JPH08505865A

JPH08505865A - オキシム誘導体

Info

Publication number: JPH08505865A
Application number: JP6516673A
Authority: JP
Inventors: ラージ，マイケル・スチュアート
Original assignee: ゼネカ・リミテッド; ゼネカ−ファルマ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1993-01-28
Filing date: 1994-01-25
Publication date: 1996-06-25
Also published as: AU5998994A; ZA94107B; GB9401271D0; EP0681576A1; IL108187A0; WO1994017054A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉのオキシム誘導体［式中のＲ⁴は、水素、カルボキシ、カルバモイル（１−４Ｃ）アルキルを含み；Ｒ⁵は、水素、および（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ）アルキニル、（２−５Ｃ）アルカノイル、およびシアノ−（１−４Ｃ）アルキルを含み；Ａｒ¹は所望により置換されたフェニレンまたは二価ヘテロアリール基であり；Ａ¹はＸ¹への直接結合であるか、またはＡ¹は（１−４Ｃ）アルキレンであり；Ｘ¹は、オキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ａｒ²は所望により置換されたフェニレンおよびチオフエンジイルを含み；Ｒ¹は、水素、（２−５Ｃ）アルカノイル、またはベンゾイルであり；そしてＲ²とＲ³は一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、これはＡ²およびＡ³が結合している炭素原子と一緒に５個または６個の環原子を有する環を定め、ここでＡ²およびＡ³はそれぞれ独立して（１−３Ｃ）アルキレンであり、Ｘ²はオキシを含む］またはその薬剤学的に受容しうる塩；それらの製造方法；それらを含有する薬剤組成物、ならびに５−リポキシゲナーゼ阻害物質としてのそれらの使用に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】オキシム誘導体本発明は、オキシム誘導体、より詳細には酵素５−リポキシゲナーゼ（以下５ −ＬＯと呼ぶ）の阻害物質であるオキシム誘導体に関するものである。また本発明は、それらのオキシム誘導体の製造方法、およびそれらを含有する新規な薬剤組成物に関するものである。本発明には、アラキドン酸の５−ＬＯ触媒酸化の間接的または直接的産物が関与する種々の炎症性および／またはアレルギー性疾患の処置に際してそれらのオキシム誘導体を使用すること、ならびにそれらに使用する新規な薬剤を製造することも包含される。前記のように以下に記載するオキシム誘導体は５−ＬＯの阻害物質であり、この酵素は、アラキドン酸の酸化を触媒する際に関与し、一連のプロセスを経て生理活性ロイコトリエン類、たとえばロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄）、ならびにペプチド−脂質ロイコトリエン類、たとえばロイコトリエンＣ₄（ＬＴＣ₄）およびロイコトリエンＤ₄（ＬＴＤ₄）、ならびに種々の代謝産物を生成することが知られている。ロイコトリエン類の生合成関係および生理学的特性は、テイラーおよびクラーク（Ｇ．Ｗ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．Ｒ．Ｃｌａｒｋｅ）によりＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９８６，７，１００− １０３に概説されている。ロイコトリエン類およびそれらの代謝産物は、種々の炎症性およびアレルギー性疾患、たとえば関節の炎症（特に慢性関節リウマチ、変形性関節症および痛風）、胃腸管の炎症（特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎）、皮膚病（特に乾癬、湿疹および皮膚炎）、ならびに呼吸器系疾患（特にぜん息、気管支炎およびアレルギー性鼻炎）の発生および進行、ならびに種々の心臓血管および脳血管障害、たとえば心筋梗塞、狭心症および末梢血管疾患の発生および進行に関係している。さらにロイコトリエン類は、それらがリンパ球および白血球の機能を調節する効力をもつことにより、炎症性疾患の仲介物質である。アラキドン酸の他の生理活性代謝産物、たとえばプロスタグランジン類およびトロンボキサン類は、アラキドン酸に対する酵素シクロオキシゲナーゼの作用により生成する。欧州特許出願公開第０３７５４０４Ａ２および０３８５６６２Ａ２号明細書には、特定の複素環誘導体が５−ＬＯに対する阻害性を有すると記載されている。さらに欧州特許出願第０４０９４１３および０４２０５１１号明細書も、５−ＬＯに対する阻害性を有する複素環誘導体に関するものである。本発明者らは今回、前記の出願明細書に示される化合物のものに類似するが、他の構造特性、特にオキシム基を有する特定のオキシム誘導体であって、前記の出願明細書中に考慮されていない化合物が５−ＬＯの、従ってロイコトリエン生合成の有効な阻害物質であることを見出した。それらの化合物は、たとえば１または２以上のロイコトリエン類が単独で、または一部を仲介するアレルギー性状態、乾癬、ぜん息、心臓血管および脳血管障害、ならびに／あるいは炎症状態および関節炎状態の処置に際して療法薬として有用である。本発明によれば、式Ｉのオキシム誘導体：［式中のＲ⁴は、水素、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル、またはフェニル−（１−４Ｃ）アルキルであり、ここで各フェニル基はヒドロキシ、アミノ、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、および（１−４Ｃ）アルキルスルホニルから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよく；Ｒ⁵は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ）アルキニル、（２−５Ｃ）アルカノイル、ハロゲノ−（２−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ −（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）アルカノイル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル−（１− ４Ｃ）アルキル、またはヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキルであり、ここでフェニルおよびヘテロアリール基はそれぞれハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、および（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよく；Ａｒ¹はフェニレンまたは二価ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｄｉｒａｄｉｃａｌ）であり、これらはハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル −（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、およびジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよく；あるいはＲ⁴はＡｒ¹に−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）−基に対してオルトに結合して、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレンまたはビニレン基、次式の基： −ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ³− （式中のＸ³はオキシまたはチオである）、または次式の基： −（ＣＨ₂）_n−Ｘ³− ｛式中のｎは１または２であり、Ｘ³はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、イミノ、または（１−４Ｃ）アルキルイミノであり、−ＣＨ₂−基のうち１つは所望により−ＣＨ（Ｍｅ）−または−Ｃ（Ｍｅ）₂−基で交換されていてもよい｝を定め；Ａ¹はＸ¹への直接結合であるか、またはＡ¹は（１−４Ｃ）アルキレンであり；Ｘ^lは、オキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ａｒ²は、フェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル、フランジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、チアジアゾールジイル、またはオキサジアゾールジイルであり、これらはハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、およびジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよく；Ｒ¹は、水素、（２−５Ｃ）アルカノイル、またはベンゾイルであり、ここでベンゾイル基はハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよく；そしてＲ²とＲ³は一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、これはＡ²およびＡ³ が結合している炭素原子と一緒に５個または６個の環原子を有する環を定め、ここでＡ²およびＡ³はそれぞれ独立して（１−３Ｃ）アルキレンであり、Ｘ²はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、またはイミノであり、これらの環はヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよい］またはその薬剤学的に受容しうる塩が提供される。本明細書において、総称“アルキル”には、直鎖および分枝鎖アルキル基の双方が含まれる。ただし個々のアルキル基について述べる場合、たとえば“プロピル”は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基について述べる場合、たとえば“イソプロピル”はその分枝鎖のみに特定される。他の総称にも同様な取り決めが適用される。前記に定める式Ｉの特定の化合物が互変異性現象を示し、本明細書に示す構造式が可能な互変異性形のうち１種のみを表す場合、本発明は５−ＬＯを阻害する特性を有する式Ｉの化合物のすべての互変異性形をその定義に包含し、その構造式に用いたいずれか１種の互変異性形のみに限定されないと解すべきである。さらにオキシム誘導体が一般に（Ｅ）−または（Ｚ）−異性体と表示される異なる幾何異性体の形で存在しうることが周知である場合、本発明は５−ＬＯを阻害する特性を有するそれらのすべての幾何異性形をその定義に包含すると解すべきである。これらの幾何異性形の分離は有機化学の実験室的標準法により、たとえばそれらの異性形の混合物のクロマトグラフィー分離により、またはそれらの混合物からそれらの異性形のうち１種を結晶化させることにより行うことができる。それらの方法の例は後記に示す実施例中に提示される。さらに前記に定める式Ｉの特定の化合物が１個または２個以上の不斉炭素原子により光学活性形またはラセミ形で存在する可能性がある場合、本発明は５−ＬＯを阻害する特性を有するすべての光学活性形またはラセミ形をその定義に包含すると解すべきである。光学活性形の合成は当技術分野で周知の有機化学的標準法により、たとえば光学活性である出発原料から合成することにより、またはラセミ形の分割により実施することができる。前記の総称に関して適切な基には、下記のものが含まれる。Ｒ⁴もしくはＲ⁵が（１−４Ｃ）アルキルである場合にそれに適した基、またはＸ³が（１−４Ｃ）アルキルイミノである場合の（１−４Ｃ）アルキル基に適した基は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり；Ｒ⁴またはＲ⁵が（２−５Ｃ）アルカノイルである場合は、たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリルまたはピバロイルであり；Ｒ⁴またはＲ⁵がフェニル−（１−４Ｃ）アルキルである場合は、たとえばベンジル、フェネチルまたは３−フェニルプロピルである。Ｒ⁴が（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルである場合にそれに適した基は、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、またはｔ−ブトキシカルボニルであり；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルである場合には、たとえばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、またはＮ−プロピルカルバモイルであり；Ｎ，Ｎ−ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルである場合には、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ −メチルカルバモイル、またはＮ，Ｎ−ジプロピルカルバモイルである。Ｒ⁴が（１−４Ｃ）アルキルアミノである場合にそれに適した基は、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノであり；ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノである場合には、たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノであり；（１−４Ｃ）アルキルチオである場合には、たとえばメチルチオ、エチルチオまたはプロピルチオであり；（１−４Ｃ）アルキルスルフィニルである場合には、たとえばメチルスルフィニル、エチルスルフィニルまたはプロピルスルフィニルであり；（１− ４Ｃ）アルキルスルホニルである場合には、たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニルまたはプロピルスルホニルであり；ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルである場合には、たとえばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルであり；（１−４Ｃ）アルコキシ −（１−４Ｃ）アルキルである場合には、たとえばメトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチルまたは２ −エトキシエチルであり；（１−４Ｃ）アルキルチオ−（１−４Ｃ）アルキルである場合には、たとえばメチルチオメチル、エチルチオメチル、１−メチルチオエチル、または２−メチルチオエチルである。Ｒ⁵がヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキルである場合のＲ⁵中のヘテロアリール基に適した基は、たとえば最高４個の異種窒素原子を含み、かつ所望によりさらに酸素およびイオウから選ばれる異種原子を含む５−員または６−員の複素環部分、たとえばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルであり、これらは可能な窒素原子を含めて可能な任意の位置により結合しうる。Ｒ⁵がヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキルである場合のＲ⁵中の（１−４Ｃ）アルキル基に適した基は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである。Ｒ⁵がヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキルである場合のＲ⁵中のヘテロアリール基につき好都合な基は、たとえば最高４個の異種窒素原子を含み、かつ所望によりさらに酸素およびイオウから選ばれる異種原子を含む５−員の複素環部分、たとえばイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルである。Ｒ⁵がヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキルである場合のＲ⁵中のヘテロアリール基につき好都合な他の基は、たとえば１個または２個の異種窒素原子を含む６−員の複素環部分、たとえばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルである。Ｒ⁴もしくはＲ⁵がフェニル、フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、もしくはヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキルである場合に存在しうる置換基、またはＡｒ¹ もしくはＡｒ²上の置換基、またはＲ¹がベンゾイルである場合のフェニル基上の置換基に適した基には、たとえば下記のものが含まれる：− ハロゲノにつき：フルオロ、クロロおよびブロモ；（１−４Ｃ）アルキルにつき：メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル；（１−４Ｃ）アルコキシにつき：メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシ；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルにつき：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル；（１−４Ｃ）アルキルアミノにつき：メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピルアミノ；ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノにつき：ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびＮ −エチル−Ｎ−メチルアミノ；（１−４Ｃ）アルキルチオにつき：メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ; （１−４Ｃ）アルキルスルフィニルにつき：メチルスルフィニル、エチルスルフィニルおよびプロピルスルフィニル；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルにつき：メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル；フェニル−（１−４Ｃ）アルコキシにつき；ベンジルオキシおよび２−フェニルエトキシ。Ｒ⁵が（３−４Ｃ）アルケニルである場合にそれに適した基は、たとえばアリル、２−ブテニルまたは３−ブテニルであり；（３−４Ｃ）アルキニルである場合には、たとえば２−プロピニルまたは２−ブテニルであり；ハロゲノ−（２− ４Ｃ）アルキルである場合には、たとえば２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、３−フルオロプロピル、または３−クロロプロピルであり；ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキルである場合には、たとえば２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルであり；（１−４Ｃ）アルコキシ−（２ −４Ｃ）アルキルである場合には、たとえば２−メトキシエチル、２−エトキシエチルまたは３−メトキシプロピルであり；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルである場合には、たとえばＮ−メチルカルバモイルまたはＮ−エチルカルバモイルであり；Ｎ，Ｎ−ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルである場合には、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルであり；シアノ−（１−４Ｃ）アルキルである場合には、たとえばシアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、２−シアノプロパ−２−イルまたは３ −シアノプロピルであり；カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキルである場合には、たとえばカルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、２ −カルボキシプロパ−２−イル、または３−カルボキシプロピルであり；（１− ４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキルである場合には、たとえばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１− エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルプロパ−２−イル、２−エトキシカルボニルプロパ−２−イル、３−メトキシカルボニルプロピル、または３−エトキシカルボニルプロピルであり；（２−５Ｃ）アルカノイル−（１−４Ｃ）アルキルである場合には、たとえばアセトニル、プロピオニルメチル、１−アセチルエチル、２−アセチルエチル、２−プロピオニルエチルである。Ａｒ¹またはＡｒ²がフェニレンである場合にそれに適した基は、たとえば１，３−または１，４−フェニレンである。Ａｒ¹が二価ヘテロアリール基である場合にそれに適した基は、たとえば１個または２個の異種窒素原子を含み、かつ所望によりさらに酸素およびイオウから選ばれる異種原子を含む５−員または６−員の複素環部分、たとえば２，４−、２，５−もしくは３，５−ピリジンジイル、２，５−もしくは４，６−ピリミジンジイル、２，５−もしくは２，６−ピラジンジイル、３，５−もしくは３，６ −ピリダジンジイル、２，４−もしくは２，５−イミダゾールジイル、２，４− もしくは２，５−オキサゾールジイル、２，４−もしくは２，５−チアゾールジイル、１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル、２，５−オキサジアゾールジイル、または２，５−チアゾールジイルである。Ａｒ¹が（１−４Ｃ）アルキレンである場合にそれに適した基は、たとえばメチレン、エチレンまたはトリメチレンである。Ａｒ²がピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル、フランジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、チアジアゾールジイル、またはオキサジアゾールジイルである場合にそれに適した基は、たとえば２，４−、２，５−もしくは３，５−ピリジンジイル、４，６−ピリミジンジイル、２，４−もしくは２，５−チオフェンジイル、２，４−もしくは２，５−フランジイル、２，４−もしくは２，５−チアゾールジイル、２，４−もしくは２，５−オキサゾールジイル、２，５−チアジアゾールジイル、または２，５−オキサジアゾールジイルである。Ｒ¹が（２−５Ｃ）アルカノイルである場合にそれに適した基は、たとえばアセチル、プロピオニルまたはブチリルである。Ｒ²とＲ³が一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、これはＡ²およびＡ³が結合している炭素原子と一緒に５個または６個の環原子を有する環を定め、Ａ²またはＡ³は同一でも異なってもよく、それぞれ（１−３Ｃ）アルキレンである場合にそれに適した基は、たとえばメチレン、エチレン、またはトリメチレンである。これらの５員または６員環上に存在しうる置換基に適した基には、たとえば下記のものが含まれる：− （１−４Ｃ）アルキルにつき：メチル、エチル、プロピル、イソプロビル、ブチルおよびイソブチル；（１−４Ｃ）アルコキシにつき：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；これらの置換基は可能な任意の位置に存在することができ、これには置換基が（１−４Ｃ）アルキルであるとき、Ｘ²がイミノである場合の窒素原子上が含まれる。本発明化合物の薬剤学的に受容しうる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明化合物の薬剤学的に受容しうる適切な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に受容しうるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。本発明の具体的化合物には、たとえば下記の式Ｉのオキシム誘導体またはその薬剤学的に受容しうる塩類が含まれる：− （ａ）Ｒ⁴が、水素、シアノ、トリフルオロメチル、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、フェニル、ヒドロキシ−（１− ４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、または（１ −４Ｃ）アルキルチオ−（１−４Ｃ）アルキルであり；かつＲ⁵、Ａｒ¹、Ａ¹、Ｘ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｂ）Ｒ⁵が、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３− ４Ｃ）アルキニル、（２−５Ｃ）アルカノイル、ハロゲノ−（２−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、または（２−５Ｃ）アルカノイル−（１−４Ｃ）アルキルであり；かつＲ⁴、Ａｒ¹、Ａ¹、Ｘ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｃ）Ｒ⁵がヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキル（特にイミダゾリル−またはチアゾリル−（１−４Ｃ）アルキル）であり、ここでヘテロアリール基はそれぞれハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよく；かつＲ⁴ 、Ａｒ¹、Ａ¹、Ｘ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｄ）Ｒ⁵がヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキル（特にピリジル−（１−４Ｃ）アルキル）であり；かつＲ⁴、Ａｒ¹、Ａ¹、Ｘ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³ が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｅ）Ａｒ¹がフェニレンであり、これはハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよく；かつＲ⁴、Ｒ⁵、Ａ¹、Ｘ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｆ）Ａｒ¹が１，３−または１，４−フェニレンであり、これらはハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびフェニル− （１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよく；かつＲ⁴、Ｒ⁵、Ａ¹、Ｘ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｇ）Ａｒ¹が、２，５−ピリジンジイル、２，５−ピラジンジイル、または３，６−ピリダジンジイルであり；かつＲ⁴、Ｒ⁵、Ａ¹、Ｘ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｈ）Ａｒ¹がフェニレンであり、かつＲ⁴がＡｒ¹に−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）−基に対してオルトに結合したエチレンであり；かつＲ⁵、Ａ¹、Ｘ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｉ）Ａｒ¹が１，４−フェニレンであり、かつＲ⁴がＡｒ¹に−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）− 基に対してオルトに結合して、エチレンもしくはビニレン基、または次式の基： −（ＣＨ₂）_n−Ｘ³− （式中のｎは２であり、Ｘ³はオキシである）を定め；かつＲ⁵、Ａ¹、Ｘ¹、Ａｒ² 、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｊ）Ａ¹がＸ¹への直接結合であり；かつＲ⁴、Ｒ⁵、Ａｒ¹、Ｘ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｋ）Ａ¹が（１−４Ｃ）アルキレンであり、かつＸ¹がオキシであり；かつＲ⁴ 、Ｒ⁵、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｌ）Ａ¹がＸ¹への直接結合であり、かつＸ¹がチオであり；かつＲ⁴、Ｒ⁵、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｍ）Ａｒ²がフェニレンであり、これらはハロゲノ、トリフルオロメチル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる１個もしくは２個の置換基を所望により保有してもよく；またはＡｒ²がピリジンジイルもしくはチオフェンジイルであり；かつＲ⁴、Ｒ⁵、Ａｒ¹、Ａ¹、Ｘ¹、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｎ）Ａｒ²が１，３−フェニレンであり、これは１個もしくは２個のハロゲノ置換基を所望により保有してもよく；かつＲ⁴、Ｒ⁵、Ａｒ¹、Ａ¹、Ｘ¹、Ｒ¹、Ｒ² およびＲ³が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｏ）Ａｒ²がピリミジンジイルであり、これは１個もしくは２個のハロゲノ置換基を所望により保有してもよく、またはＡｒ²がチオフェンジイルもしくはチアゾールジイルであり；かつＲ⁴、Ｒ⁵、Ａｒ¹、Ａ¹、Ｘ¹、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｐ）Ｒ¹が水素であり；かつＲ⁴、Ｒ⁵、Ａｒ¹、Ａ¹、Ｘ¹、Ａｒ²、Ｒ²およびＲ³ が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの；（ｑ）Ｒ²とＲ³が一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、これはＡ²およびＡ³が結合している炭素原子と一緒に５個または６個の環原子を有する環を定め、ここでＡ²およびＡ³はそれぞれ独立して（１−３Ｃ）アルキレンであり、かつＸ²はオキシであり、これらの環は１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル置換基を所望により保有してもよく；かつＲ⁴、Ｒ⁵、Ａｒ¹、Ａ¹、Ｘ¹、Ａｒ²およびＲ¹が前記または具体的化合物を定めるこの節に定めるいずれかの意味を有するもの。本発明の他の好ましい化合物は、たとえば下記の式Ｉのオキシム誘導体を含む：式中のＲ⁴が、水素、シアノ、トリフルオロメチル、シメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルチオ、フェニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはメチルチオメチルであり；Ｒ⁵が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、プロパ−２ −イニル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ベンジル、アセトニル、または２−、３−もしくは４−ピリジルメチルであり；Ａｒ¹が１，４−フェニレンであり、これはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびベンジルオキシから選ばれる１個の置換基を所望により保有してもよく；またはＡｒ¹が２，５−ピリジンジイルであり、またはＡｒ¹が１，４−フェニレンであり、かつＲ⁴がＡｒ¹に−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）− 基に対してオルトに結合して、エチレンもしくはビニレン基、または次式の基： −ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ− を定め；Ａ¹がＸ¹への直接結合であり、かつＸ¹がチオもしくはスルホニルであり、またはＡ¹がメチレンであり、かつＸ¹がオキシであり；Ａｒ²が１，３−フェニレンであり、これは１個もしくは２個のフルオロ置換基を所望により保有してもよく；あるいはＡｒ²が３，５−ピリジンジイル、２− アミノ−４，６−ピリミジンジイル、２，４−もしくは２，５−チオフェンジイル、または２，４−もしくは２，５−チアゾールジイルであり；Ｒ¹が水素であり；かつＲ²とＲ³が一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、これはＡ²およびＡ³が結合している炭素原子と一緒に５個または６個の環原子を有する環を定め、ここでＡ²はメチレンまたはエチレンであり、Ａ³はエチレンであり、かつＸ² はオキシであり、これらの環はメチルおよびエチルから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよい；あるいはその薬剤学的に受容しうる塩。本発明の他の好ましい化合物は、たとえば下記の式Ｉのオキシム誘導体を含む：式中のＲ⁴が、水素、シアノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルチオまたはフェニルであり；Ｒ⁵が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、プロパ−２ −イニル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、または２−、３ −もしくは４−ピリジルメチルであり；Ａｒ¹が１，４−フェニレンであり、これはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびベンジルオキシから選ばれる１個の置換基を所望により保有してもよく；またはＡｒ^lが１，４−フェニレンであり、かつＲ⁴がＡｒ¹に−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）− 基に対してオルトに結合して、エチレンもしくはビニレン基、または次式の基： −ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ− を定め；Ａ^lがＸ¹への直接結合であり、かつＸ¹がチオもしくはスルホニルであり、またはＡ¹がメチレンであり、かつＸ¹がオキシであり；Ａｒ²が１，３−フェニレンであり、これは１個または２個のフルオロ置換基を所望により保有してもよく；あるいはＡｒ²が３，５−ピリジンジイル、２−アミノ−４，６−ピリミジンジイル、２，４−もしくは２，５−チオフェンジイル、または２，４−もしくは２，５−チアゾールジイルであり；Ｒ¹が水素であり；かつＲ²とＲ³が一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、これはＡ²およびＡ³が結合している炭素原子と一緒に５個または６個の環原子を有する環を定め、ここでＡ²はメチレンまたはエチレンであり、Ａ³はエチレンであり、かつＸ² はオキンであり、これらの環はメチルおよびエチルから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよい；あるいはその薬剤学的に受容しうる塩。本発明の他の好ましい化合物は、たとえば下記の式Ｉのオキシム誘導体を含む：式中のＲ⁴が、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルであり；Ｒ⁵が、水素、メチル、アリル、プロパ−２−イニル、アセチル、ピバロイル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、アセトニル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチルであり；Ａｒ¹が１，４−フェニレンまたは２，５−ピリジンジイルであり（Ｘ¹基が２− 位にある）；Ａ¹がＸ¹への直接結合であり、かつＸ¹がチオまたはスルホニルであり；Ａｒ²が１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレン、２，４−チオフェンジイル（Ｘ¹基が２−位にある）、２，４−チアゾールジイル（Ｘ¹基が２−位にある）、または２，５−チアゾールジイル（Ｘ¹基が２−位にある）であり；Ｒ¹が水素であり；かつＲ²とＲ³が一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、これはＡ²およびＡ³ が結合している炭素原子と一緒に５個または６個の環原子を有する環を定め、ここでＡ²はメチレンまたはエチレンであり、Ａ³はエチレンであり、かつＸ²はオキシであり、これらの環はＸ²に対してαにメチル置換基を所望により保有してもよい；あるいはその薬剤学的に受容しうる塩。本発明の他の好ましい化合物は、たとえば下記の式Ｉのオキシム誘導体を含む：式中のＲ⁵が、水素、メチル、アセチル、ピバロイル、シアノメチル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチルであり；Ａｒ¹が１，４−フェニレンであり、かつＲ⁴がＡｒ¹に−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）−基に対してオルトに結合して、エチレン基または次式の基： −ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ− を定め；Ａ¹がＸ¹への直接結合であり、かつＸ¹がチオであり、またはＡ¹がメチレンであり、かつＸ¹がオキシであり；Ａｒ²が１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレン、２−アミノ −４，６−ピリミジンジイル、２，４−チオフェンジイル（Ｘ¹基が２−位にある）、または２，５−チアゾールジイル（Ｘ¹基が２−位にある）であり；Ｒ¹が水素であり；かつＲ²とＲ³が一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の店を形成し、これはＡ²およびＡ³ が結合している炭素原子と一緒に５個または６個の環原子を有する環を定め、ここでＡ²はメチレンまたはエチレンであり、Ａ³はエチレンであり、かつＸ²はオキシであり、これらの環はＸ²に対してαにメチル置換基を所望により保有してもよい；あるいはその薬剤学的に受容しうる塩。本発明の他の好ましい化合物は、たとえば下記の式Ｉのオキシム誘導体を含む：式中のＲ⁴がメチルであり；Ｒ⁵が、水素、メチル、プロパ−２−イニル、アセチル、ピバロイルまたはシアノメチルであり；Ａｒ¹が１，４−フェニレンであり；Ａ¹がＸ¹への直接結合であり、かつＸ¹がチオまたはスルホニルであり；Ａｒ²が１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレン、２，５− ジフルオロ−１．３−フェニレン、または２，４−チオフェンジイル（Ｘ¹基が２−位にある）であり；Ｒ¹が水素であり；かつＲ²とＲ³が一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、これはＡ²およびＡ³ が結合している炭素原子と一緒に６個の環原子を有する環を定め、ここでＡ²およびＡ³はそれぞれエチレンであり、かつＸ²はオキシであり、これらの環はＸ² に対してαにメチル置換基を所望により保有してもよい；あるいはその薬剤学的に受容しうる塩。本発明の具体的な特に好ましい化合物は、たとえば下記の式Ｉのオキシム誘導体：− （Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２− メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシム；またはその薬剤学的に受容しうる塩を含む。本発明の具体的な特に好ましい他の化合物は、たとえば下記の式Ｉのオキシム誘導体である：− （Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２− メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシム、（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２− メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシムＯ−メチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシムＯ−メチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシム、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルスルホニル｝アセトフェノンオキシムＯ −シアノメチルエーテル、もしくは（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルスルホニル｝アセトフェノンオキシム；またはその薬剤学的に受容しうる塩を含む。式Ｉのオキシム誘導体またはその薬剤学的に受容しうる塩を含む本発明化合物は、構造的に関連の化合物の製造に適用しうるいずれか既知の方法により製造することができる。それらの方法は本発明の他の観点として提供され、下記の代表例により説明される。それらにおいて特に指示しない限りＲ⁴、Ｒ⁵、Ａｒ¹、Ａ¹ 、Ｘ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記の意味を有し、ただしＲ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ²またはＲ³中にアミノ、イミノ、アルキルアミノ、カルボキシまたはヒドロキシ基がある場合、それらの基はいずれも、希望した時点で常法により除去しうる一般的な保護基で所望により保護することができる。（ａ）式ＩＩの化合物：を、好都合には適切な塩基の存在下で、式Ｒ⁵Ｏ−ＮＨ₂のヒドロキシルアミンと反応させる。この反応に適切な塩基は、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、（１−４Ｃ）アルコキシド、（１−４Ｃ）アルカノエート、水酸化物もしくは水素化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムである。あるいはこの反応に適切な塩基は、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンである。この反応は適切な不活性溶剤または希釈剤、たとえば水、（１−４Ｃ）アルコール、たとえばメタノール、エタノールおよびプロパノール、ピリジン、１，２ −ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、または極性非プロトン溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドのうち１種または２種以上の中で実施することが好都合である。この反応はたとえば１０−１５０℃、好都合には７０℃またはその付近で実施することが好都合である。式ＩＩの出発原料は、通常の有機化学者がなしうる範囲の標準的な有機化学的方法により得られる。欧州特許出願第０３７５４０４、０３８５６６２、０４０９４１３および０４２０５１１号明細書の記載は、適切な出発原料の製造に特に関連がある。（ｂ）式Ｉにおいて、Ｒ⁵が（１−４Ｃ）アルキルまたは置換アルキルである化合物を製造するためには、好都合には前記の適切な塩基の存在下で、式ＩＩＩのオキシム：を、式Ｒ⁵−Ｚのアルキル化剤（式中のＺは置換性の基である）でアルキル化する。適切な置換性の基Ｚは、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。この反応は適切な不活性溶剤または希釈剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは塩化メチレン中で、たとえば−１０ないし１５０℃、好都合には周囲温度またはその付近で実施することが好都合である。式ＩＩＩの出発原料は前記の節（ａ）の方法で、式Ｒ⁵Ｏ−ＮＨ₂のヒドロキシルアミン（Ｒ⁵は水素である）を用いて得られる。それらの出発原料の製造は後記の実施例に記載されているが、それらに限定されない。（ｃ）式Ｉにおいて、Ｒ⁵が（２−５Ｃ）アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、またはＮ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルである化合物を製造するためには、好都合には前記の適切な塩基の存在下で、式ＩＩＩのオキシム：を、式Ｒ⁵−Ｚのアシル化剤（式中のＺは前記の置換性の基である）でアシル化する。この反応は前記の節（ｂ）に定める適切な不活性溶剤または希釈剤中で、たとえば−１０ないし１５０℃、好都合には周囲温度またはその付近で実施することが好都合である。（ｄ）式Ｉにおいて、Ｒ⁴がシアノまたは（２−５Ｃ）アルカノイルである化合物を製造するためには、好都合には前記の適切な塩基の存在下で、式ＩＶの化合物：を亜硝酸アルキルと反応させる。適切な亜硝酸アルキルは、たとえば亜硝酸イソペンチルである。この反応は前記の節（ｂ）に定める適切な不活性溶剤または希釈剤中で、たとえば１０−１００℃、好都合には５０℃またはその付近で実施することが好都合である。式ＩＶの出発原料は、標準的な有機化学的方法により得られる。（ｅ）式Ｉにおいて、Ｒ⁴がアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジー（１− ４Ｃ）アルキルアミノ、または（１−４Ｃ）アルキルチオである化合物を製造するためには、アンモニア、（１−４Ｃ）アルキルアミン、ジー（１−４Ｃ）アルキルアミン、または（１−４Ｃ）アルカンチオールを、式Ｖのアルキル化剤：（式中のＺは前記の置換性の基である）でアルキル化する。この反応は前記の節（ｂ）に定める適切な不活性溶剤または希釈剤中で、たとえば１０−１００℃、好都合には周囲温度またはその付近で実施することが好都合である。式Ｖの出発原料は、標準的な有機化学的方法により得られる。（ｆ）式ＶＩの化合物Ｒ⁵Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）−Ａｒ¹−Ａ¹−Ｘ¹−ＺＶＩ（式中のＺは前記の置換性の基であるか、あるいはＸ¹がチオ基である場合は、Ｚは次式の基Ｒ⁵Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）−Ａｒ¹−Ａ¹−Ｘ¹− であってもよい）を式ＶＩＩの有機金属試薬（式中のＭはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、たとえばリチウムもしくはカルシウムであるか、またはＭは一般的なグリニャール試薬のマグネシウムハライド部分を表す）と結合させる。この結合反応は前記に定める適切な不活性溶剤または希釈剤中で、たとえば− ８０ないし＋５０℃、好都合には−８０ないし周囲温度で実施することが好都合である。式ＶＩおよびＶＩＩの出発原料の製造は、標準的な有機化学的方法により行われる。（ｇ）式ＩにおいてＸ¹がスルフィニルもしくはスルホニル基であるか、またはＲ²とＲ³が一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、かつＸ²がスルフィニルもしくはスルホニル基である化合物を製造するためには、式ＩにおいてＸ¹ がチオ基であるか、またはＲ²とＲ³が一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、かつＸ²がチオ基である化合物を酸化する。適切な酸化剤は、たとえばチオをスルフィニルおよび／またはスルホニルに酸化するために当技術分野で知られているいずれかの試薬、たとえば過酸化水素、過酸（たとえば３−クロロペルオキシ安息香酸またはペルオキシ酢酸）、ペルオキシ硫酸アルカリ金属塩（たとえばペルオキシ一硫酸カリウム）、三酸化クロムまたは酸素ガス（白金の存在下）である。酸化は一般に、過剰酸化および他の官能基に対する損傷の危険性を少なくするために、可能な限り緩和な条件下で、かつ必要な化学量論的量の酸化剤を用いて実施される。一般にこの反応は適切な溶剤または希釈剤、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテル中で、たとえば周囲温度またはその付近、すなわち１５−３５℃の温度で実施される。スルフィニル基を保有する化合物が必要である場合は、より緩和な酸化剤、たとえばメタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはカリウムを、好都合には極性溶剤、たとえば酢酸またはエタノール中で使用しうる。スルホニル基を保有する化合物が必要である場合は、それは対応するスルフィニル化合物および対応するチオ化合物の酸化により得られる。（ｈ）式ＩにおいてＲ⁵がカルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル基である化合物を製造するためには、Ｒ⁵が（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物を加水分解する。加水分解は前記に定める適切な塩基の存在下で実施することが好都合である。あるいは（１−４Ｃ）アルコキンカルボニル基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、加水分解は前記に定める適切な酸の存在下で実施しうる。この反応は前記に定める適切な不活性溶剤または希釈剤中で、たとえば１０−１５０℃、好都合には５０℃またはその付近で実施することが好都合である。Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａｒ¹、Ａｒ²、またはＲ²とＲ³により定められる環中に存在する可能性のあるアミノ、イミノ、アルキルアミノ、カルボキシまたはヒドロキシ基に対する一般的な保護基を以下に述べる。アミノ、イミノ、、アルキルアミノ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえば（２−４Ｃ）アルカノイル基（特にアセチル）、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基（特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル基（特にベンジルオキシカルボニル）、またはアロイル基（特にベンゾイル）である。前記保護基に対する脱保護条件は保護基の選択に応じて必然的に異なる。たとえばアシル基、たとえばアルカノイルまたはアルコキシカルボニルまたはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムを用いる加水分解により除去することができる。あるいはアシル基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル基は、たとえば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去することができ、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえば触媒、たとえば活性炭上パラジウムで水素添加することにより除去しうる。カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル化性の基、たとえば（１− ４Ｃ）アルキル基（特にメチルまたはエチル）であり、これらはたとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムを用いる加水分解により除去することができ；あるいはたとえばｔ−ブチル基であり、これはたとえば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去しうる。ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえば（２−４Ｃ）アルカノイル基（特にアセチル）、アロイル基（特にベンゾイル）、またはアリールメチル基（特にベンジル）である。これらの保護基に対する脱保護条件は保護基の選択に応じて必然的に異なる。たとえばアシル基、たとえばアルカノイルまたはアルコキシカルボニルまたはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムを用いる加水分解により除去することができる。あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえば触媒、たとえば活性炭上パラジウムで水素添加することにより除去しうる。式Ｉの化合物の薬剤学的に受容しうる塩が必要である場合、それはたとえばその化合物を適切な酸または塩基と常法により反応させることによって得られる。光学活性形の式Ｉの化合物が必要である場合、それはたとえば光学活性である出発原料を用いて前記方法の１つを実施することにより、またはラセミ形の前記化合物を常法によって分割することにより得られる。本明細書に定める中間体の多く、たとえば式ＩＩの化合物は新規であり、これらは本発明の他の観点として提供される。さらに本発明者らは、前記に定める式ＩＩの化合物は新規な中間化学物質であるだけでなく、酵素５−ＬＯの、従ってロイコトリエン生合成の有効な阻害物質であることを見出した。従ってこれらの新規化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩は、本発明の他の観点として提供される。前記のように、式Ｉの化合物は酵素５−ＬＯの阻害物質である。この阻害作用は下記の標準法のうち１または２以上により証明しうる：− ａ）被験化合物をヘパリン処理した人血と共にインキュベートしたのち、カルシウムイオノホアＡ２３１８７で攻撃し、次いでＬＴＢ₄の量をケアレイおよびフォーダー（Ｃａｒｅｙ，Ｆｏｒｄｅｒ）（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，ＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓＭｅｄ．，１９８６，２２，５７；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８４，２８．６６６；Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８５，８４，３４Ｐ）が記載した特異的ラジオイムノアッセイによってアッセイすることにより５−ＬＯに対する阻害作用を間接的に測定することによるインビトロアッセイ系。この方法はヤング（Ｙｏｕｎｇ）ら（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８３，２６（４），６０５−６１３）の方法を用いて調製されたプロテイン−ＬＴＢ₄を使用するものである。被験化合物が酵素シクロオキシゲナーゼ（これはアラキドン酸に対する代替代謝経路に関与して、プロスタグランジン類、トロンボキサン類、および関連の代謝産物を産生する）に及ぼす作用を同時にケアレイおよびフォーダー（Ｃａｒｅｙ，Ｆｏｒｄｅｒ）（前記参照）が記載したトロンボキサンＢ₂（ＴｘＢ₂）に関する特異的ラジオイムノアッセイにより測定することができる。この試験により、被験化合物が血球および蛋白質の存在下で５−ＬＯおよびシクロオキシゲナーゼに及ぼす作用の目安が得られる。これにより５−ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼに対する阻害作用の選択性を評価することができる。ｂ）前記の試験法ａ）の変法であって、一群のラットに被験化合物を投与し（通常はジメチルスルホキシド中における被験化合物の溶液をカルボキシメチルセルロースに添加することにより調製された懸濁液として経口投与する）、採血し、ヘパリン処理し、Ａ２３１８７で攻撃し、ＬＴＢ₄およびＴｘＢ₂をラジオイムノアッセイすることによるエクスビボ（ｅｘｖｉｖｏ）アッセイ系。この試験により５−ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼの阻害物質としての被験化合物の生物学的利用度の目安が得られる。ｃ）経口投与された被験化合物が雄ラットの背の皮下組織内に形成された空気嚢（ａｉｒｐｏｕｃｈ）内でザイモサン（ｚｙｍｏｓａｎ）により誘発されたＬＴＢ₄の遊離に対して及ぼす作用を測定することによるインビボ系。ラットを麻酔し、無菌の空気（２０ｍｌ）を注射することにより空気嚢を形成させる。３日後にさらに同様に空気（１０ｍｌ）を注射する。最初の空気注射の６日後に被験化合物を投与し（通常はジメチルスルホキシド中における被験化合物の溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに添加することにより調製された懸濁液として経口投与する）、次いでザイモサン〈生理食塩水中の１％懸濁液１ｍｌ）を嚢内注射する。３時間後にラットを屠殺し、空気嚢を生理食塩水で洗浄し、前記の特異的ラジオイムノアッセイを利用して洗液中のＬＴＢ₄をアッセイする。この試験により炎症環境における５−ＬＯに対する阻害作用の目安が得られる。式Ｉの化合物の薬理学的特性は予想される通り構造変化に伴って変化するが、一般に式Ｉの化合物は前記の試験法ａ）−ｃ）のうち１または２以上において下記の濃度または用量で５−ＬＯ阻害作用を有する：− 試験法ａ）：ＩＣ₅₀（ＬＴＢ₄）、たとえば０．０１−４０μＭＩＣ⁵⁰（ＴｘＢ₂）、たとえば４０−２００μＭ；試験法ｂ）：経口ＥＤ₅₀（ＬＴＢ₄）、たとえば０．１−１００ｍｇ／ｋｇ; 試験法ｃ）：経口ＥＤ₅₀（ＬＴＢ₄）、たとえば０．１−５０ｍｇ／ｋg。式Ｉの化合物をそれらの最小阻止量または濃度の数倍の量で投与した場合、試験法ｂ）および／またはｃ）において明白な毒性その他の不都合な作用はない。たとえば化合物（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４− ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシムは、試験法ａ）においてＬＴＢ₄に対して０．０７μＭのＩＣ₅ ₀ 、および試験法ｃ）においてＬＴＢ₄に対して約０．０５ｍｇ／ｋｇの経口ＥＤ₅₀ を有する。一般に特に好ましい式Ｉの化合物は、試験法ａ）においてＬＴＢ₄ に対して＜１μＭのＩＣ₅₀、ならびに試験法ｂ）および／またはｃ）においてＬＴＢ₄に対して＜１０ｍｇ／ｋｇの経口ＥＤ₅₀を有する。これらの化合物はシクロオキシゲナーゼに対比して５−ＬＯに選択的な阻害性を示す本発明化合物の例であり、この選択的阻害性は改良された療法特性を付与し、たとえばシクロオキシゲナーゼ阻害物質、たとえばインドメタシンにしばしば付随する胃腸性副作用が減少し、またはこの副作用を示さないと期待される。本発明の他の観点によれば、式Ｉのオキシム誘導体またはその薬剤学的に受容しうる塩、ならびに薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物が提供される。本発明の他の観点によれば、式ＩＩの化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩、ならびに薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物が提供される。組成物は経口用として適した剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、水性または油性の液剤、懸濁剤または乳剤；局所用として適した剤形、たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤；鼻用として適した剤形、たとえば吹入剤、鼻スプレー剤または点鼻剤；膣または肛門用として適した剤形、たとえば坐剤；吸入による投与に適した剤形、たとえば微粉末、たとえば乾燥粉末、ミクロクリスタリン形または液体エアゾル剤；舌下または口腔用として適した剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤；あるいは非経口用（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または浸剤を含む）として適した剤形、たとえば無菌の水性または油性の液剤または懸濁剤であってもよい。一般に前記の組成物は常法により、一般的な賦形剤を用いて調製しうる。単一剤形を製造するために１種または２種以上の賦形剤と組み合わせる有効成分（すなわち式Ｉのオキシム誘導体もしくはその薬剤学的に受容しうる塩、または式ＩＩの化合物もしくはその薬剤学的に受容しうる塩）の量は、処置される宿主および個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえばヒトに経口投与するための配合物は一般に、たとえば全組成物の約５−約９８重量％に及ぶ適宜な、かつ好都合な量の賦形剤と配合した有効化合物０．５ｍｇ−２ｇを含有するであろう。単位剤形は一般に約１−約５００ｍｇの有効成分を含有するであろう。本発明の他の観点によれば、療法により人体または動物体を処置する方法に使用するための式Ｉのオキシム誘導体またはその薬剤学的に受容しうる塩が提供される。本発明は、１種または２種以上のロイコトリエンが単独でまたは部分的に仲介する疾病または医学的状態を処置する方法であって、その処置を必要とする温血動物に有効量の前記有効成分を投与することを含む方法をも包含する。本発明は、それらの有効成分をロイコトリエンが仲介する疾病または医学的状態に用いる新規な薬剤の製造に使用する用途をも提供する。治療または予防の目的のための式Ｉの化合物の用量は、もちろんその状態の性質および程度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて、周知の薬剤原理に従って変更されるであろう。前記のように式Ｉの化合物は、直線的な（５−ＬＯにより触媒される）経路により生じるアラキドン酸の代謝産物、特にその産生が５−ＬＯにより仲介されるロイコトリエン類に専らまたは部分的に起因するアレルギー性または炎症性状態の処置に有用である。前記のように、それらの状態にはたとえばぜん息状態、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、アレルギー性ショック、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性の心臓血管および脳血管障害、関節炎および炎症性の関節疾患、ならびに炎症性の腸疾患が含まれる。治療または予防の目的で式Ｉの化合物を使用する際には、一般にたとえば０．５−７５ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が摂取されるように、必要ならば分割量で投与される。非経口経路を採用する場合は一般に低い方の用量が投与される。たとえば静脈内投与については、たとえば０．５−３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量が採用される。同様に、吸入による投与については、たとえば０．５−２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量が採用される。式Ｉの化合物は主として温血動物（ヒトを含む）に用いる療法薬として有用であるが、それらは酵素５−ＬＯを阻害することが要求される場合は常に同様に有用である。たとえばそれらは新規な生物学的試験法の開発および新規な薬理作用物質の探索に際して使用する薬理学的標準品として有用である。式Ｉの化合物は、ロイコトリエンの産生に対するそれらの作用により、特定の細胞保護作用（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔ）をもつ。たとえばそれらはシクロオキシゲナーゼ阻害性−非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＡ）、たとえばインドメタシン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカムの、ある種の不都合な胃腸作用を減少または抑制するのに有用である。さらに式Ｉの５−ＬＯ阻害物質とＮＳＡＩＡを同時投与すると、療法効果を得るのに必要な後者の薬剤の量が減少し、これによって不都合な副作用も減少させることができる。本発明の他の観点によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害性−非ステロイド系抗炎症薬（たとえば前記のもの）と組み合わせまたは混合した式Ｉのオキシム誘導体またはその薬剤学的に受容しうる前記の塩、ならびに薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物が提供される。式Ｉの化合物の細胞保護作用は、たとえばラットの胃腸管におけるインドメタシン誘発性またはエタノール誘発性の潰瘍形成を評価する標準的な実験室モデルにおいて証明することができる。本発明の組成物はさらに、処置される疾患に有用であることが知られている１種または２種以上の治療薬または予防薬を含有しうる。たとえば既知の血小板凝集阻害薬、血中脂肪低下薬（ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃａｇｅｎｔ）、抗高血圧症薬、β−アドルナリン遮断薬または血管拡張薬が、心臓または血管の疾患または状態を処置するのに用いられる本発明の薬剤組成物中に存在することも有用である。同様にたとえば抗ヒスタミン薬、ステロイド薬（たとえばジプロピオン酸ベクロメタゾン）、クロモグリク酸ナトリウム、ホスホジエステラーゼ阻害薬またはβ−アドレナリン刺激薬が、肺の疾患または状態を処置するのに用いられる本発明の薬剤組成物中に存在することも有用である。本発明を以下の実施例において説明するが、これらは限定ではない。実施例において特に指示しない限り：− （ｉ）蒸発は真空中での回転蒸発により実施され、仕上げ処理は濾過により残留固体を除去したのち実施された；（ii）操作は周囲温度、すなわち１８−２５℃で、不活性ガス、たとえばアルゴンの雰囲気下に実施された；（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）はメルク、キーゼルゲルシリカ（Ａｒｔ．９３８５）またはメルク、リヒロプレプ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカを用いて実施された：エ・メルク、ドイツ国ダルムシュタットから入手；（iv）収率は説明のために示したものにすぎず、必ずしも達成しうる最高ではない；（ｖ）式Ｉの最終生成物の構造はＮＭＲおよび質量スペクトル分析法により確認された；特に指示しない限り式Ｉの最終生成物のＣＤＣｌ₃溶液をＮＭＲスペクトルデータの測定に使用し、化学シフト値はデルタ目盛りで測定され、下記の略号を用いる：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；（vi）中間体は一般に完全には解析されず、純度は薄層クロマトグラフィー、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価された；（vii）融点は補正されず、メトラーＳＰ６２自動融点測定装置または油浴装置により測定された；式Ｉの最終生成物の融点は一般的な有機溶剤、たとえばエタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサン単独または混合物から再結晶したのち測定された；（vii）後記の実施例に示したオキシム誘導体は（Ｅ）−幾何異性体であると確実に同定されたわけではないが、一般的先例によればクロマトグラフィー精製により他の異性体を実質的に含有しない状態で得られた主生成物はそれぞれの場合（Ｅ）−配置をもつと考えられる；（ix）下記の略号を用いた：− ＴＨＦテトラヒドロフラン；ＤＭＳＯジメチルスルホキシド；ＮＭＰＮ−メチルピロリジン−２−オン；ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。実施例１４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノン（０．０８ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０８ｇ）、酢酸ナトリウム（０．０５ｇ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を撹拌し、２時間、加熱還流した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として極性が漸増するヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ −２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシム（０．０６６ｇ，７９％）をガムとして得た；ＮＭＲスペクトル： 1.22（d，3H），1.6-1.75（m，3H），2.05（m，1H），2.3（m ，3H），3.85-4.05（m，3H），6.85（m，1H），7.05（m，1H），7.28（m，1H），7.38（m，2H），7.62（m，2H），7.8（幅広いs，1H）．出発原料として用いた４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンは下記により得られた：− 硫化水素ナトリウム水和物（ＮａＳＨ，３３．６ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（２２０ｍｌ）の混合物を１６０℃に加熱撹拌した。混合物を真空下で部分的に蒸発させて水を除去した。４′−ブロモアセトフェノン（４０ｇ）の、Ｎ− メチルピロリジン−２−オン（３０ｍｌ）中における溶液を残渣に滴加し、混合物を１６０℃に９０分間、加熱撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル、水および氷の混合物に注入した。水相を希塩酸水溶液の添加によりｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。こうして４′−メルカプトアセトフェノンが油（２５ｇ）として得られ、これをさらに精製せずに使用した。こうして得た油の、ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中における溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を氷および水の混合物上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０−６０℃）および酢酸エチルの７：３混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてジ−（４− アセチルフェニル）ジスルフィド（１６．３ｇ，６５％）を得た。融点９４−９５℃。ジ−（４−アセチルフェニル）ジスルフィド（１．９ｇ）、エチレングリコール（２．４５ｍｌ）、オルト蟻酸トリエチル（５ｍｌ）、４−トルエンスルホン酸（０．０４１ｇ）およびトルエン（２２ｍｌ）の混合物を４５℃に２時間、加熱撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０−６０℃）および酢酸エチルの３：７混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてジ−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ジスルフィド（２．１２ｇ，９９％）を得た。融点１３５−１３７℃。ジ−［４−（２−−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ジスルフィド（２ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．４１ｇ）、水（３ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を７０℃に７時間、加熱撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。水相を６Ｎ塩酸水溶液の添加によりｐＨ６に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。こうして４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゼンチオール（１．４ｇ，７０％）を油として得た。前記の各工程を適宜反復したのち、こうして得たチオール（９．８ｇ）、１− ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１１．６ｇ）、水酸化リチウム水和物（２．５２ｇ）およびＮＭＰ（３０ｍｌ）の混合物を７５℃に１８時間、加熱撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として極性が漸増するヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして５−フルオロ−３−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニルチオ］ブロモベンゼン（１３．３６ｇ，７２％）を得た。融点６２−６４℃。ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．５Ｍ，１．８ｍｌ）を、こうして得たブロモベンゼンの一部（１ｇ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中における溶液（−７０ ℃に冷却したもの）に、撹拌下に滴加した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。（２Ｓ）−２−メチル−テトラヒドロピラン−４−オン［欧州特許出願第０３８５６６２号明細書（その例２０），０．２２８ｇ］の、ＴＨＦ（１ｍｌ）中における溶液を添加した。混合物を撹拌し、周囲温度にまで昇温させ、その温度で２時間撹拌した。氷酢酸（２ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。ジエチルエーテル（５ｍｌ）中における残渣の溶液を、水（１３ｍｌ）および濃硫酸（７ｍｌ）の混合物（氷浴中で冷却したもの）に添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を氷浴中で再冷却し、濃硫酸（２ｍｌ）を滴加した。混合物を周囲温度でさらに６時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として極性が漸増するヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４ −ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノン（０．２１ｇ，３１％）を油として得た；ＮＭＲスペクトル： 1.21（d，3H），1.6-1.75（m，3H），2.0-2.2（m，1H），2.57 （m，3H），3.85-4.05（m，3H），7.0（m，1H），7.19（m，1H），7.3（m，2H），7.36（m，1H），7.87（m，2H）．実施例２実施例１に記載したものと同様な方法を用いて、４′−｛５−フルオロ−３− ［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２ −メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシムを８４％の収率で得た。融点１７６−１７７℃（ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶）；ＮＭＲスペクトル： 1.22（d，3H），1.55-1.75（m，3H），1.82（s，1H），2.0（m ，1H），2.3（s，3H），3.85-4.05（m，3H），7.4（m，1H），7.52（m，1H），7 .7-7.85（m，3H），7.88-8.0（m，3H）．出発原料として用いた４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンは下記により得られた：− ４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノン（１．８ｇ）、ペルオキシ一硫酸カリウム（４ｇ）、水（２０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を周囲温度で３時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として極性が漸増するヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして必要な出発原料（１．５７ｇ，８０％）を得た。融点１１０−１１１℃（ヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶）。実施例３水素化ナトリウム（鉱油中の５０％分散液、０．０２ｇ）を、（Ｅ）−４′− ｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシム（０．１３ｇ）、ブロモアセトニトリル（０．１ｇ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物（氷浴中で冷却したもの）に撹拌下に少量ずつ添加した。混合物を周囲温度にまで昇温させ、２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として極性が漸増するヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテルをガム（０．１３５ｇ，９３％）として得た；ＮＭＲスペクトル： 1.2（d，3H），1.6-1.75（m，3H），2.05（m，1H），2.26（s ，3H），3.85-4.05（m，3H），4.83（s，2H），6.9（m，1H），7.1（m，1H），7 .29（m，1H），7.36（m，2H），7.64（m，2H）．実施例４実施例３に記載したものと同様な方法を採用し、ただしブロモアセトニトリルの代わりにプロパルギルブロミドを用いて、（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３ −［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシムＯ−（２−プロパルギル）エーテルを５８％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル： 1.21（d，3H），1.6-1.75（m，3H），2.05（m，1H），2.26（s ，3H），2.48（m，1H），3.85-4.05（m，3H），4.8（d，2H），6.95（m，1H）， 7.05（m．1H），7.26（m，1H），7.36（m，2H），7.64（m，2H）．実施例５実施例１に記載したものと同様な方法を採用し、４′−［２，５−ジフルオロ −３−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、４′−［２，５−ジフルオロ −３−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシムを１５％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル： 1.7（d，2H），2.3（s，3H），2.4（m，2H），3.9（m，4H），6. 7（m，1H），7.1（m，1H），7.4（d，2H），7.6（d，2H）．出発原料として用いた４′−［２，５−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンは下記により得られた：− 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、０．２１ｇ）を、４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゼンチオール（１ｇ）の、ＮＭＰ（５ｍｌ）中における溶液に撹拌下に少量ずつ添加し、混合物を周囲温度で５分間撹拌した。１−ブロモ−２，３，５−トリフルオロベンゼン（１．０７ｇ）を添加し、混合物を９０℃に１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水（２０ｍｌ）に注入した。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として極性が漸増するヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして２，５−ジフルオロ−３−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン −２−イル）フェニルチオ］ブロモベンゼンをガム（１．４ｇ，７０％）として得た；ＮＭＲスペクトル：（CD₃SOCD₃）1.55（s，3H），3.7（m，2H），4.0（m，2H），7.0 （m，1H），7.5（m，4H），7.7（m，1H）．こうして得た物質の、ＴＨＦ（３ｍｌ）中における溶液を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中におけるマグネシウム（０．０３６ｇ）の溶液に撹拌下に添加し、１，２−ジブロモエタン（１滴）の添加によりグリニャール試薬の形成を開始した。混合物を４０℃で３０分間、加熱撹拌した。テトラヒドロピラン−４−オン（０．１５ｇ）の、ＴＨＦ（１ｍｌ）中における溶液を添加し、混合物を４０℃で２０分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣をアセトン（５ｍｌ）に溶解し、希塩酸水溶液（１滴）を添加した。混合物を２時間、加熱還流した。混合物を蒸発させ、残渣を、溶離剤として極性が漸増するヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして４′−［２，５−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン −４−イル）フェニルチオ］アセトフェノン（０．１６ｇ，４３％）を得た；ＮＭＲスペクトル： 1.7（d，2H），2.4（m，2H），2.6（s，3H），3.9（m，4H）， 7.0（m，1H），7.25（m，1H），7.35（d，2H），7.9（d，2H）．実施例６塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（０．０５４ｇ）を、４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノン（０．２ｇ）およびピリジン（２ｍｌ）の混合物に撹拌下に添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を２Ｎ塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０−６０℃）および酢酸エチルの４：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（Ｅ）−４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ −２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシムＯ−メチルエーテルを油（０．１６３ｇ，７５％）として得た；ＮＭＲスペクトル： 1.21（d，3H），1.5-1.75（m，3H），2.08（m，1H），2.20（ｓ，3H），3.9-4.0（m,3H），3.99（s，3H），7.2-7.4（m，5H），7.5-7.6（m， 3H）．出発原料として用いた４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２− メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンは下記により得られた：− ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，５．３ｍｌ）を、１，３−ジブロモベンゼン（２ｇ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中における溶液（−７０℃に冷却したもの）に、撹拌下に滴加した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−オン（１．０１ｇ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中における溶液を滴加した。混合物を周囲温度にまで昇温させ、その温度で３時間撹拌した。混合物を氷酢酸の添加により酸性化し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０−６０℃）および酢酸エチルの４：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして下記を得た：− （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ブロモフェニル）−２−メチルテトラヒドロピラン（０．４５ｇ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４− （３−ブロモフェニル）−２−メチルテトラヒドロピラン（１．１２ｇ）。（２Ｓ，４Ｓ）−異性体を下記の方法で（２Ｓ，４Ｒ）−異性体に変換した： − 濃硫酸（３２．５ｍｌ）および水（１７．５ｍｌ）の混合物を（２Ｓ，４Ｓ） −異性体（１．１２ｇ）の、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中における溶液（０ ℃に冷却したもの）に、撹拌下に添加した。混合物を０℃で６時間、そして周囲温度で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０−６０℃）および酢酸エチルの４：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして追加分の（２Ｓ，４Ｒ） −４−ヒドロキシ−４−（３−ブロモフェニル）−２−メチルテトラヒドロピラン（０．７５ｇ）を得た。カリウムｔ−ブトキシド（０．３１６ｇ）を、４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゼンチオール（０．５０６ｇ）の、ＤＭＳＯ（８ｍｌ）中における溶液に撹拌下に少量ずつ添加し、混合物を周囲温度で５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ブロモフェニル）−２−メチルデトラヒドロピラン（０．７ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３ｇ）を添加し、混合物を１１５℃で１０分間、加熱撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０−６０℃）および酢酸エチルの５：２混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして油（０．９ｇ）が得られ、これをアセトン（２５ｍｌ）に溶解した。２Ｎ塩酸水溶液の一部（０．６ｍｌ）を添加し、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍｌ）の添加により中和した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０−６０℃）および酢酸エチルの２０：９混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４− イル］フェニルチオ｝アセトフェノン（０．７９ｇ，９９％）を得た。融点１０７−１０９℃。実施例７実施例６に記載したものと同様な方法を採用し、ただし塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに塩酸ヒドロキシルアミンを用いて、（Ｅ）−４′−｛３ −［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロビラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシムを９５％の収率で油として得た；ＮＭＲスペクトル： 1.21（d，3H），1.5-1.75（m，3H），2.1（m，1H），2.26（s ，3H），3.9-4.0（m，3H），7.2-7.4（m，5H），7.5-7.6（m，3H）．実施例８水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、０．０１３４ｇ）を、（Ｅ）−４ ′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン −４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシム（０．１ｇ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中における溶液に撹拌下に添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。ブロモアセトニトリル（０．０２３ｍｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０−６０℃）および酢酸エチルの５：２混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（Ｅ）−４′−｛３ −［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテル（０．０９４ｇ，８５％）を得た；ＮＭＲスペクトル： 1.21（d，3H），1.5-1.75（m，3H），2.1（m，1H），2.24（s ，3H），3.9-4.0（m，3H），4.82（s，2H），7.2-7.4（m，5H），7.5-7.6（m，3 H）．実施例９３−クロロペルオキシ安息香酸（６０％濃度，０．１４ｇ）を、（Ｅ）−４′ −｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン− ４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテル（０．０８８ｇ）の、塩化メチレン（３ｍｌ）中における溶液（３℃に冷却したもの）に、撹拌下に少量ずつ添加した。混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０−６０℃）および酢酸エチルの４：３混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（Ｅ） −４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテル（０．０６ｇ，６３％）を得た。融点５５−５７℃；ＮＭＲスペクトル： 1.22（d，3H），1.5-1.75（m，3H），2.1（m，1H），2.27（s ，3H），3.9-4.0（m，3H），4.84（s，2H），7.52（m，1H），7.70（m，1H），7 .81（m，2H），7.84（m，1H），7.96（m，2H），8.10（m，1H）．実施例１０実施例９に記載したものと同様な方法を採用し、（Ｅ）−４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシムＯ−メチルエーテルを酸化して、（Ｅ）−４ ′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン −４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシムＯ−メチルエーテルを８７％の収率で得た；融点４８−４９℃；ＮＭＲスペクトル： 1.22（d，3H），1.5-1.75（m，3H），2.1（m，1H），2.21（s ，3H），3.9-4.0（m，3H），4.0（s，3H），7.49（m，1H），7.68（m，1H），7. 77（m，2H），7.83（m，1H），7.93（m，2H），8.10（m，1H）．実施例１１塩化ピバロイル（０．０２７ｍｌ）を、（Ｅ）−４′−｛３−「（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシム（０．０７ｇ）、ピリジン（０．０１８ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物に撹拌下に添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルと１Ｎ塩酸溶液（１滴）を添加した水との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０−６０℃）および酢酸エチルの２０：７混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてＯ−ピバロイル−（Ｅ）−４′−｛３−「（２Ｓ，４Ｒ）−４ −ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシム（０．１ｇ，８３％）を得た。ＮＭＲスペクトル： 1.21（d，3H），1.33（s，9H），1.5-1.76（m，3H），2.1（m ，1H），2.36（s，3H），3.9-4.0（m，3H），7.2-7.45（m，5H），7.58（m，1H ），7.66（m，2H）．実施例１２実施例６に記載したものと同様な方法を採用し、４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、（Ｅ）−４′− ｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４ −イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシムを８５％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル： 1.22（d，3H），1.5-1.75（m，3H），2.1（m，1H），2.26（s ，3H），3.9-4.0（m，3H），7.5（m，1H），7.64（m，1H），7.7（m，1H），7.7 8（m，2H），7.85（m，1H），7.94（m，2H），8.1（幅広いs，1H）．出発原料として用いた４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２− メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンは、実施例９に記載したものと同様な方法を採用して、４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンの酸化により得られた。この化合物は７３％の収率で得られた。融点１２５−１２６℃。実施例１３実施例１１に記載したものと同様な方法を採用し、（Ｅ）−４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシムを塩化ピバロイルと反応させて、Ｏ −ピバロイル−（Ｅ）−４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２− メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシムを８０％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル： 1.22（d，3H），1.33（s，9H），1.5-1.77（m，3H），2.1（m ，1H），2.38（s，3H），3.9-4.0（m，3H），7.52（m，1H），7.69（m，1H），7 .82-8.0（m，5H），8.09（m，1H）．実施例１４実施例１１に記載したものと同様な方法を採用し、（Ｅ）−４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシムを塩化アセチルと反応させて、Ｏ−アセチル−（Ｅ）−４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシムを５０％の収率で得た。融点１３１−１３２℃；ＮＭＲスペクトル： 1.22（d，3H），1.5-1.76（m，3H），2.1（m，1H），2.26（s ，3H），2.39（s，3H），3.9-4.0（m，3H），7.5（m，1H)，7.7（m，1H），7.8- 8.1（m，6H）．実施例１５４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル」チエン−２−イルチオ｝アセトフェノン（０．７３ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１６ｇ）およびピリジン（１０ｍｌ）の混合物を３５ ℃で１時間、加熱撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０−６０℃）および酢酸エチルの３：７混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（Ｅ）− ４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシム（０．６４ｇ，８４％）を得た。融点４７−４９℃；ＮＭＲスペクトル： 1.22（d，3H），1.63-1.78（m，3H），2.1（m，1H），2.23（s ，3H），3.9-4.0（m，3H），7.2-7.5（m，4H），7.52（m，2H），7.62（m，1H）．出発原料として用いた４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２− メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンは下記により得られた：− １，２−ジブロモエタン（５ｇ）の、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中における溶液を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中におけるマグネシウム（３ｇ）の懸濁液に撹拌下に添加し、グリニャール試薬の形成を開始した。１，２−ジブロモエタン（１６．７ｇ）および３−ブロモチオフェン（４ｇ）の、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中における混合物を滴加した。混合物を２時間、加熱還流した。（２Ｓ）−２−メチルーテトラヒドロピラン−４−オン（２ｇ）の、ジエチルエーテル（５ｍｌ）中における溶液を添加し、混合物を１時間、加熱還流した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として石油エーテルおよび酢酸エチルの７：３混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４ −ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−チエニル）テトラヒドロピラン（０．６８５g，１８．５％）および対応する（２Ｓ，４Ｓ）−異性体（１ｇ，３２％）を得た。実施例３に記載したものと同様な方法を採用し、（２Ｓ，４Ｒ）−異性体をヨウ化メチルと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチル−４−（３−チエニル）テトラヒドロピランを６１％の収率で油として得た。ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，２．８２ｍｌ）を、ジイソプロピルアミン（０．６４ｍｌ）の、ＴＨＦ（６，５ｍｌ）中における溶液（−７８ ℃に冷却したもの）に、撹拌下に滴加した。混合物を−６０℃で３０分間撹拌した。混合物を−７８℃に再冷却し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチル −４−（３−チエニル）テトラヒドロピラン（０．６３ｇ）の、ＴＨＦ（１．６ｍｌ）中における溶液を滴加した。混合物を−１５℃にまで昇温させ、３時間撹拌した。混合物を−７８℃に再冷却し、ジ−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ジスルフィド（１．１５ｇ）の、ＴＨＦ（１８ｍｌ）中における溶液を滴加した。混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、次いで徐々に周囲温度にまで昇温させた。混合物を酢酸エチルと冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０−６０℃）および酢酸エチルの４１：９混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン −４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンエチレンアセタールを油（０．７５ｇ，６２％）として得た。２Ｎ塩酸水溶液（２滴）を、こうして得たエチレンアセタールの一部（０．５ｇ）の、アセトン（５ｍｌ）中における溶液に添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの添加により中和し、蒸発させた。残渣を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０−６０℃）および酢酸エチルの７：３混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして４′−｛４ −［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンを油（０．４２ｇ，９４％）として得た。濃硫酸（３５％，０．２ｍｌ）を、４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノン（１．５ｇ）の、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中における溶液（０ ℃に冷却したもの）に、撹拌下に滴加した。混合物を周囲温度にまで昇温させ、３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてまず石油エーテル（沸点４０−６０℃）および酢酸エチルの７：３混合物、次いでそれらの溶剤の３：２混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２ −メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンを油（０．７５ｇ，５２％）として得た。実施例１６実施例８に記載したものと同様な方法を採用し、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシムをブロモアセトニトリルと反応させて、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシムＯ −シアノメチルエーテルを６１％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル： 1.22（d，3H），1.64-1.85（m，3H），2.08（m，1H），2.22（ s，3H），3.87-4.0（m，3H），4.81（s，2H），7.27（m，2H），7.32（d，1H），7.37（d，1H），7.56（m，2H）．実施例１７実施例９に記載したものと同様な方法を採用し、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロビラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテルを酸化して、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルスルホニル｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテルを８０％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル： 1.20（d，3H），1.55-1.8（m，3H），2.0（m，1H），3.82-3.9 4（m，3H），4.85（s，2H），7.53（d，1H），7.71（d，1H），7.82（m，2H）， 8.10（m，2H）．実施例１８実施例１５に記載したものと同様な方法を採用し、４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２ −イルスルホニル｝アセトフェノンを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルスルホニル｝アセトフェノンオキシムを５４％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル： 1.20（d，3H），1.6-1.8（m，3H），2.0（m，1H），2.28（s， 3H），3.82-3.92（m，3H），7.50（d，1H），7.69（d，1H），7.78（m，2H），7 .98（m，2H）．出発原料として用いた４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２− メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルスルホニル｝アセトフェノンは下記により得られた：− ペルオキシ一硫酸カリウム（１．２３ｇ）の、水（１４ｍｌ）中における溶液を、４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノン（０．４２ｇ）の、メタノール（１０ｍｌ）中における溶液（０℃に冷却したもの）に、撹拌下に滴加した。酢酸ナトリウムの添加により溶液の酸性度をｐＨ５に調整し、混合物を４０℃で４時間、加熱撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０−６０℃）および酢酸エチルの１：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４ −メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルスルホニル｝アセトフェノン（０．３ｇ，６７％）を得た。融点１１４−１１５℃。こうして得た生成物を、実施例１５の出発原料の製造に関する部分の第５節に記載したものと同様な方法により濃硫酸と反応させた。こうして必要な出発原料を５４％の収率で得た。実施例１９以下に式Ｉの化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩（以下、化合物Ｘ）を含有する、ヒトにおいて治療または予防に使用するための代表的な剤形を示す：（ａ）錠剤Ｉｍｇ／錠化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００乳糖欧州薬局方・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１８２.７５クロスカルメロース（Croscarmellose）ナトリウム・・・・１２.０トウモロコシデンプンペースト（5% w/vペースト）・・・・２.２５ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・３.０（ｂ）錠剤ＩＩｍｇ／錠化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５０乳糖欧州薬局方・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２２３.７５クロスカルメロースナトリウム・・・・・・・・・・・・・６.０トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・１５.０ポリビニルピロリドン（5% w/vペースト）・・・・・・・・２.２５ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・３.０（ｃ）錠剤ＩＩＩｍｇ／錠化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１.０乳糖欧州薬局方・・・・・・・・・・・・・・・・・・・９３.２５クロスカルメロースナトリウム・・・・・・・・・・・・・・４.０トウモロコシデンプンペースト（5% w/vペースト）・・・・０.７５ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・１.０（ｄ）カプセル剤ｍｇ/カプセル化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０乳糖欧州薬局方・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４８８.５ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・１.５（ｅ）注射剤Ｉ（５０ｍｇ/ｍｌ）化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５.０% w/v １Ｍ水酸化ナトリウム溶液・・・・・・・・・・・・・・・１５.０% v/v ０．１Ｍ塩酸（ｐＨを７.６に調整する量）ポリエチレングリコール４００・・・・・・・・・・・・・・４.５% w/v 注射用水、１００％となる量（ｆ）注射剤ＩＩ（１０ｍｇ/ｍｌ）化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１.０% w/v リン酸ナトリウム英国薬局方・・・・・・・・・・・・・３.６% w/v ０.１Ｍ水酸化ナトリウム溶液・・・・・・・・・・・・・１５.０% v/v 注射用水、１００％となる量（ｇ）注射剤ＩＩＩ（１ｍｇ/ｍｌ，ｐＨ６に緩衝化）化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０.１% w/v リン酸ナトリウム英国薬局方・・・・・・・・・・・・・２.２６%w/v クエン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０.３８%w/v ポリエチレングリコール４００・・・・・・・・・・・・・３.５% w/v 注射用水、１００％となる量（ｈ）エアゾル剤Ｉｍｇ/ｍｌ化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０.０ソルビタントリオレエート・・・・・・・・・・・・・・・１３.５トリクロロフルオロメタン・・・・・・・・・・・・・・・９１０.０ジクロロジフルオロメタン・・・・・・・・・・・・・・・４９０.０（ｉ）エアゾル剤ＩＩｍｇ/ｍｌ化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０.２ソルビタントリオレエート・・・・・・・・・・・・・・・０.２７トリクロロフルオロメタン・・・・・・・・・・・・・・・７０.０ジクロロジフルオロメタン・・・・・・・・・・・・・・・２８０.０ジクロロテトラフルオロエタン・・・・・・・・・・・・・１０９４.０（ｊ）エアゾル剤ＩＩＩｍｇ/ｍｌ化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２.５ソルビタントリオレエート・・・・・・・・・・・・・・・３.３８トリクロロフルオロメクン・・・・・・・・・・・・・・・６７.５ジクロロジフルオロメタン・・・・・・・・・・・・・・・１０８６.０ジクロロテトラフルオロエタン・・・・・・・・・・・・・１９１.６（ｋ）エアゾル剤ＩＶｍｇ/ｍｌ化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２.５大豆レシチン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２.７トリクロロフルオロメタン・・・・・・・・・・・・・・・・６７.５ジクロロジフルオロメタン・・・・・・・・・・・・・・・１０８６.０ジクロロテトラフルオロエタン・・・・・・・・・・・・・１９１.６注釈上記の配合物は薬剤技術分野で周知の常法により得られる。錠剤（ａ）−（ｃ）は、たとえばフタル酸酢酸セルロースのコーチングを付与する常法により、腸溶コーチングを施すことができる。エアゾル剤（ｈ）−（ｋ）は標準的な計量エアゾルティスペンサーと組み合わせて使用することができ、懸濁化剤ソルビタントリオレエートおよび大豆レシチンの代わりに他の懸濁化剤、たとえばソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート８０、ポリグリセロールオレエートまたはオレイン酸を使用しうる。

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉのオキシム誘導体：［式中のＲ⁴は、水素、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル、またはフェニル−（１−４Ｃ）アルキルであり、ここで各フェニル基はヒドロキシ、アミノ、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、および（１−４Ｃ）アルキルスルホニルから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよく；Ｒ⁵は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ）アルキニル、（２−５Ｃ）アルカノイル、ハロゲノ−（２−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ −（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）アルカノイル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル−（１− ４Ｃ）アルキル、またはヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキルであり、ここでフェニルおよびヘテロアリール基はそれぞれハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、および（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよく；Ａｒ¹はフェニレンまたは二価ヘテロアリール基であり、これらはハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１ −４Ｃ）アルコキシ、フェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、およびジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよく；あるいはＲ⁴はＡｒ¹に−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）−基に対してオルトに結合して、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレンまたはビニレン基、次式の基： −ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ³− （式中のＸ³はオキシまたはチオである）、または次式の基： −（ＣＨ₂）_n−Ｘ³− ｛式中のｎは１または２であり、Ｘ³はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、イミノ、または（１−４Ｃ）アルキルイミノであり、−ＣＨ₂−基のうち１つは所望により−ＣＨ（Ｍｅ）−または−Ｃ（Ｍｅ）₂−基で交換されていてもよい｝を定め；Ａ¹はＸ¹への直接結合であるか、またはＡ¹は（１−４Ｃ）アルキレンであり；Ｘ^lは、オキジ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ａｒ²は、フェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル、フランジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、チアジアゾールジイル、またはオキサジアゾールジイルであり、これらはハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、およびジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよく；Ｒ¹は、水素、（２−５Ｃ）アルカノイル、またはベンゾイルであり、ここでベンゾイル基はハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよく；そしてＲ²とＲ³は一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、これはＡ²およびＡ³ が結合している炭素原子と一緒に５個または６個の環原子を有する環を定め、ここでＡ²およびＡ³はそれぞれ独立して（１−３Ｃ）アルキレンであり、Ｘ²はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、またはイミノであり、これらの環はヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよい］またはその薬剤学的に受容しうる塩。２．請求項１に記載の式Ｉのオキシム誘導体であって、式中のＲ⁴が、水素、シアノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルチオまたはフェニルであり；Ｒ⁵が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、プロプ−２−イニル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２− メトキシエチル、シアノメチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、または２−、３−もしくは４−ピリジルメチルであり；Ａｒ¹が１，４−フェニレンであり、これはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびベンジルオキシから選ばれる1個の置換基を所望により保有してもよく；またはＡｒ^lが１，４−フェニレンであり、かつＲ⁴がＡｒ^lに−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）− 基に対してオルトに結合して、エチレンもしくはビニレン基、または次式の基： −ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ− を定め；Ａ¹がＸ¹への直接結合であり、かつＸ¹がチオもしくはスルホニルであり、またはＡ^lがメチレンであり、かつＸ¹がオキシであり；Ａｒ²が１，３−フェニレンであり、これは１個または２個のフルオロ置換基を所望により保有してもよく；あるいはＡｒ²が３，５−ピリジンジイル、２−アミノ−４，６−ピリミジンジイル、２，４−もしくは２，５−チオフェンジイル、または２，４−もしくは２，５−チアゾールジイルであり；Ｒ¹が水素であり；かつＲ²とＲ³が一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、これはＡ²およびＡ³が結合している炭素原子と一緒に５個または６個の環原子を有する環を定め、ここでＡ²はメチレンまたはエチレンであり、Ａ³はエチレンであり、かつＸ² はオキシであり、これらの環はメチルおよびエチルから選ばれる１個または２個の置換基を所望により保有してもよいもの；あるいはその薬剤学的に受容しうる塩。３．請求項１に記載の式Ｉのオキシム誘導体であって、式中のＲ⁴が、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルであり；Ｒ⁵が、水素、メチル、アリル、プロプ−２−イニル、アセチル、ピバロイル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、アセトニル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチルであり；Ａｒ¹が１，４−フェニレンまたは２，５−ピリジンジイルであり（Ｘ¹基が２− 位にある）；Ａ¹がＸ¹への直接結合であり、かつＸ¹がチオまたはスルホニルであり；Ａｒ²が１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレン、２，４−チオフェンジイル（Ｘ¹基が２−位にある）、２，４−チアゾールジイル（Ｘ¹基が２−位にある）、または２，５−チアゾールジイル（Ｘ¹基が２−位にある）であり；Ｒ¹が水素であり；かつＲ²とＲ³が一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、これはＡ²およびＡ³ が結合している炭素原子と一緒に５個または６個の環原子を有する環を定め、ここでＡ²はメチレンまたはエチレンであり、Ａ³はエチレンであり、かつＸ²はオキシであり、これらの環はＸ²に対してαにメチル置換基を所望により保有してもよいもの；あるいはその薬剤学的に受容しうる塩。４．請求項１に記載の式Ｉのオキシム誘導体であって、式中のＲ⁵が、水素、メチル、アセチル、ピバロイル、シアノメチル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチルであり；Ａｒ^lが１，４−フェニレンであり、かつＲ⁴がＡｒ¹に−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）−基に対してオルトに結合して、エチレン基または次式の基： −ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ− を定め；Ａ¹がＸ¹への直接結合であり、かつＸ¹がチオであり、またはＡ^lがメチレンであり、かつＸ¹がオキシであり；Ａｒ²が１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレン、２−アミノ −４，６−ピリミジンジイル、２，４−チオフェンジイル（Ｘ¹基が２−位にある）、または２，５−チアゾールジイル（Ｘ¹基が２−位にある）であり；Ｒ¹が水素であり；かつＲ²とＲ³が一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、これはＡ²およびＡ³ が結合している炭素原子と一緒に５個または６個の環原子を有する環を定め、ここでＡ²はメチレンまたはエチレンであり、Ａ³はエチレンであり、かつＸ²はオキシであり、これらの環はＸ²に対してαにメチル置換基を所望により保有してもよいもの；あるいはその薬剤学的に受容しうる塩。５．請求項１に記載の式Ｉのオキシム誘導体であって、式中のＲ⁴がメチルであり；Ｒ⁵が、水素、メチル、プロプ−２−イニル、アセチル、ピバロイルまたはシアノメチルであり；Ａｒ¹が１，４−フェニレンであり；Ａ¹がＸ^lへの直接結合であり、かつＸ¹がチオまたはスルホニルであり；Ａｒ²が１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレン、２，５−ジフルオロ−１，３−フェニレン、または２，４−チオフェンジイル（Ｘ¹基が２ −位にある）であり；Ｒ¹が水素であり；かつＲ²とＲ³が一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、これはＡ²およびＡ³ が結合している炭素原子と一緒に６個の環原子を有する環を定め、ここでＡ²およびＡ³はそれぞれエチレンであり、かつＸ²はオキシであり、これらの環はＸ² に対してαにメチル置換基を所望により保有してもよいもの；あるいはその薬剤学的に受容しうる塩。６．請求項１に記載の式Ｉのオキシム誘導体：− （Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２− メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシム；またはその薬剤学的に受容しうる塩。７．下記より選ばれる、請求項１に記載の式Ｉのオキシム誘導体：− （Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２− メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシム、（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２− メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシムＯ−メチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシムＯ−メチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシム、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルスルホニル｝アセトフェノンオキシムＯ −シアノメチルエーテル、および（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２−イルスルホニル｝アセトフェノンオキシム；またはその薬剤学的に受容しうる塩。８．請求項１−７のいずれか１項に記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその薬剤学的に受容しうる塩を製造するための下記を含む方法：（ａ）式ＩＩの化合物：を式Ｒ⁵Ｏ−ＮＨ₂のヒドロキシルアミンと反応させる；（ｂ）式Ｉにおいて、Ｒ⁵が（１−４Ｃ）アルキルまたは置換アルキルである化合物を製造するためには、式ＩＩＩのオキシム：を、式Ｒ⁵−Ｚのアルキル化剤（式中のＺは置換性の基である）でアルキル化する；（ｃ）式Ｉにおいて、Ｒ⁵が（２−５Ｃ）アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、またはＮ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルである化合物を製造するためには、式ＩＩＩのオキシム：を、式Ｒ⁵−Ｚのアシル化剤（式中のＺは置換性の基である）でアシル化する；（ｄ）式Ｉにおいて、Ｒ⁴がシアノまたは（２−５Ｃ）アルカノイルである化合物を製造するためには、式ＩＶの化合物：を亜硝酸アルキルと反応させる；（ｅ）式Ｉにおいて、Ｒ⁴がアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１− ４Ｃ）アルキルアミノ、または（１−４Ｃ）アルキルチオである化合物を製造するためには、アンモニア、（１−４Ｃ）アルキルアミン、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミン、または（１−４Ｃ）アルカンチオールを、式Ｖのアルキル化剤：（式中のＺは置換性の基である）でアルキル化する；（ｆ）式ＶＩの化合物Ｒ⁵Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）−Ａｒ^l−Ａ¹−Ｘ¹−ＺＶＩ（式中のＺは置換性の基であるか、あるいはＸ¹がチオ基である場合は、Ｚは次式の基Ｒ⁵Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）−Ａｒ^l−Ａ^l−Ｘ¹− であってもよい）を式ＶＩＩの有機金属試薬（式中のＭはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であるか、またはＭは一般的なグリニャール試薬のマグネシウムハライド部分を表す）と結合させる；（ｇ）式ＩにおいてＸ¹がスルフィニルもしくはスルホニル基であるか、またはＲ²とＲ³が一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、かつＸ²がスルフィニルもしくはスルホニル基である化合物を製造するためには、式ＩにおいてＸ¹ がチオ基であるか、またはＲ²とＲ³が一緒になって式−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−の基を形成し、かつＸ²がチオ基である化合物を酸化する；あるいは（ｈ）式ＩにおいてＲ⁵がカルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル基である化合物を製造するためには、Ｒ⁵が（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物を加水分解する；そして式Ｉの化合物の薬剤学的に受容しうる塩が必要である場合には、該化合物を適切な酸もしくは塩基と常法により反応させ；式Ｉの化合物の光学活性形が必要である場合には、光学活性である出発原料を用いて前記方法を実施することにより、または前記化合物のラセミ形を常法により分割することによりそれを得る。９．請求項１−７のいずれか１項に記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその薬剤学的に受容しうる塩、ならびに薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物。１０．請求項１−７のいずれか１項に記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその薬剤学的に受容しうる塩を、ロイコトリエンが仲介する疾患または医学的状態において使用するための新規薬剤の調製に使用する用途。