JPH08505645A - 結晶性ペニシリン誘導体並びにその製造及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ナトリウム２α―メチル―２β―（１，２，３―トリアゾール―１―イル）―メチルペナム―３α―カルボキシレート―１，１―ジオキシド（タゾバクタムナトリウム）の濃縮水溶液に、アセトン及びエタノールから選択される溶媒を溶媒：水比が約９５：５（ｖ／ｖ）〜約９９：１（ｖ／ｖ）となる量で添加し、得られた溶媒混合物から所望の生成物を結晶化することにより得ることのできる結晶性ナトリウム２α―メチル―２β―（１，２，３―トリアゾール―１―イル）―メチルペナム―３α―カルボキシレート―１，１―ジオキシド一水和物（結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物）。結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は、β―ラクタム抗生物質との併用において高いβ―ラクタマーゼ阻害活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】 結晶性ペニシリン誘導体並びにその製造及び使用 技術分野 本発明は、新規な結晶性ペニシリン誘導体である結晶性２α―メチル―２β― （１，２，３―トリアゾール―１―イル）―メチルペナム―３α―カルボン酸― １，１―ジオキシド並びにその製造及び医薬における使用に関する。 背景技術 ＥＰＯＳ９７４４６にはある種のペニシリン誘導体が開示され； 特に、下式 で表される２α―メチル―２β―（１，２，３―トリアゾール―１―イル）―メ チルペナム―３α―カルボン酸―１，１―ジオキシド（以下、「タゾバクタム」 と称する）及びその薬学的に許容される塩、とりわけナトリウム塩、が公知のβ ―ラクタム抗生物質との組み合わせにおいてβ―ラクタマーゼ阻害として有用で ある、即ち、β―ラクタム抗生物質の抗菌活性を増加すると報告されている。 しかしながら、現在まで、タゾバクタムナトリウムは、非晶状態でのみ固形物 、例えば、凍結乾燥物として得られていた。このような固形物は吸湿性であり、 安定性に劣り、精製には困難な操作、例えば、凍結乾燥操作が要求される。 したがって、これら全ての欠点を克服するタゾバクタムナトリウムの結晶性改 良物が必要とされている。 生成物を結晶化する最初の試みでは、要求された結果が得られなかった：タゾ バクタムナトリウムの水への溶解度が高いため、生成物が水性媒体から結晶化す ることは期待できなかった。この仮定は、濃縮タゾバクタムナトリウム水溶液が メタノールによっては、生成物のその溶媒への溶解度に起因して結晶化できない という知見によって支持され；さらには、溶媒としてメチルエチルケトン／水９ ５：５（ｖ／ｖ）を用いる試み及び酢酸エチル／水９５：５（ｖ／ｖ）を用いる 試みは、結晶化することなく相分離を生じて失敗した。したがって、水の非存在 下での結晶化が試みられた：公知の方法に基づき、タゾバクタムをメタノールに 懸濁し、１当量のナトリウム２―エチルヘキサノエートの酢酸エチル溶液を添加 した。結晶化させるために、得られた溶液に極性がより小さい溶媒を添加した。 次の溶媒を調査した：トルエン、ｔ―ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル 、ジメトキシエタン、ｉ―プロパノール及び酢酸エチル。全ての場合において、 非晶物質が分離され、それらは極めて吸湿性が高く且つ水と溶媒残留物を含有し ていた。 発明の開示 しかしながら、予想に反して、驚くべきことに、タゾバクタムナトリウムの結 晶性改良物、即ち、結晶性ナトリウム２α―メチル―２β―（１，２，３―トリ アゾール―１―イル）―メチルペナム―３α―カルボキシレート―１，１―ジオ キシド一水和物（結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物）が、水と、有機溶媒 であるアセトン及びエタノールのうちの一つとの間のバランスを注意深くとるこ とを含む特定の方法により水性媒体から調製できることが分かった。即ち、本発 明による結晶性ナトリウム２α―メチル―２β―（１，２，３―トリアゾール― １―イル）―メチルペナム―３α―カルボキシレート―１，１―ジオキシド一水 和物（結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物）の製造方法は、ナトリウム２α ―メチル―２β―（１，２，３―トリアゾール―１―イル）―メチルペナム―３ α―カルボキシレート―１，１―ジオキシド（タゾバクタムナトリウ ム）の濃縮水溶液に、アセトン及びエタノールから選択される溶媒を溶媒：水比 が約９５：５（ｖ／ｖ）〜約９９：１（ｖ／ｖ）となる量で添加し、得られた溶 媒混合物から所望の生成物を結晶化することを特徴とする。 タゾバクタムナトリウムは、例えば、ＥＰＯＳ９７４４６に記載の方法に準じ て得ることができる。 この結晶化法に使用されるタゾバクタムナトリウムの濃縮水溶液は、存在する タゾバクタム相当物１ｇ当たりの水の量が約０．１〜０．４ｇ、好ましくは約０ ．２５〜０．３５ｇでなければならない。 アセトン又はエタノール：水比は、臨界的である。比が９：１（ｖ／ｖ）では 、−２０°Ｃでさえ生成物を結晶化できない。結晶化に適当な比は、約９５：５ 〜９９：１（ｖ／ｖ）である。好ましい比は約９６：４〜９８：２であり、特に 好ましくは約９７：３である。結晶化は、約−１０〜＋３０°Ｃの温度、より好 ましくは＋５゜Ｃ〜室温の温度で、約１〜３０時間実施するのが好ましい。 最も好ましい溶媒は、アセトンである。上記推奨されるアセトン：水比での量 でアセトンを一度に添加することができ、得られた混合物を十分な時間、例えば 約１０〜３０時間放置して結晶化する。 しかしながら、好ましくは、添加されるアセトンを３容積に分割し、それらを 、ほぼ室温で濃縮タゾバクタム水溶液に順次添加する。第一容積は総アセトン容 積の約２３〜２７％であり、第二容積は総アセトン容積の約２４〜２８％であり 、第三容積は総アセトン容積の約４６〜５２％である。好ましくは、第一容積は 総アセトン容積の約２４〜２５％であり、第二容積は総アセトン容積の約２６〜 ２７％であり、第三容積は総アセトン容積の約４８〜５０％である。第一容積は 、小容積のメタノールとともに添加して第二容積の添加まで結晶化を延期させる ようにするのが好ましい。このために、第一容積のアセトンに添加されるメタノ ールは、添加される総アセトンの約１〜４％（ｖ／ｖ）が好ましい。第二容積の アセトンにより結晶化が開始し、この結晶化は、容器の壁をこするか、少量のタ ゾバ クタムナトリウム一水和物の結晶を結晶種として加えることにより促進できる。 第三容積のアセトンを添加後の結晶収率は、混合物を、例えば、約−１０〜＋１ ０゜Ｃの範囲の温度に冷却することにより向上することができる。 一般的に、タゾバクタムナトリウム一水和物の結晶は、形成後放置して十分な 時間、例えば、約１〜３０時間溶媒と平衡化し、その後、常法、例えば、濾過に より分離し、アセトンで洗浄し、そしてわずかに温度を上昇して、例えば、約＋ ２５〜＋４０°Ｃで、好ましくは減圧下で乾燥させる。 生成物の望ましくない分解は、室温以下で結晶化し、上記した温度及び圧力で 乾燥させることにより回避される。 結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は新規な化合物であり、上記した公知 の凍結乾燥物と比較して、吸湿性がなく、かなり保存安定性がよい。 結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物の非吸湿性は以下の測定方法で評価さ れ、その結果は、熱重量測定法による吸水率を表す第１図及び第２図により示さ れている。第１図は、凍結乾燥物は相対湿度を６０％まで増加すると自重の２０ ％まで連続的に水を吸収することを示している。これに対して、第２図は、結晶 性タゾバクタムナトリウム一水和物は、相対湿度６０％までは水と結合しないこ とを示している。これより相対湿度が高いと、塩は水で溶解した。 測定方法： 本測定は、例えば、医薬品研究、第２１巻、第１号、１１０〜１２５頁（１９ ９０）に記載の方法に準じて実施した。 １．乾燥後測定 物質（ＥＰＯＳ９７４４６によるタゾバクタムＮａ塩凍結乾燥物又は本発明に よる結晶性タゾバクタムＮａ塩一水和物）を恒量になるまで濃硫酸で乾燥後、規 定の相対湿度の空気中で恒量となるまで調整し、その後、重量変化を算出した。 ２．直接測定 物質を規定の相対湿度の空気中で恒量となるまでコンディショニングし、重量 変化を算出した。 凍結乾燥物と比較して結晶性塩がより安定であることは、以下のように明らか となった。 結晶性塩の入った２５０ｍｇアンプルと凍結乾燥物が入った２５０ｍｇアンプ ルを、種々の温度で１４日間保存後比較した。組成の基準は、分解生成物（２Ｓ ，３Ｓ）―２―アミノ―３―メチル―３―スルフィノ―４―（１Ｈ―１，２，３ ―トリアゾール―１―イル）―酪酸の百分率である（ＨＰＬＣ、即ち、高圧液体 クロマトグラフィーで測定）。表示の条件で１４日間保存後の百分率を、下表に 示す。 結晶性タゾバクタムナトリウムのβ―ラクタマーゼ阻害作用は、ＥＰＯＳ９７ ４４６による凍結乾燥物と一致し；結晶性塩がより安定性に優れていることから 、薬理学的活性が凍結乾燥物よりも優れている。 結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は、経口又は非経口薬、好ましくは非 経口薬のβ―ラクタム抗生物質と併用して使用するのが好ましい。 本発明の組成物は、経口投与用錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロ ップ剤、トローチ、液剤、懸濁剤等及び静脈内、皮下又は筋肉内注射用水性、懸 濁又は水溶性製剤とすることができる。 製剤に有用な担体は、ゼラチン、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム 、タルク、植物油、動物油、ポリアルキレングリコール等の一般的に使用される 薬学的に許容される非毒性担体である。担体は、希釈剤、結合剤、緩衝剤、防腐 剤、艶だし剤、崩壊剤、コーティング剤等の他の添加剤とともに使用できる。 また、製剤は、結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物を別個のアンプルに入 れ、後で別個のアンプルに入れた水性媒体に溶解するように提供することもでき る。結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は、以下で記載するようなβ―ラク タム抗生物質と混合できる。即ち、結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は、 ヒト及び他の哺乳動物の感染症に使用できる。 本発明の化合物、即ち、結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は、本発明に 準じて、β―ラクタム抗生物質、即ち、β―ラクタム環を有する抗生物質、例え ば、アンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリン、シクラシリン、メシリナム、 カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、アパルシリン 、メズロシリン、アスポキシシリン、タランピシリン、バカンピシリン、レナン ピシリン、ピブメシリナム、バクメシリナム、カリンダシリン又はカルフェシリ ン等のペニシリン類、好ましくは、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシ リン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、アパルシリン、メズロシ リン、アスポキシシリン又はバカンピシリン並びにセファロチン、セファロリジ ン、セファゾリン、セファピリン、セファセトリル、セフテゾール、セファマン ドール、セフォチアム、セフロキシム、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフ メノキシム、セフトリアキソン、セフゾナム、セフタジジム、セフォペラゾン、 セフピミゾール、セフピラミド、セフスロジン、セフォキシチン、セフメタゾー ル、ラタモキセフ、セフォテタン、セフブペラゾン、セフミノクス、フロモキセ フ、セファログリシン、セファレキシン、セフラジン、セファトリジン、セファ クロル、セフロキサジン、セファドロキシル、セフプロジル、セフロキシム・ア キセチル、セフォチアム・ヘキセチル、セフィキシム、セフテラム・ピボキシル 、セフポドキシム・プロキセチル、セフチブテン、セフェタメト・ピボキシル、 セフジニル、セフカメイト・ピボキシル、（６Ｒ，７Ｒ）―７―〔（Ｚ）―２― （２―アミノ―４―チアゾリル）―２―（メトキシイミノ）アセトアミド〕―３ ― （アジドメチル）―８―オキソ―５―チア―１―アザビシクロ〔４．２．０〕オ クタ―２―エン―２―カルボン酸又は（Ｅ）―２―（イソブトキシカルボニル） ―２―ペンテニル（６Ｒ，７Ｒ）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミノ―４―チア ゾリル）―２―（メトキシイミノ）アセトアミド〕―３―（アジドメチル）―８ ―オキソ―５―チア―１―アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ―２―エン―２― カルボキシレート等のセファロスポリン類、好ましくはセファロチン、セファロ リジン、セファゾリン、セファマンドール、セフォチアム、セフロキシム、セフ ォタキシム、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフトリアキソン、セフゾナム 、セフタジジム、セフォペラゾン、セファレキシン、セファクロル、セフロキシ ム、セフォチアム・ヘキセチル、セフィキシム又はセフテラム・ピボキシルを含 有する抗生物質と組み合わせて疾患の抑制や予防、とりわけβ―ラクタマーゼ産 生病原菌の抑制に使用できる。この際、結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物 は、β―ラクタム抗生物質の投与又は摂取の前、同時又は後に投与できる。結晶 性タゾバクタムナトリウム一水和物を、β―ラクタム抗生物質と同時に投与する 場合には、この目的のために特別組み合わせて投与してもよいし、結晶性タゾバ クタムナトリウム一水和物とβ―ラクタム抗生物質とを含有する配合剤の形態で 投与してもよく；このような配合剤も本発明の目的である。 結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物の投与量は、広範に変えることができ 、個々の要件及び抑制すべきβ―ラクタマーゼ産生病原菌についての各々の場合 に合わせることは勿論である。典型的には、β―ラクタム抗生物質約０．２５〜 ３ｇ／成人／日及び結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物約０．５〜２ｇ／日 ／成人から選択する。結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物：β―ラクタム抗 生物質重量比は、約１：１０〜約１０：１、好ましくは約１：９〜約３：４の範 囲であり、より好ましくは１：８〜１：１である。 結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物を含有する薬剤、さらに は、上記薬剤の製造方法も本発明の目的である。この薬剤の製造方法は、結晶性 タゾバクタムナトリウム一水和物と、必要に応じて治療に有効な一種以上の他の 物質とを、配合製剤とすることを特徴としている。これに関連して、本発明の目 的でもある上記した配合剤を参照されたい。特に、結晶性タゾバクタムナトリウ ム一水和物と上記β―ラクタム抗生物質とを含有する配合剤は、本発明の目的で ある。このような組み合わせは、β―ラクタマーゼ産生病原菌の抑制に適当であ る。 図面の簡単な説明 第１図は、タゾバクタムＮａ塩凍結乾燥物の吸着等温線であり； 第２図は、結晶性タゾバクタムＮａ塩一水和物の吸着等温線であり； 第３―１図及び第３―２図は、結晶性タゾバクタムＮａ塩一水和物のＸ線回折 図及びその走査データである。 発明を実施するための最良の形態 以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施 例に限定されない。 実施例１ 機械攪拌機、温度計、ｐＨ測定装置、５００ｍｌ滴下漏斗及び冷却浴を備えた ４５００ｍｌ４つ口容器内で、ＥＰＯＳ９７４４６に記載の方法に準じて得たタ ゾバクタム３６０．３ｇ（１．２モル）を、水７２０ｍｌに懸濁した。得られた 懸濁液を氷浴で５℃に冷却し、１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液１２００ｍｌを２ 時間かけて添加して処理した。ｐＨを４．５に調整した。無色透明溶液が得られ た。攪拌を３０分間継続し、ｐＨを確認し、４．５に調整した。ロータリーエバ ポレータを用いて減圧濃縮（浴温：最大３５℃）して、水約１２３ｇを含有する 粘稠油を得た。水の量は、重量差で求めた。 粘稠液を、室温で、メタノール７２ｍｌ及びアセトン１０００ｍｌで順次希釈 した。得られた透明溶液を、機械攪拌機と温度計を備えた６０００ｍｌ４つ口容 器に移し、アセトン１０８０ｍｌで希釈 した。溶液が濁り状態となり、少量の種結晶を添加した。混合物を室温で一晩攪 拌したところ、白色懸濁液が形成された。この懸濁液を、アセトン２０００ｍｌ で３時間かけて希釈し、５℃まで徐々に冷却し、この温度で４時間攪拌した。得 られた結晶を、ガラス漏斗により真空濾過して採取し、アセトン４００ｍｌで何 回かに分けて洗浄し、３０℃で水流減圧下オーブン乾燥して恒量とした。収量： 白色結晶としてナトリウム２α―メチル―２β―（１，２，３―トリアゾール― １―イル）―メチルペナム―３α―カルボキシレート―１，１―ジオキシド一水 和物３６１．４ｇ（８８．５％）。 Ｘ線回折図：第３―１図及び第３―２図参照 実施例２ 機械攪拌機、温度計、ｐＨ測定装置、５０ｍｌビュレット及び冷却浴を備えた ５００ｍｌフラスコ内で、ＥＰＯＳ９７４４６に記載の方法に準じて得たタゾバ クタム３０．０ｇ（１００ミリモル）を、水４３．０ｍｌに懸濁した。得られた 懸濁液を、１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液９６．９ｍｌで１０分間処理した。ｐ Ｈを４．５に調整した。無色透明溶液が得られた。攪拌を３０分間継続し、ｐＨ を確認し、４．５に調整した。ロータリーエバポレータを用いて減圧濃縮（浴温 ：最大３０℃）して、水９．１ｇを含有する粘稠油を得た。水の量は、重量差で 求めた。 濃縮液を、室温で、アセトン３４０ｍｌで希釈した。最初２相が形成され；攪 拌によって、白色懸濁液が徐々に形成された。これを室温で２１時間攪拌し、ガ ラスフィルターで濾過した。得られた結 晶を、アセトン５０ｍｌで洗浄し、３０℃で水流減圧下オーブン乾燥して恒量と した。収量：白色結晶としてナトリウム２α―メチル―２β―（１，２，３―ト リアゾール―１―イル）―メチルペナム―３α―カルボキシレート―１，１―ジ オキシド一水和物２７．９ｇ（８２％）。 Ｘ線回折図：実施例１と同一（第３―１図及び第３―２図） Ｈ―ＮＭＲスペクトル δ：１．２３（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．４９（ｄ ｄ，２Ｈ）、３．３４（Ｈ₂Ｏ）、３．８９（ｓ，Ｈ）、４．９２（ｄ，１Ｈ） 、５．００〜５．３０（ｑ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１ Ｈ） 相対湿度６０％までの吸湿性：なし（第２図参照） 実施例３ 機械攪拌機、温度計、ｐＨ測定装置、滴下漏斗及び冷却浴を備えた２００ｍｌ ４つ口容器内で、ＥＰＯＳ９７４４６に記載の方法に準じて得たタゾバクタム１ ０．０ｇ（３３．３ミリモル）を、水４３ｍｌに懸濁した。得られた懸濁液を氷 浴で５℃に冷却し、１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液３２ｍｌを２時間かけて添加 して処理した。ｐＨを４．４に調整した。無色透明溶液が形成された。攪拌を３ ０分間継続し、ｐＨを確認し、４．５に調整した。ロータリーエバポレータを用 いて減圧濃縮（浴温：最大３５℃）して、水２．８ｇを含有する粘稠油（１３． ５ｇ）を得た。水の量は、重量差で求めた。 粘稠油を、室温で、水２．２ｍｌ及びエタノールｌ２０ｍｌにより３時間で希 釈した。生成物は、ゆっくりと結晶化した。懸濁液を 一晩攪拌した。得られた結晶を、ガラス漏斗により真空濾過して採取し、エタノ ール１０ｍｌで洗浄し、４０℃で水流減圧下オーブン乾燥して恒量とした。収量 ：白色結晶としてナトリウム２α―メチル―２β―（１，２，３―トリアゾール ―１―イル）―メチルペナム―３α―カルボキシレート―１，１―ジオキシド一 水和物７．０ｇ（６１．７％）。 Ｘ線回折図：実施例１と同一（第３―１図及び第３―２図） 本発明の抗菌配合剤の調製例を以下に示す。 調製例１ アンピシリン ２００ｍｇ 結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物 ２００ｍｇ ラクトース １００ｍｇ 結晶性セルロース ５７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 合計 ５６０ｍｇ （１カプセル当たりの量） 上記成分を上記の割合で配合してカプセルとする。 調製例２ アモキシシリン １００ｍｇ 結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物 ７０ｍｇ ラクトース ３３０ｍｇ コーンスターチ ４９０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｍｇ 合計 １０００ｍｇ （１投与量当たりの量） 上記成分を上記の割合で配合して顆粒剤とする。 調製例３ バカンピシリン ７０ｍｇ 結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物 ７０ｍｇ ラクトース ３３ｍｇ 結晶性セルロース １５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ タルク ４ｍｇ コーンスターチ １５ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｍｇ 合計 ２２０ｍｇ （錠剤１個当たりの量） 上記成分を上記の割合で配合して錠剤とする。 調製例４ 結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物 １２０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ３ｍｇ コーンスターチ ２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 １５０ｍｇ （錠剤１個当たりの量） 上記成分を上記の割合で配合して錠剤とする。 調製例５ 静脈内投与用乾燥アンプルの製造： 結晶性ナトリウム２α―メチル―２β―（１，２，３―トリアゾール―１―イ ル）―メチルペナム―３α―カルボキシレート―１，１―ジオキシド一水和物０ ．５ｇと結晶性セフトリアキソン１ｇを常法により調製してアンプルに充填する 。投与前に、物質混合物を、生理食塩水４ｍｌに溶解する。 所望であれば、２種の活性成分を、２個の異なるアンプルに別個に充填できる 。 調製例６ 静脈内投与用乾燥アンプルの製造： 結晶性ナトリウム２α―メチル―２β―（１，２，３―トリアゾール―１―イ ル）―メチルペナム―３α―カルボキシレート―１，１―ジオキシド一水和物０ ．５ｇと結晶性ピペラシリン２ｇを常法により調製してアンプルに充填する。投 与前に、物質混合物を、生理食塩水４ｍｌに溶解する。 所望であれば、２種の活性成分を、２個の異なるアンプルに別個に充填できる 。 産業上の利用可能性 上記したように、本発明の結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は、上記し た公知の凍結乾燥物と比較して吸湿性ではなく、保存安定性がかなりよい。した がって、結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は、β―ラクタム抗生物質と併 用してβ―ラクタマーゼ阻害剤として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．結晶性ナトリウム２α―メチル―２β―（１，２，３―トリアゾール―１ ―イル）―メチルペナム―３α―カルボキシレート―１，１―ジオキシド一水和 物（結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物）。 ２．第３図に示すＸ線回折図により特徴付けられる結晶性ナトリウム２α―メ チル―２β―（１，２，３―トリアゾール―１―イル）―メチルペナム―３α― カルボキシレート―１，１―ジオキシド一水和物（結晶性タゾバクタムナトリウ ム一水和物）。 ３．ナトリウム２α―メチル―２β―（１，２，３―トリアゾール―１―イル ）―メチルペナム―３α―カルボキシレート―１，１―ジオキシド（タゾバクタ ムナトリウム）の濃縮水溶液に、アセトン及びエタノールから選択される溶媒を 溶媒：水比が約９５：５（ｖ／ｖ）〜約９９：１（ｖ／ｖ）となる量で添加し、 得られた溶媒混合物から所望の生成物を結晶化することにより得られる請求項１ 又は２に記載の結晶性ナトリウム２α―メチル―２β―（１，２，３―トリアゾ ール―１―イル）―メチルペナム―３α―カルボキシレート―１，１―ジオキシ ド一水和物（結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物）。 ４．ナトリウム２α―メチル―２β―（１，２，３―トリアゾール―１―イル ）―メチルペナム―３α―カルボキシレート―１，１―ジオキシド（タゾバクタ ムナトリウム）の濃縮水溶液に、アセトン及びエタノールから選択される溶媒を 溶媒：水比が約９５：５（ｖ／ｖ）〜約９９：１（ｖ／ｖ）となる量で添加し、 得られた溶媒混合物から所望の生成物を結晶化するこを特徴とする結晶性ナトリ ウム２α―メチル―２β―（１，２，３―トリアゾール―１―イル）―メチルペ ナム―３α―カルボキシレート―１，１―ジオキシド一水和物（結晶性タゾバク タムナトリウム一水和物）の製造方法。 ５．前記濃縮水溶液の含水量が、存在するタゾバクタム相当物１ｇ 当たりの水の量が約０．１〜０．４ｇ以下である請求項４に記載の製造方法。 ６．前記濃縮水溶液の含水量が、存在するタゾバクタム相当物１ｇ当たりの水 の量が約０．２５〜０．３５ｇである請求項５に記載の製造方法。 ７．アセトン又はエタノール：水比が約９６：４〜９８：２（ｖ／ｖ）の範囲 である請求項４〜６のいずれか１項に記載の製造方法。 ８．上記比が約９７：３（ｖ／ｖ）である請求項７に記載の製造方法。 ９．前記溶媒がアセトンである請求項４〜８のいずれか１項に記載の製造方法 。 １０．前記アセトンを３分割容積で室温で添加し、第一容積が総アセトン容積 の約２３〜２７％であり、第二容積が総アセトン容積の約２４〜２８％であり、 第三容積が総アセトン容積の約４６〜５２％である請求項９に記載の製造方法。 １１．第一容積が総アセトン容積の約２４〜２５％であり、第二容積が総アセ トン容積の約２６〜２７％であり、第三容積が総アセトン容積の約４８〜５０％ である請求項１０に記載の製造方法。 １２．アセトン総添加量の約１〜４％（ｖ／ｖ）のメタノールを、アセトンの 前記第一容積とともに添加する請求項１０又は１１に記載の製造方法。 １３．請求項１又は２に記載の化合物を含有するβ―ラクタマーゼ阻害剤。 １４．請求項１３記載のβ―ラクタマーゼ阻害剤にβ―ラクタム抗生物質を含 有する薬剤。 １５．β―ラクタム抗生物質としてペニシリン類又はセファロスポリン類を含 有する請求項１４に記載の薬剤。 １６．アンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリン、シクラシリン、メシリナ ム、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、アパルシ リン、メズロシリン、アスポキシシリン、 タランピシリン、バカンピシリン、レナンピシリン、ピブメシリナム、バクメシ リナム、カリンダシリン、カルフェシリン、セファロチン、セファロリジン、セ ファロジン、セファピリン、セファセトリル、セフテゾール、セファマンドール 、セフォチアム、セフロキシム、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフメノキ シム、セフトリアキソン、セフゾナム、セフタジジム、セフォペラゾン、セフピ ミゾール、セフピラミド、セフスロジン、セフォキシチン、セフメタゾール、ラ タモキセフ、セフォテタン、セフブペラゾン、セフミノクス、フロモキセフ、セ ファログリシン、セファレキシン、セフラジン、セファトリジン、セファクロル 、セフロキサジン、セファドロキシル、セフプロジル、セフロキシム・アキセチ ル、セフォチアム・ヘキセチル、セフィキシム、セフテラム・ピボキシル、セフ ポドキシム・プロキセチル、セフチブテン、セフェタメト・ピボキシル、セフジ ニル、セフカメート・ピボキシル、（６Ｒ，７Ｒ）―７―〔（Ｚ）―２―（２― アミノ―４―チアゾリル）―２―（メトキシイミノ）―アセトアミド〕―３―（ アジドメチル）―８―オキソ―５―チア―１―アザビシクロ〔４．２．０〕オク タ―２―エン―２―カルボン酸又は（Ｅ）―２―（イソブトキシカルボニル）― ２―ペンテニル（６Ｒ，７Ｒ）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミノ―４―チアゾ リル）―２―（メトキシイミノ）アセトアミド〕―３―（アジドメチル）―８― オキソ―５―チア―１―アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ―２―エン―２―カ ルボキシレートを含有する請求項１５に記載の薬剤。 １７．アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、チ カルシリン、ピペラシリン、アパルシリン、メズロシリン、アスポキシシリン、 バカンピシリン、セファロチン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンド ール、セフォチアム、セフロキシム、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフメ ノキシム、セフトリアキソン、セフゾナム、セフタジジム、セフォペラゾン、セ ファレキシン、セファクロル、セフロキシム、セフォチアム・ヘキ セチル、セフィキシム又はセフテラム・ピボキシルを含有する請求項１６に記載 の薬剤。 １８．結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物：β―ラクタム抗生物質重量比 が１：１０〜１０：１である請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の薬剤。 １９．結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物：β―ラクタム抗生物質重量比 が１：９〜３：４である請求項１８に記載の薬剤。 ２０．結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物：β―ラクタム抗生物質重量比 が１：８〜１：１である請求項１８に記載の薬剤。 ２１．抗菌薬療法における同時投与、分離投与又は連続投与用組み合わせ製剤 としての請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の薬剤。