JPH08507065A

JPH08507065A - 医薬組成物含有のミクロエマルジョン

Info

Publication number: JPH08507065A
Application number: JP6519102A
Authority: JP
Inventors: コンスタンティニデス，パナイオティス・ペリクレウス
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-02-17
Filing date: 1994-02-17
Publication date: 1996-07-30
Also published as: WO1994019000A1; EP0684832A4; EP0684832A1

Abstract

(57)【要約】油、高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物（ここに高ＨＬＢ界面活性剤は脂肪性、アリールまたは脂肪性−アリールサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートあるいはその塩である）、水性相および生物学的に活性な薬剤からなるミクロエマルジョン形態の医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】医薬組成物含有のミクロエマルジョン発明の分野本発明は油中水（ｗ／ｏ）自己乳化性ミクロエマルジョンの形態の医薬組成物、その調製法およびその使用に関する。発明の背景ミクロエマルジョンは、一般に、界面活性分子の界面膜により安定化された２つの不混和性液体の熱力学的に安定した、等方性透明分散系と定義できる。ミクロエマルジョンの形成は、通常、３〜５成分、即ち、油、水、界面活性剤、補助界面活性剤および電解質の組み合わせからなる。油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンのいずれを形成するかの傾向は油および界面活性剤の性質により影響を受ける。界面活性剤は、親水親油バランス（ＨＬＢ）として知られる１〜４５の経験的スケールで分類するのが都合よい。一般に、（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは約３〜６の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤（または乳化剤）を用いて形成され、一方（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは約８〜１８の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤を用いて形成される。低い界面張力がミクロエマルジョンの熱力学的安定性に寄与することは以前から認識されている。これを達成するためには、界面活性剤は、油相および水相の両方において低い溶解度を示すのが好ましく、優先的に水／油界面で吸収され、それに伴い界面張力が低下する。界面張力が２×１０^-2ｄｙｎ／ｃｍ未満である場合、安定なミクロエマルジョンを形成できる。ミクロエマルジョンの総論は、バルガバ（Bhargava）ら、ファーマシューティカル・テクノロジー（Pharm.Tech.），４６−５３，１９８７年３月およびカールワイト（Kahlweit）、サイエンス（Science）２４０，６１７−６２１，１９８８に記載されている。ミクロエマルジョンは典型的には実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手段で観察した場合に透明または乳白色である。均質状態において、偏光を当てて調べると、光学的に等方性（非複屈折）である。分散相は、典型的には通常５および２００ｎｍ間の大きさの粒子または小滴からなり、これにより光学的に透明になる。他の構造も可能であるが、これらの粒子は球形である。通常短鎖アルコールである補助界面活性剤の役割は、界面膜を透過し、その結果界面活性剤分子間の空隙による不規則な膜を形成することにより、界面流動度を増加させることである。しかしミクロエマルジョンにおける補助界面活性剤の使用は任意であり、アルコール不含自己乳化性エマルジョンおよびミクロエマルジョンが文献に記載されている［例えば、ポートン（Pouton）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Int.Journal of Pharmac eutics）２７，３３５−３４８，１９８５およびオズボーン（Osborne）ら、ジャーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロジー（J. Dsp.Sci.Tech.）９，４１５−４２３，１９８８参照］。ミクロエマルジョンの使用は、薬剤輸送（デリバリー）に関して通常のエマルジョン（またはマクロエマルジョン）よりも多くの利点がある。ミクロエマルジョンは高いエネルギー入力をする必要がなく自発的に形成され、従って商業的適用のための調製およびスケールアップが容易であり；その粒径が小さいため熱力学的安定性を有し、したがって貯蔵寿命が長く；分光学的手段でモニターできるように、等方的に透明な外観を有し；比較的粘度が低いので輸送および混合が容易であり；界面面積が大きいので、表面反応が促進され；界面張力が低いので、柔軟で透過能が高く；最後に、薬剤可溶化の向上および酵素加水分解に対する保護の可能性を付与する。加えて、ミクロエマルジョンは、過剰の分散層を添加すると、あるいは温度変化に応答して、転相が起こり、これはin vitroおよびin v ivoの両方においてミクロエマルジョンからの薬剤の放出に影響を与え得るこれらの系の性質である。しかしこの薬剤デリバリーの向上に対する原因はあまりよく理解されていない。ペプチドを含む異なる薬剤の生物学的利用能を向上させるために脂質を基材とするミクロエマルジョンの使用がすでに提案されている。すなわち、ＧＢ２２２２７７０−Ａ（サンド社（Sandoz Ltd））は高疎水性シクロスポリンペプチドとの使用に関するミクロエマルジョンおよび対応するミクロエマルジョン「予備濃縮物」を記載している。したがって、適当な予備濃縮物は、親水性成分として１，２−プロピレングリコールと、親油性成分としてカプリル−カプリン酸トリグリセリドと、界面活性剤−補助界面活性剤としてポリオキシエチレングリコール化硬化ヒマシ油およびグリセリンモノオレアートの混合物（比率１１：１）とからなる。このような処方をつぎに水で希釈して、油中水ではなく、水中油ミクロエマルジョンを得る。ＧＢ２０９８８６５Ａ（サンド社）は水不混和性有機溶媒、乳化剤、補助乳化剤、水および（非ペプチド）治療剤からなるミクロエマルジョンの形態の局所組成物を記載している。これらの処方は改良された皮膚透過性を有するとされている。適当な有機溶媒は、（Ｃ6-22）カルボン酸とのグリセロールのモノ−またはジエステル、例えば、グリセリルカプリレート（さらに補助乳化剤として作用する）を包含する。ＵＳ４７１２２３９（ミュラー（Muller）ら）は、油、ＨＢＬ値が８より大きい非イオン性界面活性剤およびポリヒドロキシルアルコールおよび（Ｃ_6-22）脂肪性アルコールまたは脂肪酸との部分エーテルまたはエステルである補助界面活性剤からなる医薬用途としての多成分系を記載しており、該成分は、混合すると「単一相」を形成する。該系の特性は、選択した界面活性剤および補助界面活性剤の特定の混合物に帰因する。水性相は任意であり、治療剤は親油性または親水性であってもよい。このような系は経皮デリバリー特性を向上させるとされている。提示した実施例のうち、１例（実施例１、処方Ｉ）はＰＥＧ２０−酸化エチレン（２０ＥＯ）−オレイン酸グリセロール部分エステル（４０％）、カプリル −カプリン酸グリセロール部分エステル（４２％）、モノグリセリド（２４％）、中鎖トリグリセリド（１６％）および水（２０％）を有する。ＧＢ１１７１１２５（グラクソ・ラボラトリーズ社（Glaxo Laboratories Ltd .））は疎水性油、低および高ＨＬＢ界面活性剤の混合物および水性相からなる、注射調製物として用いるミクロエマルジョンを記載している。特に、その実施例１５は、ココナツ油およびソルビタンモノオレアートの混合物を親油性相中に含む。この特許は処方の改良に関するものであり、生物学的利用能については記載していない。ーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロジー（J.Di spersion Sci.Technol.）、１１、４７９、１９９０）は「Ｌ２相」からなり、不飽和（Ｃ_16-22）脂肪性アシルモノグリセリドおよび不飽和（Ｃ_16-22）脂肪性アシルトリグリセリドを１：１から３：１の割合で含有し、水などの極性液体を含有する生物学的に活性な物質についての徐放性組成物を開示している。このような不飽和（Ｃ_16-22）脂肪性アシルモノグリセリドは、低ＨＬＢ界面活性剤である。しかし、さらに高ＨＬＢ界面活性剤を配合することの記載はない。Ｌ２相の存在は、水／モノカプリル／トリカプリル系に関して、フライベルグ（Freibe rg）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・オイル・ケミカル・ソサイエティ（J. Amer.oil.Chem.Soc.）４７、１４９、１９７０に既に記載されている。またも、さらに高ＨＬＢ界面活性剤を含むことについて記載はない。中鎖脂肪酸であるオクタン酸とそのナトリウム塩を組み合わせた、トリグリセリドトリオクタノインからなる系についての物理的研究が報告されている（フライベルグ・エス（Friberg.S）ら、ケム・フィズ・リピッド（Chem.Phys.Lipids ），６，３６４−３７２，１９７１）。しかし、かかる系は水または低ＨＬＢ界面活性剤を含有しない。加えて、また、オクタン酸ナトリウムとオクタン酸中水からなる、Ｌ−２相を濃縮する、処方についての物理的研究が報告されている（エクウォール・ピー（Ekwall,P.）、コロイド・アンド・ポリマー・サイエンス（Colloid and Polymer Sci），２６６，１８４−１９１、２７９−２８２、７２１−７２８、７２９−７３３、１１５０−１１６０、１１６１−１１７３および２６７，６０７−６２１，１９８９）。ハヤシ（Hayashi）らは中鎖脂肪酸塩、カプリル酸ナトリウムおよびカプリン酸ナトリウムが結腸薬剤吸収についてそれ自体が向上した効果を有すると報告している（ファーム・レス（Pharm.Res.）９，６４８−５３、１９９２；８，１３６５−７１、１９９１；６，３４１−６、１９８８；および５，７８６−９、１９８８）。ドクサート・ナトリウム（Docusate sodium）またはエアロゾルＯＴとしてより知られているジオクチルナトリウムスルホスクシナート（ＤＳＳ）は、可溶化剤、湿潤剤、乳化剤または分散剤として広範に用いられる。ＤＳＳの知られている医薬的使用は：ａ）単独または便秘症の予防または治療におけるアジュバントとしての治療剤、ｂ）錠剤コーティングを促進し、錠剤崩壊および溶解特性を改良するための錠剤形成アジュバント、およびｃ）吸収エンハンサーとしての使用を包含する。ＤＳＳはヘパリン（エンゲル・アール・エッチ（Engel,R.H.）ら、ジェイ・ファーム・サイ（J.Pharm.Sci）５８，７０６−７１０、１９６９）、インスリン（デュポン・エイ（Dupont,A）ら、ウゲルクリフト・ラゲル（Ugeskr ift Lager）１１９，１４６１−１４６３、１９５７）およびフェノールスルホンフタレイン（Khalaffalah,Nら、ジェイ・ファーム・サイ，６４，９９１−９９４，１９７５）。水／オクタノール／ジオクチルスルホスクシナート系により形成される局所的薬剤デリバリービヒクルとしてのミクロエマルジョンは、オズボーン・ディ・ダブリュら（Drug Dev.Ind.Pharm.）１４，１２０３−１２１９，１９８８；J.Pha rm.Pharmacol．４３，４５１−４５４，１９９１）により報告されている。これらの研究は、親水性薬剤のin vitroにおける経皮的流出がミクロエマルジョンの組成、特にオクタノール／ＤＳＳ比に依存することを明らかにした。ミリスチン酸イソプロピル（油）、１−ブタノール（補助界面活性剤）、ジオクチルナトリウムスルホスクシナートおよび水／緩衝剤からなる水中油ミクロエマルジョンからの親油性薬剤のin vitro放出が、トロタ・エム（Trotta，M）らによって記載されている（J.Control.Rel.）１０，２３７−２４３，１９８９：Acta Pha rm.Technol．３６，２２６−２３１、１９９０）。ＥＰ−３８７６４７（Matouschek,R.）は経鼻、経直腸または経皮デリバリー用の酸性または塩基性薬剤およびイオン対形成化合物を含有する医薬ミクロエマルジョン組成物を記載する。適当な油は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよび／またはポリオキシエチレン脂肪性アルコールエーテルからなる界面活性剤を含むミリスチン酸イソプロピル、２−オクチルドデカノールおよびパラフィン油を包含する。用いる補助界面活性剤は水相であるポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル／水である。塩基性薬剤の場合、イオン対形成化合物はサルファートである。治療剤、特にペプチドの経口デリバリーについての溶解性、安定性および／または粒径を改良した医薬ミクロエマルジョン組成物がなお必要とされている。今回、意外にも、界面活性剤系を修飾することにより、（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンでさらに改良された薬剤デリバリー特性が得られることが見いだされた。発明の要約従って、本発明は、（ａ）油と；（ｂ）高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる界面活性剤系であって、低ＨＬＢ界面活性剤が、ｉ）中鎖または長鎖遊離脂肪酸；および ii）中鎖または長鎖モノ／ジグリセリドまたはソルビタン中鎖または長鎖エステルあるいはその混合物の混合物であり、高ＨＬＢ界面活性剤が、 iii）サルファートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性サルファート、アリールサルファート、脂肪性−アリールサルファートまたはその混合物）； iv）スルホナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホナート、アリールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその混合物）；ｖ）スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホスクシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホスクシナートまたはその混合物）；または vi）前記iii）、および／またはiv）、および／またはｖ）のいずれかの混合物であり、ここに、高ＨＬＢ界面活性剤は、所望により、中鎖または長鎖脂肪酸の塩および／または非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤と混合されていてもよい、界面活性剤系と；（ｃ）水性親水性相と；（ｄ）水溶性の生物学的に活性な薬剤とからなる医薬組成物であって、混合により、安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する医薬組成物を提供する。図面の簡単な記載第１図は（１）一定割合Ｘの油および第２の低ＨＬＢ界面活性剤、（２）水相および（３）一定割合Ｙの遊離脂肪酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナートからなる系の疑似三相図を示す。第２図はＣＡＰＴＥＸ８０００およびＣＡＰＭＵＬＣ８（３：１の割合）、カプリル酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナート（１００％純粋，ＵＳＰ）（３：１の割合）および脱イオン水からなる系の疑似三相図を示す。第３図はＣＡＰＴＥＸ８０００およびＣＡＰＭＵＬＣ８（２：１の割合）、カプリル酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナート（８５％界面活性剤、１５％安息香酸ナトリウム）（３：１の割合）および脱イオン水からなる系の疑似三相図を示す。第４図はＭＩＧＬＹＯＬ８０８およびＩｍｗｉｔｏｒ３０８（２：１の割合）、カプリル酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナート（１００％純粋，ＵＳＰ）（３：１の割合）および脱イオン水からなる系の疑似三相図を示す。第５図はＭＩＧＬＹＯＬ８０８およびＩｍｗｉｔｏｒ３０８（２：１の割合）、カプリル酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナート（３：１の割合）およびセイラインからなる系の疑似三相図を示す。発明の詳細な記載生物学的に活性な薬剤を含まない本発明のミクロエマルジョンは、薬剤含有ミクロエマルジョンに対する先駆体として新規かつ有用である。したがって、本発明は、（ａ）油と；（ｂ）高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる界面活性剤系であって、低ＨＬＢ界面活性剤が、ｉ）中鎖または長鎖遊離脂肪酸；および ii）中鎖または長鎖モノ／ジグリセリドまたはソルビタン中鎖または長鎖エステルあるいはその混合物の混合物であり、高ＨＬＢ界面活性剤が、 iii）サルファートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性サルファート、アリールサルファート、脂肪性−アリールサルファートまたはその混合物）； iv）スルホナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホナート、アリールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその混合物）；ｖ）スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホスクシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホスクシナートまたはその混合物）；または vi）前記iii）、および／またはiv）、および／またはｖ）のいずれかの混合物であり、ここに、高ＨＬＢ界面活性剤は、所望により、中鎖または長鎖脂肪酸の塩および／または非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤と混合されていてもよい、界面活性剤系と; （ｃ）水性親水性相とからなる医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、前記の各（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の成分と、（ｄ）水溶性の生物学的に活性な薬剤とからなる医薬上許容される、安定な、自己乳化性ミクロエマルジョンを提供するものであって、混合により安定した自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する。意外にも、脂肪性、好ましくは、アルキルもしくはジアルキルサルファートまたはスルホナートまたはスルホスクシナートの中鎖塩をミクロエマルジョンに配合することにより、本発明に係る処方にて投与した場合の生物学的に活性な薬剤の吸収がさらに向上することが見いだされた。油と低ＨＬＢ界面活性剤が一緒になって持続親油相を形成することは当業者にとって明らかであろう。本発明の好ましい具体例において、医薬上許容される、安定な、自己乳化性ミクロエマルジョンは、（ａ）油と；（ｂ）高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる界面活性剤系であって、低ＨＬＢ界面活性剤が、ｉ）中鎖または長鎖遊離脂肪酸；および ii）中鎖または長鎖モノ／ジグリセリドまたはその混合物の混合物であり、高ＨＬＢ界面活性剤が、 iii）中鎖アルキルもしくはジアルキルサルファートまたはその医薬上許容される塩； iv）中鎖アルキルもしくはジアルキルスルホナートまたはその医薬上許容される塩; ｖ）中鎖アルキルもしくはジアルキルスルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩；または vi）前記iii）、および／またはiv）、および／またはｖ）のいずれかの混合物であり、ここに、高ＨＬＢ界面活性剤は、所望により、中鎖脂肪酸の塩および／または非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤と混合されていてもよい、界面活性剤系と；（ｃ）水性親水性相と；（ｄ）水溶性の生物学的に活性な薬剤とからなり、混合により、安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する。好ましい界面活性剤系は、高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなり、ここに高ＨＬＢ界面活性剤は中鎖脂肪性アルキルもしくはジアルキルサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩、好ましくは塩であって、高ＨＬＢは、所望により、中鎖脂肪酸と混合されていてもよく、および／または所望により、非イオン性を特徴とする高ＨＬＢ界面活性剤と混合されていてもよい。好ましくは、高ＨＬＢ界面活性剤を中鎖脂肪酸の医薬上許容される塩と混合する。好ましくは、第２の低ＨＬＢ界面活性剤は、中鎖モノまたはジグリセリドまたはその混合物である。ミクロエマルジョンにおいて用いる高および低ＨＬＢ界面活性剤の鎖長は同一の長さである必要はない。例えば、中鎖脂肪酸は８個の炭素数であり、中鎖脂肪酸塩は１０個の炭素数であってもよい。本明細書にて用いられる「中鎖脂肪酸」または「中鎖アルキルまたはジアルキル」なる用語中の「中鎖」なる語は、飽和、モノ−不飽和またはポリ−不飽和の６〜１２個、好ましくは８〜１０個の炭素原子を有し、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない炭素鎖をいい、脂肪酸鎖は所望により置換されていてもよい。本明細書にて用いられる「長鎖脂肪酸」または「長鎖アルキルまたはジアルキル」なる用語中の「長鎖」なる語は、飽和、モノ−不飽和またはポリ−不飽和の１４〜２２個、好ましくは１４〜１８個の炭素原子を有し、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない炭素鎖をいい、「中鎖」について前記したように所望により置換されていてもよい。油相または親油性相に用いられる適当な油は医薬上許容されるものであり、脂肪酸トリグリセリド（グリセロールの脂肪酸トリエステル）、プロピレングリコールの脂肪酸ジエステル、および／またはポリオールエステルまたはその混合物を包含する。脂肪酸基は中鎖または長鎖基またはその混合物であってもよい。本明細書にて用いる場合、親油性相における「中鎖ポリオールエステル」なる語中に用いる「ポリオール」なる語は、多価アルコールより誘導される１またはそれ以上のエステル結合、すなわち２またはそれ以上のヒドロキシル基を含有する炭素骨格を有する化合物である。かかるエステルを形成するためのそのような炭素骨格は、限定されるものではなく、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を包含する。ＰＥＧはまた高分子単位としてエチレングリコールを有するポリグリコールをいう。好ましくは、該ポリオールはプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールである。本発明にて用いる適当な脂肪酸トリグリセリドおよびプロピレングリコールの脂肪酸ジエステルは、天然、半合成または合成のものであり、種々の脂肪酸トリグリセリドおよび／またはプロピレングリコールの脂肪酸ジエステルまたは他のポリオールエステルの混合物を包含する。かかる混合物は、中鎖および長鎖脂肪酸トリグリセリドおよびジエステルの物理的混合物だけでなく、例えば、エステル交換により、中鎖および長鎖脂肪酸基を含むように化学的に修飾されたトリグリセリドおよび／またはジエステルも包含する。加えて、かかる適当な親油性相の中鎖エステルはまたポリエチレンをベースとするものを包含する。プロピレングリコールおよびポリエチレンベースについての適当な例は、商品名ＭＹＲＩＴＯＬ；ＣＡＰＴＥＸ（カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ（Karlsham Lipid Specialties）オハイオ州，コロンバス）、例えば、ＣＡＰＴＥＸ２００；ＭＩＧＬＹＯＬ（ＢＡＳＦ）、例えば、等級品ＭＩＧＬＹＯＬ８４０：ＳＯＦＩＴＩＧＥＮ（Huls America Inc.，ニュージャージー州、ピスカタウェイ）、例えばＳＯＦＩＴＩＧＥＮ７６７；ＬＡＢＲＡＦＡＣおよびＬＡＢＲＡＳＯＬ（Gattefosse Corp.，ニュージャージー州、ウェストウッド）、例えばＬＡＢＲＡＳＯＬＣＭ−１０で入手可能なものを包含する。プロピレングリコールは、例えば、ＣＡＰＴＥＸ２００であり、Ｍｉｇｌｙｏ１８４０はプロピレングリコールジカプリル酸／ジカプリン酸系である。ＰＥＧベース系はＳｏｆｔｉｇｅｎであって、ＰＥＧ−６カプリル／カプリン・グリセリド系であり；ＬＡＢＲＡＦＡＣＣＭ−１０はグリセロールであって、Ｃ₈およびＣ₁₀脂肪酸のＰＥＧエステルであり、ＬＡＢＲＡＳＯＬはＰＥＧ− ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドエステル系である。好ましい中鎖脂肪酸トリグリセリドの場合、脂肪酸組成物は、所望によりカプリン（Ｃ₁₀）酸と混合していてもよいカプリル（Ｃ₈）酸（例、５０〜１００％（ｗ／ｗ）のカプリル酸および０〜５０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸）のトリグリセリドである。適当な例は、商品名ＭＹＲＩＴＯＬ；ＣＡＰＴＥＸ（カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ、オハイオ州，コロンバス）、例えば、ＣＡＰＴＥＸ３００、ＣＡＰＴＥＸ３５０、ＣＡＰＴＥＸ３５５、ＣＡＰＴＥＸ８５０およびＣＡＰＴＥＸ８０００；ＭＩＧＬＹＯＬ（ＢＡＳＦ）、例えば、等級品ＭＩＧＬＹＯＬ８０８、ＭＩＧＬＹＯＬ８１０、ＭＩＧＬＹＯＬ８１２（リノール酸トリグリセリド配合）およびＭＡＺＯＬ１４００（マザー・ケミカル、イリノイ州、ガーニー）を包含する。代表的製品の脂肪酸含量を以下の表を示す（製造業者のデータ）；Ｃ₆およびＣ₁₂はカプロイルおよびラウロイル脂肪性アシル鎖を表す。適当な長鎖脂肪酸トリグリセリドは、通常、中性植物、植物油および魚油、例えば、鮫油、ココナツ油、オリーブ油、パーム油、ゴマ油、落下生油、ヒマシ油、サフラワー油、サンフラワー油および大豆油より得られ、天然状態にて、または全てもしくは部分的に水素化していてもよい。大豆油はオレイン酸（２５％）、リノール酸（５４％）、リノレン酸（６％）、パルミチン酸（１１％）およびステアリン酸（４％）トリグリセリドからなり、一方サンフラワー油はオレイン酸（１３％）、リノール酸（７６％）、ステアリン酸（４％）およびパルミチン酸（５％）トリグリセリドからなる。適当には、かかる長鎖脂肪酸トリグリセリドにおいて、大部分の脂肪酸成分はＣ₁₈−モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、例えば、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸である。他の適当なトリグリセリドはエステル交換されたトリグリセリドを包含し、中性および長鎖トリグリセリド、例えば、カプリル酸およびカプリン酸基を含有するトリグリセリドの混合物をオレイン酸またはリノール酸に富む植物油と化学的に反応させることにより合成してもよい。適当なかかるエステル交換トリグリセリドの例は、カールシャム・リピッド・スペシャルティーズより、ＣＡＰＴＥＸ８１０Ａ−Ｄおよび９１０Ａ−Ｄとして入手可能な製品を包含し、それは典型的には、３０−８０％カプリン酸およびカプリル酸、１０−５０％リノール酸（８１０シリーズ）または１０−６０％オレイン酸＋５％までのリノール酸（９１０シリーズ）および２５％までの他の酸からなる。プロピレングリコールの適当な脂肪酸ジエステルは、中鎖および長鎖脂肪酸ジエステルを包含する。好ましくは、ジエステルは中鎖脂肪酸から形成され、より好ましくはカプリル酸およびカプリン酸から、最も好ましくはカプリル酸から形成される。好ましいジエステルは、約５０ないし１００％のカプリル酸および０ないし５０％のカプリン酸からなる。そのうち適当なものは、カプリル酸（６８％）、カプリン酸（２７％）およびカプロン酸（４％）（製造業者のデータ）からなるＣＡＰＴＥＸ２００製品（カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ）である。本発明にて用いる高ＨＬＢ界面活性剤は、脂肪性、アリールまたは脂肪性−アリールサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートである。該脂肪性基は中鎖または長鎖アルキルまたはジアルキル基である。中鎖部は、前記したように、Ｃ₆〜Ｃ₁₂、好ましくはＣ₈〜Ｃ₁₀を含有し、長鎖部はＣ₁₄〜Ｃ₂₄を、好ましくはＣ₁₄〜Ｃ₁₈を含有する。脂肪性鎖は分枝または分枝していなくてもよく、所望により、置換されていてもよく、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってもよい。好ましくは、脂肪性基は中鎖長である。サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナート基と連結するのに２つの可能な形態がある。１つは脂肪性アシルエステル結合であり、他方はエステル結合である。脂肪性またはアリール基がサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートと脂肪性アシルエステル結合を形成する場合、すなわち、付加的なカルボニル［Ｃ（Ｏ）］基を含有する場合、脂肪性（またはアリール）基はエステル結合の脂肪酸部として区別されるようになる。脂肪性アシルエステル結合は、例えば、Ｃ_6-12−Ｃ（Ｏ）−ＯＳ（Ｏ）₃Ｎａ＋である。これは、本明細書にてエステル結合と称される、Ｃ_6-12Ｃ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）₃Ｎａ＋の一般に認識されている結合と異なる。この用語は、Ｃ_6-12ＯＨ基とスルホン酸のスルホンエステルを形成するＯ−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎａ⁺基と反応させることに由来する。好ましくは、該結合はエステル結合であり、脂肪性アシルエステル結合ではない。より好ましくは、結合基は中鎖アルキルまたはジアルキル基である。本明細書にて用いる場合、「アリール」サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートなる語は、所望により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基を意味する。適当なアリールスルホナートは、例えば、ベンゼンサルファートまたはスルホナート、ナフチルサルファートまたはスルホナートを包含する。サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートと連結するについて１以上の部位が可能である場合、該化合物は脂肪性およびアリール結合の両方の混合物、例えばドデシルまたはラウリルベンゼンサルファートまたはスルホナートまたはスルホスクシナートであってもよい。本明細書にて用いるこの組み合わせを「脂肪性−アリール」と称する。好ましくは、この例における該脂肪性基は中鎖アルキルまたはジアルキル基である。適当な長鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートは、限定されるものではないが、ミリスチン（Ｃ１４）、パルミチン（Ｃ１６）、パルミトレイン酸（Ｃ１６：１）ステアリン（Ｃ１８）、オレイン酸（Ｃ１８：１）、バセエン（vaceenic）酸（トランスオレイン酸）またはリノール酸（Ｃ１８：２）を包含する。適当には、アルキルおよびジアルキル部は、異なる中鎖および長鎖部の混合物、例えば、Ｃ１２とＣ１６基を有するジアルキルサルファートである。好ましくは、サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートは中鎖アルキルまたはジアルキル誘導体である。適当な中鎖基は、限定されるものではないが、オクチル（Ｃ₈）、デシル（Ｃ₁₀）、ドデシル（Ｃ₁₂）、イソオクトアノイル、またはジオクチル、ジデシルもしくはジドデシルを包含する。好ましくは、中鎖基はオクチル、デシル、ドデシルまたはジオクチルである。さらに好ましくは、高ＨＬＢはオクチル、デシル、ドデシルまたはジオクチルスルホスクシナートであるか、またはオクチル、デシルまたはドデシルサルファートである。本発明のさらに別の態様は、本明細書にて用いる高ＨＬＢ界面活性剤として、種々の脂肪性、アリールまたは脂肪性−アリールサルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートの混合物を組み合わせることである。適当には、サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートは、医薬上許容される水溶性の塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、またはアンモニウムもしくはＮ（Ｒ）₄（Ｒはアルキルである）誘導体と称される第四級アンモニウム塩であるか、またはエタノールアミンまたはトリエタノールアミンのような第一級および第二級（プロトン化）アミン塩である。好ましくは、該塩はアルカリ金属塩である。適当には、該塩は中鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、例えばオクチル、デシルまたはドデシルサルファートであるか、またはジアルキルスルホスクシナートの塩であり、そのうちナトリウムジオクチルスルホスクシナートおよびナトリウムドデシルサルファートが好ましい。ナトリウムジオクチルスルホスクシナート（ＤＳＳ）およびナトリウムドデシルサルファート（ＳＤＳ）は、各々、４１および４０の推定ＨＬＢ値を有する。本発明にて用いる適当な中鎖遊離脂肪酸は、カプリル（Ｃ₈）、カプリン（Ｃ₁ ₀ ）およびラウリン（Ｃ₁₂）酸ならびにその混合物を包含する。好ましい遊離脂肪酸はカプリルおよびカプリン酸であり、最も好ましくはカプリル酸である。中鎖脂肪酸の好ましい塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩である。好ましい中鎖脂肪酸塩はカプリル酸ナトリウムおよびカプリン酸ナトリウムであり、各々、２３および２１の推定ＨＬＢ値を有する。最も好ましい中鎖脂肪酸塩はカプリル酸ナトリウムである。適当には、高ＨＬＢ界面活性剤の総重量に対する遊離中鎖脂肪酸の割合は約１０：１から１：１の範囲にあり、より適当には約４：１〜１：１である。好ましくは、界面活性剤系は、第１の低ＨＬＢ界面活性剤（遊離脂肪酸）に加えて、別の（第２の）低ＨＬＢ界面活性剤、例えば中鎖または長鎖脂肪酸モノグリセリド、中鎖または長鎖脂肪酸ジグリセリド、該モノおよびジグリセリドの混合物、またはソルビタン中鎖エステルからなる。好ましくは、第２の低ＨＬＢ界面活性剤は中鎖モノまたはジグリセリドあるいはその混合物である。適当には、第１の低ＨＬＢである遊離脂肪酸の第２の低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合は１０：１〜１：１０である。好ましくは、該割合は５：１〜１：５であり、最も好ましくは３：１〜１：１である。本発明に関して適当な非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤は、限定されるものではないが、（ａ）ポリオキシエチレン脂肪性アシルエステル、例えばＭＹＲＪ（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション）の商品名で入手可能な型のポリオキシエチレンステアリン酸エステル、例えばＭＹＲＪ５２製品（ポリオキシエチレン４０ステアラート）；（ｂ）ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば、ＴＷＥＥＮ（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション）の商品名で入手可能なポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、例えばＴＷＥＥＮ２０、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１および８５など、このうちＴＷＥＥＮ８０特に好ましい；（ｃ）ポリエチレングリコール長鎖アルキルエーテルのようなＰＥＧグリセロールエーテルであり、ポリエチル化グリコールラウリルエーテルおよびＰＥＧ脂肪性アルコールエーテルを包含し；（ｄ）長鎖アルキルエステルのようなＰＥＧグリセロールエステルであり、ＰＥＧ−モノステアラート含する。本明細書中で用いる場合、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤は、好ましくは、１３〜２０のＨＬＢ値を有する。本発明のミクロエマルジョンにおいて、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤は、通常、多量の水相を可溶化し得るミクロエマルジョンを生成するための補助高ＨＬＢ界面活性剤として配合される。しかし、かかるミクロエマルジョンは、一般に、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が不在のミクロエマルジョンよりも比較的粘性である。適当には、付加的な高ＨＬＢ界面活性剤（例えば、脂肪酸塩および／または非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤）に対する高ＨＬＢ界面活性剤（脂肪性、アリールまたは脂肪性−アリールサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナート）の量は、高ＨＬＢ界面活性剤全重量の約１０％ないし１００％以下（ｗ／ｗ）である。好ましくは、約５０ないし１００％（ｗ／ｗ）であり、最も好ましくは、８０％ないし１００％（ｗ／ｗ）である。第２の低ＨＬＢ界面活性剤は、適当には、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、モノおよびジグリセリドの混合物、またはソルビタン中鎖もしくは長鎖脂肪酸エステル、ならびにこれら低ＨＬＢ界面活性剤の混合物である。適当なモノおよびジグリセリドは、各々、種々の脂肪酸モノおよびジグリセリドの混合物を包含し、脂肪酸基は中鎖または長鎖長のものであるか、またはその混合物の長さである。好ましくは、第２の低ＨＬＢ界面活性剤は、前記のような、脂肪酸モノグリセリドである。界面活性剤系は、加えて、限定されるものではないが、以下に示すような他の界面活性剤を含有してもよい：ｉ）アニオン性、カチオン性または両性イオンであるリン脂質、特にレシチン、例えば大豆レシチン、卵レシチンまたは卵ホスファチド、コレステロールまたは長鎖遊離脂肪酸（例、オレイン酸）のような他の脂質； ii）限定されるものではないが、コール酸塩、デオキシコール酸塩など、タウロコール酸ナトリウムおよびＣ₆−Ｃ₁₈脂肪性アシルカルニチンを包含する、胆汁酸塩およびそのアルカリ金属塩； iii）臭化セチルアンモニウムのようなカチオン性界面活性剤。適当な中鎖脂肪酸モノおよびジグリセリドはカプリル酸およびカプリン酸から形成される。適当な混合物は、約５０〜１００％のカプリル酸および約０〜５０％のカプリン酸からなる。モノおよびジグリセリドの混合物は、好ましくは少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％のモノグリセリドからなる。適当なこれらの商業上の供給源は、ＣＡＰＭＵＬ（カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ（Karlsham Lipid Specialities））の商品名で入手可能な製品、例えば、モノグリセリド（７７％）、ジグリセリド（２１％）および遊離グリセロール（１．６％）からなり、脂肪酸組成が、カプロン酸（３％）、カプリル酸（６７％）およびカプリン酸（３０％）であるＣＡＰＭＵＬＭＣＭならびにモノグリセリド（７０〜９０％）、ジグリセリド（１０〜３０％）および遊離グリセロール（２〜４％）を有し、脂肪酸組成が、少なくとも９８％のカプリル酸からなるＣＡＰＭＵＬＣ８を包含する（オレアートとして表示される製造業者のデータ；実際のＣ８／１０モノおよびジグリセリド含量は、各々、約４５％）。本発明の好ましい具体例において、低ＨＬＢ界面活性剤は、少なくとも約８０重量％の、好ましくは少なくとも約９０重量％の、さらに好ましくは少なくとも約９５重量％のカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物を含むモノおよびジグリセリドの混合物、好ましくはカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物、さらに好ましくはカプリル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物を含有する。これら界面活性剤の製品は、例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ３０８（Huls America，Inc．）（約８０ −９０重量％のカプリル酸モノグリセリド含有）；およびグリセロールモノカプリリン（シグマ・ケミカルズより１−モノオクタノイル−ラク−グリセロールとして製造）（約９９重量％のカプリル酸モノグリセリド含有）；およびグリセロールモノカプラート（シグマ・ケミカルズより１−モノデカノイル−ラク−グリセロールとして製造）（約９９重量％のカプリン酸モノグリセリド含有）を包含する。適当な長鎖脂肪酸モノグリセリドは、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノパルミタートおよびグリセロールモノステアラートを包含する。適当な市販品の例は、ＭＹＶＥＲＯＬの商品名で入手可能な製品、例えば、ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９２（サンフラワー油モノグリセリド）および１８−９９（ナタネ油モノグリセリド）、ＭＹＶＡＴＥＸおよびＭＹＶＡＰＬＥＸ（各々、イーストマン・コダック・ケミカルズ（Eastman Kodak Chemicals），ニューヨーク州、ロチェスターから入手）を包含する。さらに有用な長鎖脂肪性アシルモノグリセリド含有製品は、ＡＲＬＡＣＥＬ１８６（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション（ICI Americas Inc.）より入手可能）であり、これはグリセロールモノオレアートに加えて、プロピレングリコール（１０％）を含む。ＭＹＶＥＲＯＬ１８〜９２の主な脂肪酸は、オレイン酸（１９％）、リノール酸（６８％）およびパルミチン酸（７％）であり、一方、ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９の主な脂肪酸はオレイン酸（６１％）、リノール酸（２１％）、リノレン酸（９％）およびパルミチン酸（４％）である。適当には、このような長鎖モノグリセリドにおいて、主な脂肪酸成分は、Ｃ₁₈の飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、好ましくはＣ₁₈のモノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸である。加えて、ＭｙｖａｔｅｘＳＭＧの商品名で入手可能な製品であるモノグリセリドのジアセチル化およびジスクシニル化製品も有用である。本発明において用いるのに適当なソルビタン長鎖エステルは、ＳＰＡＮ８０およびＡＲＬＡＣＥＬ８０の商品名で市販されているソルビタンモノオレアートならびにＳＰＡＮ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ８３の商品名で市販されているソルビタンセスキオレアートを包含する。本発明において用いるのに適当なソルビタン中鎖エステルは、ソルビタンカプリラート、ソルビタンカプラート、ソルビタンラウラートを包含する。適当には、第１および第２の低ＨＬＢ界面活性剤は、約２〜８のＨＬＢ平均値を有する。ＣＡＭＰＵＬＭＣＭ、ＭＹＶＥＲＯＬ１８〜９９、ＡＲＬＡＣＥＬ８０、ＡＲＬＡＣＥＬ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ１８６製品のＨＬＢ値は、各々、約５.５〜６、３.７、４.３、３.７および２.８であり、一方、カプリル酸およびカプリン酸のＨＬＢは、各々、５.８および４.８である。１−モノカプリリンの推定ＨＬＢは約８.０である。本発明の好ましい具体例において、ミクロエマルジョンは、中鎖脂肪酸成分、例えば、カプリル酸およびカプリン酸から誘導されるもの、特に、カプリル酸からの誘導体からなる。したがって、好ましいミクロエマルジョンは、ＣＡＰＴＥＸ３５５、８１０、ＣＡＰＴＥＸ８０００またはＣＡＰＴＥＸ２００、特にＣＡＰＴＥＸ８０００；ＣＡＰＭＵＬＭＣＭまたはＣＡＰＭＵＬＣ８、特にＣＡＰＭＵＬＣ８；およびカプリル酸／カプリル酸ナトリウムおよび／またはカプリン酸／カプリン酸ナトリウム、特にカプリル酸／カプリル酸ナトリウムの混合物を含有する。本明細書において用いる場合、「治療剤」または「生物学的に活性な物質」なる語は、治療薬および／または予防薬（以下「薬剤」とも称する）としての用途を有する化合物だけでなく、診断薬としても有用である化合物も意味するものである。かかる物質は親水性相に溶解し、少なくとも処方中に用いた高ＨＬＢ界面活性剤のＨＬＢ値を有し、薬剤が親油性相よりも親水性相中に優先的に溶解するものである。かかる物質はペプチドおよび非ペプチドの両方を含む。適当なペプチドは、小ペプチドだけでなく大ペプチド／ポリペプチドおよび蛋白質も包含する。適当なこのようなペプチドは、好ましくは約１００〜１００００、より好ましくは約１００〜約６０００の分子量を有する。特に好ましいのは、２〜３５アミノ酸基を有するペプチドである。高分子量のペプチド、分子量が１００００より大きく、約５００００までのペプチドも本発明のミクロエマルジョンに応用できる。適当な小ペプチドは、約２〜約１０、より好ましくは約２〜約６個のアミノ酸基を有する。好ましい小ペプチドは、平均分子量が約６００のテトラペプチドであるフィブリノゲン受容体拮抗物質（ＲＧＤ含有ペプチド）を包含する。これらのペプチド拮抗物質は、１ピコモル／ｍｌの低い血漿中レベルで非常に有効な血小板凝集抑制物質である。好ましいフィブリノゲン拮抗物質は、ペプチドシクロ（Ｓ,Ｓ）−Ｎ^a−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ −Ｐｅｎ−ＮＨ₂（アリ（Ali）ら、ＥＰ０３４１９１５、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）およびペプチドシクロ（Ｓ,Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミド（ＥＰ０４２３２１２、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）を包含する。本発明において有用な他のフィブリノゲン拮抗物質は、ピエルシュバチャー（Pierschbacher）ら、ＷＯ８９／０５１５０（ＵＳ／８８／０４４０３）；マルグリー（Marguerie）、ＥＰ０２７５７４８；アダムス（A dams）ら、ＵＳ４８５７５０８；ジマーマン（Zimmerman）ら、ＵＳ４６８３２９１；ナット（Nutt）ら、ＥＰ０４１０５３７、ＥＰ０４１０５３９、ＥＰ０４１０５４０、ＥＰ０４１０５４１、ＥＰ０４１０７６７、ＥＰ０４１０８３３、ＥＰ０４２２９３７およびＥＰ０４２２９３８；アリら、ＥＰ０３７２４８６；オーハ（Ohba）ら、ＷＯ９０／０２７５１（ＰＣＴ／ＪＰ８９／００９２６）；クライン（Klein）ら、ＵＳ４９５２５６２；スカーボロー（Scarborough）ら、ＷＯ９０／１５６２０（ＰＣＴ／ＵＳ９０／０３４１７）；アリら、ＰＣＴ／ＵＳ９０／０６５１４およびＰＣＴ／ＵＳ９２／００９９９により開示されているペプチド；アリら、ＥＰ０３８１０３３およびＥＰ０３８４３６２に開示されているペプチド様化合物；およびＲＧＤペプチドシクロ−Ｎ^a−アセチル−Ｃｙｓ −Ａｓn−Ｄｔｃ−Ａｍｆ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ（ここに、Ｄｔｃは４,４’−ジメチルチアゾリジン−５−カルボン酸、Ａｍｆは４−アミノメチルフェニルアラニンを意味する）である。ＲＧＤペプチドは、通常、親水性相１ｇ当たり約４００ｍｇまでの、または処方１ｇ当たり０.１〜４０ｍｇの量でミクロエマルジョン処方中に含まれていてもよい。本発明において有用な他のペプチドは、モマニー（Momany）、ＵＳ４４１１８９０およびＵＳ４４１０５１３；ボウアーズ（Bowers）ら、ＵＳ４８８０７７８、ＵＳ４８８０７７７、ＵＳ４８３９３４４；およびＷＯ８９／１０９３３（ＰＣＴ／ＵＳ８９／０１８２９）に開示されている他のＲＧＤ含有ペプチド；ペプチドＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂ （ここに、Ｎａｌはβ−ナフチルアラニンを意味する）およびモマニー、ＵＳ４２２８１５８、ＵＳ４２２８１５７、ＵＳ４２２８１５６、ＵＳ４２２８１５５、ＵＳ４２２６８５７、ＵＳ４２２４３１６、ＵＳ４２２３０２１、ＵＳ４２２３０２０、ＵＳ４２２３０１９およびＵＳ４４１０５１２に開示されているペプチドを包含するが、これに限定されるわけではない。他の適当なペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）Ｈｉｓ−Ｄ− Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂（モマニー、ＵＳ４４１１８９０、その開示を出典明示により本明細書の一部とする）などのヘキサペプチドを包含する。これは、有用には、親水性相１ｇ当たり約２５０ｍｇまでの、または処方１ｇ当たり０.１〜２５ｍｇの量で含まれる。本発明のミクロエマルジョンにおいて用いるのに適当な大ポリペプチドおよび蛋白質は、インスリン、カルシトニン、エルカトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチドおよびブタソマトスタチンならびにその類似体および同族体を包含する。他の適当な大ポリペプチドは、ピエルシュバチャー（Pierschbacher）ら、ＵＳ４５８９８８１（＞３０残基）；ビットル（Bittle）ら、ＵＳ４５４４５００（２０〜３０残基）；およびダイマーシ（Dimarchi）ら、ＥＰ０２０４４８０（＞３４残基）により開示されているものを包含する。本発明において有用な他の種類の化合物は、有効なＬＨ放出活性を示すかまたはＬＨＲＨ活性を阻害するＬＨＲＨの類似体または同族体；造血活性を有するＨＰ５の類似体または同族体；血圧降下活性を有するエンドテリンの類似体または同族体；抗侵害受容活性を有するエンケファリンの類似体または同族体；クロレシストキニンの類似体または同族体；免疫抑制活性を有するシクロスポリンＡの類似体または同族体；心房ナトリウム排泄増加因子の類似体または同族体；ペプチド作用性抗腫瘍薬；ガストリン放出ペプチドの類似体または同族体；ソマトスタチンの類似体または同族体；ガストリン拮抗物質；ブラジキニン拮抗物質；ノイロテンシン拮抗物質；ボンベシン拮抗物質；オキシトシン作用物質および拮抗物質；バソプレシン作用物質および拮抗物質；ヒルジン類似体または同族体；細胞保護性ペプチド−シクロリノペプチドの類似体または同族体；アルファＭＳＨ類似体；ＭＳＨ放出因子（Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂）の類似体または同族体；コラゲナーゼを阻害するペプチド；エラスターゼを阻害するペプチド；レニンを阻害するペプチド；ＨＩＶプロテアーゼを阻害するペプチド；アンジオテンシン転換酵素を阻害するペプチド；キマーゼおよびトリプターゼを阻害するペプチドおよび血液凝固酵素を阻害するペプチドを包含する。他の適当な薬剤は、非ペプチド治療剤、例えば抗生物質、抗菌薬、抗腫瘍薬、心血管および腎臓薬、抗炎症薬、免疫抑制剤および免疫剌激薬およびＣＮＳ剤を包含する。好ましくは、薬剤は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド（ＲＧＤペプチド）、ＧＨＲＰ（Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂ ）、バソプレシン、カルシトニンまたはインスリンのようなペプチド、より好ましくは、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチドシクロ（Ｓ,Ｓ）−Ｎ^a−アセチル −Ｃｙｓ−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ₂またはシクロ（Ｓ,Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ −Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミドまたはＧＨＲＰである。好ましい態様において、本発明は、経口投与され、生物学的活性を維持し、それによりペプチドの生物学的利用能が満足できるものではない従来の処方の欠点を克服する、ペプチドからなるミクロエマルジョンの形態の組成物を提供する。特に、本発明は、経口投与に都合よいばかりでなくペプチドの生物学的利用能にも適当な十分に高い濃度のペプチド調製および投与を可能にする組成物を提供する。水溶性薬剤の場合、本発明の（ｗ／ｏ）組成物中への配合率は親水性相中のその溶解度にのみ制限される。生理学的ｐＨ（３〜１０の範囲）にある等張水相を用いて、活性成分の一体性および組成物の安定性を失うことなく、高ＨＬＢの低ＨＬＢ（遊離脂肪酸）に対する比率を適当に修飾することにより薬剤の溶解を促進してもよい。水性親水性相は、水または等張セイライン溶液を含むのが適当であり、さらに選択された親油性相と不混和性の医薬上許容される溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトールおよび他のモノまたはジサッカリドを含んでもよい。油、低および高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相のすべての混合物から本発明の範囲に含まれる安定な自己乳化性ミクロエマルジョンが得られるわけではないことは当業者には容易に理解できる。しかし、適当な割合は、相図により当業者には容易に決定できる。説明する目的で、中鎖アルキルまたはジアルキルサルファートまたはスルホナートまたはスルホスクシナート塩、遊離脂肪酸（第１の低ＨＬＢ界面活性剤）、油、第２の低ＨＬＢ界面活性剤、および水溶液の好ましい系を考える。この系は５成分からなるが、２つの対（遊離脂肪酸／サルファートまたはスルホナートまたはスルホスクシナート塩および油／第２の低ＨＬＢ界面活性剤）を、各々、一定割合に保つことによって変数の数を３つに減少させることにより、疑似三相図を作成することができる。これら３つの変数は、各々、三角形の一辺で表わされる。このように、第１図において、（１）は一定割合Ｘの油と第２の低ＨＬＢ界面活性剤の混合物を表し、（２）は親水性（水性）相を表し、（３）は一定割合Ｙの遊離脂肪酸とサルファートまたはスルホナートまたはスルホスクシナート塩を表す。例えば、点「Ａ」は４０％油十第２の低ＨＬＢ界面活性剤、１０％水性相および５０％遊離脂肪酸＋サルファートまたはスルホナートまたはスルホスクシナート塩のミクロエマルジョンを表す。第２の低ＨＬＢ界面活性剤または遊離脂肪酸のいずれかが削除された場合、変数（１）または（３）はもはや一定割合とする必要はなく、対応する相図が作成できることは当業者に明らかであろう。本発明のミクロエマルジョンが存在する相図の領域は、油および第２の低ＨＬＢ界面活性剤の混合物（一定割合）を遊離脂肪酸＋サルファートまたはスルホナートまたはスルホスクシナート塩（一定割合）および親水性相に対して滴定することにより決定され、相分離点、曇点および透明点を明記する。清澄、透明な組成は、安定したミクロエマルジョンの形成を示すものである。ついでこれら組成を相図上にプロットし、第１図に示すように、ミクロエマルジョン領域、すなわち、清澄、透明な組成物（ミクロエマルジョン）から混濁組成物への移行を表す境界を生成する。安定で透明な系が得られたら、色素可溶化、水中の分散性および導電率の測定などの簡単な試験を行って、ミクロエマルジョンが（ｏ／ｗ）または（ｗ／ｏ）型のいずれであるかを決定する。水溶性色素は（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョン中に分散し、一方（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョン中では元の形態のままである。同様に、（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは一般に水中に分散するのに対して、（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは、一般に、分散しない。加えて、（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは電気を通すのに対して、（ｗ／ｏ）は通さない。系の等方性は偏光下での試験により確認できる。ミクロエマルジョンは等方性であり、したがって、偏光下で試験した場合、非複屈折である。本発明の範囲内にあるミクロエマルジョンは、疑似三相図のミクロエマルジョン存在領域内にあるものである。したがって、本発明は、種々の成分の相対的割合が第１図のような疑似三相図のミクロエマルジョン存在領域内にある、前記の安定な自己乳化性（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する組成物を提供する。異なる割合ＸおよびＹについて、相図の代表的な範囲を作成するこのプロセスにより、本発明の範囲内にある安定した自己乳化性ミクロエマルジョンを得る種々の成分の適当な量を決定できる。適当には、該油はミクロエマルジョンの約５〜９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０〜８０％（ｗ／ｗ）からなる。適当には、総合した低ＨＬＢ界面活性剤は、ミクロエマルジョンの約１５〜８５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２０〜７０％（ｗ／ｗ）からなる。適当には、総合した高ＨＬＢ界面活性剤は、ミクロエマルジョンの約５〜約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５〜約５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約７. ５〜約３０％（ｗ／ｗ）からなる。適当には、親水性相は、ミクロエマルジョンの０よりもほんの少し大きな値から約４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.１〜約２０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０.１〜約１０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約１〜５％（ｗ／ｗ）からなる。一般に、多量の親水性相を供給することが望ましい場合、これは、親油性成分を犠牲にし、高ＨＬＢ界面活性剤の相対量を増加させることにより調和されうることは当業者には容易に理解できる。油および第２のＨＬＢ界面活性剤を合し、種々の割合で混合する。油の第２の低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が約５：１〜約１.５：１、好ましくは約４：１〜約２：１の範囲にある場合に、ミクロエマルジョン全体を通して相対的に低粘度である有用な（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが得られる。油の第２の低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１に向かって増加していくにつれて、ミクロエマルジョン領域は側辺（１）および（３）により形成される相図の頂点に向かって小さくなる傾向にある。好ましいミクロエマルジョンにおいて、遊離脂肪酸および脂肪性アルキルまたはジアルキルサルファート、またはスルホナート、またはスルホスクシナート塩は、好ましくは、ミクロエマルジョンの約５〜約７５％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５〜約５０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約７.５〜約３０％（ｗ／ｗ）の範囲にて存在する。本発明のミクロエマルジョンは実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手段で見た場合、透明または乳白色である。均質状態において、これらは偏光下で試験した場合、光学的に等方性（非複屈折）である。低温および外界温度で、長時間にわたって、相分離、白濁または沈殿を生じることなく、優れた安定性を示す。処方は、種々の温度、例えば４℃、室温、３７℃および５０℃、好ましくは４ ℃または室温で安定な形態で貯蔵できる。過剰量の水性相で希釈すると、本発明のミクロエマルジョンは逆に（ｏ／ｗ）エマルジョンに変わりやすい。好ましくは、本発明のミクロエマルジョンの小滴または粒子の直径は、例えばレーザー光散乱技法による数平均直径として測定した場合、１５０ｎｍ未満、より好ましくは１００ｎｍ未満、さらに好ましくは５０ｎｍ未満、最も好ましくは５〜３５ｎｍの範囲である。種々の相は、所望により、さらに以下の成分をある少量にて、例えば３％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは１％（ｗ／ｗ）未満にて含んでもよいが、これに限定されない：ｉ）酸化防止剤、例えば没食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびその混合異性体、ｄ−α−トコフェロールおよびその混合異性体、アスコルビン酸、プロピルパラベン、メチルパラベンおよびクエン酸（モノ水和物）； ii）安定化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース； iii）抗菌薬、例えば安息香酸（ナトリウム塩）； iv）プロテアーゼ阻害剤、例えばアプロチニン。本発明は室温（２３℃）で液体またはゲルであるミクロエマルジョンだけでなく、治療する動物の体温で液体であるが、室温で固体であるミクロエマルジョンもまた包含する。このような固体ミクロエマルジョンは、高融点油、所望により、高融点低ＨＬＢ界面活性剤を用いて容易に調製できる。このような適当な油または低ＨＬＢ界面活性剤は室温以上、好ましくは３０℃以上の融点を有し、それは当該分野において周知である。適当な高融点油は、硬化ココナツ油およびパーム油およびその混合物、例えばHydrokote油（カールチャム・リピッド・スペシャリティズより入手）、硬化落花生油および種々の硬化植物油を包含する。また、プロピレングリコールとラウリン酸のトリエステルおよびジエステルの混合物、例えば、Witespol Ｈ−１５製品（ドイツのHulsより入手可能）が適当である。それはトリおよびジエステルの９：１混合物を含有する。適当な高融点低ＨＬＢ界面活性剤は、サフラワー油モノグリセリド、例えばＭＹＶＥＲＯＬ１８−９２および１８−９９製品を包含する。本発明は、水性流体を添加すると、Ｏ／Ｗエマルジョンおよびミクロエマルジョンに変わるミクロエマルジョンを提供する。Ｏ／Ｗミクロエマルジョンに変わる系において、水性相は、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、マンニトール、プロピレングリコール、モノおよびジサッカリドおよびその混合物のような化合物の、好ましくは、１０−９５重量％、好ましくは２０−７０重量％、さらに好ましくは２０−５０重量％溶液である。本発明のミクロエマルジョンは、その成分を接触させた場合、自発的または実質的に自発的に、即ち実質的にエネルギーを供給することなく、例えば均質化および／またはミクロ流動化または他の機械的撹拌により与えられるような高い剪断エネルギーの非存在下で形成される。したがって、該ミクロエマルジョンは適当な量を穏やかに手動で混合するかまたは必要ならば確実に混合するように撹拌する簡単なプロセスにより室温で容易に調製できる。好ましくは、薬剤を親水性相中に、直接またはそのストック溶液の希釈化により溶解させ、これを次にあらかじめ混合した油および、用いるならば、第２の低ＨＬＢ界面活性剤の組合せに、続いて脂肪酸塩、遊離脂肪酸および非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤（またはその逆）に混合しながら添加する。別法として、油および界面活性剤、および薬剤不含親水性相を混合することにより、まず薬剤不含ミクロエマルジョンを調製し、ついでこれにさらに薬剤を溶解した親水性相を添加する。室温で固体であるミクロエマルジョンは、混合を促進するために、種々の成分がすべて液体であるような高温、例えば４０〜６０℃を用いて調製してもよい。ついで、かかるミクロエマルジョンを室温にまで降温させ、その間に固化が起こる。本発明のミクロエマルジョンは治療剤からなる医薬組成物であり、ヒトを含む動物に投与してもよい。従って、別の態様において、本発明は有効量の前記した医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することからなる治療法を提供する。治療効果を得るのに必要な薬剤の量は選択した薬剤、症状の性質および程度、および治療を受ける動物によって変わることは当業者には理解でき、最終的には医師の裁量による。さらには、薬剤の最適量および各投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、治療を受ける患者によって決定され、このような最適値は常套手段により決定できる。また、治療の最適経路、即ち投与する回数も通常の治療法決定試験を用いて容易に確認できることは明らかである。さらに別の態様において、本発明は、医薬の製造における、前記した油、高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる界面活性剤系（ここに、高ＨＬＢ界面活性剤は、中鎖脂肪酸と混合した、所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤と混合してもよい、脂肪性、アリールまたは脂肪性−アリールサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナート塩である）、治療薬および親水性相の使用を提供する。本発明の医薬組成物は、非経口、経腸または粘膜を介して、例えば、注射により、あるいは経口、局所、直腸、結腸または膣内投与により投与してもよい。したがって、組成物はそれに適した形態にされる。例えば、経口投与用の医薬組成物はソフトゼラチンカプセルにされ、ある種の医薬組成物の粘性は直接局所投与するのに適当である。結腸および直腸投与するのに固体処方が好ましい。薬剤を含まない本発明のミクロエマルジョン組成物は新規であり、薬剤含有ミクロエマルジョンに対する前駆体として有用である。したがって、別の態様において、本発明は、油と；高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる界面活性剤系（ここに、高ＨＬＢ界面活性剤は、中鎖脂肪酸と混合した、所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤と混合してもよい、脂肪性、アリールまたは脂肪性− アリールサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナート塩である）と、水性親水性相とからなる組成物であって、混合により安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する組成物を提供する。本発明を以下の記載例（薬剤不含組成物）および実施例（薬剤含有組成物）により説明するが、これに限定されない。記載例記載例１−代表的組成物の相図記載例４でセイラインを用いる以外、すべて、水性相として脱イオン水を用い、以下の代表系に関して疑似三相図を作成した：ＣＡＰＴＥＸ８０００およびＣＡＰＭＵＬＣ８（割合２：１）、カプリル酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナート（割合３：１）および水性相（セイラインまたは脱イオン水）からなる系について疑似三相図を作成した。ミクロエマルジョンが形成される相図の領域を、ＣＡＰＴＥＸ８０００およびＣＡＰＭＵＬＣ８の混合物をカプリル酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナートならびにセイラインの溶液に対して滴定することにより決定し、相分離点、曇点および透明点を明記する。得られた相図を第２図に示す。広範囲に及ぶ清澄な、透明液体（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが利用できる。これらは室温および３７℃で安定である。過剰量の水性相で希釈すると、混濁状態の（ｏ／ｗ）エマルジョンへの変移が観察された。同様な方法にて、表に示す所定の他の系について相図を作成し、得られた相図を第３図ないし第５図に示す。類似する範囲のミクロエマルジョン領域が得られた。ミクロエマルジョンは領域全体にわたって相対的に低粘度であることが判明した。加えて、水性相を脱イオン水からセイライン（記載例４）に変えると、高ＨＬＢ界面活性剤のイオン特性より予想されるように、水性相を低レベルで供給できることが明らかにされた。実施例実施例１〜２は、ＣＡＰＴＥＸ８０００およびＣＡＰＭＵＬＣ８（割合２：１）；カプリル酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナート（割合３：１）および水性相ならびにＧＨＲＰ（Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂）（分子量約８５０）またはＲＧＤペプチド（シクロ（ｓ,ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ^a−メチル）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ− Ａｓｐ−（２−メルカプト）−フェニルアミド）（分子量約６５０）のいずれかからなるｗ／ｏミクロエマルジョン記載する。その相対割合を、以下の表に示す：まず適量の薬剤を適量の水性相に、またはより好ましくはストック溶液を用いて溶解させることにより薬剤含有親水性相を調製し、ついで該混合物をさらに必要ならば渦巻き状に撹拌しながら希釈して、完全に溶解させることによりこのようなミクロエマルジョンを処方した。ついで、薬剤を含有する親水性相を適量（重量）の油および第２の低ＨＬＢ界面活性剤の混合物に添加し、これにジオクチルナトリウムスルホスクシナートの遊離脂肪酸中溶液を穏やかに撹拌しながら（マグネティックホットプレートスターラー）添加した。別法として、薬剤を含有する親水性相をジオクチルナトリウムスルホスクシナートの遊離脂肪酸中溶液に添加した。この混合物を完全に混合し、ついで油＋第２の低ＨＬＢ界面活性剤の混合物に加えた。必要ならば、ついで、薬剤含有のミクロエマルジョンを対応する薬剤不含ミクロエマルジョンで希釈して、薬剤濃度を調節した。生物学的実施例カルセインの生物学的利用能標準的無意識ラット実験（ウォーカー（Walker）ら、ライフ・サイエンス（Li fe Science）４７，２９−３６，１９９０）を用いて、試験化合物であるカルセイン［５（６）−カルボキシ−フルオロセイン、分子量＝６２３］を前記のいずれかの実施例におけるミクロエマルジョンとして投与した場合の十二指腸内生物学的利用能を評価し、同一化合物を同一経路であるが、等張トリス緩衝液として投与した場合に得られる評価と比較した。血漿試料中の化合物の濃度を蛍光分光学を用いて測定する。ミクロエマルジョン１ｋｇ当たり約１.２５マイクロモルまたは１.０ｍｌを十二指腸内（ｉ.ｄ.）投与した後、生物学的利用能を測定し、等張トリス緩衝液として投与した場合の生物学的利用能と比較する。前記した生物学的利用能測定は、当業者にとって十分に理解できるものであるが、便宜上、以下に繰り返し記載する：吸収実験について用いる場合、雄ラットを一夜絶食させる。溶液またはミクロエマルジョンからの化合物（この場合、カルセイン）の静脈内（ｉ.ｖ.）または十二指腸内（ｉ.ｄ.）投与を常法に従って行う。ｉ.ｖ.投与の場合、絶食させたラットをロムパン（Rompun）（５ｍｇ／ｋｇ）およびケトセット（ketset）（３５ｍｇ／ｋｇ）の混合物を腹腔内注射して麻酔し、静脈用カテーテルを装着する。一日、ラットを手術から回復させる。カテーテルを装着したラットを化合物の投与前１８時間絶食させた。各化合物を側尾− 静脈投与により投与する。０.５ｍｌのアリコートの血液試料を０、１、３、５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０および１８０分で採集した。０分の試料は投与の１５分前に採集する。１６００ｘｇで５分間遠心分離に付すことにより、血漿を全血から取り出し、ついで試料当たり２５０μｌのアリコートを−２０℃で貯蔵する。血液ペレットを１２.５単位のヘパリン処理したセイラインで復元し、静脈用カテーテルを介してラットに戻す。実験後、ラットをペントバルビタールを静脈内投与して殺す。ｉ.ｄ.投与の場合、静脈用カテーテルに加えて、十二指腸用カテーテルを外科的に麻酔ラットに装着し、動物を４ないし５日間手術より回復させる。化合物を溶液またはミクロエマルジョンより十二指腸用カテーテルを介して投与する。血液試料（０.５ｍｌアリコート）を静脈用カテーテルを介してヘパリン処理したエッペンドルフ（eppendorf）管にて０、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０および１４４０分で採集する。０分試料は投与の１５分前に採集する。ｉ.ｖ.投与プロトコルにて前記したように、血漿を分析用に採集し、血液をラットに戻す。各ラットの時間経後の大便を、軟便、軟便／水便または粘性のランクで評価する。吸収実験の終わりに（投与後、４〜６時間または２４時間）、二酸化炭素を用いて窒息させて殺し、採血する。ついで、腹部切開を行い、完全なＧＩ管を摘出し、５０ｘ倍率の顕微鏡で観察する。カルセインの血漿中濃度を、パーキン・エルマー・ＬＳ・５０発光分光計を用い、４９０および５１５ｎｍの励起および放射波長で蛍光により測定する。生物学的利用能（％Ｆ）を、以下の式を用いて、ｉ.ｄ.またはｉ.ｖ.投与後のＡＵＣ（血漿中濃度−時間曲線下の面積）より算定する：％Ｆ＝（ＡＵＣ_id／ＡＵＣ_iv）ｘ（用量_iv／用量_id）ｘ１００本発明の処方を以下の方法により活性成分を有するまたは有しないＧＩ剌激評価について試験する。ラットにおける経口投与／ＧＩ刺激評価この試験において使用するのに適当なラットは、雄スプレーグードーリ（（Sp rague-Dawley）、帝王切開出産、無ウイルス抗体；チャールス・リバー・ラボラトリース（Charles River Laboratories））である。ラットを実験の前日一夜絶食させる。所望の投与量のミクロエマルジョンを１０ｍｇ／ｋｇを越えない量で強制飼養により投与する。実験の終了時に動物を二酸化炭素を用いて窒息させることにより殺し、採血する。腹部切開を行い、胃および十二指腸粘膜の全体的観察を裸眼および顕微鏡（ニコンＳＭＺー１０型双眼顕微鏡）を用いて行う。本発明の一態様は、経口投与によりＧＩ管に沿って障害があったとしてもほとんどないペプチドを含むかまたは含まないｗ／ｏ自己乳化性ミクロエマルジョンの処方である。例えば本発明の処方を、強制飼養により経口投与する（好ましくは１処方につきラット３匹）。２４時間後、動物を採血して、腹部切開により、裸眼および顕微鏡の両方で観察する。動物の胃および十二指腸の両方の粘膜表面を調べて、裸眼で病変がないかどうかを見る。ラットにおけるＲＧＤペプチドの経口生物学的利用能以下に記載する操作において、前記したようにして処方した、例えばミクロエマルジョン１ｇ当たり３ｍｇのペプチド（例えば、ＲＧＤフィブリノゲン受容体拮抗物質含有ペプチド）を含有するミクロエマルジョンを以下の方法にて経口生物学的利用能に関して試験する。ａ）セイライン中ペプチドの静脈内（ｉｖ）投与絶食したラットに腹腔内（ｉｐ）注射を行い、外科手術により大腿動脈カテーテルを設置する。ラットを１日の間、手術から回復させた。カテーテルを挿入したラットを実験前１８時間絶食させる。各ラットに側尾静脈投与により以下のようにして調製した溶液から３ｍｇのペプチドを投与する：１０.８４ｍｇのペプチドを０.９％セイライン溶液で８ｍｌにする。０.５ｍｌアリコートの血液試料を０、１、３、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０および１８０分に採集する。０分の試料を投与する１５分前に採取する。１６０００Ｘｇで５分間遠心分離することにより血漿を全血から取り出し、次に該血漿を−２０℃で１試料当たり２５０μｌのアリコートにて貯蔵する。血液ペレットをヘパリン処理したセイライン溶液で復元し、カテーテルを介して適切なラットに戻す。実験後、ラットにペントバルビタールを静脈内投与して殺す。ｂ）ミクロエマルジョン中ペプチドの十二指腸内（ｉｄ）投与絶食したラットに麻酔カクテルを腹腔内注射し、外科手術により頚静脈および十二指腸用カテーテルを挿入する。ラットを４〜５日間、手術から回復させる。カテーテルを挿入したラットを実験前１８〜２０時間絶食させる。各ラットにミクロエマルジョン中またはセイライン溶液中のいずれかのペプチド１０ｍｇを投与する。０、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０および１４４０分にヘパリン処理したエッペンドルフ管中に頚静脈カテーテルを介して０.５ｍｌアリコートの血液試料を集める。０分の試料を十二指腸用カテーテルにより投与の１５分前に採取する。血漿を分析のために採集し、血液を前記静脈内投与（項ａ）において記載したようにラットに戻す。１４４０分後、ラットをペントバルビタールの静脈内投与により殺し、採血し、全体的観察のためにＧＩ管を摘出する。ｃ）ペプチド血漿濃度の分析ＨＰＬＣ分析用の試料の前後に標準体を置く。０〜２００ｎｇのペプチドについて５０μｌアリコート、１０００〜２０００ｎｇのペプチドについて２５μｌアリコート、１００００ｎｇのペプチドについて１５μｌアリコート、各サンプルの５０μｌアリコートをポストカラム蛍光検出により分析する。蛍光クロマトグラフィーデータを集め、ネルソン・クロマトグラフィー・データ・システム（ Nelson Chromatography Data System）を用いて積分する。ピーク面積（Ｙ）およびペプチド標準濃度（Ｘ）を用いて、式：勾配＝（Ｘ＊Ｙの合計）／（Ｘ²の合計）から原点を通した直線の勾配を決定する。勾配は、試料に関するピーク面積比およびペプチド血漿濃度間の関係を表わす。ｄ）生物学的利用能の計算まず、０〜２４０分での血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）を各ラットについて測定する。十二指腸内投与の場合、以下の式により、静脈内投与の平均ＡＵＣを用いて各動物に関して生物学的利用能（％）を決定する：［（ＡＵＣ_id／ＡＵＣ_iv）＊（用量_iv／用量_id）］＊［１００］。ついで、ペプチド用量のフィブリノゲン受容体拮抗物質を配合した前記処方を含有するミクロエマルジョンを十二指腸内投与した後のラットにおけるＲＧＤペプチドに関する経口生物学的利用能のデータを、前記方法により得ることができる。適用可能ならば、本発明の処方をin vivo活性について試験する。活性成分の１つとして、フィブリノゲン受容体拮抗物質を本明細書にて用い、血小板凝集試験を利用し、ミクロエマルジョン由来のペプチドの薬理活性を測定する。これら研究を以下に示すように行う。イヌにおける経口投与／血小板凝集試験この試験において用いたイヌは、オス雑種（Mongrel）（即ち混合種）である。イヌを実験の前日一夜絶食させる。留置カテーテル用に選択した頭部静脈を以下のようにして準備する：該当部分の毛をまず剃り、７０％アルコール中に浸したガーゼで清浄にする。留置カテーテルを頭部静脈中に置き、３.８％クエン酸ナトリウムを満たしたルエル（luer）ロックアダプターにつなぐ。カテーテルをしっかりテープで固定する。血液サンプルを採取する場合、０.３ｍｌの血液を実際の試料採取の前に個別の１ccシリンジ中に採取し、ルエルロックアダプター中に含まれるクエン酸ナトリウムにより血液サンプルが希釈されるのを防ぐ。次に２.７ｍｌの血液を３ccシリンジ中に抜き取り、０.３ｍｌの３.８％クエン酸ナトリウムを含み、適当な時点で標識したベノジェクト（Venoject）真空管中にいれる。３.８％クエン酸ナトリウム中血液試料を含む管を静かに２、３回倒立させて、成分を混合し、次に全血凝集試験のために１ｍｌを採取する。残りの血液試料をエッペンドルフ管に移し、遠心分離により上清血漿を取り出して新しい管に移し、ついでその後のＨＰＬＣ分析のために凍結させ、ペプチド含量を測定する。０時点の直後に血液試料を採取し、ペプチドを含むかまたは含まない適量のミクロエマルジョンを、サイズ１２のゼラチンカプセルを用いてイヌに経口投与する。血液試料を次にクロモ−ログ（Chromo-Log）全血凝集検出計を用いて血小板凝集阻害に関して試験する。試料を試験する前に装置を３７℃に加温し、プローブを蒸留水および柔らかいブラシで清浄にする。プローブを凝集検出計に取付け、セイライン溶液のキュベット中にいれ、凝集検出計中のサイドキュベットウェル中にて加温する。実際の検定に関しては、ベノジェクト真空管中の０.３ｍｌの３.８％クエン酸ナトリウムと混合した２.７ｍｌの血液試料の１ｍｌをキュベットに添加し、凝集検出計のウェル中に入れる。撹拌棒をキュベット中にいれ、９００ｒｐｍにセットする。プローブを試験キュベット中にしっかりといれ、蓋を閉める。ベースライン、ゼロおよび目盛りをセットする。目盛りは２０を５オームに等しく設定する。撹拌キュベットを５分間静置し、この時点で、５μｌのコラーゲンを撹拌した全血に添加し、キュベット中５μｌ／ｍｌの最終溶液を得る。一旦、勾配の変化がコラーゲン添加のベースラインに達したら反応を２分間モニターし、２分間の勾配を用いて変化をオーム／分で計算する。変化（オーム／分）を対照の％で計算する。対照値を、−１５および０時の平均により決定する。各使用後、プローブを取り出し、蒸留水で清浄にし、柔らかい布およびブラシで拭う。考察および結論イヌは、本発明にて関心のあるペプチドの一種、ＲＧＤ含有フィブリノゲン受容体拮抗物質の薬理効果を評価するための良好なモデルであると考えられる。実験を、３ｍｇ／ｋｇのペプチド用量または０.５ｍｌ／ｋｇのミクロエマルジョン用量を用いて、前記のようにして行う。ペプチドをセイライン溶液中経口投与する対照実験を先に独立して行い、ミクロエマルジョン−処方ペプチドで見られる効果との有用な比較に供する。本発明にて用いる活性成分の一つが成長ホルモン放出ペプチドであるため、in vivo活性に関する適当な検定を以下のようにして行う。ＧＨＲＰ含有のミクロエマルジョンのin vivo試験前記実施例に従って、組成物を含むミクロエマルジョン（ｗ／ｗ）を調製する。調製後、これをin vivo評価の前に外界温度で安定な形態にて約４８時間さらに貯蔵する。ＧＨＲＰペプチド、Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂のセイライン溶液中対照溶液（１.５ｍｇ／ｍｌ）もまた調製する。雄ラットに３ｍｇ／ｋｇでＧＨＲＰのセイライン溶液（対照）および前記ミクロエマルジョン中溶液を十二指腸内に一回投与することで投与を行う（各ケースにおいて３匹のラットを用いる）。実際のサンプリングおよび投与の前に、各ラットをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、最終容積１ｍｌまでセイライン溶液で希釈）で麻酔する。ラットを実験を通して麻酔にかけたままにする。投与は以下のようにして行う：小さい切開（２〜３ｃｍの長さ）を腹部中心線上に行い、次に十二指腸筋肉上に巾着縫合を行う。巾着縫合の中心に小さな穴を開け、その中にツベルクリンシリンジに取り付けたブラント２３Ｇスタブ針を挿入して用量をデリバリーする。投与の終了後、巾着縫合を縛り、開口を閉じる。切開部を創傷クリップで閉じる。頚静脈用カテーテルから以下の間隔で０.２ｍｌの血液試料を採取する：−１５、０、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０および１２０分。血液試料を氷上で貯蔵し、続いてＲＩＡ法により、成長ホルモンについて分析する。前記実験から得られた試料の分析は、ＧＨＲＰの薬理活性を測定するのに必要である。正のデータは成長ホルモン放出ペプチドが本発明のミクロエマルジョン処方に由来して経口的に活性であることを示している。しかし、血液濃度および実際の生物学的利用能を観察された薬理活性と互いに関連させる必要がある。治療的全身性投与に必要な活性成分の量は、もちろん選択した化合物の、症状の性質および重篤度、治療を受けるヒトを含む哺乳動物により変わり、最終的には医師の裁量による。最後に、本発明はまた、有効量の本明細書において定義した医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することからなる治療法を包含する。好ましくは、治療薬は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド、成長ホルモン放出ペプチドまたはその類似体もしくは同族体、バソプレシンまたはその類似体もしくは同族体、エルカトニン、カルシトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチド、ブタソマトスタチンまたはその類似体もしくは同族体、またはインスリンまたはその類似体もしくは同族体から選択される。病状および前記した各治療薬ならびに他の治療薬の使用は当業者には公知である。これら薬剤の多くについて、かかる使用が既に各特許にて副分類されている。例えば、血小板凝集阻害剤、成長促進剤、骨粗鬆症用および糖尿病用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 38/11 38/22 38/23 38/28 9455−4ＣＡ６１Ｋ 37/26 9455−4Ｃ 37/30 9455−4Ｃ 37/34

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）油と；（ｂ）高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる界面活性剤系であって、低ＨＬＢ界面活性剤が、ｉ）中鎖または長鎖遊離脂肪酸；および ii）中鎖または長鎖モノ／ジグリセリドまたはソルビタン中鎖または長鎖エステルあるいはその混合物の混合物であり、高ＨＬＢ界面活性剤が、 iii）サルファートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性サルファート、アリールサルファート、脂肪性−アリールサルファートまたはその混合物）； iv）スルホナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホナート、アリールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその混合物）；ｖ）スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホスクシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホスクシナートまたはその混合物）；または vi）前記iii）、および／またはiv）、および／またはｖ）のいずれかの混合物であり、ここに、高ＨＬＢ界面活性剤は、所望により、中鎖または長鎖遊離脂肪酸の塩および／または非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤と混合されていてもよい、界面活性剤系と；（ｃ）水性親水性相と；（ｄ）水溶性の生物学的に活性な薬剤とからなる医薬組成物であって、混合すると、安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する医薬組成物。２．油が医薬上許容される脂肪酸トリグリセリド、プロピレングリコールの脂肪酸ジエステル、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルまたはその混合物である請求項１記載の組成物。３．脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸ジエステルおよび脂肪酸ポリオールエステルが、中鎖脂肪酸部からなる請求項２記載の組成物。４．脂肪酸トリグリセリドまたは脂肪酸ジエステルが、所望によりカプリン酸部を混合していてもよいカプリル酸からなる請求項３記載の組成物。５．高ＨＬＢ界面活性剤が中鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートあるいはその塩である請求項１または２記載の組成物。６．塩が医薬上許容される水溶性アルカリ金属塩、アンモニウムまたは第四級アンモニウム塩である請求項５記載の組成物。７．高ＨＬＢ界面活性剤がジオクチルスルホスクシナートまたはドデシルサルファートまたはその塩である請求項５または６記載の組成物。８．低ＨＬＢ界面活性剤が成分として中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリドまたはその混合物からなる請求項１記載の組成物。９．中鎖モノおよびジグリセリドがカプリル酸およびカプリン酸から形成される請求項８記載の組成物。１０．約５０〜１００％のカプリル酸および約０〜５０％カプリン酸モノおよびジグリセリドからなる請求項９記載の組成物。１１．遊離脂肪酸がカプリル酸、カプリン酸またはその混合物から選択される中鎖脂肪酸である請求項１記載の組成物。１２．低ＨＬＢ界面活性剤が中鎖脂肪酸モノグリセリド、中鎖脂肪酸ジグリセリドおよび中鎖遊離脂肪酸の混合物からなる請求項１記載の組成物。１３．所望により、中鎖脂肪酸の塩からなっていてもよい請求項１〜１２のいずれか１つに記載の組成物。１４．高ＨＬＢ界面活性剤が中鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートあるいはそん塩である請求項１３記載の組成物。１５．中鎖成分がオクチル、デシル、ドデシルまたはその混合物である請求項１３記載の組成物。１６．生物学的に活性な物質がペプチドである治療薬である請求項１記載の組成物。１７．ペプチドがフィブリノゲン受容体拮抗ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド、バソプレシン、カルシトニンまたはインスリンである請求項１６記載の組成物。１８．高融点油および／または高融点低ＨＬＢ界面活性剤からなり、室温で固体であって、体温で液体である請求項１記載の組成物。１９．油、界面活性剤および水性相の相対的割合が第２図の疑似三相図のミクロエマルジョン存在領域の範囲内にある請求項１記載の組成物。２０．有効量の請求項１に記載の医薬組成物をそれを必要とする患者に投与することからなる治療法。２１．水性親水性相が１０〜９６重量％のソルビトール、ポリエチレングリコール、マンニトール、プロピレングリコール、モノおよびジサッカリド、およびその混合物の溶液からなる請求項１記載の組成物。２２．油の融点が室温以上である請求項１記載の組成物。