JPH08505367A

JPH08505367A - 医薬用エマルジョン組成物

Info

Publication number: JPH08505367A
Application number: JP6510317A
Authority: JP
Inventors: コンスタンティニデス，パナイオティス・ペリクリウス; イブ，シーン・ヒュース
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-10-16
Filing date: 1993-10-15
Publication date: 1996-06-11
Also published as: WO1994008610A1; EP0671937A1; EP0671937A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、油、高および低ＨＬＢ界面活性剤（ここに、該高ＨＬＢ界面活性剤は中鎖脂肪酸塩からなる）、水性相および生物学的に活性な薬剤からなるミクロエマルジョン形態の医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】医薬用エマルジョン組成物発明の分野本発明は油中水（ｗ／ｏ）自己乳化性ミクロエマルジョンの形態の医薬組成物、その調製法およびその使用に関する。発明の背景ミクロエマルジョンは、一般に、界面活性分子の界面膜により安定化された２つの不混和性液体の熱力学的に安定した、等方性透明分散系と定義できる。ミクロエマルジョンの形成は、通常、３〜５成分、即ち、油、水、界面活性剤、補助界面活性剤および電解質の組み合わせからなる。油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンのいずれを形成するかの傾向は油および界面活性剤の性質により影響を受ける。界面活性剤は、非イオン性種について１〜２０、およびアニオン性種について１〜４０である親水親油バランス（ＨＬＢ）として知られる経験的スケールで分類するのが都合よい。一般的に、（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは約３〜６の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤（または乳化剤）を用いて形成され、一方（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは約８〜１８の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤を用いて形成される。低い界面張力がミクロエマルジョンの熱力学的安定性に寄与することは以前から認識されている。これを達成するためには、界面活性剤は、油相および水相の両方において低い溶解度を示すのが好ましく、優先的に水／油界面で吸収され、それに伴い界面張力が低下する。界面張力が２×１０^-2ｄｙｎ／ｃｍ未満である場合、安定なミクロエマルジョンを形成できる。ミクロエマルジョンの総論は、バルガバ（Bhargava）ら、ファーマシューティカル・テクノロジー（Pharm．Tech.），４６−５３，１９８７年３月およびカールワイト（Kahlweit）、サイエンス（Science）２４０，６１７− ６２１，１９８８に記載されている。ミクロエマルジョンは典型的には実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手段で観察した場合に透明または乳白色である。均質状態において、偏光を当てて調べると、光学的に等方性（非複屈折）である。分散相は、典型的には通常５および２００ｎｍ間の大きさの粒子または小滴からなり、これにより光学的に透明になる。他の構造も可能であるが、これらの粒子は球形である。通常短鎖アルコールである補助界面活性剤の役割は、界面膜を透過し、その結果界面活性剤分子間の空隙にもとづく不規則な膜を形成することにより、界面流動度を増加することである。しかしミクロエマルジョンにおける補助界面活性剤の使用は任意であり、アルコール不含自己乳化性エマルジョンおよびミクロエマルジョンは文献に記載されている（例えば、ポートン（Pouton）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Int．Journal of Phar maceutics）２７，３３５−３４８，１９８５およびオズボーン（Osborne）ら、ジャーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロジー（ J．Dsp．Sci．Tech.）９，４１５−４２３，１９８８を参照のこと）。ミクロエマルジョンの使用は、薬剤輸送（デリバリー）に関して通常のエマルジョン（またはマクロエマルジョン）よりも多くの利点がある。ミクロエマルジョンは高度のエネルギー入力をする必要がなく自発的に形成され、従って調製および商業的適用のためのスケールアップが容易であり；その粒径が小さいため熱力学的安定性を有し、したがって貯蔵寿命が長く；分光学的手段でモニターできるように、等方的に透明な外観を有し；比較的粘度が低いので輸送および混合が容易であり；界面面積が大きいので、表面反応が促進され；界面張力が低いので、柔軟で透過能が高く；最後に、薬剤可溶化の向上および酵素加水分解に対する保護の可能性を付与する。加えて、ミクロエマルジョンは、過剰の分散層を添加すると、あるいは温度変化に応答して、転相が起こり、これはin vitroおよび i n vivoの両方においてミクロエマルジョンからの薬剤の放出に影響を与えることができるこれらの系の性質である。しかしこの向上した薬剤デリバリーの理由はあまりよく理解されていない。ペプチドを含む異なる薬剤の生物学的利用能を向上させるために脂質を基材とするミクロエマルジョンの使用がすでに提案されている。すなわち、ＧＢ２２２２７７０−Ａ（サンド社（Sandoz Ltd））は高疎水性シクロスポリンペプチドとの使用に関するミクロエマルジョンおよび対応するミクロエマルジョン「予備濃縮物」を記載している。したがって、適当な予備濃縮物は親水性成分として１，２−プロピレングリコール、親油性成分としてカプリル−カプリン酸トリグリセリドおよび界面活性剤−補助界面活性剤としてポリオキシエチレングリコール化硬化ヒマシ油およびグリセリンモノオレアートの混合物（比率１１：１）からなる。このような処方をつぎに水で希釈して、油中水ではなく、水中油ミクロエマルジョンを得る。ＧＢ２０９８８６５Ａ（サンド社）は水不混和性有機溶媒、乳化剤、補助乳化剤、水および（非ペプチド）治療剤からなるミクロエマルジョンの形態の局所組成物を記載している。これらの処方は向上した皮膚透過性を有するとされている。適当な有機溶媒は、（Ｃ_6-22）カルボン酸とのグリセロールのモノーまたはジエステル、例えば、グリセリルカプリレート（さらに補助乳化剤として作用する）を包含する。ＵＳ４７１２２３９（ミュラー（Mu1ler）ら）は、油、ＨＢＬ値が８より大きい非イオン性界面活性剤、およびポリヒドロキシルアルコールおよび（Ｃ_6-22）脂肪アルコールまたは脂肪酸との部分エーテルまたはエステルである補助界面活性剤からなる医薬用途としての多成分系を記載しており、該成分は、混合すると「単一相」を形成する。該系の特性は、選択した界面活性剤および補助界面活性剤の特定の混合物に帰因する。水性相は任意であり、治療剤は親油性または親水性であってもよい。このような系により向上した経皮デリバリー特性が得られるとされている。提示した実施例のうち、１例（実施例１、処方Ｉ）はＰＥＧ（２０ＥＯ）−オレイン酸グリセロール部分エステル（４０％）、カプリル−カプリン酸グリセロール部分エステル（４２％モノグリセリド、２４％）、中鎖トリグリセリド（１６％）および水（２０％）を有する。ＧＢ１１７１１２５（グラクソ・ラボラトリーズ社（Glaxo Laboratories Ltd .））は疎水性油、低および高ＨＬＢ界面活性剤の混合物および水性相からなる、注射調製物として用いるミクロエマルジョンを記載している。特に、その実施例１５は、ココナツ油およびソルビタンモノオレアートの混合物を親油性相中に含む。この特許は、向上した処方に関連し、生物学的利用能については記載していない。ーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロジー（J．D ispersion Sci．Technol.）、１1、４７９、１９９０）は「Ｌ２相」からなり、不飽和（Ｃ_16-22）脂肪族アシルモノグリセリドおよび不飽和（Ｃ_16-22）脂肪族アシルトリグリセリドを１：１から３：１の割合で含有し、水などの極性液体を含有する生物学的に活性な物質に関する徐放性組成物を開示している。このような不飽和（Ｃ_16-22）脂肪族アシルモノグリセリドは、低ＨＬＢ界面活性剤である。しかし、さらに高ＨＬＢ界面活性剤を含むことは記載していない。Ｌ２相の存在は、水／モノカプリル／トリカプリル系に関して、フライベルグ（Freiberg ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・オイル・ケミカル・ソサイエティ（J．A mer．Oil．Chem．Soc.）４７、１４９、１９７０に既に記載されている。また、さらに高ＨＬＢ界面活性剤を含むことは記載されていない。トリグリセリドトリオクタノインと、中鎖脂肪酸オクタン酸およびそのナトリウム塩を組み合わせてなる系について実験が繰り返されてきた（フライバーグ・ェス（Friberg，S）ら、ケム・フィジ・リピッズ（Chem．Phys．Lipids），６，３６４−３７２，１９７１）。しかし、かかる系は水または低ＨＬＢ界面活性剤を有していない。加えて、オクタン酸中、オクタン酸ナトリウムおよび水からなり、Ｌ−２相に濃縮された処方について、実験が繰り返されてきた（エクウォール・ピー（Ekwall，P.），コロイド・アンド・ポリマー・サイエンス（Colloid and Polymer Scl.），２２６，１８４−１９１，２７９−２８２，７２１−７２８，７２９−７３３，１１５０−１１６０，１１６１−１１７３および２６７，６０７−６２１，１９８９）。ハヤシ（Hayashi）らは、中鎖脂肪酸塩、カプリル酸ナトリウムおよびカプリン酸ナトリウムが結腸薬剤吸収に対してそれ自体亢進作用を有することを報告している（ファーマシューティカル・リサーチ（Pharm．Res.），９，６４８−５３，１９９２；８，１３６５−７１，１９９１；６，３４１−６，１９８８；および５，７８６−９，１９８８）。本発明者らは、今回、意外にも、さらなる薬剤デリバリー特性の改良が、（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンで、界面活性剤系をさらに修飾することにより得られることを見いだされた。発明の要約従って、本発明は、（ａ）油と；（ｂ）高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなり、ここに該高ＨＬＢ界面活性剤は所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が含まれていてもよい中鎖脂肪酸塩である界面活性剤系と；（ｃ）水性親水性相と；（ｄ）生物学的に活性な水溶性薬剤とからなる医薬組成物を提供する。医薬組成物は、混合すると、安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する。図面の簡単な記載第１図は（１）一定割合Ｘの油および第二の低ＨＬＢ界面活性剤、（２）水性相および（３）一定割合Ｙの遊離脂肪酸および脂肪酸塩からなる系の疑似三相図を示す。第２図はＣＡＰＴＥＸ８０００およびＣＡＰＭＵＬＣ８（２：１の割合）、カプリル酸およびカプリル酸ナトリウム（３：１の割合）および塩溶液からなる系の疑似三相図を示す。第３図はＣＡＰＴＥＸ８０００およびＣＡＰＭＵＬＣ８（２．１の割合）、カプリル酸およびカプリル酸ナトリウム（３：１の割合）および脱イオン水からなる系の疑似三相図を示す。第４図はＣＡＰＴＥＸ３５５およびCＡＰＭＵＬＭＣＭ（３：１の割合）、カプリル酸およびカプリル酸ナトリウム（３：１の割合）および塩溶液からなる系の疑似三相図を示す。第５図はＣＡＰＴＥＸ３５５およびＣＡＰＭＵＬＭＣＭ（３：１の割合）、カプリン酸およびカプリン酸ナトリウム（３：１の割合）および塩溶液からなる系の疑似三相図を示す。第６図はＣＡＰＴＥＸ３５５およびＣＡＰＭＵＬＭＣＭ（３：１の割合）、カプリル酸およびカプリン酸ナトリウム（３：１の割合）および塩溶液からなる系の疑似三相図を示す。第７図はＣＡＰＴＥＸ２００、ＩＭＷＩＴＯＲ３０８（４．５：１の割合）、カプリル酸およびカプリン酸ナトリウム（２．５：１の割合）および塩溶液からなる系の疑似三相図を示す。発明の詳細な記載前記のように、本発明は、（ａ）油、（ｂ）高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなり、ここに該高ＨＬＢ界面活性剤は所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が含まれていてもよい中鎖脂肪酸塩である界面活性剤系、（ｃ）水性親水性相、および（ｄ）生物学的に活性な水溶性薬剤を有する医薬組成物てあって、混合すると、安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する医薬組成物からなる。この分野での初期の研究は、有用な（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが、中鎖脂肪族アシルトリグリセリド油および中鎖脂肪族アシルモノもしくはジグリセリドまたはその混合物である低ＨＬＢ界面活性剤の混合物（コンスタンティニデス・ピー（Constantlnides，P.）、ＷＯ９３／０２６６４、１９９３年２月１８日公開）であるか、または長鎖脂肪族アシルトリグリセリド油および長鎖脂肪族アシルモノまたはジグリセリドまたはその混合物またはソルビタン長鎖脂肪族アシルエステルである低ＨＬＢ界面活性剤の混合物（コンスタンティニデス・ピー、ＷＯ９３／０２６６５、１９９３年２月１８日公開）である親油性相を有して調製されることを開示している。該ミクロエマルジョンはまた、ＴＷＥＥＮ８０のような通常の非イオン性界面活性剤である高ＨＬＢ界面活性剤を含有する。中鎖脂肪酸塩のミクロエマルジョンへの配合は、意外にも、本発明に係る処方にて投与した場合、生物学的に活性な薬剤の吸収をさらに亢進することが判明した。油と低ＨＬＢ界面活性剤が一緒になって継続的親油性相を形成するであろうことは当業者にとって明らかである。本明細書において用いる「中鎖」とは、６〜１２個、好ましくは８〜１０個の炭素原子を有し、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない、所望により置換されていてもよい脂肪族アシル鎖をいう。本明細書において用いる「長鎖」とは、飽和、一不飽和または多不飽和の、１４〜２２個、好ましくは１６〜１８個の炭素原子を有し、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない、所望により置換されていてもよい脂肪族アシル鎖をいう。親油性相に用いるのに適当な油は、医薬上許容されるものであって、脂肪族アシルトリグリセリド（グリセロールの脂肪族アシルトリエステル）、プロピレングリコールの脂肪族アシルジエステルおよびその混合物を包含する。脂肪族アシル基は中鎖長のまたは長鎖長の脂肪族アシル基であってもよく、またはその混合物であってもよい。本発明にて用いるのに適当な脂肪族アシルトリグリセリドおよびプロピレングリコールの脂肪族アシルジエステルは、天然、半合成または合成供給源であって、種々の脂肪族アシルトリグリセリドおよび／またはプロピレングリコールの脂肪族アシルジエステルの混合物を包含する。そのような混合物は、中鎖および長鎖脂肪族アシルトリグリセリドおよび／またはジエステルの物理的混合物だけでなく、例えば、エステル交換により中鎖および長鎖脂肪族アシル基の混合物を含むように化学的に修飾されたトリグリセリドおよび／またはジエステルを包含する。適当なこのようなトリグリセリドおよびジエステルは商業上容易に入手可能である。好ましい中鎖脂肪族アシルトリグリセリドにおいて、脂肪酸組成物は、所望によりカプリン酸（Ｃ₁₀）が含まれていてもよいカプリル酸（Ｃ₈）、例えば、５０〜１００％（ｗ／ｗ）のカプリル酸と０〜５０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸のトリグリセリドからなる。適当な例は、商品名：ＭＹＲＩＴＯＬ；ＣＡＰＴＥＸ（オハイオ州、コロンバス、カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ（Karl shams Lipid Specialties））、例えば、ＣＡＰＴＥＸ３００、ＣＡＰＴＥＸ３５０、ＣＡＰＴＥＸ３５５、ＣＡＰＴＥＸ８５０およびＣＡＰＴＥＸ８０００；ＭＩＧＬＹＯＬ（ＢＡＳＦ）、例えば銘柄、ＭＩＧＬＹＯＬ８１０、ＭＩＧＬＹＯＬ８１２およびＭＩＧＬＹＯＬ８１８（さらに、リノール酸トリグリセリドからなる）およびＭＡＺＯＬ１４００（イリノイ州、ガーニー、マザー・ケミカル（Mazer Chemical））で入手できるものを包含する。代表的製品の脂肪酸含量を以下の表に示す（製造業者のデータ）：適当な長鎖脂肪酸トリグリセリドは、都合よくは、無性植物、野菜および魚油、例えば鮫の肝油、ココナツ油、パーム油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、ヒマシ油、サフラワー油、サンフラワー油および大豆油から得られ、それらの油は天然の状態で存在してもよく、または部分的もしくは完全に硬化された状態にあってもよい。大豆油は、オレイン酸（２５％）、リノール酸（５４％）、リノレン酸（６％）、パルミチン酸（１１％）およびステアリン酸（４％）トリグリセリドからなり、それに対してサフラワー油は、オレイン酸（１３％）、リノール酸（７６％）、ステアリン酸（４％）およびパルミチン酸（５％）トリグリセリドからなる。適当には、そのような長鎖脂肪酸トリグリセリド中、主たる脂肪酸成分は、Ｃ₁₈−飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、好ましくはＣ₁₈−モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、例えばオレイン酸、リノール酸およびリノレン酸である。他の適当なトリグリセリドは、中鎖および長鎖トリグリセリドの混合物、例えばカプリル酸およびカプリン酸基を含むトリグリセリドとオレイン酸またはリノール酸に富む植物油を化学的に反応させることにより合成的に誘導されたエステル交換トリグリセリドを包含する。このような適当なエステル交換トリグリセリドは、例えば、典型的には、３０〜８０％のカプリン酸、１０〜５０％のリノール酸（８１０シリーズ）または１０〜６０％のオレイン酸＋５％までのリノール酸（９１０シリーズ）および２５％までの他の酸を含有するＣＡＰＴＥＸ８１０Ａ−Ｄおよび９１０Ａ−Ｄのような、カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ（Karlshams Lipid Specialties）より入手可能な製品を包含する。プロピレングリコールの適当な脂肪族アシルジエステルは、中鎖および長鎖脂肪族アシルジエステルを包含する。好ましくは、該ジエステルは、中鎖脂肪酸、より好ましくはカプリル酸およびカプリン酸、最も好ましくはカプリル酸から形成される。好ましいジエステルは、約５０〜１００％のカプリル酸と、０〜５０％のカプリン酸とからなる。適当なジエステルは、カプリル酸（６８％）、カプリン酸（２７％）およびカプロン酸（４％）（製造業者のデータ）からなる製品ＣＡＰＴＥＸ２００（カールシャム・リピッド・スペシャルティー）である。適当な中鎖脂肪酸塩は、医薬上許容される水溶性塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、またはアンモニウムもしくは第四級アンモニウム塩である。好ましくは、該塩はカプリルまたはカプリン酸の塩であり、そのうち、カプリル酸ナトリウム塩およびカプリン酸ナトリウム塩が好ましい。カプリル酸ナトリウムおよびカプリン酸ナトリウムは、各々、２３および２１のＨＬＢ値を有する。該塩の形態は、２０〜２５の範囲にあるＨＬＢ値を有するのが適当である。適当な非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤は：（ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸アシルエステル、例えばＭＹＲＪ（アイ・シー・アイ・アメリカズ・インコーポレーション（ICI Americas，Inc.））の商品名で入手可能な型のポリオキシエチレンステアリン酸エステル、例えば製品ＭＹＲＪ５２（ポリオキシエチレン４０ステアラート）；（ｂ）ポリオキシエチレンーソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、例えばモノ−およびトリーラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば、ＴＷＥＥＮ（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション）の商品名で入手可能なポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、例えばＴＷＥＥＮ２０、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１および８５など、このうちＴＷＥＥＮ８０が特に好ましい；（ｃ）ポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエーテル、例えばポリオキシエチル化グリコールラウリルエーテル、および（ｄ）ポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエステル、例えばＰＥＧ− モノステアラートを包含する。本発明の使用に関して、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤は、好ましくは１３〜２０の範囲のＨＬＢ値を有する。本発明のミクロエマルジョンにおいて、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤は、補助高ＨＬＢ界面活性剤として、多量の水性相を可溶化できるミクロエマルジョンを生成するために含まれるのが有用である。しかしながら、かかるミクロエマルジョンは、一般に、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤がないミクロエマルジョンよりも、比較的、より粘性である。適当には、脂肪酸塩の非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤に対する割合は、少なくとも１：１である。本発明において用いるのに適当な低ＨＬＢ界面活性剤は、脂肪族アシルモノグリセリド、脂肪族アシルジグリセリド、ソルビタン長鎖脂肪族アシルエステルおよび中鎖遊離脂肪酸、ならびにその混合物を包含する。適当なモノおよびジグリセリドは、各々、異なる脂肪族アシルモノおよびジグリセリドの混合物を包含し、脂肪族アシル基は中鎖または長鎖またはその混合物であってもよい。適当な中鎖脂肪族アシルモノおよびジグリセリドは、カプリル酸およびカプリン酸から形成される。適当な混合物は、約５０〜１００％のカプリル酸および約０〜５０％のカプリン酸からなる。モノおよびジグリセリドの混合物は、好ましくは、少なくとも５０重量％、さらに好ましくは少なくとも７０重量％のモノグリセリドからなる。適当なこれらの商業上の供給源は、ＣＡＰＭＵＬ（カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ）の商品名で入手可能な製品、例えば、モノグリセリド（７７％）、ジグリセリド（２１％）および遊離グリセロール（１．６％）からなり、脂肪酸組成が、カプロン酸（３％）、カプリル酸（６７％）、カプリン酸（３０％）であるＣＡＰＭＵＬＭＣＭならびにモノグリセリド（７０〜９０％）、ジグリセリド（１０〜３０％）および遊離グリセロール（２〜４％）を有し、脂肪酸組成が、少なくとも９８％のカプリル酸からなるＣＡＰＭＵＬＣ８を包含する（Capmul製品についての製造業者のデータはオレアートとして表されており；実際のＣ８／１０モノ−およびジグリセリド含量は、各々、約４５％である）。本発明の好ましい具体例において、低ＨＬＢ界面活性剤は、少なくとも８０重量％の、好ましくは少なくとも９０重量％、さらに好ましくは少なくとも９５重量％のカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物を有するモノおよびジグリセリドの混合物を、好ましくはカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物を、さらに好ましくはカプリル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物を含有する。これら界面活性剤の市販例は、約８０〜９０重量％のカプリル酸モノグリセリドを有するImwitor ３０８（ハルス・アメリカ・インコーポレーション（Huls America，Inc.））；約９９重量％のカプリル酸モノグリセリドを有する１−モノオクタノイル−ｒａｃーグリセロールとして製造のグリセロール・モノカプリリン（Glycerol Monocap rylin）（シグマ・ケミカルズ（Sigma Chemicals））；および約９９重量％のカプリン酸モノグリセリドを有する１−モノデカノイル−ｒａｃ−グリセロールとして製造のグリセロール・モノカプラート（Glycerol Monocaprate）（シグマ・ケミカルズ）を包含する。適当な長鎖脂肪族アシルモノグリセリドは、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノパルミテートおよびグリセロールモノステアラートを包含する。適当な市販品の例は、ＭＹＶＥＲＯＬの商品名で入手可能な製品、例えば、ＭＹＶＥＲＯＬ１８〜９２（サンフラワー油モノグリセリド）および１８〜９９（菜種油モノグリセリド）、ＭＹＶＡＴＥＸおよびＭＹＶＡＰＬＥＸ（各々、イーストマン・コダック・ケミカルズ（Eastman Kodak Chemicals），ニューヨーク州、ロチェスターから入手）を包含する。さらに有用な長鎖脂肪族アシルモノグリセリド含有製品は、ＡＲＬＡＣＥＬ１８６（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション（ICI Americas Inc.）より入手可能）であり、これはグリセロールモノオレアートに加えて、プロピレングリコール（１０％）を含む。ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９２の主な脂肪酸は、オレイン酸（１９％）、リノール酸（６８％）およびパルミチン酸（７％）であり、一方、ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９の主な脂肪酸は、オレイン酸（６１％）、リノール酸（２１％）、リノレン酸（９％）およびパルミチン酸（４％）である。適当には、このような長鎖モノグリセリドにおいて、主な脂肪酸成分は、Ｃ１８飽和、一不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、好ましくはＣ₁₈−不飽和またはポリ不飽和脂肪酸である。加えて、ＭＹＶＡＴＥＸＳＭＧの商品名で入手可能な製品などのジアセチル化およびジスクシニル化モノグリセリドも有用である。本発明において用いるのに適当なソルビタン長鎖脂肪族アシルエステルは、ＳＰＡＮ８０およびＡＲＬＡＣＥＬ８０の商品名で市販されているソルビタンモノオレアートならびにＳＰＡＮ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ８３の商品名で市販されているソルビタンセスキオレアートを包含する。本発明にて用いるのに適当な中鎖脂肪酸は、カプリル酸およびカプリン酸ならびにその混合物を包含する。本発明のミクロエマルジョンは、前記した、中鎖脂肪酸塩と、好ましくは対応する遊離脂肪酸である中鎖脂肪酸とからなるのが好ましい。適当な組み合わせは、カプリル酸ナトリウム／カプリル酸および／またはカプリン酸ナトリウム／カプリン酸を包含する。適当には、遊離脂肪酸の脂肪酸塩に対する割合は、約１０：１〜１：１、さらに適当には約４：１〜１：１の範囲にある。好ましくは、界面活性剤系はまた、遊離脂肪酸に加えて、別の（第二）低ＨＬＢ界面活性剤、例えば、前記した、脂肪族アシルモノグリセリド、脂肪族アシルジグリセリド、モノおよびジグリセリドの混合物、またはソルビタン長鎖脂肪族アシルエステル、好ましくは脂肪族アシルモノグリセリドからなる。適当には、低ＨＬＢ界面活性剤は、約２.５〜８の範囲のＨＬＢ値を有する。製品ＣＡＰＭＵＬＭＣＭ、ＭＹＶＥＲＯＬ１８〜９９、ＡＲＬＡＣＥＬ８０、ＡＲＬＡＣＥＬ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ１８６のＨＬＢ値は、各々、約５．５〜６、３．７、４．３、３．７および２．８であり、一方、カプリル酸およびカプリン酸のＨＬＢは、各々、５．８および４．８である。１−モノカプリリンの推定ＨＬＢは約８．０である。高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物は、好ましくは、約５〜１４、好ましくは７〜１３の範囲のＨＬＢ値を有する。本発明の好ましい具体例において、ミクロエマルジョンは、カプリル酸およびカプリン酸から誘導される、特にカプリル酸から誘導される中鎖脂肪族アシル成分からなる。したがって、好ましいミクロエマルジョンは、ＣＡＰＴＥＸ３５５、８１０の混合物、ＣＡＰＴＥＸ８０００またはＣＡＰＴＥＸ２００、特にＣＡＰＴＥＸ８０００を；ＣＡＰＭＵＬＭＣＭまたはＣＡＰＭＵＬＣ８、特にＣＡＰＭＵＬＣ８を；およびカプリル酸／カプリル酸ナトリウムおよび／またはカプリン酸／カプリン酸ナトリウム、特にカプリル酸／カプリル酸ナトリウムを包含する。本明細書において用いる「生物学的に活性な物質」なる語は、治療剤および／または予防剤（以下、「薬剤」という）としての用途を有する化合物だけでなく、診断薬として有用な化合物をもいう。かかる物質は親水性相に可溶性であり、少なくとも処方中に用いられる高ＨＬＢ界面活性剤（複数）のＨＬＢ値の値を有し、薬剤が優先的に親油性相に溶けるよりも親水性相に溶けることを保証する。そのような物質はペプチドおよび非ペプチドの両方を含む。適当なペプチドは、小ペプチドだけでなく大ペプチド／ポリペプチドおよび蛋白質も含む。適当なこのようなペプチドは、好ましくは約１００〜１００００、より好ましくは約１００〜約６０００の分子量を有する。特に好ましいのは、２〜３５個のアミノ酸基を有するペプチドである。高分子量のペプチド、分子量が１００００より大きく、約５００００までのペプチドも本発明のミクロエマルジョンに応用できる。適当な小ペプチドは、約２〜約１０、より好ましくは約２〜約６個のアミノ酸基を有する。好ましい小ペプチドは、平均分子量が約６００であるテトラペプチドであるフィブリノゲン受容体拮抗物質（ＲＧＤ含有ペプチド）を含む。これらのペプチド拮抗物質は、１ピコモル／ｍｌの低い血漿中レベルで非常に有効な血小板凝集抑制物質である。好ましいフィブリノゲン拮抗物質は、ペプチドシクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎ^a−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎ^a−メチル）Arg−Gly−Asp−Pen−ＮＨ₂（アリ（Ali）ら、ＥＰ０３４１９１５、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）およびペプチドシクロ（Ｓ，Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイルー（Ｎ^a−メチル）Arg−Gly−Asp−（２−メルカプト）フェニルアミド（ＥＰ０４２３２１２、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）を包含する。本発明において有用な他のフィブリノゲン拮抗物質は、ピエルシュバチャー（ Plerschbacher）ら、ＷＯ８９／０５１５０（ＵＳ／８８／０４４０３）；マルグリー（Marguerie）、ＥＰ０２７５７４８；アダムス（Adams）ら、ＵＳ４８５７５０８；ジマーマン（Zimmerman）ら、ＵＳ４６８３２９１；ナット（Nutt）ら、ＥＰ０４１０５３７、ＥＰ０４１０５３９、ＥＰ０４１０５４０、ＥＰ０４１０５４１、ＥＰ０４１０７６７、ＥＰ０４１０８３３、ＥＰ０４２２９３７およびＥＰ０４２２９３８；アリら、ＥＰ０３７２４８６；オーバ（Ohba）ら、ＷＯ９０／０２７５１（ＰＣＴ／ＪＰ８９／００９２６）；クライン（Klein）ら、ＵＳ４９５２５６２；スカーボロー（Scarborough）ら、ＷＯ９０／１５６２０（ＰＣＴ／ＵＳ９０／０３４１７）；アリら、ＰＣＴ/ＵＳ９０／０６５１４およびＰＣＴ／ＵＳ９２／００９９９により開示されているペプチド；アリら、ＥＰ０３８１０３３およびＥＰ０３８４３６２に開示されているペプチド様化合物；およびＲＧＤペプチドシクロ−Ｎ^a−アセチル−Cys−Asn−Dtc− Amf−Gly−Asp−Cys−ＯＨ（ここに、Dtcは４，４’−ジメチルチアゾリジン− ５−カルボン酸、Amfは４−アミノメチルフェニルアラニンである）である。ＲＧＤペプチドは、通常、親水性相１ｇ当たり約４００ｍｇまでのまたは処方１ｇ当たり０．１〜４０ｍｇの量でミクロエマルジョン処方中に含まれる。本発明において有用な他のペプチドは、モマニー（Momany）、ＵＳ４４１１８９０およびＵＳ４４１０５１３；ボウアーズ（Bowers）ら、ＵＳ４８８０７７８、ＵＳ４８８０７７７、ＵＳ４８３９３４４；およびＷＯ８９／１０９３３（ＰＣＴ／ＵＳ８９／０１８２９）に開示されている他のＲＧＤ含有ペプチド；ペプチドAla−His−Ｄ−Nal−Ala−Trp−Ｄ−Phe−Lys−ＮＨ₂（ここに、Nalはβ− ナフチルアラニンを表す）およびモマニー、ＵＳ４２２８１５８、ＵＳ４２２８１５７、ＵＳ４２２８１５６、ＵＳ４２２８１５５、ＵＳ４２２６８５７、ＵＳ４２２４３１６、ＵＳ４２２３０２１、ＵＳ４２２３０２０、ＵＳ４２２３０１９およびＵＳ４４１０５１２に開示されているペプチドを包含するが、これに限定されるわけではない。他の適当なペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）His−Ｄ−Trp −Ala−Trp−Ｄ−Phe−Lys−ＮＨ₂（モマニー、ＵＳ４４１１８９０）などのヘキサペプチドおよびその関連する類似体または同族体、例えば、His−Ｄ−Phe− Ala−Ｄ−Phe−Lys−Gln−Gly−ＮＨ₂（ホン（Hong）ら、ＵＳＳＮ０７／９５１５００、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）を包含するが、これに限定されるわけではない。これは、有用には、親水性相１ｇ当たり約２５０ｍｇまでの、または処方１ｇ当たり０．１〜２５ｍｇの量で含まれる。本発明のミクロエマルジョンにおいて用いるのに適当な大ペプチドおよび蛋白質は、インシュリン、カルシトニン、エルカトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチドおよびブタまたはウシのソマトスタチンならびにこれらペプチドおよび蛋白の類似体および同族体を包含する。他の適当な大ペプチドは、ピエルシュバチャー（Pierschbacher）ら、ＵＳ４５８９８８１（＞３０残基）；ビットル（B ittle）ら、ＵＳ４５４４５００（２０〜３０残基）；およびダイマーシ（Dimar chi）ら、ＥＰ０２０４４８０（＞３４残基）により開示されているものを包含する。本発明において有用な他の種類の化合物は、有効なＬＨ放出活性を示すかまたはＬＨＲＨ活性を阻害するＬＨＲＨの類似体または同族体；造血活性を有するＨＰ５類似体または同族体；血圧降下活性を有するエンドテリンの類似体または同族体；抗侵害受容活性を有するエンケファリンの類似体または同族体；クロレシストキニンの類似体または同族体；免疫抑制活性を有するシクロスポリンＡの類似体または同族体；心房ナトリウム排泄増加因子の類似体または同族体；ペプチド作用性抗腫瘍薬；ガストリン放出ペプチドの類似体または同族体；ソマトスタチンの類似体または同族体；ガストリン拮抗物質；ブラジキニン拮抗物質；ノイロテンシン拮抗物質；ボンベシン拮抗物質；オキシトシン作用物質および拮抗物質；バソプレシン作用物質および拮抗物質；ヒルジン類似体または同族体；細胞保護性ペプチド−シクロリノペプチドの類似体または同族体；アルファＭＳＨ類似体；ＭＳＨ放出因子（Pro−Leu−Gly−ＮＨ₂）の類似体または同族体；コラゲナーゼを阻害するペプチド；エラスターゼを阻害するペプチド；レニンを阻害するペプチド；ＨＩＶプロテアーゼを阻害するペプチド；アンジオテンシン転換酵素を阻害するペプチド；キマーゼおよびトリプターゼを阻害するペプチドおよび血液凝固酵素を阻害するペプチドを包含する。他の適当な薬剤は、非ペプチド治療剤、例えば抗生物質、抗菌薬、抗腫瘍薬、心血管および腎臓薬、抗炎症薬、免疫抑制剤および免疫剌激薬およびＣＮＳ剤を包含する。好ましくは、薬剤は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド（ＲＧＤペプチド）、ＧＨＲＰ（His−Ｄ−Trp−Ala−Trp−Ｄ−Phe−Lys−ＮＨ₂）、バソプレシン、カルシトニンまたはインシュリンのようなペプチド、より好ましくは、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチドシクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎ^a−アセチル−Cyｓ−（Ｎ^a− メチル）Arg−Gly−Asp−Pen−ＮＨ₂またはシクロ（Ｓ，Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾィル−（Ｎ^a−メチル）Arg−Gly−Asp−（２−メルカプト）フェニルアミドまたはＧＨＲＰである。好ましい態様において、本発明は、経口投与され、生物学的活性を維持し、それによりペプチドの生物学的利用能が満足できるものではない従来の処方の欠点を克服する、ペプチドからなるミクロエマルジョンの形態の組成物を提供する。特に、本発明は、経口投与に都合よいばかりでなくペプチドの生物学的利用能にも適当な十分に高い濃度のペプチド調製および投与を可能にする組成物を提供する。水溶性薬剤の場合、本発明の（ｗ／ｏ）組成物中への配合率は親水性相中のその溶解度にのみ制限される。当業者であれば、生理学的pＨ範囲（３〜８）にある等張水相を用い、活性成分の強度および組成物の安定性を傷つけることなく、脂肪酸／脂肪酸塩の割合を適当に修飾することにより、薬剤溶解を促進できる。水性親水性相は、水または等張塩溶液を含むのが適当であり、さらに選択された親油性相と不混和性の医薬上許容される溶媒を含んでもよい。油、低および高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相のすべての混合物から本発明の範囲に含まれる安定な自己乳化性ミクロエマルジョンが得られるわけではないことは当業者には容易に理解できる。しかし、適当な割合は、相図により、当業者には容易に決定できる。説明のため、脂肪酸塩、遊離脂肪酸（第一低ＨＬＢ界面活性剤）、油、さらなる第二低ＨＬＢ界面活性剤、および水溶液の好ましい系が考えられる。この系は５成分からなるが、２つの対（遊離脂肪酸／脂肪酸塩および油／第二低ＨＬＢ界面活性剤）を、各々、一定割合に保持することにより変数の数を３に減少させることによって、疑似三相図を構成する。ついで、三変数の各々を三角形の一辺で表す。このように、第１図において、（１）は一定割合Ｘの油および第二低ＨＬＢ界面活性剤の混合物を表わし、（２）は親水性（水性）相、（３）は一定割合Ｙの遊離脂肪酸および脂肪酸塩を表わす。例として、点「Ａ」は４０％油＋第二低ＨＬＢ界面活性剤、１０％水性相および５０％遊離脂肪酸＋脂肪酸塩のミクロエマルジョンを表わす。当業者であれば、第二低ＨＬＢ界面活性剤または遊離脂肪酸のいずれかを省略すれば、変数（１）または（３）はもはや固定割合である必要はなく、対応する相図が構成されることがわかるであろう。本発明のミクロエマルジョンが存在する相図の領域は、油および第二低ＨＬＢ界面活性剤（一定割合）の混合物を遊離脂肪酸＋脂肪酸塩（一定割合）および親水性相に対して滴定することにより決定され、相分離点、曇点および透明点を明記する。清澄な、透明な処方は、安定な処方の形成を示すものである。ついで、これらの組み合わせを相図上にプロットし、ミクロエマルジョン領域、第１図に示すように、清澄な透明組成物から濁り組成物への変化を示す境界を得る。前記した相図の標準的方法に加えて、さらに、第一成分として系中に存在する全ての界面活性剤；第二成分として油；および第三成分として親水性相を用いて相図を構成させた。この相図の代表例を、本明細書の実施例６に対応する第７図に示す。安定な透明な系が得られたら、色素可溶化、水中分散性および導電率の測定などの簡単な試験を行って、ミクロエマルジョンが（ｏ／ｗ）または（ｗ／ｏ）型のいずれであるかを決定する。水溶性色素は（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョン中に分散し、一方（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョン中では元の形態のままである。同様に、（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは一般に水中に分散するのに対して、（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは、一般に、分散できない。加えて、（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは電気を通すのに対して、（ｗ／ｏ）は通さない。系の等方性は偏光下での試験により確認できる。ミクロエマルジョンは等方性であり、したがって、偏光下で試験した場合、非複屈折である。本発明の範囲内にあるミクロエマルジョンは、本明細書の疑似三相図のミクロエマルジョン存在領域内にあるものである。したがって、本発明は、相対的割合の種々の成分が第１図のような疑似三相図のミクロエマルジョン存在領域にある、前記した安定な自己乳化性（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成するミクロエマルジョンを提供する。種々の割合ＸおよびＹについて、相図の代表的な範囲を構成するこのプロセスにより、本発明の範囲内の安定な自己乳化性ミクロエマルジョンを得る種々の成分の適当な量を決定できる。適当には、油は、ミクロエマルジョンの約５〜９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０〜８０％からなる。適当には、低ＨＬＢ界面活性剤は、ミクロエマルジョンの約１５〜約８５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２０〜７０％からなる。適当には、高ＨＬＢ界面活性剤は、ミクロエマルジョンの約５〜約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５〜約５０％、より好ましくは約７．５〜約３０％からなる。適当には、親水性相は、ミクロエマルジョンの０より少し大きい値〜約４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１〜２０％、より好ましくは０．１〜１０％、最も好ましくは約１〜５％からなる。一般に、多量の親水性相を供給することが望ましい場合、親油性相を犠牲にして、高ＨＬＢ界面活性剤（複数）の相対量を増加させることが親水性相の増加に匹敵することは当業者には容易に理解できる。好ましいミクロエマルジョンにおいて、油と第二低ＨＬＢ界面活性剤が一緒になって、ミクロエマルジョンの約８〜約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０〜約９０％、より好ましくは約４０〜約９０％、最も好ましくは約６０〜約９０％からなる。油および第二低ＨＬＢ界面活性剤を種々の割合で合し、混合してもよい。油の第二低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が約５：１〜約１．５：１、好ましくは約４：１〜約２：１の範囲にある場合、ミクロエマルジョン領域の全体を介して比較的低粘度の有用な（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが得られる。油の第二低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合を増加させて５：１に近付けると、ミクロエマルジョン領域が側辺により形成される相図の頂点、（１）および（３）に向かって収縮する傾向にあることが見いだされた。好ましいミクロエマルジョンにおいて、遊離脂肪酸および脂肪酸塩は、ミクロエマルジョンの、好ましくは約５〜７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約５〜５０％、最も好ましくは約７.５〜３０％の範囲にて存在する。遊離脂肪酸および脂肪酸塩を、種々の割合で、例えば約１０：１〜１：１（ｗ／ｗ）の範囲にて、さらに好ましくは約４：１〜１：１の範囲にて合し、混合してもよい。本発明のミクロエマルジョンは実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手段で見た場合、透明または乳白色である。均質状態において、これらは偏光下で試験した場合、光学的に等方性（非複屈折）である。低温および周囲温度で、長時間にわたって、相分離、白濁または沈殿を生じることなく、優れた安定性を示す。処方は、種々の温度、例えば４℃、周囲温度、３７℃および５０℃、好ましくは４℃または周囲温度で安定な形態で貯蔵できる。過剰な水性相で希釈すると、本発明のミクロエマルジョンは（ｏ／ｗ）エマルジョンに変換する傾向がある。好ましくは、本発明のミクロエマルジョンの小滴または粒子の直径は、例えばレーザー光散乱技術による数平均直径として測定した場合、１５０ｎｍ未満、より好ましくは１００ｎｍ未満、さらに好ましくは５０ｎｍ未満、もっとも好ましくは５〜３５ｎｍの範囲である。種々の相は、所望により、さらに以下の成分を含んでもよいがこれに限定されない：ｉ）アニオン性、カチオン性または両性であってもよい脂質、例えばリン脂質、特にレシチン、例えば大豆レシチン、卵レシチンもしくはたは卵ホスファチド、コレステロールまたは長鎖脂肪酸、例えばオレイン酸； ii）例えば３％（ｗ／ｗ）、好ましくは１％未満の量の酸化防止剤、例えば没食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびその混合異性体、ｄ−α−トコフェロールおよびその混合異性体、アスコルビン酸、プロピルパラベン、メチルパラベンおよびクエン酸（一水和物）； iii）胆汁塩およびそのアルカリ金属塩、例えばタウロコール酸ナトリウム； iv）例えは３％（ｗ／ｗ）、好ましくは１％未満の量の安定化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース；ｖ）抗菌薬、例えば安息香酸（ナトリウム塩）； vi）ジオクチルスクシネート、ジーオクチルナトリウムスルホスクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウムのような他のアニオン性界面活性剤；および vii）アプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤。本発明は室温（２３℃）で液体またはゲル状であるミクロエマルジョンだけでなく、治療すべき動物の体温で液体であるが、室温で固体であるミクロエマルジョンを包含する。そのような固体ミクロエマルジョンは、高融点油を用い、所望により高融点低ＨＬＢ界面活性剤を用いることにより容易に調製できる。適当には、そのような油または低ＨＬＢ界面活性剤は室温以上、好ましくは３０℃以上の融点を有し、その例は当該分野において周知である。適当な高融点油は、硬化ココナツ油およびヤシ油ならびにその混合物、例えばカールシャム・リピッド・スペシャルテイーズ（Karlshamns Lipid Specialties）より入手可能なＨＹＤＲＯＫＯＴＥ油、硬化落花生油および種々の硬化植物油を包含する。プロピレングリコールとラウリン酸のトリエステルおよびジエステルの混合物、例えば、トリ −およびジエステルの混合物（９：１）を含有する、ハルス・オブ・アメリカ（ Huls of America）から入手可能なＷＩＴＥＰＳＯＬＨ−１５製品もまた適当である。適当な高融点低ＨＬＢ界面活性剤は、サンフラワー油モノグリセリド、例えばＭＹＶＥＲＯＬ１８−９２および１８−９９を包含する。本発明は、水性流体を添加すると、Ｏ／Ｗのエマルジョンおよびミクロエマルジョンに変化するミクロエマルジョンを提供するものである。Ｏ／Ｗミクロエマルジョンに変化する系において、水性相は、好ましくは、１０−９５重量％、好ましくは２０−７０重量％、さらに好ましくは２０−５０重量％のソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、マンニトール、プロピレングリコール、モノおよびジサッカリドならびにその混合物のようなかかる化合物の溶液である。本発明のミクロエマルジョンは、その成分を接触させた場合、自発的または実質的に自発的に、即ち実質的にエネルギーを供給することなく、例えば均質化および／またはミクロ流動化または他の機械的撹拌などにより与えられるような高い剪断エネルギーの非存在下で形成される。したがって、ミクロエマルジョンは適当な量を穏やかに手で混合するかまたは必要ならば確実に混合するように撹拌する簡単なプロセスにより室温で容易に調製できる。好ましくは、薬剤を水性相中に、直接またはそのストック溶液の希釈化により溶解し、これを次にあらかじめ混合した油および、用いるならば、第二低ＨＬＢ界面活性剤の組合せ、続いて脂肪酸塩および、用いるならば、遊離脂肪酸および非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤（またはその逆）に混合しながら添加する。別法として、油、界面活性剤および薬剤不含親水性相を混合することにより薬剤不含ミクロエマルジョンをまず調製し、ついでこれにさらに薬剤を溶解した親水性相を添加する。室温で固体であるミクロエマルジョンは、種々の成分がすべて液体であるような高温、例えば４０℃と６０℃の間の温度を用い、混合を促進することにより製造してもよい。ついで、かかるミクロエマルジョンを室温まで放冷し、その間に固化が起こる。本発明のミクロエマルジョンは治療剤からなり、ヒトを含む動物に投与してもよい医薬組成物である。従って、別の態様において、本発明は有効量の前記した医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することからなる治療法を提供する。治療効果を得るのに必要な薬剤の量は選択した薬剤、症状の性質および重篤度、および治療を受ける動物によって変わることは当業者に明らかであり、最終的には医師の裁量による。さらに、薬剤の最適量および各投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、治療する患者によって決定され、このような最適値は通常の技術により決定できる。また、治療の最適経路、即ち投与する回数も通常の治療法決定試験を用いて容易に確認できると考えられる。さらに別の態様において、本発明は、医薬の製造における、前記したような、油、高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる界面活性剤系であって、ここに該高ＨＬＢ界面活性剤は、所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が含まれていてもよい中鎖脂肪酸塩である界面活性剤系、治療剤および親水性相の使用を提供する。本発明の医薬組成物は、非経口的に、腸溶的にまたは粘膜を介して、例えば注射または経口、局所、直腸、結腸または膣内投与により投与してもよい。従って組成物はそれに適した形態にされる。例えば、経口投与用の医薬組成物はソフトゼラチンカプセルにされ、ある種の医薬組成物の粘性は直接局所投与するのに適当である。結腸および直腸投与の場合、固体処方が好ましい。薬剤を含まない本発明のミクロエマルジョン組成物は新規であり、薬剤を含むミクロエマルジョンの前駆体として有用である。したがって、別の態様において、本発明は、油；高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる界面活性剤系であって、ここに該高ＨＬＢ界面活性剤は、所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が含まれていてもよい中鎖脂肪酸塩である界面活性剤系；および水性親水性相からなる組成物であって、混合すると、安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する組成物を提供する。本発明を前記した図面と関連して、以下の記載例（薬剤不含組成物）および実施例（薬剤含有組成物）および生体例により説明するが、これに限定されない。記載例記載例１−代表的組成物の相図脱イオン水を用いる記載例３を除き、すべて、水性相として塩溶液を用いて、以下の代表的系について、疑似三相図を構成した。実施例により、ＣＡＰＴＥＸ 8000およびＣＡＰＭＵＬＣ８（割合３：１）、カプリル酸およびカプリル酸ナトリウム（割合２：１）および水性相（塩溶液または脱イオン水）からなる系について、疑似三相図を構成した。ミクロエマルジョンが形成される相図の領域を、カプリル酸およびカプリル酸ナトリウムおよび塩溶液の溶液に対してＣＡＰＴＥＸ 8000およびＣＡＰＭＵＬＣ８の混合物を滴定することにより測定し、相分離点、曇点および透明点を示す。得られた相図を第２図に示す。広範囲に及ぶ清澄な、透明液体（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが利用できた。これらのミクロエマルジョンは室温および３７℃ で安定であった。過剰の水性相で希釈すると、白濁（Ｏ／Ｗ）エマルジョンへの変化が観察された。同様の方法にて、表に示す他の系について相図を構成し、これらを第３図〜第６図に示す。同様の広範囲に及ぶミクロエマルジョン領域が得られた。そのミクロエマルジョンはその領域全体にわたって相対的に低粘度であることが判明した。加えて、水性相を塩溶液から脱イオン水に変えた場合（記載例３）、より高いレベルの水性相を供給できた。実施例実施例１−４は、Captex 8000とCapmul Ｃ８（割合３：１）；カプリル酸およびカプリル酸ナトリウム（割合３：１）および水性相ならびにＧＨＲＰ（His− Ｄ−Trp−Ala−Trp−Ｄ−Phe−Lys−ＮＨ₂）または実験化合物のカルセイン（５（６）−カルボキシフルオレセインＭＷ＝６２３）のいずれかからなるｗ／ｏミクロエマルジョンを記載する。相対割合を以下の表に示す：これらのミクロエマルジョンを、まず、適当な量の薬剤を適当な量の水性相または、より好ましくはストック溶液を用いて溶解することにより薬剤含有親水性相を調製し、これを次にさらに必要ならば渦巻き状に撹拌しながら希釈して、完全に溶解させることによって処方する。薬剤を含有する親水性相を次に適当な量（重量）の油および第二低ＨＬＢ界面活性剤の混合物に添加し、これに次に遊離脂肪酸中、脂肪酸塩の溶液を穏やかに撹拌しながら（マグネティックホットプレートスターラー）添加する。別法として、薬剤を含有する親水性相を遊離脂肪酸中の脂肪酸塩の溶液に添加する。これを完全に混合し、ついで油＋第二低ＨＬＢ界面活性剤混合物に添加する。必要ならば、ついで、薬剤含有のミクロエマルジョンを対応する薬剤不含ミクロエマルジョンで希釈して、薬剤濃度を調節する。実施例５（固体ミクロエマルジョン）処方１ｇ当たり３.２ｇのカルセインを配合した、３７℃で液体であるが、室温で固体の、以下の組成（％，ｗ／ｗ）を有するｗ／ｏミクロエマルジョンを調製した：Witepsol Ｈ−１５（４２.６％）、Imwitor ３０８（２３.８％）、Ｔ ween ８０（１２.４％）、カプリン酸（１１.４％）、カプリル酸ナトリウム（４.８％）および１０ｍＭの等張トリス（pＨ７.４）中のカルセインの１００ｍＭ溶液（５.０％）。実施例６（変換可能なミクロエマルジョン）以下の成分（％，ｗ／ｗ）を用いてｗ／ｏミクロエマルジョンを調製した： Captex ２００（４４.５％）、Imwitor ３０８（９.８％）、Tween ８０（１９.６％）、カプリン酸（１０.７％）、カプリン酸ナトリウム（４.４％）、プロピレングリコールの混合物を含有する水性相（４.９％）、１００ｍＭカルセイン溶液（４.９％）および５Ｎ水酸化ナトリウム（１.２％）。実施例６のｗ／ｏミクロエマルジョンを脱イオン水で２０倍に希釈し、レーザー光散乱により測定した有効粒径７３ｎｍおよび０.３６４の多分散性を有する、Ｏ／Ｗの清澄ミクロエマルジョン（水性相の最終ｐＨ：６.９）に変えた。実施例７（固体ミクロエマルジョン）処方中にカルセインを配合した、３７℃で液体であるが、室温で固体の、以下の組成（％，ｗ／ｗ）を有するｗ／ｏミクロエマルジョンを調製した： Witepsol Ｈ−１５（４２.７５％）、Imwitor ３０８（２３.７５％）、Tween ８０（１２.３５％）、ラウリン酸（１１.４％）、ラウリン酸ナトリウム（４ .７５％）および１０ｍＭの等張トリス（ｐＨ７.４）中のカルセインの１００ｍＭ溶液（５.０％）。治療法カルセインの経口生物学的利用能標準的無意識ラット実験操作（ウォルカー（Walker）ら、ライフ・サイエンス（Life Science），４７，２９−３６，１９９０、ＧＨＲＰ含有ミクロエマルジョンをin vivoにて試験する記載方法を参照のこと）を用いて、実施例３および４のミクロエマルジョンとして投与した場合の実験化合物であるカルセイン（５（６）−カルボキシフルオレセイン，ＭＷ＝６２３）の十二指腸内生物学的利用能を検定し、同一の化合物を同一経路であるが、等張トリス緩衝液中の溶液として投与した場合に得られる生物学的利用能と比較した。血漿サンプル中の化合物濃度を、蛍光分光法を用いて測定した。２.５マイクロモル／ｋｇ（１.０ｍｌ／ｋｇミクロエマルジョン）で十二指腸内（ｉ.ｄ.）投与した後、実施例３および４のミクロエマルジョンについて、その生物学的利用能は、各々、３６.３± ４.２（ｎ＝５）および２９.９±６.１（ｎ＝５）であった。比較において、等張トリス緩衝液として投与した同一化合物の生物学的利用能はわずか１.３±０. ５％（ｎ＝５）であった。５.０マイクロモル／ｋｇ（１.０ｍｌ／ｋｇミクロエマルジョン）のカルセイン用量で十二指腸内投与した実施例５のｗ／ｏミクロエマルジョンは１９.１± ２.７（ｎ＝５）の生物学的利用能を示した。５.０マイクロモル／ｋｇ（１.０ｍｌ／ｋｇミクロエマルジョン）のカルセイン用量で十二指腸内投与した実施例６のｗ／ｏミクロエマルジョンは２５.１± ４.６（ｎ＝５）の生物学的利用能を示した。５.０マイクロモル／ｋｇ（１.０ｍｌ／ｋｇミクロエマルジョン）のカルセイン用量で十二指腸内投与した実施例７のｗ／ｏミクロエマルジョンは１３.８± ２.５６（ｎ＝５）の生物学的利用能を示した。ラットにおける経口投与／ＧＩ刺激評価本発明の一態様は、経口投与によりＧＩ管に沿って障害があったとしてもほとんどないペプチドを含むかまたは含まないｗ／ｏ自己乳化性ミクロエマルジョンの処方である。本発明の処方を、１０ｍｌ／ｋｇを越えない容量にて強制飼養により経口投与する（好ましくは１処方につきラット３匹）。２４時間後、動物を採血して、腹部切開し、胃および十二指腸粘膜を裸眼および顕微鏡（ニコンＳＭＺ−１０型双眼顕微鏡）の両方で観察する。ミクロエマルジョンを投与した動物の胃および十二指腸両方の粘膜表面を調べて、裸眼で病変がないかどうかを見る。ラットにおけるＲＧＤペプチドの経口生物学的利用能以下に記載する操作において、前記したようにして処方した、ペプチド（好ましくは、ミクロエマルジョン１ｇあたり３ｍｇ）を含有するミクロエマルジョンを以下の方法にて経口生物学的利用能について試験する。ａ）塩溶液中ペプチドの静脈内（ｉｖ）投与絶食したラットに腹腔内（ｉｐ）注射を行い、外科手術により大腿動脈カテーテルを設置する。ラットを１日の間、手術から回復させる。カテーテルを挿入したラットを実験前１８時間絶食させる。各ラットに側尾静脈投与により以下のようにして調製した溶液から３ｍｇのペプチドを投与する：１０.８４ｍｇのペプチドを０.９％塩溶液で８ｍｌにする。０.５ｍｌアリコートの血液サンプルを０、１、３、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０および１８０分に集める。０分のサンプルを投与する１５分前に採取する。１６０００Ｘｇで５分間遠心分離することにより血漿を全血から取り出し、次に該血漿を−２０℃で１サンプルあたり２５０μｌのアリコートにて保存する。血液ペレットをヘパリン化塩溶液で復元し、カテーテルを介して適切なラットに戻す。実験後、ラットにペントバルビタールを静脈内投与して安楽死させる。ｂ）ミクロエマルジョン中ペプチドの十二指腸内（ｉｄ）投与絶食したラットに麻酔カクテルを腹腔内注射し、外科手術により頚静脈および十二指腸カテーテルを挿入する。ラットを４〜５日間、手術から回復させる。カテーテルを挿入したラットを実験前１８〜２０時間絶食させる。各ラットにミクロエマルジョン中または塩溶液中のいずれかのペプチド１０ｍｇを投与する。０、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０および１４４０分にヘパリン化したエッペンドルフ管中に頚静脈カテーテルを介して０.５ｍｌアリコートの血液サンプルを集める。０分のサンプルを十二指腸カテーテルによる投与の１５分前に採取する。血漿を分析のために採集し、血液を前記静脈内投与の項（ａ）において記載したようにラットに戻す。１４４０分後、ラットをペントバルビタールの静脈内投与により安楽死させ、採血し、全体的観察のためにＧＩ管を摘出する。ｃ）ペプチド血漿濃度の分析ＨＰＬＣ分析用のサンプルの前後に標準体を置く。０〜２００ｎｇのペプチドについて５０μｌアリコート、１０００〜２０００ｎｇのペプチドについて２５ μｌアリコート、１００００ｎｇのペプチドについて１５μｌアリコート、各サンプルの５０μｌアリコートをポストカラム蛍光検出により分析する。蛍光クロマトグラフィーデータを集め、ネルソン・クロマトグラフィー・データ・システム（Nelson Chromatography Data System）を用いて積分する。ピーク面積（Ｙ）およびペプチド標準濃度（Ｘ）を用いて式：勾配＝（Ｘ＊Ｙの合計）／（Ｘ² の合計）から原点を通した直線の勾配を決定する。勾配は、サンプルに関するピーク面積比およびペプチド血漿濃度間の関係を表わす。ｄ）生物学的利用能の計算まず、０〜２４０分での血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）を各ラットについて測定する。十二指腸内投与の場合、以下の式により、静脈内投与の平均ＡＵＣを用いて各動物に関して生物学的利用能（％）を決定する：［（ＡＵＣ_id／ＡＵＣ_iv）＊（用量_iv／用量_id）］＊［１００］。ついで、ペプチド用量のフィブリノゲン受容体拮抗物質を配合した前記処方を含有するミクロエマルジョンを十二指腸内投与した後のラットにおけるＲＧＤペプチドについての経口生物学的利用能のデータを前記方法により得ることができる。適用可能ならば、本発明の処方をin vivo活性について試験する。活性成分の１つとして、フィブリノゲン受容体拮抗物質を本明細書にて用い、血小板凝集試験を使用して、ミクロエマルジョンからのペプチドの薬理活性を測定する。これら研究を以下に示すように行う。イヌにおける経口投与／血小板凝集試験この試験において用いたイヌは、オス雑種（Mongrel）（即ち混合種）である。イヌを実験の前日一夜絶食させる。留置カテーテル用に選択した頭部静脈を以下のようにして準備する：該当部分の毛をまず剃り、７０％アルコール中に浸したガーゼで清浄にする。留置カテーテルを頭部静脈中に置き、３.８％クエン酸ナトリウムを満たしたルエル（leur）ロックアダプターにつなぐ。カテーテルをしっかりテープで固定する。血液サンプルを採取する場合、０.３ｍｌの血液を実際のサンプル採取の前に個別の１ccシリンジ中に採取し、ルエルロックアダプター中に含まれるクエン酸ナトリウムにより血液サンプルが希釈されるのを防ぐ。次に２.７ｍｌの血液を３ccシリンジ中に抜き取り、０.３ｍｌの３.８％クエン酸ナトリウムを含み、適当な時点で標識したベノジェクト（Venoject）真空管中に入れる。３.８％クエン酸ナトリウム中血液サンプルを含む管を静かに２、３回倒立させて、成分を混合し、次に全血凝集試験のために１ｍｌを採取する。残りの血液サンプルをエッペンドルフ管に移し、遠心分離により上清血漿を取り出して新しい管に移し、ついでこれをその後のＨＰＬＣ分析のために凍結させ、ペプチド含量を測定する。０時点の直後にサンプルを採取し、ペプチドを含むかまたは含まない適当量のミクロエマルジョンを、サイズ１２のゼラチンカプセルを用いてイヌに経口投与する。血液サンプルを次にクロモーログ（Chromo-Log）全血凝集検出計を用いて血小板凝集阻害について試験する。サンプルを試験する前に装置を３７℃に加温し、プローブを蒸留水および柔らかいブラシで清浄にする。プローブを凝集検出計に取付け、塩溶液のキュベット中にいれ、凝集検出計中のサイドキュベットウェル中にて加温する。実際の検定に関しては、ベノジェクト真空管中に含まれる０. ３ｍｌの３.８％クエン酸ナトリウムと混合した２.７ｍｌの血液サンプルの１ｍｌをキュベットに添加し、凝集検出計のウェル中に入れる。撹拌棒をキュベット中に入れ、９００ｒｐｍにセットする。プローブを試験キュベット中にしっかりと入れ、蓋を閉める。ベースライン、ゼロおよび目盛りをセットする。目盛りは２０を５オームに等しく設定する。撹拌キュベットを５分間静置し、この時点で、５μｌのコラーゲンを撹拌した全血に添加し、キュベット中５μｌ／ｍｌの最終溶液を得る。一旦、勾配の変化がコラーゲン添加のベースラインに達したら反応を２分間モニターし、２分間の勾配を用いて変化をオーム／分で計算する。変化（オーム／分）を対照の％で計算する。対照値を、−１５および０時の平均により決定する。各使用後、プローブを取り出し、蒸留水で清浄にし、柔らかい布およびブラシで拭う。考察および結論イヌは、本発明にて関心のあるペプチドの一種、ＲＧＤ含有フィブリノゲン受容体拮抗物質の薬理効果を評価するための良好なモデルであると考えられる。実験を、３ｍｇ／ｋｇのペプチド用量または０.５ｍｌ／ｋｇのミクロエマルジョン用量を用いて、前記のようにして行う。ペプチドを塩溶液中経口投与する対照実験を先に独立して行い、ミクロエマルジョン−処方ペプチドで見られる効果との有用な比較に供する。活性成分の一つとして、成長ホルモン放出ペプチドを本明細書にて用い、以下のように、in vivo活性に関する適当な検定を行う。ＧＨＲＰ含有のミクロエマルジョンのin vivo試験実施例１および２の本発明に係る組成物を含むミクロエマルジョン（ｗ／ｗ）を調製する。調製後、これをさらにin vivo評価前の約４８時間、周囲温度で安定な形態にて貯蔵する。ＧＨＲＰペプチド、His−Ｄ−Trp−Ala−Trp−Ｄ−Phe −Lys−ＮＨ₂の塩溶液中対照溶液（１.５ｍｇ／ｍｌ）もまた調製する。オスのラットに１.３５ｍｇ／ｋｇでＧＨＲＰの塩溶液（対照）および前記ミクロエマルジョン中溶液を十二指腸内に１回投与することで投与を行う（各ケースにおいて３匹のラットを用いる）。実際のサンプリングおよび投与の前に、各ラットをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、最終容積１ｍｌまで塩溶液で希釈）で麻酔する。ラットを実験を通して麻酔にかけたままにする。投与は以下のようにして行う：小さい切開（２〜３ｃｍの長さ）を腹部中心線上に行い、次に十二指腸筋肉上に巾着縫合を行う。巾着縫合の中心に小さな穴を開け、その中にツベルクリンシリンジに取り付けたブラント２３Ｇスタブ針を挿入して用量をデリバリーする。投与の終了後、巾着縫合を縛り、開口を閉じる。切開部を創傷クリップで閉じる。頚静脈カテーテルから以下の間隔で０.２ｍｌの血液サンプルを採取する：−１５、０、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０および１２０分。血液サンプルを氷上で貯蔵し、続いてＲＩＡ法により、成長ホルモンについて分析する。ＧＨＲＰの薬理活性を測定するための前記実験から得られたサンプルの分析は、ペプチド含有ミクロエマルジョン処理の動物に由来の血液中ではＧＨが有意なレベルにあり、それに対して、ＧＨＲＰの対照塩溶液で処理した場合、ＧＨレベルは無視できる程度であることを示した。該データは成長ホルモン放出ペプチドが本発明のミクロエマルジョン処方に由来して経口的に活性であることを示している。しかし、血液レベルおよび実際の生物学的利用能は観察された薬理活性と互いに関連しなかった。治療的全身性投与に必要な活性成分の量は、もちろん、選択した化合物、症状の性質および重篤度、治療を受けるヒトを含む哺乳動物により変わり、最終的には医師の裁量による。最後に、本発明はまた、有効量の本明細書において定義した医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することからなる治療法を包含する。好ましくは、治療薬は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド、バソプレシン、エルカトニン、カルシトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチド、ブタソマトスタチン、またはインシュリンから選択される。病状および各前記治療薬の使用は当業者には公知であり、多くの薬剤がすでに各特許に副分類されている。例えば、血小板凝集阻害剤、成長促進剤、骨粗鬆症用および糖尿病用である。前記載事項は好ましい具体例を含む本発明を十分に開示するものである。本明細書において開示した具体例の修正および改良も以下の特許請求の範囲に含まれる。当業者は前記載事項を用いてさらに工夫することなく本発明を最大限利用できると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単に例示的であって本発明の範囲をなんら制限するものではない。排他的性質および優先権を主張する本発明の具体例を以下に定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 38/22 38/23 38/28 47/44 Ｈ 7433−4Ｃ 9455−4ＣＡ６１Ｋ 37/34 9455−4Ｃ 37/30 9455−4Ｃ 37/26 (71)出願人アイ・ビー・エイ・エイチ・インコーポレイテッドアメリカ合衆国ペンシルベニア州19422、ブルー・ベル、タウンシップ・ライン・ロード512番、フォー・バリー・スクエア (72)発明者コンスタンティニデス，パナイオティス・ペリクリウスアメリカ合衆国ペンシルベニア州19333、デボン、ノース・バレイ・フォージ・ロード・ナンバー305・1027番 (72)発明者イブ，シーン・ヒュースアメリカ合衆国デラウエア州19802、ウィルミントン、ロックウッド・ロード800番

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）油と；（ｂ）高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなり、ここに該高ＨＬＢ界面活性剤は所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が含まれていてもよい中鎖脂肪酸塩である界面活性剤系と；（ｃ）水性親水性相と：（ｄ）生物学的に活性な水溶性薬剤とからなる医薬組成物であって、混合により、安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成することを特徴とする医薬組成物。２．油が医薬上許容される脂肪族アシルトリグリセリド、プロピレングリコールの脂肪族アシルジエステルまたはその混合物である請求項１記載の組成物。３．油が長鎖および中鎖脂肪族アシル基のエステル交換トリグリセリド；長鎖および中鎖脂肪族アシル基の物理的混合物；長鎖脂肪族アシルトリグリセリド；または中鎖脂肪族アシルトリグリセリドである請求項２記載の組成物。４．脂肪族アシルトリグリセリドまたは脂肪族アシルジエステルが中鎖脂肪族アシル基からなる請求項２記載の組成物。５．脂肪族アシルトリグリセリドまたは脂肪族アシルジエステルが、所望により、カプリン酸基が含まれていてもよいカプリル酸からなる請求項４記載の組成物。６．中鎖脂肪酸塩のおける塩が医薬上許容される水溶性アルカリ金属塩、医薬上許容されるアンモニウム塩または医薬上許容される塩第四級アンモニウム塩である請求項１記載の組成物。７．中鎖脂肪酸塩がカプリル酸、カプリン酸またはラウリン酸の塩である請求項６記載の組成物。８．中鎖脂肪酸塩がカプリル酸またはカプリン酸の塩である請求項７記載の組成物。９．低ＨＬＢ界面活性剤が中鎖または長鎖脂肪族アシルモノグリセリド、中鎖または長鎖脂肪族アシルジグリセリド、ソルビタン長鎖脂肪族アシルエステルまたは中鎖遊離脂肪酸、またはその混合物から選択される請求項１記載の組成物。 10．脂肪族アシルモノおよびジグリセリドがカプリル酸およびカプリン酸より形成される請求項９記載の組成物。 11．約５０〜１００％のカプリル酸および０〜５０％のカプリン酸モノおよび／またはジグリセリドからなる請求項９記載の組成物。 12．中鎖脂肪酸がカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸またはその混合物である請求項９記載の組成物。 13．中鎖脂肪酸塩と中鎖遊離脂肪酸が、塩の遊離酸に対する割合が約１：１〜１：１０の範囲にて存在する請求項１〜９のいずれか１つに記載の組成物。 14．低ＨＬＢ界面活性剤が中鎖脂肪族アシルモノグリセリド、中鎖脂肪族アシルジグリセリドおよび中鎖遊離脂肪酸の混合物である請求項９記載の組成物。 15．中鎖脂肪族アシル成分からなる請求項１記載の組成物。 16．中鎖脂肪族アシル成分がカプリル酸および／またはカプリン酸またはその誘導体である請求項15記載の組成物。 17．生物学的に活性な物質がペプチドである治療薬である請求項１記載の組成物。 18．ペプチドがフィブリノゲン受容体拮抗ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド、バソプレシン、カルシトニンまたはインシュリンである請求項17記載の組成物。 19．高融点油および／または高融点低ＨＬＢ界面活性剤からなる組成物であって、体温では液体であるが、室温で固体である請求項１記載の組成物。 20．油、界面活性剤および水性相の相対割合が、第２図〜第７図の疑似三相図のミクロエマルジョン存在領域内にある請求項１記載の組成物。 21．油と；高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなり、ここに該高ＨＬＢ界面活性剤は所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が含まれていてもよい中鎖脂肪酸塩である界面活性剤系と；水性親水性相とからなる組成物であって、混合すると成分が安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成することを特徴とする組成物。 22．治療薬がフィブリノゲン受容体拮抗ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド、バソプレシン、カルシトニンまたはインシュリンから選択される医薬の製造において、請求項１に記載の医薬組成物の使用。 23．（ｉ）（ａ）油；（ｂ）高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなり、ここに該高ＨＬＢ界面活性剤は所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が含まれていてもよい中鎖脂肪酸塩である界面活性剤系；（ｃ）水性親水性相；および（ｄ）生物学的に活性な水溶性薬剤を混合し、（ii）安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成することを特徴とする医薬組成物の製法。