２Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してパラ位のＡｒＨ＋ピリジンのＨ ₃）、７．４２ （１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＣＮ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ，シクロペン チルオキシ基に対してオルト位のＡｒＨ）、７．８７（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ７．６Ｈ ｚ，ピリジンのＨ ₄）、８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．８，１．３Ｈｚ，ピリジ ンのＨ ₆）および８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ，ピリジンのＨ ₂）；ｍ／ｚ ３２０（Ｍ⁺，２０％）、２５２（１００％）、２５１（６７％）、２３４（２ ０％）、２２３（２７％）、２０５（２７％）、１５１（５０％）、６９（２２ ％）、および４１（３１％）。 ｃ）（Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− （４−ピリジル）プロペンニトリル ４−ピリジルアセトニトリル（１．７ｇ、１１ミリモル）および中間体１（２ ． ２０ｇ、２０ミリモル）を使用しながら中間体３ｃ）と同様にして調製された粗 生成物をエタノールで研和したところ、標題化合物（２．７５ｇ）がオレンジ色 の固体として得られた。融点１２５〜１２７℃。（実測値（％）：Ｃ，７４．８ ４；Ｈ，６．２９；Ｎ，８．３３。Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂としての理論値（％）：Ｃ， ７４．９８；Ｈ，６．２９；Ｎ，８．７４）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．５〜２．１ （８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、３．８４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８３（ １Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨＣＨ₂）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，ＯＭｅ に対してオルト位のＡｒＨ）、７．２６（１Ｈ，ｄd，Ｊ８．２，２．２Ｈｚ， ＯＭｅに対してパラ位のＡｒＨ）、７．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．７，１．７Ｈ ｚ，ピリジンのＨ ₃，Ｈ ₅）、７．５３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＣＮ）７．６９（１ Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ，シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のＡｒＨ）、 ８．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．７，１．５Ｈｚ，ピリジンのＨ ₂，Ｈ₆）；ｍ／ｚ ３２０（Ｍ⁺，２８％）、２５３（１９％）、２５２（１００％）、２５１（５ ９％）、２２４（１５％）、２２３（３８％）、２０９（１０％）、および４１ （２３％）。 ｄ）（Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− （２−ナフチル）プロペンニトリル ２−ナフチルアセトニトリル（１．６７ｇ、１０ミリモル）および中間体１（ ２．２ｇ、１０ミリモル）から調製された粗生成物をエタノールから再結晶した ところ、標題化合物（３．１４ｇ）が淡黄色の固体として得られた。融点１４７ 〜１４８℃。（実測値（％）：Ｃ，８１．１５；Ｈ，６．２４；Ｎ，３．５６。 Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＮＯ₂としての理論値（％）：Ｃ，８１．２７；Ｈ，６．２７；Ｎ，３ ．７９）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）：１．５〜２．１（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄） 、３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ)、４．８７（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨＣＨ₂）、 ６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ，ＯＭｅに対してメタ位のＡｒＨ）、および ７．２〜８．１（１０Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ＋ＣＨ＝ＣＣ Ｎ＋Ｃ ₁₀Ｈ ₇）；ｍ／ｚ３７０（Ｍ⁺＋１，１０％）、３６９（Ｍ⁺，４０％）、 ３０２（２３％）、３０１（１００％）、２４０（２０％）、１６７（１２％） 、 １２４（３８％）、および４１（１０％）。中間体４ （Ｅ）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エテ ニル〕−３−ニトロピリジン 中間体１（２．１３ｇ、９．６８ミリモル）、４−メチル−３−ニトロピリジ ン（２．４７ｇ、１７ミリモル）および酢酸アンモニウム（１．１９ｇ、１５ミ リモル）を酢酸（２０ｍｌ）中に溶解した混合物を３時間にわたり加熱還流した 。この反応混合物を冷却し、そしてジクロロメタン（２０ｍｌ）と飽和炭酸水素 ナトリウム溶液（２×１０ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、（ＭｇＳ Ｏ₄で）乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー〔Ｓｉ Ｏ₂；Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサン（１：１）〕にかけたところ、表題化合物（１．８３ｇ ）がオレンジ色の固体として得られた。融点１１４〜１１６℃。（実測値（％） ：Ｃ，６６．９４；Ｈ，５．９４；Ｎ，８．０１。Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃としての理論 値（％）：Ｃ，６７．０５；Ｈ，５．９２；Ｎ，８．２３）；δ_H（ＣＤＣｌ₃） １．５〜２．１（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ ）、４．７５（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨＣＨ₂）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８． ５Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、７．０〜７．２（２Ｈ，ｍ，ＯＭ ｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ）、７．３０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＨ）、７．３ ８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＨ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４Ｈｚ，ピリジンのＨ ₅ ）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４Ｈｚ，ピリジンのＨ ₆）および９．０９（ １Ｈ，ｓ，ピリジンのＨ ₂）。ｍ／ｚ３４０（Ｍ⁺，１５％）、３０８（２５％） 、２４０（６９％）、２２６（２０％）、２２５（３４％）、１５２（１００％ ）、１５１（３１％）、１４９（２９％）、１２１（２９％）、６８（２６％） 、６７（６６％）、および５７（２２％）。中間体５ ａ）（Ｅ）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エテニル〕−３，５−ジクロロピリジン ｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ）を含有するトルエン（６０ｍｌ）中に実 施例１ａ）の化合物（２．６５ｇ、６．９２ミリモル）を溶解し、そしてこの混 合物をディーンスターク装置内において２．５時間にわたり加熱還流した。反応 混合物を真空中で濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー〔ＳｉＯ₂；Ｅｔ₂Ｏ −ヘキサン（１：２）〕にかけたところ、表題化合物（１．５５ｇ）が黄色の結 晶として得られた。融点９９〜１０１℃。（実測値（％）：Ｃ，６２．６８；Ｈ ，５．２２；Ｎ，３．７０。Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｃｌ₂ＮＯ₂としての理論値（％）：Ｃ，６ ２．６５；Ｈ，５．２６；Ｎ，３．８５）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．５〜２．１（ ８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８２（１ Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨＣＨ₂）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，ＯＭｅに 対してオルト位のＡｒＨ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．６Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ ）、７．０〜７．２（２Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ）、７．４ ０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．６Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ）、および８．４２（２Ｈ，ｓ，ピ リジンのＨ ₂，Ｈ₆）；ｍ／ｚ３６５（１５％）、３６３（２０％）、２９７（６ ７％）、２９６（２８％）、２９５（１００％）、２６２（２９％）、２６０（ ７９％）、２４５（３６％）、２３０（２２％）、２２８（２７％）、２１６（ ２３％）、および１５２（２４％）。 中間体５ａと同様にして下記の化合物を調製した。 ｂ）（Ｅ）−２−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エテニル〕ピリジン 実施例１ｂ）の化合物から調製された粗生成物をクロマトグラフィー〔ＳｉＯ₂ ；Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサン（２：１）〕にかけたところ、標題化合物（１．５８ｇ） が淡黄色の固体として得られた。融点７６〜７７．５℃。（実測値（％）：Ｃ， ７７．２０；Ｈ，７．２０；Ｎ，４．６３。Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＮＯ₂としての理論値（％ ）：Ｃ，７７．２６；Ｈ，７．１７；Ｎ，４．７４）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．５ 〜２．１（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、３．８４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４ ．８０（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，ＯＭ ｅ に対してオルト位のＡｒＨ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．６Ｈｚ，ＣＨ＝Ｃ Ｈ）、６．９５〜７．７（５Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ＋ピリ ジンのＨ ₃，Ｈ ₄，Ｈ ₅）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６５６Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ） および８．５３（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ４．９Ｈｚ，ピリジンのＨ ₆）；ｍ／ｚ２９５ （Ｍ⁺，２３％）、２９４（１１％）、２２７（２１％）、２２６（１００％） 、２１１（１８％）、１８４（１０％）、および１５４（１３％）。 ｃ）（Ｅ）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −１−プロペニル〕ピリジン 中間体８（１ｇ）から調製された粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂； ジクロロメタン）にかけ、次いで（ヘキサンから）再結晶したところ、（Ｚ）− 標題化合物すなわち４−｛２−〔１−（３−シクロ−ペンチルオキシ−４−メト キシフェニル）プロペニル〕ピリジンと標題化合物（２４７ｍｇ）との混合物が 白色の針状結晶として得られた。融点７８〜７９℃。実測値（％）：Ｃ，７７． ６４；Ｈ，７．５８；Ｎ，４．４１。Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＮＯ₂としての理論値（％）：Ｃ ，７７．６３；Ｈ，７．４９；Ｎ，４．５２）。δ_H（８０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃） １．６〜２．０（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、２．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ１． ３Ｈｚ，ＣＨ ₃）、３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．７５〜４．８５（１Ｈ ，ｍ，ＯＣＨＣＨ₂）、６．６０〜７．２１（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ＋ピリジンのＨ ₃ ，Ｈ ₅＋Ｃ＝ＣＨ）、および８．５２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，ピリジンのＨ ₂，Ｈ ₆） 。ｍ／ｚ(ＥＩ）３０９（Ｍ⁺，３０％）、２４１（１００％）、２２２（２１％ ）、および２１２（２９％）。 ｄ）（Ｅ）−３〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ チル〕−２−メトキシピラジン 実施例２ｄの化合物（３．９ｇ）から調製された粗生成物をクロマトグラフィ ー〔ＳｉＯ₂；Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサン（１：１）〕にかけ、次いで〔ｉ−プロパノー ル−ヘキサン（１：１）から〕再結晶したところ、標題化合物（３．２４ｇ）が 黄色の固体として得られた。融点７１．７３℃。中間体６ ａ）（Ｅ）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エテニル〕ピリダジン ４−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を含有するトルエン（５０ｍｌ）中に実 施例２ａ）の化合物を溶解し、そしてこの混合物をディーンスターク装置内にお いて２時間にわたり加熱還流した。冷却した反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液（２５ｍｌ）中に注ぎ込み、そしてジクロロメタン（１×５０ｍｌ、１× ２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を（ＭｇＳＯ₄で）乾燥し、そして真空中で 濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー〔ＳｉＯ₂；Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサン（１： １）〕にかけたところ、表題化合物（３７０ｍｇ）が得られた。（実測値（％） ：Ｃ，７２．７５；Ｈ，６．７８；Ｎ，９．２３。Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂としての理論 値（％）：Ｃ，７２．９５；Ｈ，６．８０；Ｎ，９．４５）；δ_H（ＣＤＣｌ₃） １．５〜２．１（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ ）、４．８２（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨ）、６．７５〜７．７（７Ｈ，ｂｒ ｍ ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ＋ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ＋ＣＨ ＝ＣＨ＋ピリダジンのＨ ₃，Ｈ ₅）、８．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．３，１．４Ｈ ｚ，ピリダジンのＨ ₆）。 ｂ）（Ｅ）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エテニル〕ピリジン 実施例２ｂ）の化合物を使用しながら中間体６ａ）と同様にして調製された粗 生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ＥｔＯＡｃ）にかけたところ、標題化 合物 （７．４７ｇ）が淡黄色の針状結晶として得られた。融点１０８〜１０８． ５℃（Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサンから）。（実測値（％）：Ｃ，７６．９２；Ｈ，７． １２；Ｎ，４．８８。Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＮＯ₂としての理論値（％）：Ｃ，７７．２６； Ｈ，７．１７；Ｎ，４．７４）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．５〜２．１（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、３．８４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８１（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨＣＨ₂）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．８Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ）、 ６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ約９Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、６．９ ５〜７．１（３Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してメタ位のＡｒＨ＋ＣＨ＝ＣＨ）、７．２ ８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．７，１．６Ｈｚ，ピリジンのＨ ₃，Ｈ ₅）、および８．４ ９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．７，１．６Ｈｚ，ピリジンのＨ ₂，Ｈ₆）;ｍ／ｚ２９５ （Ｍ⁺，３５％）、２２８（２０％）、２２７（１００％）、２２６（８６％） 、１９８（３４％）、１８４（２３％）、１６７（１２％）、１６６（１６％） 、１５４（１０％）および４１（２０％）。 ｃ）（Ｅ）−２−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エテニル〕ピラジン 実施例２ｃ）の化合物を使用しながら中間体６ａ）と同様にして調製された粗 生成物をクロマトグラフィー〔ＳｉＯ₂；エーテル−ヘキサン（１：１）〕にか けたところ、標題化合物（０．８０ｇ）が淡褐色の固体として得られた。融点８ １〜８３℃。（実測値（％）：Ｃ，７２．９４；Ｈ，６．７８；Ｎ，９．２３。 Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂としての理論値（％）：Ｃ，７２．９４；Ｈ，６．８０；Ｎ，９ ．４５）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．５〜２．０（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、 ３．８４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８０（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨ）、６．８ １（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、６．９３（ １Ｈ，ｄ，Ｊ１５．９Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ）、７．０〜７．１５（２Ｈ，ｍ，ＯＭ ｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．９Ｈｚ，ＣＨ ＝ＣＨ）、および８．２５〜８．６０（３Ｈ，ｍ，ピラジンのＨ ₃，Ｈ ₅，Ｈ ₆） 。中間体７ （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニルメチルケトン ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に臭化メチルマグネシウム（５．４４ｍｌ）を溶解し た１０℃の溶液に中間体１を添加した。この反応混合物をＲＴで５〜６時間にわ たり撹拌した後、ＮＨ₄ＣｌおよびＥｔ₂Ｏ（１００ｍｌ）を添加し、そしてこの 溶液を更に９０分間にわたり撹拌した（濁った溶液が透明になった）。層を分離 させた後、水性層をＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を 飽和重炭酸塩溶液（１００ｍｌ）で抽出し、それからブライン（１００ｍｌ）で 抽出した。真空中で蒸発させたところ、１−メトキシ−２−シクロペンチルオキ シ−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゼンが得られた。これをジクロロメタン （３００ｍｌ）中に溶解してからＭｎＯ₂（１０当量）を添加した。この反応混 合物を１２０時間にわたり撹拌した後、ＭｎＯ₂を濾別し、そして溶媒を真空中 で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー〔ＳｉＯ₂；ジクロロメタン−ヘキサ ン（３５０：１５０）〜ジクロロメタン〕によって精製したところ、表題化合物 が得られた。中間体８ ４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル −２−ヒドロキシエチル〕ピリジン ＴＨＦ中に４−ピコリン（０．８０ｍｌ）を溶解した冷たい溶液（−７８℃） にｎ−ＢｕＬｉ（５．６ｍｌ）を添加した後、この溶液を３０分間にわたり撹拌 し、次いで無水塩化セシウム（２．０ｇ）の冷たい懸濁液に−７８℃で移した。 この反応混合物を１時間にわたり撹拌した後、ＴＨＦ中に溶解した中間体７を添 加し、そして１晩にわたり放置してＲＴまで温めた。１０％ＮＨ₄Ｃｌ溶液およ びＥｔＯＡｃを添加した後、この溶液をセライトで濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（ １５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、 そして（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥した。真空中で溶媒を蒸発させたところ、表題化合 物 （２．３６７ｇ）が灰色がかった白色の結晶として得られた。融点９９〜１０ １℃。実測値（％）：Ｃ，７３．２１；Ｈ，７．６３；Ｎ，４．２０。Ｃ₂₀Ｈ₂₅ ＮＯ₃としての理論値（％）：Ｃ，７３．３７；Ｈ，７．７０；Ｎ，４．２８） 。ｍ／ｚ（ＥＩ）３２７（Ｍ⁺，３％）、２３５（１８％）、１６６（３８％） 、１５１（１００％）、および９３（５４％）。実施例１ ａ）（±）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−ヒドロキシエチル〕−３，５−ジクロロピリジン ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に〔ジイソプロピルアミン（２．４ｍｌ、１７ミリモル ）およびｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、１０．２ｍｌ、１６ミリモル）から調 製された〕ＬＤＡを溶解した−７０℃の溶液に、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中に溶解し た中間体２（２．２２ｇ、１３ミリモル）を滴下し、そしてこの混合物を該温度 下で０．２５時間にわたり撹拌した。次に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に中間体１（ ３．３２ｇ、１５ミリモル）を溶解した溶液を−７０℃で添加し、そしてこの反 応混合物を１晩にわたり放置してＲＴまで温めた。飽和塩化アンモニウム溶液（ ５０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した後、有機層を分離し、 （ＭｇＳＯ₄で）乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留した黄色の固体を熱Ｅ ｔ₂Ｏで研和したところ、表題化合物（２．６５ｇ）が白色の固体として得られ た。融点１３９〜１４０℃。（実測値（％）：Ｃ，５９．４９；Ｈ，５．６８； Ｎ，３．５７。Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｃｌ₂ＮＯ₃としての理論値（％）：Ｃ，５９．６９；Ｈ ，５．５３；Ｎ，３．６６）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．５〜２．１（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、３．８１（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ)、４．７（１Ｈ，ｂｒ ｍ， ＯＣＨＣＨ₂）、５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．８，８．４Ｈｚ，ＣＨＯＨ）、 ６．７５〜６．９（３Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ＋ＯＭｅに対し てメタ位の２×ＡｒＨ）、および８．３６（２Ｈ，ｓ，ピリジンのＨ ₂，Ｈ ₆）；ｍ ／ｚ３８３（１０％）、３８１（１７％）、２２１（４６％）、１６３（４９ ％）、１６１（７４％）、１５３（１００％）、１５２（２４％）、１５１（１ ７％）、１２５（２７％）、９３（４８％）、６５（２５％）および４１（３４ ％）。 実施例１ａの化合物と同様にして下記の化合物を調製した。 ｂ）(±)−２−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−ヒドロキシエチル〕ピリジン ２−メチルピリジン（１．０２ｇ、１１ミリモル）、ＬＤＡ（１．０当量）お よび中間体１（２．４５ｇ、１１ミリモル）から調製された粗生成物をクロマト グラフィー（ＳｉＯ₂；Ｅｔ₂Ｏ）にかけたところ、表題化合物（２．６７ｇ） が黄色の固体として得られた。融点９４〜９６℃。（実測値（％）：Ｃ，７２． ８９；Ｈ，７．４３；Ｎ，４．５８。Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₃としての理論値（％）：Ｃ ，７２．８２；Ｈ，７．４０；Ｎ，４．４７）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．５〜２． １（９Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄＋ＯＨ）、３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．１Ｈｚ ，ＣＨ ₂Ａｒ）、３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．７４（１Ｈ，ｂｒ ｄ， ＯＣＨＣＨ₂）、５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．１Ｈｚ，ＣＨＯＨ）、６．８〜７ ．２（５Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ＋ＯＭｅに対してメタ位の２ ×ＡｒＨ＋ピリジンのＨ ₃，Ｈ ₄）、７．５６（１Ｈ，ｍ，ピリジンのＨ ₅）およ び８．４７（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ４．５Ｈｚ，ピリジンのＨ ₆）;ｍ／ｚ３１３（Ｍ⁺ ，５％）、１５３（１６％）、１５２（９０％）、１５１（５３％）、９３（１ ００％）、８０（１７％）および４１（１４％）。 ｃ）(±)−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−ヒドロキシエチル〕ピリミジン ４−メチルピリミジン（２．１５ｇ、２３．６ミリモル）、ＬＤＡ（１．０当 量）および中間体１（５．１２ｇ，２３．０ミリモル）から調製された粗生成物 をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；Ｅｔ₂Ｏ）にかけたところ、表題化合物（３． ８３ｇ）が琥珀色の油として得られた。（ＨＣｌ塩 融点211〜213℃。）（ＨＣ ｌ塩 実測値（％）：Ｃ，６２．２４；Ｈ，６．６８；Ｎ，８．０６。Ｃ₁₈Ｈ₂₃ Ｎ₂Ｏ₃としての理論値（％）：Ｃ，６１．４４；Ｈ，６．８７；Ｎ，７．９６） ；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．５〜２．１（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、３．１０ （２Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ，ＣＨ ₂Ａｒ）、３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４ ．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨ）、４．７４（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨＣＨ₂） 、５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ，ＣＨＯＨ）、６．７５〜６．９（３Ｈ， ｍ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ＋ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ）、 ７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，ピリミジンのＨ ₅）、８．５３（１Ｈ， ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，ピリミジンのＨ ₆）、および９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．０ Ｈｚ，ピリミジンのＨ ₂）；ｍ／ｚ３１４（Ｍ ⁺，１６％)、２９６（１９％）、 ２２８（２３％）、２２７（７５％）、１６６（１８％）、１５３（２２％）、 １５２（２０％）、１５１ （１６％）、９４（１００％）および４１（２６％）。実施例２ ａ）（±）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−ヒドロキシエチル〕ピリダジン ＴＨＦ（２５ｍｌ）中にメチルピリダジン（０．４７ｇ、５．０ミリモル）を 溶解した−７０℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、９． ５ｍｌ、６．０ミリモル）を滴下した。この反応混合物を該温度下で０．５時間 にわたり撹拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍｌ）中に中間体１（１．１ｇ、５．０ミ リモル）を溶解した溶液を添加した。この混合物を放置してＲＴまで温め、そし てジクロロメタン（２５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）との 間に分配した。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥し、そして真空中で濃縮 したところ、表題化合物が得られた。 実施例２ａの化合物と同様にして下記の化合物を調製した。 ｂ）（±）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−ヒドロキシエチル〕ピリジン ４−メチルピリジン（３．００ｇ、３２．１ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム （３２．１ミリモル）および中間体１（６．８２ｇ、３１．０ミリモル）から調 製された粗生成物をクロマトグラフィー〔ＳｉＯ₂；ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３ ：２、５００ｍｌ）〜（４：１、１０００ｍｌ）次いでＥｔＯＡｃ−メタノール （９：１、１５００ｍｌ）〕にかけたところ、表題化合物（９．６８ｇ）が微細 な白色の針状結晶として得られた。融点９７〜１０１℃（トルエンから）。δ_H （ＣＤＣｌ₃）１．５〜２．０（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、２．４５（１ Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨＯＨ）、２．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ，ＣＨ ₂ピリジ ン）、３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．７０（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨＣＨ₂ ）、４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ，ＣＨＯＨ）、６．７６（３Ｈ，ｓ， ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ＋ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ）、 ７．００（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ４．５Ｈｚ，ピリジンのＨ ₃，Ｈ ₅）、および８．３３ （２Ｈ，ｄｍ，Ｊ４．５Ｈｚ，ピリジンのＨ ₂，Ｈ ₆）。 ｃ）（±）−２−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−ヒドロキシエチル〕ピラジン メチルピラジン（０．９４ｇ、１１ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ 、６．９ｍｌ、１１ミリモル）、および中間体１（２．２ｇ、１０ミリモル） を使用したところ、表題化合物が黄色がかった油として得られた。 ｄ）（±）−３−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−ヒドロキシエチル〕−２−メトキシピラジン ２−メトキシ−３−メチルピラジン（１．７６ｍｌ、１５ミリモル）、中間体 １（３．３ｇ、１５ミリモル）およびｎ−ブチルリチウム（１０．６２ｍｌ、１ ７ミリモル）から調製された粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ＥｔＯ Ａｃ）にかけたところ、表題化合物（４．４７３ｇ）が得られた。実施例３ ａ）３−アミノ−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）エチル〕ピリジン ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に中間体４（２．１７８ｇ）を溶解した溶液をＰｄ／Ｃ （１０％、２０ｍｇ）上においてＲＴで水素化した。この反応混合物をセライト （登録商標）で濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔ₂Ｏから 再結晶したところ、表題化合物（１．９５ｇ）が白色の固体として得られた。融 点１０８〜１１０．５℃。（実測値（％）：Ｃ，７２．５５；Ｈ，７．６６；Ｎ ，８．８２。Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂としての理論値（％）：Ｃ，７３．０４；Ｈ，７． ７４；Ｎ，８．９７）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．５〜２．０（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ ＣＨ ₂）₄）、２．７４〜２．８５（４Ｈ，ｂｒ ｍ，ＣＨ ₂ＣＨ ₂Ａｒ）、３．４ （２Ｈ，ｂｒ ｍ，ＮＨ ₂）、３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．６４（１Ｈ ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ，シクロペン チルオキシ基に対してオルト位のＡｒＨ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１， ２．０Ｈｚ，シクロペンチルオキシ基に対してパラ位のＡｒＨ）、６．７８（１ Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、６．８５（１Ｈ， ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，ピリジンのＨ ₅）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，ピ リジンのＨ ₆）および７．９４（１Ｈ，ｓ，ピリジンのＨ ₂）；ｍ／ｚ３１２（Ｍ⁺ ，５１％）、２４４（７８％）、２４３（４２％）、２０５（２７％）、１３ ８（４０％）、１３７（１００％）、１２２（２４％）、１０９（３５％）、１ ０８（１００％）、１０７（２４％）および４１（２４％）。 実施例３ａの化合物と同様にして下記の化合物を調製した。 ｂ）（±）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−２− （２−ピリジル）−プロパンニトリル メタノール（１００ｍｌ）中に溶解した中間体３ａ）（８００ｍｇ）を使用し たところ、表題化合物（７５６ｍｇ）が黄色の固体として得られた。δ_H（ＣＤ Ｃｌ₃）１．５〜２．０（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、３．２１（２Ｈ，ｄ ，Ｊ７．９Ｈｚ，ＣＨ₂ＣＨＣＮ）、３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．１４ （１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９Ｈｚ，ＣＨ₂ＣＨＣＮ）、４．７０（１Ｈ，ｂｒ ｍ，Ｏ ＣＨ）、６．６〜６．７５（３Ｈ，ｍ）および７．１５〜７．３（２Ｈ，ｍ）（ Ｃ₆Ｈ₃＋ピリジンのＨ ₃，Ｈ ₄）、７．６０（１Ｈ，ほぼｄｔ，Ｊ約７．５，２Ｈ ｚ，ピリジンのＨ ₅）、８．５６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ約５Ｈｚ，ピリジンのＨ ₆）；ｍ ／ｚ３２２（Ｍ⁺，１２％)、２９６（１５％)、２５４（３０％）、２２８（ １０％）、１３８（１８％）、１３７（１００％）、７９（１０％）、および４ １（１０％）。 ｃ）（±）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− （３−ピリジル）プロパンニトリル メタノール（１５ｍｌ）中に溶解した中間体３ｂ）（５００ｍｇ）を使用した ところ、表題化合物（４２０ｍｇ）が無色の油として得られた。δ_H（ＣＤＣｌ₃ ） １．６〜２．０（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、３．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７． １Ｈｚ，ＣＨ ₂ＣＨＣＮ）、３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、３．９９（１Ｈ， ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ₂ＣＨＣＮ）、４．７０（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨ）、 ６．５〜６．７５（３Ｈ，ｍ）および７．２〜７．４５（２Ｈ，ｍ）（ＯＭｅに 対してメタ位の２×ＡｒＨ＋ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ＋ピリジンのＨ ₄ ，Ｈ ₅）、および８．３５〜８．５５（２Ｈ，ｍ，ピリジンのＨ ₂，Ｈ ₆）；ｍ／ｚ ３２２（Ｍ⁺，２２％）、２５４（５１％）、２０５（３８％）、１３８（７ ６％）、１３７（１００％）、１２２（３４％）、１１８（１６％）、９４（１ ６％）、８５（１６％）、６５（１５％）、および４１（３８％）。 ｄ）（±）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− （４−ピリジル）プロパンニトリル メタノール（１００ｍｌ）中に溶解した中間体３ｃ）（８００ｍｇ）を使用し たところ、表題化合物（７１２ｍｇ）が黄色の油として得られた。δ_H（ＣＤＣ ｌ₃）１．５〜２．０（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、３．０８（２H，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ，ＣＨ ₂ＣＨＣＮ）、３．７９(３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、３．９６（１Ｈ ，ｔ，ＣＨ₂ＣＨＣＮ）、４．６５（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨ）、６．５〜６． ８（３Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ＋ＯＭｅに対してオルト位の ＡｒＨ）、７．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．５，１．８Ｈｚ，ピリジンのＨ ₃，Ｈ ₅ ）および８．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．５，１．８Ｈｚ，ピリジンのＨ ₂，Ｈ ₆） ；ｍ／ｚ３２２（Ｍ⁺，５％）、２５４（１３％）、２２９（１０％）、１３８ （１３％）、１３７（１００％）、８５（１５％）および４１（１２％）。 ｅ）２−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチルピ リジン 中間体５ｂ）（０．７２ｇ）を使用したところ、表題化合物（０．６８ｇ）が 淡黄色の油として得られた。（実測値（％）：Ｃ，７６．２３；Ｈ，７．７９； Ｎ，４．５２。Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₂としての理論値（％）：Ｃ，７６．７４；Ｈ，７ ．８０；Ｎ，４．７１）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．５〜２．０（８Ｈ，ｂｒ ｍ， （ＣＨ ₂）₄）、２．９〜３．１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ＣＨ ₂Ａｒ）、３．８１（３Ｈ ，ｓ，ＯＭｅ）、４．７０（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨ）、６．６５〜６．８（３ Ｈ，ｍ）および７．０〜７．１５（２Ｈ，ｍ）（ピリジンのＨ ₃，Ｈ ₄およびＣ₆ Ｈ ₃ ）、７．５５（１Ｈ，ｄt，Ｊ７．６，１．８Ｈｚ，ピリジンのＨ ₅)および８ ．５６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ〜５Ｈｚ，ピリジンのＨ ₆）;ｍ／ｚ２９７（Ｍ⁺，２７ ％）、２２９（６０％）、２２８（５１％）、２１４（３９％）、１３８（１３ ％）、１３７（１００％）、１０６（１７％）、９４（１２％）、９３（５３％ ）、および４１（２０％）。 ｆ）４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチルピ リジン 数滴のトリエチルアミンを含有するメタノール（１００ｍｌ）中に溶解した中 間体６ｂ）（７００ｍｇ）を使用したところ、表題化合物（６８５ｍｇ）が得ら れた。（実測値（％）：Ｃ，７６．５５；Ｈ，７．８８；Ｎ，４．８９。Ｃ₁₉Ｈ₂₃ ＮＯ₂としての理論値（％）：Ｃ，７６．４８；Ｈ，８．１０；Ｎ，４．６９ ）。 ｇ）２−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチルピ ラジン メタノール（１００ｍｌ）中に溶解した中間体６ｃ）（７００ｍｇ）を使用し たところ、表題化合物（６８０ｍｇ）が黄色の結晶として得られた。（実測値（ ％）：Ｃ，７２．３６；Ｈ，７．４７；Ｎ，８．１７。Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂としての 理論値（％）：Ｃ，７２．４６；Ｈ，７．４３；Ｎ，９．３９）；δ_H（ＣＤＣ ｌ₃）１．４〜２．０（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、２．９５〜３．１（４ Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ＣＨ ₂Ａｒ）、３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．６７（１Ｈ， ｂｒ ｍ，ＯＣＨ）、６．５〜６．７（３Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してメタ位の２× ＡｒＨ＋ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）および８．３〜８．５（３Ｈ，ｍ， ピラジンのＨ ₃，Ｈ ₅，Ｈ ₆）。 ｈ）３−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル −２−メトキシピラジン メタノール（１００ｍｌ）中に溶解した中間体５ｄ（７７０ｍｇ）を使用した ところ、表題化合物（７００ｍｇ）が無色の油として得られた。（実測値（％） ：Ｃ，６９．５１；Ｈ，７．３９；Ｎ，８．４５。Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃としての理論 値（％）：Ｃ，６９．４９；Ｈ，７．３７；Ｎ，８．５３）;δ_H（ＣＤＣｌ₃） １．４〜２．０（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、２．９〜３．１（４Ｈ，ｍ， ＣＨ ₂ＣＨ ₂Ａｒ）、３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、３．９２（３Ｈ，ｓ，ＯＭ ｅ）、４．７０（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨ）、６．７２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅに対 してメタ位の２×ＡｒＨ＋ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、７．８７（１Ｈ ，ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ）および７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ）（ピラジンのＨ ₅ ，Ｈ ₆）;ｍ／ｚ３３８（Ｍ⁺，３１％）、２７１（１１％）、２７０（６３％ ）、２０５（４０％）、１３７（１００％）、および１２２（９％）。 ｉ）４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピル ピリジン 中間体５ｃに記載された３種の立体異性体の混合物（０．９ｇ）から調製され た粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ＥｔＯＡｃ）にかけたところ、表 量化合物 （０．６９６ｇ）透明な油として得られた。（実測値（％）：Ｃ，７６ ．８８；Ｈ，８．０７；Ｎ，４．３６。Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＮＯ₂としての理論値（％）： Ｃ，７７．１４；Ｈ，８．０９；Ｎ，４．５０）。δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．２６（ ３Ｈ，ほぼｄ，Ｊ６．３Ｈｚ，ＣＨＭｅ）、１．５〜２．０（８Ｈ，ｂｒ ｍ， （ＣＨ ₂）₄）、２．７〜２．９（３Ｈ，ｍ，ＭｅＣＨＣＨ ₂）、３．７８（３Ｈ ，ｓ，ＯＭｅ）、６．５５〜６．８（３Ｈ，ｍ，Ｃ ₆Ｈ ₃）、６．８９（２Ｈ，ｄ ｍ，Ｊ約４．５Ｈｚ，ピリジンのＨ ₃，Ｈ ₅）、および８．３６（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ 約４．５Ｈｚ，ピロドンのＨ ₂，Ｈ ₆）；ｍ／ｚ（ＥＩ）３１１（Ｍ ⁺，２９％） 、２４３（１００％）、２４２（２３％）、２１９（５８％）、１５１（８６％ ）および９１（１８％）。 ｊ）（±）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル−２− （２−ナフチル）プロパンニトリル 中間体３ｄ（１．５ｇ）から調製された粗生成物をセライトで濾過し、それか ら真空中で濃縮したところ、表題化合物（０．３５１ｇ）が白色の固体として得 られた。融点１３４〜１３５℃（実測値（％）：Ｃ，８０．８５２；Ｈ，６．８ ０８；Ｎ，３．８２２。Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＮＯ₂としての理論値（％）：Ｃ，８０．８３ ２；Ｈ，６．７８３；Ｎ，３．７７）；ｍ／ｚ３７１（１８％）、１３７（１０ ０％）および２０５（９６％）。実施例４ ａ）３−ベンズアミド−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）エチル〕ピリジン ピリジン（１０ｍｌ）中に実施例３ａ）の化合物（２６３ｍｇ，０．８８ミリ モル）を溶解した溶液に塩化ベンゾイル（０．１３ｍｌ）１．０ミリモル）を添 加し、そしてこの反応混合物をＲＴで１８時間にわたり撹拌した。この混合物を 真空中で濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ＥｔＯＡｃ）に かけたところ、表題化合物（２３７ｍｇ）が白色の泡状体として得られた。融点 ５０〜５１℃。（実測値（％）：Ｃ，７４．４４：Ｈ，６．７９；Ｎ，６．６９ 。Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃としての理論値（％）：Ｃ，７４．９７；Ｈ，６．７７；Ｎ， ６．７７）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．５〜１．９（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄） 、２．９０（４Ｈ，ｂr，ｓ，ＣＨ ₂ＣＨ ₂Ａｒ）、３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ) 、４．４８（１Ｈ，ｂr，ｍ，ＯＣＨ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚシ クロペンチルオキシ基に対してオルト位のＡｒＨ）、６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．１，２．０Ｈｚシクロペンチルオキシ基に対してパラ位のＡｒＨ）、６．７ ４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、６．９３（ １Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨＣＯ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，ピリジンのＨ ₅ ）、７．４〜７．６５（５Ｈ，ｍ，Ｃ ₆Ｈ ₅）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５． ０Ｈｚ，ピリジンのＨ ₆）および８．８１（１Ｈ，ｓ，ピリジンのＨ ₂）；ｍ／ｚ ４１６（Ｍ⁺，１４％）、３４９（２２％）、３４８（１００％）、３４７（２ ６％）、２１２（１７％）、１９９（１８％）、１３７（９３％）、１０ ５（９０％）、および７７（３８％）。 実施例４ａの化合物と同様にして下記の化合物を調製した。 ｂ）４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル− ３−メチルアミドピリジン 実施例３ａ）の化合物（３０９ｍｇ，１．０ミリモル）および塩化アセチル（ ０．１ｍｌ、１．４ミリモル）を使用したところ、表題化合物（２７６ｍｇ）が 白色の結晶として得られた。δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．５〜２．０（８Ｈ，ｂｒ ｍ ，（ＣＨ ₂）₄）、１．９６（３Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯＭｅ）、２．８５（４Ｈ，ｓ， ＣＨ ₂ＣＨ ₂Ａｒ）、３．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．５９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ ，ＯＣＨ）、６．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨＣＯＭｅ）、６．４６（１Ｈ，ｄ ，Ｊ２．０Ｈｚ，シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のＡｒＨ）、６．６ ３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１，２．０Ｈｚ，シクロペンチルオキシ基に対してパラ 位のＡｒＨ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位の ＡｒＨ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，ピリジンのＨ ₅）、８．３６（ １Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ約４．６Ｈｚ，ピリジンのＨ ₆）、および８．７０（１Ｈ， ｂｒ ｓ，ピリジンのＨ ₂）；ｍ／ｚ３５４（Ｍ⁺，８％）、２８６（５０％）、 ２８５（１６％）、１５１（２７％）、１５０（４７％）、１３８（１７％）、 １３７（１００％）、１２２（１０％）、１１９（１１％）、４３（１７％）、 および４１（１７％）。 ｃ）４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル− ３−イソブチルアミドピリジン 実施例３ａ）の化合物（４５０ｍｇ，１．５ミリモル）および塩化イソブチリ ル（０．２２ｍｌ、２．１ミリモル）を使用したところ、表題化合物（３１０ｍ ｇ）が白色の固体として得られた。融点１００〜１０１．５℃。（実測値（％） ：Ｃ，７２．０１；Ｈ，７．９０；Ｎ，７．２６。Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃としての理論 値（％）：Ｃ，７２．２２；Ｈ，７．９０；Ｎ，７．３２）；δ_H（ＣＤＣｌ₃） １．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ，ＣＨＭｅ₂）、１．１〜１．８（８Ｈ，ｂ ｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、２．２６（１Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ₂）、２．８４（４Ｈ， ｓ，ＣＨ ₂ＣＨ ₂Ａｒ）、３．８１（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．５８（１Ｈ，ｂr ，ｍ，ＯＣＨ）、６．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨＣＯ）、６．４４（１Ｈ，ｄ ，Ｊ２．０Ｈｚ，シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のＡｒＨ）、６．６ ２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１，２．０Ｈｚ，シクロペンチルオキシ基に対してパラ 位のＡｒＨ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位の ＡｒＨ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，ピリジンのＨ ₅）、８．３５（ １Ｈ，ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，ピリジンのＨ ₆）、および８．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ ，ピリジンのＨ ₂）;ｍ／ｚ３８２（Ｍ⁺，２１％）、３１５（１９％）、３１４ （８９％）、３１３（３９％）、１７８（１２％）、１３７（１００％）、４３ （３２％）、および４１（４１％）。 ｄ）３−（３−ベンジルウレイド）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）エチル〕ピリジン 実施例３ａ）の化合物（３９９ｍｇ，１．３ミリモル）およびイソシアン酸ベ ンジル（０．２３ｍｌ、１．８ミリモル）を使用したところ、表題化合物（４７ ７ｍｇ）が白色の固体として得られた。融点１５２〜１５４℃。（実測値（％） ：Ｃ，７２．７６；Ｈ，７．０４；Ｎ，９．３６。Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃としての理論 値（％）：Ｃ，７２．７８；Ｈ，７．０１；Ｎ，９．４３），δ_H（ＣＤＣｌ₃） １．５〜１．９（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、２．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ ₂Ａｒ）、３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．７ Ｈｚ，ＮＨＣＨ₂）、４．６２（１Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ₂）、４．７１（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨ）、５．５９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨＡｒ）、６．５２（１Ｈ，ｄ ，Ｊ２．１Ｈｚ，シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のＡｒＨ）、６．６ ０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２，２．１Ｈｚ，シクロペンチルオキシ基に対してパラ 位のＡｒＨ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位の ＡｒＨ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，ピリジンのＨ ₅）、７．２〜７ ．３（５Ｈ，ｍ，Ｃ ₆Ｈ ₅）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，ピリジン のＨ ₆）、および８．６２（１Ｈ，ｓ，ピリジンのＨ ₂）。 ｅ）Ｎ−｛４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ チル〕−３−ピリジル｝フェニルスルホンアミド 実施例３１の化合物（０．４１６ｇ，１．３ミリモル）および塩化ベンゼンス ルホニル（０．２２ｍｌ、１．６ミリモル）から調製された粗生成物をクロマト グラフィー（ＳｉＯ₂；Ｅｔ₂Ｏ）にかけたところ、表題化合物（０．４６０ｇ） が黄色の固体として得られた。融点１８３．９〜１８５．３℃。実測値（％）： Ｃ，６６．２２；Ｈ，９．７６；Ｎ，５．７６。Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓとしての理論 値（％）：Ｃ，６３．８１；Ｈ，６．４２；Ｎ，５．９５）；δ_H （ＣＤＣｌ₃ ）１．５〜１．９（８Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ ₂）₄）、２．７３（４Ｈ，ｓ，Ａｒ ＣＨ ₂ＣＨ ₂ピリジン）、３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．６２（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＯＣＨ）、５．７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２ ．０Ｈｚ，シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のＡｒＨ）、６．５９（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２，２．０Ｈｚ，シクロペンチルオキシ基に対してパラ位のＡ ｒＨ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，ピリジンのＨ ₅）、７．４５〜７．５ （２Ｈ，ｍ，ＳＯ₂ＮＨに対してメタ位のＡｒＨ）、７．５５〜７．６（１Ｈ， ｍ，ＳＯ₂ＮＨに対してパラ位のＡｒＨ）、７．６５〜７．７（２Ｈ，ｍ，ＳＯ₂ ＮＨに対してオルト位のＡｒＨ）、８．２０（１Ｈ，ほぼｓ，ピリジンのＨ ₂） 、および８．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，ピリジンのＨ ₆）;ｍ／ｚ（ＥＩ）４ ５３（Ｍ⁺＋１，３０％）、４５２（Ｍ⁺，９８％）、３８５（２４％）、３８４ （１００％）、３８３（１６％）、２４３（１４％）および１３７（４０％）。処方例 本発明の化合物は、任意適宜の賦形剤を使用しながら、様々な剤形で医薬品用 途のために処方することができる。たとえば、経口用途のためには、本発明の化 合物（たとえば、実施例の化合物）を固形製剤として処方することができる。そ のためには、適当な重量（たとえば５０ｍｇ）の化合物をトウモロコシデンプン 〔５０〜９９％（w/w）〕、無水コロイドシリカ〔０〜１０％(w/w)〕および有機 または無機酸〔最高１％（w/w）〕と混合し、そして得られた混合物を適当なサ イズのカプセル（たとえば、サイズ３の白色不透明硬質ゼラチンカプセル）に充 填すればよい。所望ならば、同じ混合物を圧縮して錠剤とすることもできる。 本発明に係わる化合物の活性および選択性は下記の試験において実証された。 これらの試験中において、略号ＦＭＬＰはＮ−ホルミル−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈ ｅというペプチドを表わす。単離された酵素 下記のごとき各種のＰＤＥアイソエンザイムを用いて、本発明の化合物の効力 および選択性を測定した。 ｉ．ＰＤＥＩ、ウサギ心臓 ii．ＰＤＥII、ウサギ心臓 iii．ＰＤＥIII、ウサギ心臓、ジャーカット細胞 iv．ＰＤＥIV、ＨＬ６０細胞、ウサギ脳、ウサギ腎臓およびヒト組換えＰＤＥ IV ｖ．ＰＤＥＶ、ウサギ肺、モルモット肺 ヒトの単球から、ヒトＰＤＥIVをコードする遺伝子のクローニングが行われて いる〔リビ（Livi）等、１９９０、モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロ ジー(Molecular and Cellular Biology)、１０、２６７８〕。同様な方法を用い て、本発明者等は好酸球、好中球、リンパ球、単球、脳およびニューロン組織を 含む各種の材料からヒトＰＤＥIV遺伝子のクローニングを行った。誘導可能なベ クターを用いて酵母に対するこれらの遺伝子のトランスフェクションを行い、そ してＰＤＥIVの生化学的特性〔ビーボおよびリーフスナイダー(Beavo and Reifs nyder)、１９９０、ＴＩＰＳ、１１、１５０〕を有する各種の組換えタンパク質 を発現させた。これらの組換え酵素（特にヒト好酸球組換えＰＤＥIV）を強力か つ選 択的なＰＤＥIV阻害剤のスクリーニングのための基準として使用した。 標準的なクロマトグラフィー技術を用いて、これらの酵素をアイソエンザイム 的に均質になるまで精製した。 ホスホジエステラーゼ活性は次のようにして検定した。（最終濃度として）５ ０ｍＭの２−〔〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕アミノ〕−１−エタン− スルホン酸（ＴＥＳ）−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂ 、０．１μＭの［³Ｈ］−ｃＡＭＰおよび賦形剤または各種濃度の試験化合物を 含有する１５０μｌの標準混合物中において反応を実施した。かかる反応は酵素 の添加によって開始され、そして３０℃で５〜３０分間にわたって実施された。 かかる反応はまた、生成物の回収率を測定するために［¹⁴Ｃ］−５’ＡＭＰを含 有する２％トリフルオロ酢酸５０μｌを添加することによって停止された。次い で、一定量の試料を中性アルミナカラム上に載せ、そして１０ｍｌの０．１ＴＥ Ｓ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ８）を用いて［³Ｈ］−ｃＡＭＰを溶出した。また、 ２ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨを用いて［³Ｈ］−５’−ＡＭＰ生成物を溶出し、そして １０ｍｌのシンチレーションカクテルを含んだシンチレーションバイアル内に集 めた。[³Ｈ］−５’ＡＭＰの回収率は［¹⁴Ｃ］−５’ＡＭＰを用いて測定し、ま た全ての検定は反応の直線範囲内で行った。 本発明に係わる化合物（たとえば、本明細書中に記載された実施例の化合物） は０．１〜１０００ｎＭの範囲内の濃度において組換えＰＤＥIVの濃度依存性阻 害をもたらすと共に、ＰＤＥＩ、II，IIIおよびＶに対しては１００μＭまでの 濃度においてほとんどもしくは全く活性を示さない。 ２．白血球中におけるｃＡＭＰの上昇 ヒトの好中球またはモルモットの好酸球を用いて、細胞内ｃＡＭＰに対する本 発明の化合物の効果を調べた。ヒトの好中球を末梢血液から分離し、ジヒドロサ イトカラシンＢおよび試験化合物と共に１０分間にわたりインキュベートし、次 いでＦＭＬＰを用いて刺激した。他方、ヒト血清の腹腔内注射であらかじめ処置 した動物の腹腔洗浄によってモルモットの好酸球を集めた。腹腔滲出液から好酸 球を分離し、そしてイソプレナリンおよび試験化合物と共にインキュベートした 。いずれの種類の細胞についても、インキュベーションの終了後に懸濁液を遠心 し、細胞ペレットを緩衝液中に再懸濁し、そして１０分間にわたり煮沸した後、 特定のラジオイムノアッセイ法［デュポン(DuPont)］によってｃＡＭＰを測定し た。 実施例に係わる最も強力な化合物は、０．１ｎＭ〜１μＭの範囲内の濃度にお いて、好中球および（または）好酸球中におけるｃＡＭＰの濃度依存性上昇をも たらした。 ３．白血球機能の抑制 好中球および好酸球のスーパーオキシド生成、走化性および付着性に対する本 発明の化合物の効果を調べた。単離された白血球をスーパーオキシド生成用のジ ヒドロサイトカラシンＢおよび試験化合物と共にインキュベートし、次いでＦＭ ＬＰを用いて刺激した。実施例に係わる最も強力な化合物は、０．１ｎＭ〜１μ Ｍの範囲内の濃度において、スーパーオキシド生成、走化性および付着性の濃度 依存性抑制をもたらした。 また、ヒトの末梢血液単球（ＰＢＭ）においてリポ多糖類（ＬＰＳ）により誘 発される腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の合成は、０．０１ｎＭ〜１０μＭの範囲内の 濃度において使用された実施例の化合物によって抑制される。 ４．ガラス器内における収縮した気道平滑筋の弛緩 単離されたモルモットの気管平滑筋に対する本発明の化合物の効果を調べた。 単離された気管軟骨を器官浴中に懸垂し、そして酸素添加したクレブス溶液中に 浸漬した。最大有効濃度未満のヒスタミンまたはカルバコールを用いて平滑筋を 収縮させた後、次第に増加する濃度の試験化合物を器官浴に添加した。実施例に 係わる最も強力な化合物は、１ｎＭ〜１００μＭの範囲内の濃度において、ヒス タミンおよびカルバコールで誘発された収縮の濃度依存性逆転をもたらした。一 般に、これらの化合物はカルバコールで誘発された緊張よりもヒスタミンで誘発 された緊張を逆転させるのに有効であった。 ５．ガラス器内の心筋に対する効果 単離された心筋に対する効果について本発明の化合物を試験した。モルモット の心臓から右の心房筋および乳頭筋を切出し、器官浴中に懸垂し、そして自発的 に拍動する心房の速度（変時性）および電気的に刺激された乳頭筋の力（変力性 ）を測定した。これらの標本において、ロリプラムのごとき選択的なＰＤＥIV阻 害剤はいかなる直接的効果も及ぼさないのに対し、ミルリノンのごとき選択的な ＰＤＥIII阻害剤は明確な変時的および変力的効果を及ぼす。喘息において気管 支拡張薬として使用される非特異的なＰＤＥ阻害剤であるテオフィリンもまた、 頻脈のごとき顕著な心臓血管変化を引起こす。それ故、選択的なＰＤＥIV阻害剤 は心臓血管性副作用の減少の点でテオフィリンよりも有利である。実施例に係わ る最も強力かつ選択的な化合物は、１０μＭまでの濃度においては、ガラス器内 の心房筋および乳頭筋に対していかなる直接的効果も及ぼさなかった。しかし、 ＰＤＥIII阻害剤と併用した場合には、これらの阻害剤は選択的なＰＤＥIV阻害 剤にとって典型的な変時的および変力的活性の上昇を示した。 ６．生体内における抗炎症活性 ラットにおいてインターロイキン５（ＩＬ−５）により誘発される胸膜の好酸 球増加〔リスル(Lisle)等、１９９３、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・フ ァーマコロジー(Br．J．Pharmacol.)、１０８、２３０ｐ〕は、０．０００１〜 １０．０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与された実施例の化合物によって抑制される 。最も強力な化合物は、０．００３〜０．０３ｍｇ／ｋｇ（経口投与）の範囲内 のＥＤ₅₀ｓにおいて好酸球移動の用量依存性減少をもたらす。 本発明の化合物はまた、ラットにおいて血小板活性化因子（ＰＡＦ）により誘 発される炎症反応をも抑制する。 ７．生体内における抗アレルギー活性 感作されたモルモットに対する抗原の吸入によって誘発されたＩｇＥ媒介型の アレルギー性肺炎症に対する効果について本発明の化合物を試験した。先ず最初 に、水酸化アルミニウムおよび百日咳ワクチンと共に抗原を腹腔内に注射するこ とにより、シクロホスファミドで誘発された軽度の免疫抑制下においてモルモッ トをオボアルブミンで感作した。２および４週後並びに６週目にブースター量の 抗原を投与し、そして腹腔内に投与された抗ヒスタミン剤（メピラミン）の作用 下において動物をオボアルブミンエーロゾルで剌激した。更に４８時間後、気管 支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施し、そしてＢＡＬ液中における好酸球およびその他 の白血球の数を計数した。また、肺を切除して炎症性損傷に関する組織学的検査 を行った。抗原による刺激から４８時間以内に実施例の化合物を最高３回まで投 与（０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与または経口投与）したところ、好 酸球の増加およびその他の炎症性白血球の蓄積が顕著に抑制された。また、実施 例の化合物で処置された動物の肺においては炎症性損傷も少なかった。 ８．肺の運動性に対する効果 本発明の化合物（０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与またはその他の経路 による投与）は、感作されたモルモットにおいて抗原により誘発されるアレルギ ー性気管支収縮を減少させる。 モルモットの気道のオゾン誘発過剰反応性に対する効果に関して本発明の化合 物を試験した。オゾンの吸入後、モルモットは吸入されたヒスタミンの気管支収 縮作用に対し未処置の動物よりも遥かに敏感となる〔イードン(Yeadon)等、１９ ９２、パルモナリー・ファーマコロジー(PulmonaryPharm.)、５、３９〕。ヒス タミンに対する用量−応答曲線の著明な左方移動（１０〜３０倍）および肺抵抗 の極めて顕著な増加が生じる。オゾン吸入の１時間前に腹腔内投与または経口投 与（０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ）によって投与された実施例の化合物は、オゾ ンで誘発される過剰反応性の用量依存性抑制をもたらした。 ９．副作用 一般に、上記の試験においては、本発明の化合物を記載の用量で動物に投与し た場合にいかなる毒性も認められなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 43/247 59/72 67/303 67/343 69/734 Ｂ 9546−4Ｈ Ｚ 9546−4Ｈ 69/736 209/10 209/68 211/52 8517−4Ｈ 237/08 253/30 255/32 255/37 319/20 323/09 323/20 323/62 327/38 Ｃ０７Ｄ 213/30 9164−4Ｃ 213/34 9164−4Ｃ 213/56 9164−4Ｃ 213/57 9164−4Ｃ 213/61 9164−4Ｃ 239/26 8615−4Ｃ 241/12 8615−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 コール，ヴァレリー アンヌ イギリス，バッキンガムシャイヤー エス エル１ ７エヌエイチ，バーンハム，チル タン ロード 66 (72)発明者 アレキサンダー，リッキ ピーター イギリス，バッキンガムシャイヤー エイ チピー12 ３エイチワイ，ハイ ウィカン ブ，キャリントン ロード 14

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（１） 〔式中、Ｙはハロゲン原子または−ＯＲ¹基（式中、Ｒ¹は随意に置換されたアル キル基である）であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ⁷）−（式中、Ｒ⁷は 水素原子またはアルキル基である）であり、Ｒ²は随意に置換されたシクロアル キル基またはシクロアルケニル基であり、同一の基または相異なる基であり得る Ｒ³およびＲ⁴の各々は水素原子またはアルキル基、−ＣＯ₂Ｒ⁸基（式中、Ｒ⁸は 水素原子あるいは随意に置換されたアルキル基、アリール基、またはアラルキル 基である）、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基（式中、同一の基または相異なる基であり得る Ｒ⁹およびＲ¹⁰の各々は水素原子あるいはアルキル基、アリール基またはアラル キル基である）、−ＣＳＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、−ＣＮまたは−ＣＨ₂ＣＮ基であり、Ｚは −（ＣＨ₂）_n−基（式中、ｎは０あるいは１、２または３の整数である）であり 、Ｒ⁵は酸素原子、硫黄原子および窒素原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ 原子を随意に含有する随意に置換された単環式または二環式アリール基であり、 そしてＲ⁶は水素原子またはヒドロキシル基である〕によって表わされる化合物 並びにそれの塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグおよびＮ−オキシド。 ２．Ｙが−ＯＲ¹基である請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．Ｒ¹が随意に置換された直鎖状または枝分れ鎖状のＣ_1-3アルキル基である 請求の範囲第２項記載の化合物。 ４．Ｒ¹が−ＣＨ₃基である請求の範囲第３項記載の化合物。 ５．Ｘが−Ｏ−である請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物。 ６．Ｒ²がシクロペンチル基である請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記 載の化合物。 ７．Ｚが−（ＣＨ₂）_n−基（式中、ｎは０あるいは１または２の整数である） である先行した請求の範囲のいずれか１項に記載の化合物。 ８．Ｚが−（ＣＨ₂）_n−基（式中、ｎは０である）である請求の範囲第７項記 載の化合物。 ９．Ｒ³が水素原子または−ＣＨ₃基である請求の範囲第１〜８項のいずれか１ 項に記載の化合物。 １０．Ｒ³が水素原子である請求の範囲第９項記載の化合物。 １１．Ｒ⁴が水素原子あるいは随意に置換されたＣ_1-3アルキル基または−ＣＮ 基である請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項に記載の化合物。 １２．Ｒ⁴が水素原子または−ＣＮ基である請求の範囲第１１項記載の化合物 。 １３．Ｒ⁶が水素原子である先行した請求の範囲のいずれか1項に記載の化合物 。 １４．Ｒ⁵が−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−原子中から選ばれた１個、２個また は３個のヘテロ原子を含有する随意に置換されたＣ_6-12アリール基またはＣ_3-9 ヘテロアリール基である請求の範囲第１〜１３項記載の化合物。 １５．Ｒ⁵が随意に置換されたフェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基 である請求の範囲第１４項記載の化合物。 １６．Ｒ⁵がフェニル基、２−または３−一置換フェニル基、あるいは２，６ −二置換フェニル基である請求の範囲第１５項記載の化合物。 １７．Ｒ⁵が２−、３−または４−ピリジル基あるいは３，５−二置換または ３−一置換−４−ピリジル基である請求の範囲第１５項記載の化合物。 １８．Ｒ¹¹がＲ¹²原子または基あるいは−Ａｌｋ¹（Ｒ¹²）_m基〔式中、Ｒ¹²は ハロゲン原子、アミノ基（−ＮＨ₂）、置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒ ドロキシル基（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル基、シクロアルコキシ基、ホルミル 基〔ＨＣ（Ｏ）−〕、カルボキシル基（−ＣＯ₂Ｈ）、エステル化カルボキシル 基、チオール基（−ＳＨ）、置換チオール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^8a基（式中、Ｒ^8aは 水素原子あるいは随意に置換されたアルキル基、アラルキル基またはアリール基 である）、−ＳＯ₃Ｈ基、−ＳＯ₂ Ｒ^8a基、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^8a）（Ｒ^9a）基（式中 、Ｒ^9aはＲ^8aに関して定義された通りであって、Ｒ^8aと同じ基であっても異なる 基であってもよい）、−ＣＯＮ（Ｒ^8a）（Ｒ^9a）基、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^8a基、−Ｎ ［ＳＯ₂Ｒ^8a］₂基、−ＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ^8a）（Ｒ^9a）基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^8a基 または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^8a基であり、Ａｌｋ¹は１個、２個または３個の−Ｏ −原子、−Ｓ−原子、−Ｓ（Ｏ）_p−基［式中、ｐは１または２の整数である］ または−Ｎ（Ｒ⁷）−基（式中、Ｒ⁷は水素原子または随意に置換されたアルキル 基である）によって随意に中断された直鎖状または枝分れ鎖状のＣ_1-6アルキレ ン基、Ｃ_2-6アルケニレン基またはＣ_2-6アルキニレン基であり、そしてｍは０あ るいは１、２または３の整数である〕である場合において、前記アリール基また はヘテロアリール基が１個以上の置換基Ｒ¹¹によって置換されている請求の範囲 第１４〜１７項のいずれか1項に記載の化合物。 １９．Ｒ¹¹がハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、ハロアルキ ル基、ヒドロキシ基、−ＮＨＣＯＲ^8a基、−ＮＨＣＯＮＨＲ^8a基または−ＮＨＳ Ｏ₂Ｒ^8a基である請求の範囲第１８項記載の化合物。 ２０．４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチ ル〕ピリジン、 （±）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４ −ピリジル）プロパンニトリル、 ３−ベンズアミド−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）エチル〕ピリジン、 Ｎ−｛４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル 〕−３−ピリジル｝フェニルスルホンアミド、 ４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル〕−３ ，５−ジクロロピリジン、 ３−アミノ−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エチル〕ピリジン、 ４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル〕−３ −イソブチルアミドピリジン、または ３−（３−ベンジルウレイド）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）エチル〕ピリジン である化合物並びにそれの塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド。 ２１．式（１） 〔式中、Ｙはハロゲン原子または−ＯＲ¹基（式中、Ｒ¹は随意に置換されたアル キル基である）であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ⁷）−（式中、Ｒ⁷ は水素原子またはアルキル基である）であり、Ｒ²は随意に置換されたシクロア ルキル基またはシクロアルケニル基であり、同一の基または相異なる基であり得 るＲ³およびＲ⁴の各々は水素原子、アルキル基、−ＣＯ₂Ｒ⁸基（式中、Ｒ⁸は水 素原子あるいは随意に置換されたアルキル基、アリール基またはアラルキル基で ある）、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基（式中、同一の基または相異なる基であり得るＲ⁹お よびＲ¹⁰の各々は水素原子あるいはアルキル基、アリール基またはアラルキル基 である）、−ＣＳＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、−ＣＮ、または−ＣＨ₂ＣＮ基であり、Ｚは−（ ＣＨ₂）_n−基（式中、ｎは０あるいは１、２または３の整数である）であり、Ｒ⁵ は酸素原子、硫黄原子および窒素原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子 を随意に含有する随意に置換された単環式または二環式アリール基であり、そし てＲ⁶は水素原子またはヒドロキシル基である〕によって表わされる化合物並び にそれの塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグおよびＮ−オキシドと、１種以上 の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とから成ることを特徴とす る医薬品組成物。 ２２．式（１） 〔式中、Ｙはハロゲン原子または−ＯＲ¹基（式中、Ｒ¹は随意に置換されたアル キル基である）であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ⁷）−（式中、Ｒ⁷は 水素原子またはアルキル基である）であり、Ｒ²は随意に置換されたシクロアル キル基またはシクロアルケニル基であり、同一の基または相異なる基であり得る Ｒ³およびＲ⁴の各々は水素原子またはアルキル基、−ＣＯ₂Ｒ⁸基（式中、Ｒ⁸は 水素原子あるいは随意に置換されたアルキル基、アリール基、またはアラルキル 基である）、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基（式中、同一の基または相異なる基であり得る Ｒ⁹およびＲ¹⁰の各々は水素原子あるいはアルキル基、アリール基または アラルキル基である）、−ＣＳＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、−ＣＮまたは−ＣＨ₂ＣＮ基であり 、Ｚは−（ＣＨ₂）_n−基（式中、ｎは０あるいは１、２または３の整数である） であり、Ｒ⁵は酸素原子、硫黄原子および窒素原子の中から選ばれた１個以上の ヘテロ原子を随意に含有する随意に置換された単環式または二環式アリール基で あり、そしてＲ⁶は水素原子またはヒドロキシル基である〕によって表わされる 化合物並びにそれの塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグおよびＮ−オキシドの 製造方法において、 ａ）式（３） 〔式中、Ｙ、Ｘ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＺおよびＲ⁵は式（１）に関して定義された通 りである〕によって表わされる化合物を水素化する工程、 ｂ）式（７） 〔式中、Ｙ、Ｘ、Ｒ³、Ｒ⁴、ＺおよびＲ⁵は式（１）に関して定義された通りで ある〕によって表わされる化合物をハロゲン化物Ｒ²ＨａｌまたはアルコールＲ² ＯＨでアルキル化する工程、 ｃ）Ｒ⁶が−ＯＨであるような式（１）の化合物の製造に際して、式（５） によって表わされるケトンまたはアルデヒドを有機金属試薬Ｒ⁴Ｒ⁵ＺＣＨＭ（式 中、Ｍは金属原子である）と反応させる工程、あるいは ｄ）式（１）の化合物の相互転化によって式（１）の別の化合物を得る工程を 最終工程として含むことを特徴とする方法。