JPH08506097A

JPH08506097A - 置換されたベンズアゼピノン

Info

Publication number: JPH08506097A
Application number: JP6513759A
Authority: JP
Inventors: ブュールマイヤー，ペーター; フレ，パスカル
Original assignee: チバ−ガイギーアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1992-12-11
Filing date: 1993-12-06
Publication date: 1996-07-02
Also published as: NZ258888A; HU9501695D0; KR950704259A; WO1994013642A1; NO952289D0; NO952289L; US5683997A; CA2151380A1; AU685767B2; FI952804A0; FI952804A7; AU5696694A; EP0673369A1; HUT71557A

Abstract

(57)【要約】本発明は、次の一般式：〔式中、Arはアリールを表わし；ＸはＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合を表わし；Ｒ₁は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル、又はアシルを表わし；Ｒ₂は低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アリール低級アルコキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキルを表わし；Ｒ₃はカルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂もしくはSO₃H₂、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、又はカルバモイル（これは（ｉ）ヒドロキシ、低級アルカンスルホニル、ハロ低級アルカンスルホニルもしくはアリールスルホニルによりモノ置換されているか、（ii）低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルもしくはフェニル低級アルキルによりモノ置換されているか又は相互に独立にジ置換されているか、あるいは（iii）低級アルキレンもしくは低級アルキレン−Ｘ₁−低級アルキレンによりジ置換されており、ここでＸ₁はＯ，Ｓ又はNHを表わす）であり；環Ａは置換されていないか、あるいは低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、又はアミノ（これは、低級アルキル、アリール低級アルキル又はアリールによりモノ置換又は相互に独立にジ置換されており、あるいは低級アルキレン又は低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）である〕により表わされる置換３−アミノ−１−アリールアルキル−ベンズアゼピン２−オン又はその塩に関する。本発明はさらにこれらの化合物の製造方法、その使用、並びに式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩を含んで成る医薬製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】置換されたベンズアゼピノン本発明は、次の一般式：〔式中、Arはアリールを表わし；ＸはＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合を表わし；Ｒ₁は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル、又はアシルを表わし；Ｒ₂は低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アリール低級アルコキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇ −シクロアルキル−低級アルキルを表わし；Ｒ₃はカルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂もしくはSO₃H₂、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、又はカルバモイル（これは（ｉ）ヒドロキシ、低級アルカンスルホニル、ハロ低級アルカンスルホニルもしくはアリールスルホニルによりモノ置換されているか、（ii）低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルもしくはフェニル低級アルキルによりモノ置換されているか又は相互に独立にジ置換されているか、あるいは（ii i）低級アルキレンもしくは低級アルキレン−Ｘ₁−低級アルキレンによりジ置換されており、ここでＸ₁はＯ，Ｓ又は NHを表わす）であり；環Ａは置換されていないか、あるいは低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、又はアミノ（これは、低級アルキル、アリール低級アルキル又はアリールによりモノ置換又は相互に独立にジ置換されており、あるいは低級アルキレン又は低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）である〕により表わされる置換３−アミノ−１−アリールアルキル−ベンズアゼピン２− オン、あるいはその塩、その製造方法、その使用、並びに式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩を含んで成る医薬製剤に関する。ベンズアゼピン−２−オン型のラクタムは例えば米国特許No.4,477,464に記載されている。この化合物は複素環の１−Ｎ−原子においてアシル−アルキル基を有し、そしてACE−阻害物質として心臓血管系疾患の治療のために使用され得る。式（Ｉ）の前記の化合物の型のベンゾ−ラクタムは米国特許No.4,692,522に開示されている。そこに特定された化合物は１−Ｎ−原子に置換基を有し、これはアシル基により置換されており、他方そのような配置において、複素環の３位に結合したＮ−原子はＮ−アシル化されていてもよく、またＮ−アルキル化されていてもよい。さらに、複素環に１−Ｎ−原子において非アシル化基により置換されており複素環の３位に結合したアミノ基がＮ−アシル化された化合物が特定されている。この様な物質類の化合物はコレシストキニンの拮抗物質として使用され得る。他方、本発明の化合物は、ベンズアゼノピン環の１−Ｎ−原子が非アシル化炭化水素基を有し、そして環の３位に結合したアミノ基はＮ−アルキル化されており、異る種類の活性スペクトルを有する。文献にはアンジオテンシン（II）の２つのリセプターサブタイプ〔AT₁及びAT₂ 〕が記載されており、これは合成アンジオテンシン−II−類似体に対する異る親和性に関して区別される。 AT₂−リセプターは体の種々の組織中において同定される。当該文献に記載されているように、第３のリセプターが、例えば神経腫瘍細胞、形質転換神経細胞、中枢神経系の種々の領域、心臓及び血管、女性生殖器官、例えば子宮及び卵巣、副腎及び膵臓、並びに治癒中の皮膚に存在する。驚くべきことに、本発明の化合物は、Whitebreadら、Biochem．Biophys．Res ．Comm．1989，163，184-191に記載されているモデルにおいて、アンジオテンシン−II−AT₂−リセプターに対して選択的結合を示す。本発明の化合物の結合特性は、50μMol/Ｌより低い濃度において証明される。従って、本発明の化合物は特に、AT₂−リセプターにより生ずる患者の徴候の予防又は治療のために使用され得る。次のことが示された。AT₂−リセプターの刺激は、−ラットの褐色細胞腫セルラインPC12W及びAT₂−リセプタートランスアーCOS細胞におけるプロテイン−チロシン−ホスファターゼを変更（modulate）し〔Botariら、Biochem．Biophys． Res．Commun．1992，183，206-211；Botariら、Front．Neuroendocrinol．1993 ，44，207-213；Brechlerら、Regul．Peptide 1993，44，207-213；Kambayashi ら、J．Biol．Chem．1993，268，24543-24546〕 −PC12W及び神経培養物中のグラニレートサイクラーゼを阻害し〔Botariら、B iochem．Biophys．Res．Commun．1992，183，206-211；Botariら、Front．Neuro endocrinol．1993，44，207-213；Brechlerら、Regul．Peptide 1993，44，207- 213；Summersら、Am．J．Physiol．1991，260，679-687；Summersら、Proc．Nat l．Acad．Sci．USA 1991，88，7567-7571〕；並びに −神経芽細胞腫NG108-15細胞におけるＴ−Typ Ca⁺⁺流を変更する〔Buissonら、FEBS 1992，309，161-164〕。さらに、AT₂−リセプターは細胞成長及び細胞の増加に関与し、これは胎児期に特に高密度に発現されるからである〔Gradyら、J．Clin．Iuc cst，1991，88 921-933〕。血管内皮細胞の増殖を阻害するAT₂−リガンドの能力のため、そして内皮細胞増殖が脈管形成の原因となり、そしてこれが腫瘍増殖及び転移形成をもたらすという仮説のため、本発明の化合物は、一般に良性及び悪性の増殖と関連する障害及び癌の治療のために使用することができる。また、AT₂−リセプターはホスホチロシンホスファターゼ活性（PTPase活性）の変更を中介し、これが増殖阻害及び抗増殖効果をもたらす。AT₂−リセプターは血管平滑筋において新内膜形成をもたらす。従って、本発明の化合物は、血管増殖障害、特に血栓に次ぐ血管細胞壁肥大、血管形成（Augioplastie）、ブルガー病、動脈硬化症及び関節硬化症の治療のために使用することができる。 PTPase−活性の変更はまた、チロシンキナーゼ−リセプター及びチロシン−リン酸化／脱リン酸化酵素系のシグナル経路を中介する、インシュリン作用との関連において役割を演ずる。従って、本発明の化合物はまた、糖尿病障害及び合併症、例えば糖尿病性神経炎、腎炎及び血管炎の治療のためにも使用することができる。 AT₂−リセプターはまた、脳動脈の直径を調節し、そしてそれ故に脳血流を調節し、そして脳虚血及び発作並びに類似の徴候の治療のために使用される。他の重用な用途は、AT₂−リセプターは脳の選択的領域に局在し、これは運動活力の調節、感覚的及び視覚的現象、四肢系及び食欲の調節に関連するという事実に基いて明らかとなる。同様に、AT₂−リセプターを介して、神経選択の調節及び選択的活性に関連するカルシウム流が変更される。従って、本発明の化合物は、多数の神経性、精神病性、神経内分泌性、及び神経免疫性障害、例えば依存、不安状態、抑制、てんかん、記憶、精神病、苦痛、睡眠、晩発性運動障害、過剰活動及びてんかんの小発作、及び自己機能に関連する障害の治療及び診断、並びにパーキンソン病、アルツハイマー病、及び食欲障害及びそれに関連する現象、例えば肥満及び食欲減退の治療のために使用することができる。前記のごとく、ATPase活性に影響を与えるAT₂−リセプター及びこの種のリセプターはまた、治癒中の皮膚にも同定されるので、本発明の化合物はまた、皮膚の細胞増殖及び分化を調節することができ、そして皮膚組織の再構成において役割を演じ、そしてそれにより創傷の治癒を助けそしてチロイドの形成を妨害する。卵巣濾胞細胞にもAT₂−リセプターは見出され、排卵に制御効果を及ぼす。その限りでは、本発明の化合物は不妊の治療のために使用することができ、これは非排卵、排卵障害、黄体の機能不全、「稽留流産」（missed abortion）、他のこの種の疾患、例えば月経前症候群、排卵機能に関連する月経困難症がその原因となる。ヒトの子宮筋層において高いAT₂−リセプター密度が見出される。PTPase活性の刺激のため、子宮の収縮が阻害され、そして本発明の化合物は、異常な子宮収縮により惹起される障害、例えば月経不順、「稽留流産」（missed abortion）、肥大、及び過運動症の治療のために使用することができる。さらに、PTP-ase活性はチロシンキナーゼ並びに細胞増殖及び細胞分化と関連する他の酵素の活性を変更し、このため本発明の化合物は子宮線維腫の治療のために使用することができる。 AT₂−リセプターは心臓機能の調節のために役割を演ずる。Ｔ−Typカルシウム流の明らかな影響は、AT₂−リセプターを介して、心臓において、不整脈又は洞結節（Sinusknot）における先導機能の変更において重要な役割を演ずる。従って、本発明の化合物は、心不全及び不整脈の療法において使用される。それのみならず、それらは、成長阻害的として一般に見られるPTPase活性の上昇をAT₂− リセプターが介在するので、心臓肥大の治療のために有用である。 AT₂−リセプターはまた、球状帯、束状帯及び副腎髄質にも存在する。これらのリセプターを介してＴ−Typによるカルシウムの流れが変更され、そしてさらに抗増殖特性が介在されるので、本発明の化合物は、副腎の肥大及び超分泌、例えばクッシング（Cushing）症候群、雄性（androgenital）症候群、及び一次アルドステロン過剰症の治療のために使用される。Ｔ−Typによるカルシウム流のこの様な変更のため、本発明の化合物は、膵臓の調節不全及び外分泌を伴う障害、例えば膵炎、高インシュリン症、及びゾーリンガーエリソン（Zollinger-Ellison）症候群の治療のために使用することができる。心臓硬塞の後に生ずる心臓の疾患を有効に治療するための、「心筋硬塞後」を意のままに治療するための医薬の必要性が常に存在する。好ましくは、対応する療法は、心臓の回復及び治癒期の後に開始されるべきである。急性心筋硬塞は血液動態効果の変化のみならず、病気の及び健全な心臓における構造の変化も生じさせることが知られている。これらの血液動態効果は、それ自体既知の方法で、例えばラットのモデルを使用して試験することができる〔Schoemakerら、J．Mol．Cell Cardi ol．23，187-197（1991）〕。同様に、心筋硬塞は間質で生ずるDNA合成の刺激及び障害されていない心臓でのコラーゲン形成の増強にも関連する〔van Krimpen ら、J．Mol．Cell Cardiol．1245-1253（1991）〕。驚くべきことに、本発明の化合物及びその塩は、DNA合成を低下せしめる。他方、心筋硬塞後治療は負の血液動態効果の改善をもたらす。これらの制御効果は、これらの化合物のAT₂−リセプターへの結合に基く。これらの知見は、それ自体既知の方法の使用を可能にする〔Schoemakerら、J．Mol．Cell Cardiol．23， 187-197（1991）；及びvan Krimpenら、J．Mol．Cell Cardiol．23，1245-1253 （1991）並びにSmitsら、Jourral of Cardiovascular Pharmacology，20：772-7 78（1992）。両方の開始において、ラットのモデルに心臓硬塞を生じさせ、そして活性成分を例えば浸透圧ミニポンプにより数週間にわたって投与する。活性成分は、好ましくは、心筋硬塞が生じた後３〜４週間後に投与し、そして血液動態効果及び当該DNAの生成を試験する。結果が明瞭に示すところによれば、一方においてDNA合成は有意に低下し、そして他方において負の血液動態効果は正常にもどる。「心筋硬塞後」の治療のために知られているACE-阻害物質カプトプリル（Captopril）を用いた対応する動物実験の結果は、ヒトにおいても確認される〔Pfefferら、N．Engl．J．Med．1992，327，669-677〕。要約すると、本発明の化合物及びその塩は好ましい作用プロフィールを示す。従って、式（Ｉ）で表わされる化合物及びその医薬として許容される塩は、例えば、AT₂−リセプターの変更により生ずる疾患、例えば前に記載した種類の疾患の治療のために有用である。本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容される塩の対応する医薬の製造のための使用、及びAT₂−リセプターの変更により生ずる疾患の治療に関する。医薬の製造の際、活性成分の工業的量の調製が含まれる。式（Ｉ）の化合物は特に、医薬として許容される塩として存在することができる。例えば少なくとも１個の塩基性中心を有する化合物（Ｉ）は酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸又はパロゲン化水素酸、強有機カルボン酸、場合によっては例えばハロゲンにより置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルカンカルボン酸、例えば酢酸、場合によっては不飽和のジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、又はテレフタル酸、ヒドロキシカルボン酸、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、又はクエン酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸、又はグルタミン酸、あるいは安息香酸、あるいは有機スルホン酸、例えば場合によってはハロゲンにより置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルカン−又はアリール−スルホン酸、例えばメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸と共に形成される。さらに、少なくとも１個の酸基（例えばCOOH又は５−テトラゾリル）を有する化合物（Ｉ）は塩基との塩を形成することができる。塩基との好ましい塩は、例えば金属塩、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩もしくはマグネシウム塩、又はアンモニアもしくは有機アミンとの塩、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えばエチルアミン、tert− ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンもしくはジメチル−プロピルアミン、又はモノ−、ジ−もしくはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−エタノールアミンとの塩である。さらに、対応する内部塩を形成することもできる。さらに、医薬用途に適合しない塩も、例えば単離のために含まれる。遊離化合物又はその医薬のして許容される塩の精製が考えられる。本発明の化合物は少なくとも２個の光学活性炭素原子を有し、そしいそれ故に光学活性体、光学活性体混合物の形で、並びに純粋なエナンチオマー及びシアステレオマーの形で存在することができる。対応する立体異性体は同様に本発明に含まれる。アリール、並びに例えばアリール−低級アルキル、アリール低級アルコキシ− カルボニル、又はアリールオキシカルボニル及びアリール低級アルカノイル中のアリールは、好ましくは炭素環アリール、例えばフェニル又はナフチル、さらに複素環アリール、例えば単環モノアザアリール、モノオキサアリール、モノチアアリール、ジアザアリール、オキサザアリール又はチアザアリール、例えばピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、又はチアゾリルである。この様な炭素環又は複素環アリール基は例えば、相互に独立に、置換されていないか、あるいは低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル −低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アミノ（低級アルキル、アリール低級アルキルもしくはアリールによりモノ−もしくは相互に独立にジ置換されており又は低級アルキレン、低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）から成る群から選択された置換基により１又は後置換されており、例えば２回又は３回置換されている。好ましいアリール基は、置換されていないフェニル基、又は上記のように１回もしくは多数回、例えば２回もしくは３回置換されたフェニルである。アシルは例えば低級アルカノイル、アリール低級アルカノイル又はアロイル、特にベンゾイルであり、これは置換されていないか、又は炭素環アリールについて前記したように置換されていてもよい° 本明細書において使用する一般的用語は、特にことわらない限り次の意見を有する。「低級」なる表現は、特に７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含む対応する基又は化合物を意味する。低級アルキルは特にＣ₁〜Ｃ₇−アルキル、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、又は対応するペンチル、ヘキシルもしくはヘプチル基を表わす。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルが好ましい。低級アルケニルは特にＣ₃〜Ｃ₇−アルケニルであり、そして例えば２−プロペニル又は１−，２−もしくは３−ブテニルである。Ｃ₃〜Ｃ₅−アルケニルが好ましい。低級アルキニルは特にＣ₃〜Ｃ₇−アルキニルであり、そして好ましくはプロパルギルである。ヒドロキシ低級アルキルは特にヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピルである。Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンはメチレン、又は１，１−エチレンもしくは１，２−エチレンである。Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルは特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキルは特に、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル −Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、例えばシクロプロピルメチル、２−シクロプロピル−エチル、３−シクロプロピル−プロピル、シクロペンチル−メチル、２−シクロペンチル−エチル、３−シクロペンチル−プロピル、シクロヘキシルメチル、２− シクロヘキシル−エチル又は３−シクロヘキシル−プロピルである。Ｃ₅〜Ｃ₆− シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばシクロヘキシルメチル又は２−シクロヘキシル−エチルが好ましい。低級アルコキシは特に、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルコキシ、すなわちメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ又は対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシもしくはヘプチルオキシである。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシが好ましい。低級アルコキシ−低級アルキルは特に、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えば２−メトキシ−エチル、２−エトキシエチル、２−（ｎ−プロピルオキシ）エチル又はエトキシメチルである。低級アルコキシ−低級アルコキシは特にＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、例えばメトキシメトキシ、エトキシメトキシ、２−メトキシ−エトキシ又は２−エトキシ−エトキシである。パロゲンは特に、35以下の原子番号を有するハロゲン、すなわち弗素、塩素又は臭素であり、さらにヨウ素も含む。低級アルキレンは特にＣ₂〜Ｃ₇−アルキレンであり、直鎖又は分枝鎖であり、そして特にエチレン、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，２−プロピレン、２−メチル−１，３−プロピレン、又は２，２−ジメチル−１，３−プロピレンである。Ｃ₂〜Ｃ₅−アルキレンが好ましい。低級アルキレンオキシ低級アルキレンは特にＣ₂〜Ｃ₄−アルキレンオキシ−Ｃ₂ 〜Ｃ₄−アルキレン、好ましくはエチレンオキシエチレンである。低級アルコキシカルボニルは特に、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルコキシカルボニルであり、そして例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル又はピバロイルオキシカルボニルである。Ｃ₂〜Ｃ₅−アルコキシカルボニルが好ましい。低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルは特にＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、好ましくはエトキシエトキシカルボニル、メトキシエトキシカルボニル及びイソプロピルオキシ−エトキシカルボニルである。ナフチルは特に、１−又は２−ナフチルである。ピロリルは特に、２−又は３−ピロリルである。ピリジルは特に、２−，３−又は４−ピリジルである。フリルは特に、２−又は３−フリルである。チエニルは特に、２−又は３−チエニルである。イミダゾリルは特に、２−，４−又は５−イミダゾリルである。イソキサゾリルは特に、３−又は４−イソキサゾリルである。チアゾリルは特に、２−，３−又は５−チアゾリルである。低級アルカノイルは特に、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルカノイルであり、そして例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル又はピバロイルである。Ｃ₂〜Ｃ₅−アルカノイルが好ましい。フェニル低級アルカノイルは特にフェニル−Ｃ₂〜Ｃ₅−アルカノイルであり、そして例えばフェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル又は４−フェニルブチリルである。低級アルキルアミノは特にＣ₁〜Ｃ₇−アルキルアミノであり、そして例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ又はイソプロピルアミノである。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノが好ましい。フェニル低級アルキルアミノは好ましくはフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、特にベンジルアミノ又は１−もしくは２−フェニルエチル−アミノである。ジ低級アルキルアミノは特にジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、メチル−プロピルアミノ、メチル−エチルアミノ、メチル−ブチルアミノ又はジブチル−アミノである。Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級アルキルアミノは、特に、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル−Ｎ−フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、好ましくはメチル−ベンジル−アミノ又はエチル−ベンジルアミノである。ジ（フェニル低級アルキル）アミノは特に、ジ（フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノ、好ましくはジベンジルアミノである。低級アルキレンにより置換されたアミノは特に、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキレンアミノ、好ましくはＣ₄〜Ｃ₆−アルキレンアミノ、例えば１−ピロリジノ又は１−ピペリジノである。低級アルキレンオキシ低級アルキレンにより置換されたアミノは特に、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキレンオキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキレンアミノ、好ましくは４−モルホリノである。ハロゲン低級アルカンスルホニルは特にハロゲン−Ｃ₁〜Ｃ₇−アルカンスルホニル、例えばクロロメタンスルホニル、フルオロージクロロメタンスルホニル、トリクロロメタンスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルである。ハロゲン−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカンスルホニルが好ましい。本発明は特に、Arがアリールであり；ＸがＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合であり；Ｒ₁が水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル又はアシルであり；Ｒ₂が低級アルキル、アリール−低級アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル −低級アルキルであり；Ｒ₃がカルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂又はSO₃H₂であり；環Ａが、低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アミノ（これは、低級アルキル、アリール低級アルキルもしくはアリールによりモノ−もしくは相互に独立にジ置換されているか、又は低級アルキレン、低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）から成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩に関する。本発明は特に、Arがフェニルであり；ＸがＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合であり；Ｒ₁が水素、低級アルキル、低級アルキル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）、低級アルカノイル、低級アルカノイル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）、又はベンゾイルであり；Ｒ₂が（ｉ）低級アルキル、低級アルキル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）、又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキルであり、あるいは（ii）ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル（ここで低級アルコキシ部分はフェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）であり；Ｒ₃が（ｉ）カルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂又はSO₃H₂であり、あるいは（ii）低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル、フェニル低級アルコキシカルボニル、ベンゾイルカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、フェニル低級アルキルカルバモイル、ジ−フェニル低級アルキル−カルバモイル、ヒドロキシ −カルバモイル、低級アルカンスルホニル−カルバモイル、ハロ低級アルカンスルホニル又はフェニルスルホニルであり；環Ａは、炭素環又は複素環の芳香族基であり、これらは相互に独立に置換されていないか、あるいは、低級アルキル、低級アルキル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アミノ（これは、低級アルキル、フェニル低級アルキルもしくはフェニルによりモノ置換されているか又は相互に独立にジ置換されており、あるいは低級アルキレン、低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）から成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、あるいはその塩に関する。本発明は特に、Arがフェニルであり；ＸがＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合であり；Ｒ₁が水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル低級アルカノイル又はベンゾイルであり；Ｒ₂が低級アルキル、フェニル低級アルキル、又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル −低級アルキルであり；Ｒ₃が（ｉ）カルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂もしくはSO₃H₂であり、又は（ii）カルバモイルもしくはヒドロキシ−カルバモイルであり；環Ａが、炭素環又は複素環の芳香族基であって、相互に独立に、置換されていないか、あるいは低級アルキル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アミノ（これは、低級アルキル、フェニル低級アルキルもしくはフェニルによりモノ置換されているか又は相互に独立にジ置換されており、あるいは低級アルキレン、低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）から成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、あるいはその塩に関する。本発明は特に、Arがフェニル、又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルにより置換されたフェニルであり；ＸがＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合であり；Ｒ₁が水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₂〜Ｃ₅−アルカノイルであり；Ｒ₂がフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルであり；Ｒ₃がカルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂又はSO₃H₂であり；環Ａが置換されていないか、あるいはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、あるいはその塩に関する。本発明は特に、Arがフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又はニトロにより置換されている）であり；Ｘがメチレンであり；Ｒ₁が水素又はＣ₂〜Ｃ₅−アルカノイルであり；Ｒ₂はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、あるいは非置換フェニル又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシにより置換されたフェニルであり、あるいはＲ₂はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり；Ｒ₃はカルボキシ、カルバモイル又はヒドロキシカルバモイルであり；環Ａは置換されていないか、あるいはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；式（Ｉ）、あるいはその立体異性体、あるいはその塩に関する。本発明は特に、Arはフェニル、又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルにより好ましくはパラ −位により置換されたフェニル、例えばｐ−イソプロピルフェニルであり；Ｘがメチレンであり；Ｒ₁が水素、又はＣ₂〜Ｃ₅−アルカノイルであり；Ｒ₂がフェニル−Ｃ₁〜Ｃ_4-アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルであり；Ｒ₃がカルボキシ又は５−テトラゾリルであり；環Ａが置換されていないか、又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、あるいはその塩に関する。本発明は特に、次の式（Ｉａ）：（式中、Ｒ₁は水素であり；Ｒ₂はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えば２−フェニル−エチル、又はＣ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えば２−シクロヘキシル−エチルであり；Ｒ₃はカルボキシであり；Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、好ましくはイソプロピルであり、好ましくはパラ −位において結合している）により表わされる化合物、その立体異性体、あるいはその塩に関する。本発明は特に、次の式（Ｉｂ）：（式中、Ｒ₁は水素であり；Ｒ₂はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えば２−フェニル−エチル、又はＣ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えば２−シクロヘキシル−エチルであり；Ｒ₃はカルボキシであり；Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、好ましくはイソプロピルである）により表わされる化合物、その立体異性体、あるいはその塩に関する。本発明は、Ｒ₂及びＲ₃を有するＣ−原子が（Ｓ）−配置を有する式（Ｉ），（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物に関する。基Ｒ₂及びＲ₃を有するＣ−原子並びにアミノ基が結合して複素環Ｃ原子が（Ｓ）−配置を有する式（Ｉ），（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物が好ましい。本発明は、実施例に記載されている式（Ｉ）の新規化合物、及びその立体異性体、又はその塩に関する。本発明のさらなる対象は、式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体又はその塩の製造方法であり、これらは例えば次のようにして製造される：ａ）次の式：（式中、Ｘ₁は基Ｒ₃に変換され得る基である）で表わされる化合物、又はその塩において、Ｘ₁を基Ｒ₃に変換し；ｂ）Ｒ₁が水素である式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造のために、次の式：（式中、Ｘ₂はアミノ保護基である）により表わされる化合物又はその塩において、アミノ保護基を除去し；あるいは、ｃ）次の式：で表わされる化合物を、次の式：（式中、Ｘ₅は離核性脱離基である）により表わされる化合物、又は式：Ｒ₂−CO−Ｒ₃ （IVｃ）又はその塩と反応せしめ；あるいは、ｄ）次の式：で表わされる化合物を、次の式：Ｘ₆−Ｘ−Ar （Ｖｂ）（式中Ｘ₆は離核性脱離基である）で表わされる化合物又はその塩と反応せしめ；あるいは、ｅ）次の式：（式中、Ｘ₇は（ｉ）オキソ、又は（ii）水素と共に反応性エステル化ヒドロキシ基である）で表わされる化合物を、次の式：で表わされる化合物又はその塩と反応せしめ；そして、所望により、上記の方法又は他の方法により得られた遊離形又は塩の形の式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の他の化合物に転換し、こうして得られた異性体混合物を分離し、そして所望の異性体を単離し、そして／又は上記のようにして得られた式（Ｉ）の遊離化合物を塩に、上記のようにして得られた式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物又は他の塩に変換する。好ましいＸ₁は例えばシアノである。Ｒ₃がカルボキシである式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｘ₁がシアノであるか又はＲ₃とは異るエステル化もしくはアミド化カルボキシである式（II）の化合物から出発して、加水分解により、好ましくは塩基の存在下で製造することができる。好ましくは、次のＸ₁はそれ自体既知の方法により、カルボキシＲ₃に転換することができる；２−シアノエトキシカルボニルＸ₁は例えば塩基の存在下で加水分解することができ、２−トリメチルシリルオキシカルボニルは弗化物、例えばアルカリ金属弗化物、例えば弗化ナトリウムによる処理により、そしてシリルオキシカルボニルＸ₁は酸で処理することによりカルボキシＲ₃に転換することができる。前記の及び後記の変法において記載する反応は、それ自体既知の方法で、適当な溶剤もしくは希釈剤又はこれらの混合物の存在下又は非存在下で、必要により冷却して、室温において又は加熱して、例えば約−80 ℃と反応混合物の沸点との間の温度、好ましくは約−10℃〜約＋200℃において、所望により密閉容器中で、圧力下で、不活性雰囲気中で、そして／又は水不含条件下で行われる。対応する処理方法及び反応条件の詳細は特に実施例において知ることができる。変法ａ）カルボキシＲ₃に変換される基Ｘ₁は例えば官能的に修飾されたカルボキシ又は酸化的にカルボキシに変換され得る基である。官能的に修飾されたカルボキシとして例えばＲ₃とは異るエステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ又はシアノである。Ｒ₃とは異るエステル化されたカルボキシは、例えば場合によっては置換されている脂肪族、環状脂肪族又は芳香族アルコールによりエステル化されたカルボキシである。脂肪族アルコールは、例えば低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、sec-ブタノール又はtert−ブタノールであり、シアノ又はシリル基により置換されており、他方環状脂肪族アルコールとして例えば３〜８員環状アルコール、例えばシクロペンタノール、−ヘキサノール又は−ヘプタノ−ルが挙げられる。芳香族アルコールは例えばフェノール又は複素環アルコールであり、これらは置換されていてもよく、例にヒドロキシピリジン、例えば２−，３−又は４−ヒドロキシピリジンである。アミド化カルボキシは、例えば、カルバモイル、あるいはヒドロキシ、アミノもしくは場合によっては置換されているフェニルによりモノ置換された、低級アルキルによりモノ−もしくはジ−置換された又は４〜７員アルキレンもしくは３ −アザ、３−低級アルキルアザ−、３−オキサ−もしくは３−チアアルキレンにより置換されたカルバモイルである。例えば、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチル−、Ｎ−エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ，Ｎ− ジエチル−及びＮ，Ｎ−ジプロピル−カルバモイル、ピロリジノ−及びピペリジノカルボニル、モルホリノ、ピペラジノ−、４−メチルピペラジノ−及びチオモルホリノ−カルボニル、モルホリノ−、ピペラジノ−、４−メチルピペラジノ及びチオモルホリノ−カルバモイル、アニリノカルボニル、並びに低級アルキル、低級アルコキシ、及び／又はハロゲンにより置換されたアニリノカルボニルを挙げることができる。好ましくは、官能的に修飾されけたカルボキシは、例えばシアノ−低級アルコキシカルボニル、例えば２−シアノエトキシカルボニル、シリルオキシ−カルボニル、例えばトリ低級アルキルシリルオキシカルボニル、例えばトリメチル（又はエチル）シリルオキシカルボニル、及びシアノである。Ｘ₁は好ましくはシアノである。Ｒ₃がカルボキシである式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｘ₁がシアノ、又はＲ₃ とは異るエステル化されたもしくはアミド化されたカルボキシルである式（II）の化合物から出発して、加水分解により、特に塩基の存在下で製造することができる。特に、次のＸ₁はそれ自体既知の方法でカルボキシＲ₃に変換することができる。２−シアノエトキシカルボニルＸ₁は例えば塩基の存在下で加水分解により、２−トリメチルシリルオキシカルボニルは弗化物、例えはアルカリ金属弗化物、例えはフッ化ナトリウムによる処理によって、そしてシリルオキシカルボニルＸ₁ は酸で処理することによりカルボキシＲ₃に変換することができる。塩基として、例えば、アルカリ金属−ヒドロキシド、−ヒドリド、−アミド、−アルカノレート、−カーボネート、トリフェニルメチリド、−ジ低級アルキルアミド、−アミノアルキルアミド又は−低級アルキルシリルアミド、ナフタリンアミン、低級アルキルアミン、塩基性複素環、水酸化アンモニウム、及び炭素環アミンを挙げることができる。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、カリウム−tert−ブチレート、−カーボネート、リチウム−トリフェニルメチリド、−ジイソプロピルアミド、カリウム−３−（アミノプロピル）−アミド、−ビス−（トリメチルシリル）−アミド、ジメチルアミノナフタリン、ジ−もしくはトリ−エチルアミン、又はエチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−ピペリジン、ピリジン、ベンジルトリメチル−アンモニウムヒドロキシド、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５エン（DB N）、及び１，８−ジアザ−ビシクロ〔５，４，０〕ウンデク−７−エン（DBU）が挙げられる。酸として、例えば、強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸、強有機カルボン酸、例えば、場合によってはハロゲンにより置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルカンカルボン酸、例えば酢酸又はトリフルオロ酢酸、有機スルホン酸、例えば、場合によってはハロゲンにより置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルカン −又はアリール−スルホン酸、例えばメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。酸化的にカルボキシに変換される基として、例えばヒドロキシメチル、又は場合によってはその場で生成されるホルミルが挙げられる。Ｘ₁がヒドロキシメチル又はホルミルである式（II）の化合物から出発して、Ｒ₃カルボキシを酸化により生成することができる。酸化は、例えば、不活性溶剤、例えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、ケトン、例えばアセトン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、複素環芳香族、例えばピリジン、もしくは水、又はこれらの混合物中で、好ましくは冷却又は加熱して、例えば約０℃と約＋150℃との間の温度において、行うことができる。酸化剤として例えは酸化性遷移金属化合物、特にＩ，VI又はVII族の元素を有する化合物が挙げられる。例えば、銀化合物、例えば硝酸銀、酸化銀及びピコリン酸銀、クロム化合物、例えば三酸化クロム及び重クロム酸カリウム、並びにマンガン化合物、例えば過マンガン酸カリウム、過マンガン酸テトラブチルアンモニウム、及び過マンガン酸ベンジルトリエチルアンモニウムが挙げられる。更なる酸化剤は、例えば、IV族の元素の対応する化合物、例えば二酸化鉛、又はハロゲン−酸素化合物、例えばヨウ素酸ナトリウム又は過ヨウ素酸カリウムである。５−テトラゾリルＲ₃に変換され得る基Ｘ₁は例えばシアノ及びＮ−保護５−テトラゾリルである。Ｒ₃が５−テトラゾリルである式（Ｉ）の化合物の製造のための、例えば、Ｘ₁ がシアノである式（II）の出発物質から出発し、そしてこれをアジド、例えばHN₃ 、又は特にその塩、例えばアルカリ金属塩、又は有機錫アジド、例えばトリ低級アルキル−もしくはトリアリール−錫アジドと反応せしめる。好ましいアジドは例えばナトリウムアジド及びカリウムアジド並びにトリ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル −、例えばトリエチル−又はトリブチル−錫アジド、並びにトリフェニル錫アジドである。Ｎ−保護５−テトラゾリルＲ₃の保護基として、テトラゾ化学において常用の保護基、特にトリフェニルメチル、場合によっては例えばニトロにより置換されたベンジル、例えば４−ニトロベンジル、低級アルコキシメチル、例えばメトキシメチルもしくはエトキシメチル、低級アルキルチオメチル、例えばメチルチオメチル、及びＣ−シアノエチル、さらには低級アルコキシ低級アルコキシメチル、例えば２−メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、及びフェナシルが挙げられる。保護基の除去は既知の方法により、例えばJ．Green，Protective Groups in Organic Synth esis，Wiley-Interscience（1980）に記載されているようにして行われる。すなわち、例えばトリフェニルメチルは常法により加水分解により特に酸の存在下で、又は水素化分解により水素化触媒の存在下で、４−ニトロベンジルは例えば水素化分解により水素化触媒の存在下で、メトキシ−又はエトキシメチルは例えばトリ低級アルキル亜鉛ブロミド、例えばトリエチル−もしくはトリブチル−亜鉛 −ブロミドで処理することにより、メチルチオメチルは例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより、２−シアノエチルは例えば加水分解により、例えば苛性ソーダを用いて、２−メトキシエトキシメチルは例えば加水分解により例えば塩酸を用いて、そしてベンジルオキシメチル及びフェナシルは例えば水素化分解により水素化触媒を用いて除去することができる。 PO₂H₂及びPO₃H₂R₃に変換される基Ｘ₁は例えばそれぞれPO₂H₂及びPO₃H₂の官能性誘導体である。対応するＲ₃に変換される基Ｘ₁は例えば基−N₂ ⁺Ａ^-であり、ここでＡ^-は酸例えば鉱酸の陰イオンである。対応するジアゾニウム化合物は例えはそれ自体既知の方法で、Ｐ（III）−ハロゲン化物、例えばPCl₃又はPBr₃と反応させ、そして加水分解処理し、これによりＲ₃がPO₃H₂である式（Ｉ）の化合物を得る。Ｒ₃としてのSO₃Hに変換される基Ｘ₁は例えはメルカプト基である。この基を有する式（II）の出発化合物はそれ自体既知の酸化法によりＲ₃がSO₃Hである式（Ｉ）の化合物に酸化される。酸化剤として、例えば無機過酸、例えば鉱酸の過酸、例えば過ヨウ素酸もしくは過硫酸、有機過酸、例えば過カルボン酸もしくは過スルホン酸、例えば過蟻酸、過酢酸、トリフルオロ酢酸、又はｐ−トルエンスルホン酸、あるいは過酸化水素と酸との混合物、例えば過酸化水素と酢酸との混合物が挙げられる。適当な触媒の存在下で酸化が行われ、この際触媒として、適当な酸、例えば場合によっては置換されたカルボン酸、例えば酢酸もしくはトリフルオロ酢酸、又は遷移金属酸化物、例えばVI族の元素の酸化物、例えば酸化モリブデン又は酸化タングステンが挙げられる。酸化は、穏和な条件下で、例えば約−50℃〜約＋100℃の温度において行われる。式（II）の出発物質は、例えは、次の式：（式中、Ｘ₃は前記のアミノ保護基を表わし、例えばフタロイルである）で表わされる化合物又はその塩を、次の式： Ar−Ｘ−Ｘ₄ （IIｂ）（式中、Ｘ₄は反応性エステル化ヒドロキシである）で表わされる化合物と、塩基の存在下で反応せしめることにより得られる。次の反応段階において、それ自体既知の方法によりアミノ保護基を除去し、フタロイル基は例えばヒドラジンヒドラートで処理することにより除去する。こうして得られる、次の式：により表わされる化合物は次に、次の式：（式中、Ｘ₄は離核性脱離基、例えばジアゾニウム基、又は反応性エステル化基である）により表わされる化合物と、塩基の存在下で反応せしめてＲ₁が水素である式（I I）の化合物を得る。所望により、対応する化合物を、それ自体既知の方法で、Ｎ−アルキル化又はＮ−アシル化により式（II）の化合物にすることができる。反応性エステル化ヒドロキシは特に、強無機酸又は有機スルホン酸によりエステル化されたヒドロキシ、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素、又はヨウ素、又はスルホニルオキシ、例えばヒドロキシスルホニルオキシ、ハロゲンスルホニルオキシ、例えばフルオロスルホニルオキシ、場合によっては例えばハロゲンにより置換されたＣ₁〜Ｃ₇−アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルカンスルホニルオキシ、例えばシクロヘキサンスルホニルオキシ、又は場合によっては例えばＣ₁〜Ｃ₇−アルキルハロゲンにより置換されたベンゾイルスルホニルオキシ、例えばｐ−ブロムフェニル−もしくはｐ−トルエン−スルホニルオキシ、好ましくはハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素、さらにはスルホニルオキシ、例えばメタン−もしくはｐ−トルエン−スルホニルオキシである。式（II）の化合物の具体的な製造方法は特に実施例１に記載する。式（IIａ），（IIｂ）及び（IIｄ）の出発物質はそれ自体既知の方法により製造することができる。変法ｂ）アミノ保護基Ｘ₂としてペプチド化学においてすでに用いられている保護基、特に、トリフェニルメチル、場合によっては例えばニトロにより置換されたベンジル、例えば４−ニトロベンジル、低級アルコキシメチル、例えばメトキシ−もしくはエトキシメチル、低級アルキルチオメチル、例えばメチルチオメチル、さらに２−シアノエチル、さらに低級アルコキシ低級アルコキシメチル、例えば２ −メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、及びフェナシルが挙げられる。保護基の除去は、既知の方法により、例えばJ．Green，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience（1980）に記載されているようにして行われる。すなわち、トリフェニルメチルは常法に従って加水分解により好ましくは酸の存在下で、又は水素化により水素化触媒の存在下で、４−ニトロベンジルは例えば水素化分解により水素化触媒の存在下で、メトキシ−もしくはエトキシ−メチルは例えばトリ低級アルキルメチル、例えばトリエチル−もしくはトリブチル−錫−ブロミドで処理することにより、メチルチオメチルは例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより、２−シアノエチルは例えば加水分解により例えば苛性ソーダを用いて、２−メトキシエトキシメチルは例えば加水分解により例えば塩酸により、そしてベンジルオキシメチル及びフェナシルは例えば水素化触媒の存在下での水素化分解により、除去することができる。式（III）の出発物質は、例えば、前に記載した次の式：で表わされる化合物を、次の式：（式中、Ｘ₄は離核性脱離基、例えばジアゾニウム基又は反応性エステル化ヒドロキシである）により表わされる化合物と、塩基の存在下で反応せしめて、Ｒ₁が水素原子である式（II）の化合物を得、そして次にアミノ保護基をそれ自体既知の方法で導入することにより得られる。変法ｃ）離核性脱離基Ｘ₅は例えばジアゾニウム基又は前に定義したような反応性エステル化ヒドロキシである。Ｘ₅は好ましくはハロゲン、例えば塩素もしくは臭素、又はスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシもしくは４−ニトロフェニル−スルホニルオキシである。反応はそれ自体既知の方法で、好ましくは前記の塩基の存在化で行われる。出発物質は部分的に知られており、又はそれ自体既知の方法により製造することができる。式（IVａ）の出発物質の製造は、例えば、変法ｂ）において式（III）の化合物の製造に関して記載されたようにして行われる。変法ｄ）離核性脱離基として特に、前記の条件を有する反応性エステル化ヒドロキシが挙げられる。反応はそれ自体既知の方法で行われ、好ましくは前記の塩基の存在下で行われる。Ｒ₃がカルボキシルではない式（Ｖａ）の化合物を用いて反応を行うのが好ましい。さらにＲ₁が水素ではない式（Ｖａ）の化合物を用いて反応を行うのが好ましい。出発物質は部分的に既知であり、あるいはそれ自体既知の方法で製造される。式（Ｖａ）の化合物の製造のため、例えば、式（IIｃ）の化合物から出発し、そしてこれを変法ｃ）と同様にして式（IVｂ）又は（IVａ）の化合物と反応せしめ、この際、好ましくは前に定義した塩基の存在下で処理する。変法ｅ）反応はそれ自体既知の方法で行う。還元的アルキル化（Ｘ₇＝オキソ）は常用の還元剤の存在下で行い、他方置換的Ｎ−アルキル化（Ｘ₇＝水素と共に反応性エステル化ヒドロキシ）は好ましくは前に定義した塩基の存在下で行われる゜出発物質は部分的には既知であり、あるいは既知の方法で製造することができる。前記の方法又は他の方法により製造される式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法で、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。アミノ基を有する化合物Ｉはそれ自体既知の方法によりＮ−アルキル化（アリール化）することができ；同様に、カルバモイル又はカルバモイルを有する基はＮ−アルキル化（アリール化）することができる。アルキル化（アリール化）は例えば（アリール−）Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル−ハライド、例えば−ブロミドもしくは−イオジド、（アリール−）Ｃ₁〜Ｃ₇ −アルカンスルホネート、例えばメタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネート、又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキルスルホネート、例えばジメチルスルホネートにより、好ましくは塩基性条件下で、例えば苛性ソーダー又は苛性カリの存在下で、そして好ましくは相転移触媒、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド又はベンジルトリメチルアンモニウムクロリドの存在下で行われ、この場合強塩基性縮合剤、例えばアルカリ金属−アミド、ヒドリド又は−アルコレート、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム又はナトリウムメタノレートを必要とする場合がある。Ｒ₁が水素である式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法で、Ｒ₁がアシルである式（Ｉ）の化合物にアシル化することができる。この反応は、例えば式Ｒ₁ −OHの化合物又はその反応性誘導体を用いて行われる。式Ｒ₁−OHの化合物の反応性誘導体は例えばそれから誘導される反応性無水物である。式Ｒ₁−OHの酸の無水物は核酸の対称無水物又は好ましくは混合無水物であり、例えば無機酸との無水物、例えば酸ハロゲン化物、特に酸塩化物（例えば、対応する酸を塩化チオニル、五塩化リン又は塩化オキサリルで処理することにより得られる；酸塩化物法）、アジド（例えば対応する酸から対応するヒドラジドを経て、そして硝酸で処理することにより得られる；アジド法）、炭酸半エステル、例えば炭酸低級アルキル半エステルとの無水物（例えば、対応する酸をクロロ蟻酸低級アルキルエステル又は１−低級アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリン、例えば１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンによる処理によって得られる；混合Ｏ−アルキル炭酸無水物法）、ジハロ、特にジクロロリン酸との無水物（例えば、対応する酸をオキシ塩化リンで処理することにより得られる；オキシ塩化リン法）、他のリン酸誘導体との無水物（例えば、フェニル−Ｎ−フェニルホスホラミドクロリデートを用いて得ることができる）又は亜リン酸誘導体との無水物、あるいは有機酸との無水物、例えは有機カルボン酸との無水物（例えば、対応する酸を、場合によっては置換されている低級アルカン−もしくはフェニル低級アルカン−カルボン酸ハライド、例えばフェニル酢酸−ピバリン酸−もしくはトリフルオロ酢酸−クロリドで処理することにより得られる；混合カルボン酸無水物法）又は有機スルホン酸との無水物（例えば、対応する酸の塩、例えばアルカリ金属塩を適当な有機スルホン酸ハライド、例えば低級アルカン−もしくはアリール−、例えばメタン−もしくはｐ−トルエン−スルホン酸クロリドで処理することにより得られる；混合スルホン酸無水物法）、並びに対称無水物（例えば、対応する酸を、カルボジイミド又は１−ジエチルアミノプロピンの存在下で縮合せしめることにより得られる；対称無水物法）であることができる。アミド結合の形成のための縮合は、それ自体既知の方法により、例えば、「Ho uben-Weyl，Methoden der organischen Chemie」４版、Band 15/II，Georg Thie me Verlag、スツットガルト、1974；「The Peptide」（Herausg．E．Gross及びJ ．Meienhofer），Band１及び２，Academic Press、ロンドン及びニューヨーク、 1979／1980；又はM．Bodanszky，「Principles of Peptide Synthesis」，Sprin ger-Verlag、ベルリン、1984、などの標準書に記載されているようにして行うことができる。縮合は常用の縮合剤の存在下で行うことができる。常用の縮合剤は例えばカルボジイミド、例えばジエチル−、ジプロピル−、Ｎ−エチル−Ｎ′ −（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド又は特にジシクロヘキシルカルボジイミド、さらに、適当なカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３′−スルホネート及び２−tert−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムパークロレート、又は適当なアシルアミノ化合物、例えば２− エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、さらに、活性化されたリン酸誘導体、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニド、フェニル−Ｎ−フェニルホスホラミドクロリデート、ビス−（２− オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド又は１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェートである。所望により、有機塩基、例えばかさばった（バリキー）基を有するトリ低級アルキルアミン、例えばエチルジイソプロピルアミン、又は複素環塩基、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくは好ましくはＮ−メチルモルホリンを添加する。酸無水物とアミンとの縮合は無機の炭酸塩、例えばアルカリ金属属炭酸塩もしくはアルカリ金属重炭酸水素塩、例えばナトリウムもしくはの炭酸塩もしくは重炭酸塩（通常、硫酸塩と共に）を用いて行うことができる。この縮合は好ましくは、不活性の、極性の、非プロトン性の、好ましくは水を含有しない溶剤又は溶剤混合物中で、例えばカルボン酸アミド、例えばホルムアミド又はジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、四塩化炭素又はクロロベンゼン、ケトン、例えばアセトン、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、エステル、例えば酢酸エチルエステル、又はニトリル、例えばアセトニトリル、あるいはこれらの混合物中で、場合によっては低温又は高温において、例えば約−40℃と約＋100℃、好ましくは約−10℃と約＋50℃との間の温度において、そして場合によっては不活性ガス、例えば窒素雰囲気中で行う。反応性酸誘導体はその場で生成せしめることもできる。置換基としてエステル化カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物において、この基は例えば加水分解により、例えば塩基性剤又は酸性剤、例えば鉱酸の存在下で遊離カルボキシル基に変換することができる。tert−ブチルオキシカルボニルはさらに、例えばそれ自体既知の方法で、例えばトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより、好ましくは無水条件下で、そしてベンジルオキシカルボニルは、例えば水素化触媒の存在下で触媒的水素化により、例えば後記のごとくして、カルボキシル基に変換することができる。さらに、置換基としてカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物において（特に、Ｒ₃がカルボキシでない場合）、このカルボキシル基は、アルコール、例えば低級アルカノールで処理することにより、適当なエステル化剤、例えば酸性試薬、例えば無機又は有機の酸、又はルイス酸、例えば塩化亜鉛、又は水結合縮合剤、例えばカルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、あるいはジアゾ試薬、例えばジアゾ低級アルカン、例えばジアゾメタンで処理することにより、対応するエステル化カルボキシに変換することができる。この化合物はまた、カルボキシ基が遊離の形態又は塩の形態、例えばアンモニウム塩又は金属塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム金属塩として存在する式（Ｉ）の化合物を、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキルハライド、例えばメチル−もしくはエチル−ブロミドもしくはイオジド、又は有機スルホン酸、例えば対応するＣ₁〜Ｃ₇−アルキルエステル、例えばメタンスルホン酸− もしくはｐ−トルエンスルホン酸−メチルエステル−もしくはエチルエステルで処理することにより、得ることができる。置換基としてエステル化カルボキシを有する式（Ｉ）の化合物は、反応、例えばアルコールとの反応、通常は出発物質中のエステル化カルボキシのそれよりも高級な対応するアルコールで処理することにより、適当なエステル化剤、例えば塩基性剤、例えばアルカリ金属−Ｃ₁〜Ｃ₇−アルカノエート、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルカノレート又は−シアニド、例えば酢酸ナトリウム、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、tert−ブタノレート又はシアニド、あるいは適当な酸剤の存在下で、場合によっては例えば蒸留によって対応するアルコールを除去しながら、式（Ｉ）の他のエステル化合物に変えることができる。さらに、置換基として活性エステル化カルボキシ基を有する式（Ｉ）の対応するいわゆる活性化エステルから出発して（下記参照のこと）、そしてＣ₁〜Ｃ₇−アルカノールで処理することにより、他のエステルに変えることができる。置換基としてカルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物はまず、反応性誘導体、例えば無水物（さらに場合無水物）、酸ハライド、例えば酸塩化物（例えば、ハロゲン化チオニル、例えば塩化チオニルで処理することによる）、蟻酸エステルとの無水物、例えば−Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキルエステル（例えば、塩、例えばアンモニウム塩又はアルキル金属塩を、ハロ蟻酸エステル、例えばクロロ蟻酸エステル、例えばＣ₁〜Ｃ₇−アルキルテステルで処理することによる）、あるいは活性エステル、例えばシアノメチル−、ニトロフェニル、例えば４−ニトロ−フェニル、もしくはポリハロフェニル、例えばペンタクロロフェニル−エステル（例えば、適当な縮合剤、例えばＮ，Ｎ′− ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で対応するヒドロキシ化合物で処理することによる）に変換することができ、そして次にこの反応性誘導体を対応するアルコール成分と反応せしめ、そして式（Ｉ）の対応するエステル化合物に達することができる。この場合、これを直接に、又は中間体を介して得ることができ、この場合カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の活性化エステル、例えば４ −ニトロフェニルエステルをまず１−非置換イミダゾールと反応せしめ、そしてこうして得られた１−イミダゾリルカルボニル化合物を対応するエステル成分と反応せしめる。芳香族環が置換基として水素原子を指示する場合、これはハロゲン化剤の助けにより常法に従って、ハロゲン原子で置換えることができ、例えば臭素、臭化水素酸、アシルヒドロブロミト又は他の有機臭素化合物、例えばＮ−ブロムサクシンイミド、Ｎ−ブロムアセトマミド、Ｎ−ブロモフタリミド、ピリジニウムパーブロマイト、ジオキサンジブロマイト、１，３−ジブロム−５，５−ジメチルヒドラントイン又は２，４，４，６−テトラブロム−２，５−シクロヘキサジエン −１−オンにより臭素原子で置き換えることができ、あるいは原子状塩素により例えばハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム中で、冷却下で、例えば約−10 ℃以下で塩素により置換えることができる。芳香族環がアミノ基を有する場合、これを常法に従って、例えば亜硝酸化合物例えは亜硝酸ナトリウムで処理することにより、適当なプロトン酸、例えば鉱酸の存在下でジアゾ化することができ、この場合反応温度は好ましくは約５℃以下に維持する。こうして得られた酸の形で存在するジアゾニウム塩は、常法に従って、次のように置換することができる；水の存在下でフェノール加熱と同様にしてヒドロキシ基に；対応するアルコールで処理することによりアルコキシ基に、この場合、エネルギーが供給されなければならない；対応するジアゾニウムテトラフルオロボレートの熱分解の際にシーマン（Schiemann）反応と同様にして弗素原子に；あるいは対応するCu（Ｉ）塩との反応によりサンドマイヤー反応と同様にして塩素、臭素、ヨウ素又はシアノ基に次に例えば約５℃に冷却し、そして次に約60℃〜約150℃に加熱する。この発明は特に実施例に記載する方法に関する。式（Ｉ）の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加熱は、適当な酸又は適当なイオン交換体で処理することにより得られる。式（Ｉ）の化合物の塩は常法に従って遊離化合物（Ｉ）に変換することができ、酸付加熱を例えば適当な塩基性剤又は適当なイオン交換体により処理する。化合物（Ｉ）の塩はそれ自体既知の方法で化合物（Ｉ）の他の塩に変えることができる。製造方法及び反応条件に依存して、塩形成性の特に塩基性の特性を有する化合物（Ｉ）は遊離の形態で又は塩の形態で得られる。遊離の形及びその塩の形の式（Ｉ）の化合物の間の密接な関連性のため、前記及び後記において、遊離化合物への言及はその塩をも意味し、そして逆に対応する塩は遊離の化合物（Ｉ）をも意味する。化合物（Ｉ）は、塩形成性化合物の塩を含めて、水和物の形で、そして／又は例えば結晶化に使用された溶剤を含む形で得られる。化合物（Ｉ）及びその塩は、出発物質及び処理方法の選択により、可能な異性体又はその混合物、例えば不斉炭素原子の多数の絶対的及び相対的マンフィグレーションにより、純粋な異性体、例えば光学対掌対及び／又はジアステレオマー、あるいは異性体混合物、例えばエナンチオマー混合物、例えばラセミ体、ジアステレオマー混合物又はラセミ体混合物として存在し得る。得られたジアステレオマー混合物及びラセミ体混合物は、成分の物理−化学的性質に基いて、既知の方法により、例えば分別結晶化により、純粋なジアステレオマー又はラセミ体に分離することができる。得られたエナンチオマー混合物、ラセミ体は、既知の方法により光学対掌体に分割され、例えば光学活性溶剤からの結晶化により、キラル吸着クロマトグラフィーにより、適当な微生物により、特異的な固定化酵素による開裂により、エナンチオマーのみが複合体を形成するキラルクラウンエーテルを用いての封入体の形成により、あるいは塩基性最終生成物のラセミ体光学活性酸、例えばカルボン酸、例えば酒石酸もしくはリンゴ酸、又はスルホン酸、例えばカンファースルホン酸と反応せしめ、次にこうして得られたジアステレオマー混合物を、例えばそれらの異る溶解性に基いてジアステレオマーに分離し、これから所望のエナンチオマーを適当な手段の使用により分離することができる。好ましくは活性なエナンチオマーを単離する。本発明はまた、本方法のある段階で中間体として得られる化合物を取り出し、そして残りの段階を行い、又は出発物質を誘導体又は塩の形で、そして／又はラセミ体又は対掌体を用い、又は特に反応条件下で生成せしめる態様を含む。本発明の方法においては、好ましくは、特に価値ある化合物（Ｉ）に転換される出発物質又は中間体が使用される。化合物（Ｉ）の製造のための新規な出発物質及び中間体、その使用及びその製造方法も本発明の対象であり、ここで変化要素Ａ，Ｘ，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄は化合物（Ｉ）について定義した意味を有する。式（Ｉ）の化合物及びその医薬として利用可能な塩は好ましくは医薬として許容される製剤の形で、動物又はヒトの体の予防的及び／又は治療的処置の方法において、特にAT₂−リセプターの刺激又はブロックによって惹起される疾患の処置のために使用される。本発明はまた、化合物Ｉを遊離の形で又は医薬として許容される塩の形で活性成分として含んで成る医薬製剤、及びその製造方法に関する。これらの医薬製剤は温血動物に非経腸的、例えば経口的に、さらには直腸に又は非経腸的に投与され、そして活性成分を単独で、又は常用の医薬助剤と共に含んで成る。医薬製剤は例えば約0.1％〜約100％、好ましくは約１％〜約60％の活性成分を含有する。経腸的又は非経腸的投与のための医薬調製物は、例えば単位投与形であり、例えば糖衣丸、錠剤、カプセル又は坐薬、さらにはアンプルである。これらは、それ自体既知の方法で、例えば常用の混合、造粒、糖衣、溶解又は凍結乾燥法により製造される。経口投与のための医薬製剤は、活性成分を担体と混合し、得られる混合物を場合によっては造粒し、そして混合物又は顆粒を、所望により又は必要により助剤添加の後、錠剤又は糖衣丸の芯に形成する。適当な担体は特に充填剤、例えば糖類例えばラクトース、サッカロース、マンニトール及びソルビトール、セルコース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウス又はリン酸水素カルシウム、さらに結合剤、例えば澱粉糊、例えば使用に際しトウモロコシ、小麦、米又はジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン、そして所望により崩壊剤、例えば前記の澱粉さらにはカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸もしくはその塩、例えばナトリウム塩である。助剤はまず流動剤及び滑剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウム塩もしくはステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣丸の芯は、場合によっては胃液耐性被覆を有し、この場合、場合によってはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含有する濃原温溶液、適当な有機溶剤中ラッカー溶液、胃液耐性被覆の調製のためには適当なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースホスフェート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースホスフェートを用いる。錠剤又は糖衣丸の被覆は、香料又は色素を、例えば特定のため種々の活性成分の区別のために有することができる。更なる経口投与用医薬製剤はゼラチンの挿入カプセル又はゼラチンと可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールとから作られた密閉カプセルである。挿入カプセルは活性成分を顆粒の形で、例えば充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えば澱粉、及び／又は滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム、及び場合によっては安定剤との混合物として含有することができる。このようなカプセルにおいて、活性成分は好ましくは適当な流体、例えば脂肪油、パラフィン油又は流動ポリエチレングリコールに溶解され、又は懸濁され、この場合安定剤を添加することもできる。直腸投与用医薬製剤として例えば坐薬を挙げることができ、これは活性成分と坐薬基剤とから構成される。坐薬基剤として、例えば天然又は合成トリグリセライド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール及び高級アルカノールである。さらに、ゼラチン直腸カプセルを用いることができ、これは活性成分と基剤とを含んで成る。基剤としては例えば液体トリグリセライド、ポリエチレングリコール及びパラフィン炭化水素を挙げることができる。非経腸投与のためには、第一に水溶性の、例えば水溶性塩の形で活性成分の水溶液、さらには活性成分の懸濁液、例えば対応する油性注射用懸濁液（適当な親油性溶剤又はビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセライドが使用される）、又は水性注射用懸濁液であって、増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストラン、そしてさらに場合によっては安定剤を含有するもの、が挙げられる。活性成分の投与量は種々の因子、例えば適用方法、温血動物の種、年令及び／又は個体の状態に依存する。通常、約75kgの成人患者に経口投与する場合、約10 mg〜2250mg、特に約10〜250mgのおよその日用量が見積られる。次の実施例により上記の発明をさらに説明するが、いかなる方法でもそれに減縮して解すべきでない。温度は℃で示す。例１．３〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）− アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ −ベンズアゼピン−２−オン 5.3ｇの３−〔（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンのジアステレオマー混合物（反応は、純粋なジアステレオマーから出発して進行するが、注意深い加水分解により、有意なラセミ化は生じない）を200mlのメタノールに溶解し、50mlの水及び16mlの２Ｎ NaOH水溶液と混合し、そして次に23時間室温で混合する。これを16mlの２Ｎ塩酸と混合し（pH約５）、この混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水により２回、及び食塩水により１回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして濃縮する。残渣を得る。精製及び単離をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル240ｇ、溶離剤：塩化メチレン／メタノール98：２、後で９：１）により行う。蒸発の後、対応する画分を酢酸エチルから結晶化する。非極性ジアステレオマー：融点151〜153℃；Ｒ_f値：0.81 極性ジアステレオマー：融点157〜158℃；Ｒ_f値：0.58。Ｒ_f値の測定のため、溶剤として、（ａ）塩化メチレンと（ｂ）塩化メチレン／メタノール／水／酢酸（150：50：10：１）の１：１混合物を用いる。出発物質は例えば次のようにして製造することができる。ａ）３−（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−フタロイルアミノ−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン５ｇの３−（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−フタロイル−１，２，３，４，５−テトラヒドロ −ベンズアゼピン−２−オン（Helv．Chim．Acta 71（2），337，1988）を40ml のDMFに溶解し、氷冷しながら、1.2ｇの水素化ナトリウム（油中55％）と混合した。混合物を60℃に加熱し、そして再度室温に冷却した。５分間にわたり、氷冷しながら、4.13ｇのｐ−イソプロピルベンジルクロリド（Fairfield I-200700）を加える。室温で15分間撹拌し、そして次に60℃で一夜撹拌する。反応混合物を冷却後30mlの水と混合する。次に、これを酢酸エチルで３回抽出し、そして有機相を水で２回、次に食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル200ｇ；溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン１：２）により単離する。Ｆ_f値（酢酸エチル／ヘキサン１：２）：0.7。ｂ）３−（Ｒ／Ｓ）−アミノ−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン 5.6ｇの３−（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−フタロイルアミノ−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを120ml のエタノール中で2.8mlのヒドラジンヒドラートと混合する。混合物を2.5時間還流加熱し、氷浴中で冷却し、そして濾過する（エタノールで洗浄する）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル80ｇ、溶離剤：塩化メチレン／メタノール 95：５）が純生成物をもたらす。Ｒ_f値（塩化メチレン／メタノール９：１）：0 .71。ｃ）３−〔（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン 1.5ｇの３−（Ｒ／Ｓ）−アミノ−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン及び2.23ｇの（Ｒ）−α −〔〔（４−ニトロフェニル）−スルホニル〕オキシ〕−４−シクロヘキシル−酪酸−エチルエステル（Helv．Chim．Ac ta 71（2），337，1988）を用意し、そして40℃にて0.67mlのＮ−メチルモルホリンと混合する。混合物を15時間75℃にて加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水、そして最後に希塩酸及び食塩水で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル80ｇ、溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン１：２）が両ジアステレオマーをもたらし、このものは酢酸エチル／テトラヒドロフランに溶解した後、分解し３当量の１Ｎ塩酸で処理することにより、対応する塩酸塩に転換される。両塩基のＲ_f値（溶剤：酢酸エチル／ヘキサン１：２）：非極性成分：0.70 極性成分：0.46 非極性成分の塩酸塩：融点64〜66℃ 極性成分の塩酸塩：融点66〜68℃ 両ジアステレオマーに分離することができ、又は混合物（酸段階でのクロマトグラフ分離）として対応する酸に加水分解することができる。例２．３〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンズアゼピン−２−オン例えば例１に記載したのと同様にして、標記化合物を製造することができる。３−〔（１−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ベンズアゼピン−２−オンから出発して（両ジアステレオマーは分離され加水分解される）から出発して希塩酸による加水分解、処理及びフラッシュクロマトグラフィー（溶剤：塩化メチレン／メタノール９：１）により、両方の純粋なジアステレオマー酸を得る。融点ａ）150〜151℃（極性エチルエステルより出発して）融点ｂ）147〜148℃（非極性エチルエステルより出発して）両ジアステレオマーはまた、混合物として、酸段階でのクロマトグラフィー分離により、対応する酸に加水分解され得る。出発物質は、例えば次のようにして得ることができる。ａ）３−〔（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン例１ｃ）と同様にして、３−（Ｒ／Ｓ）−アミノ−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン及び（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル）オキシ〕−４−フェニル酪酸 −エチルエステル（Helv．Chim．Acta 71（2），337，1988）から出発して得られる。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン１：４）が両方の純ジアステレオマー型をもたらし、これは酢酸エチル／テトラヒドロフラン中に溶解した後分離し、３当量の１Ｎ塩酸による処理によって対応する塩酸塩に変換される。遊離塩基のＲ_f値値（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）：非極性成分：0.49 極性成分：0.36 融点：68〜70℃（非極性成分の塩酸塩）融点：71〜72℃（極性成分の塩酸塩）例３．例えば、例１又は２に記載したのと同様にして、次のものを製造することができる。３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−ニトロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−アミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−tert−ブチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン：ジアステレオマーＡ：融点160〜162℃；ジアステレオマーＢ：融点158〜159℃；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン：ジアステレオマーＡ：融点158℃；ジアステレオマーＢ：融点1 82〜183℃；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン：ジアステレオマーＡ：融点168〜170℃；ジアステレオマーＢ：融点216〜220℃；３〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−１ −ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；ジアステレオマーＡ：融点98〜101℃；ジアステレオマーＢ：融点206〜208℃ ；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；ジアステレオマーＡ：融点185〜186℃；ジアステレオマーＢ：融点95〜100℃；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ〕−１− （ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩；ジアステレオマーＡ：融点158℃；ジアステレオマーＢ：融点190℃；例４．例えば例１又は２に記載したのと同様にして、次の化合物を製造することができる。３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−ニトロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン（非極性ジアステレオマー）を、例１と同様にして、水酸化ナトリウム水溶液により182mgの３−〔（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−ニトロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン（非極性ジアステレオマー）を処理することにより得る。Ｒ_f値（溶剤：塩化メチレン／メタノール９：１）0 .43。出発物質は例えば次のようにして製造される。 DMF中で50ｇの３−Ｎ−フタロイルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ− ベンズアゼピン−２−オン、17.9ｇの水素化ナトリウム分散体（55％）及び88.7ｇのｐ−ニトロベンジルクロリドから出発して、３− Ｎ−フタロイルアミノ−１−（ｐ−ニトロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを得る。Ｒ_f値（溶剤：酢酸エチル／ヘキサン１：１）0.86。 33.5ｇの３−Ｎ−フタロイルアミノ−１−（ｐ−ニトロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンをエタノール中で還流下でヒドラジンヒドラートで処理することにより、３−アミノ−１−（ｐ−ニトロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを得る。Ｒ_f 値（溶剤：塩化メチレン／メタノール９：１）0.49。 15ｇの３−アミノ−１−（ｐ−ニトロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを22.1ｇの（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−４−シクロヘキシル−酪酸エチルエステル及び6. 45mlのＮ−メチルモルホリンと反応させることにより、両ジアステレオマーエステル３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシル− プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−ニトロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン及び３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−ニトロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを得る。Ｒ_f値（溶剤：酢酸エチル／ヘキサン１：２）；非極性成分0.78、極性成分0.69 。例５．例えば例１又は２に記載したのと同様にして、199mgの極性成分３−〔（１− （Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕− １−（ｐ−ニトロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンから出発して、同様にして、３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕 −１−（ｐ−ニトロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを得る。Ｒ_f値（溶剤：塩化メチレン／メタノール９：１）0.33。例６．例えば例１又は２に記載したのと同様にして：３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−アミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン、及び３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−アミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン、を製造する。両生成物は、例４に記載した対応するニトロ誘導体から出発して、メタノール中でパラジウム−炭素（10％）を用いて常圧下で水素化することにより得られる。FAB-MS：（Ｍ＋Ｈ）⁺450。例７．例えば例１又は２に記載したのと同様にして：３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−tert−ブチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン、及び３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−tert−ブチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン、を製造する。両生成物は、例１と同様にして、NaOH水溶液により対応するエチルエステルを加水分解することにより得られる。融点161〜162℃（非極性ジアステレオマー）、158〜159℃（極性ジアステレオマー）。出発物質は例１のようにして得ることができる。 DMF中6.1ｇの３−Ｎ−フタロイルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン、0.9ｇの水素化ナトリウム分散体（55％）及び5.48ｇのｐ−tert−ブチルベンジルクロリドから出発して、３−Ｎ−フタロイルアミノ −１−（ｐ−tert−ブチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを得る。Ｒ_f値（溶剤：酢酸エチル／ヘキサン１：１）0.87 。 6.8ｇの３−Ｎ−フタロイルアミノ−１−（ｐ−tert−ブチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンをエタノール中還流下でヒドラジンヒドラートにより処理して、３−アミノ−１−（ｐ−tert−ブチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを得る。Ｒ_f値（溶剤：塩化メチレン／メタノール４：１）0.61。 3.55ｇの３−アミノ−１−（ｐ−tert−ブチルベンジル）−２，３，４，５− テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを2.5ｇの（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−４−シクロヘキシル−酪酸エチルエステル及びl.03mlのＮ−メチルモルホリンと反応せしめることにより、両ジアステレオマーエステル３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−tert−ブチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン及び３−（Ｒ）−〔（１− （Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１ −（ｐ−tert−ブチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを得る。Ｒ_f 値（溶剤：酢酸エチル／ヘキサン１：２）；非極性成分0.42、極性成分0.26。例８．例えば例１又は２に記載したのと同様にして：３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン、及び３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン、を製造することができる。両生成物は、例１と同様にして、NaOH水溶液により対応するエチルエステルを加水分解することにより得られる。融点158℃（非極性ジアステレオマー）、182 〜183℃（極性ジアステレオマー）。出発物質は、例１のようにして、得ることができる。 DMF中で10ｇの３−Ｎ−フタロイルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ− ベンズアゼピン−２−オン、1.46ｇの水素化ナトリウム分散体（55％）及び6.9 ｇのｐ−メチルベンジルクロリドから出発して、３−Ｎ−フタロイルアミノ−１ −（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン− ２−オンを得る。Ｒ_f値（溶剤：酢酸エチル／ヘキサン１：１）0.39。 9.9ｇの３−Ｎ−フタロイルアミノ−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンをエタノール中還流下で5.5m lのヒドラジンヒドラートで処理することにより、３−アミノ−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを得る。Ｒ_f値（溶剤：塩化メチレン／メタノール９：１）0.46。 5.4ｇの３−アミノ−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを8.84ｇの（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−４−シクロヘキシル−酪酸エチルエステル及び 2.6mlのＮ−メチルモルホリンと反応せしめ、両ジアステレオマーエステル３− （Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ベンズアゼピン−２−オン、及び３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを得る。Ｒ_f値（溶剤：酢酸エチル／ヘキサン１：２）；非極性成分0.58、極性成分0.39。例９．例えば例１又は２に記載した方法と同様にして：３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）−アミノ〕 −１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩、及び３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）−アミノ〕 −１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩、が得られる。生成物は、溶剤としてのジオキサン中パラジウム炭素（10％）の存在下常圧において対応するベンジルエステルの水素化により得られる。融点190℃（非極性ジアステレオマー）、158℃（極性ジアステレオマー）。 11ｇのＤ−フェニル乳酸ベンジルエステル、10.5ｇの４−ニトロベンゾールスルホクロリド及び６mlのトリエチルアミンから出発して、（Ｒ）− α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステルを得る。Ｒ_f値（溶剤：酢酸エチル／ヘキサン１：４）0.3 。 2.55ｇの（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−３ −フェニルプロピオン酸ベンジルエステル、800mgの３−アミノ−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２− オン及び0.88mlのＮ−メチルモルホリンから出発して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１kg、溶剤：石油エーテル／酢酸エチル３：１）の後、３− （Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−フェニルエチル）− アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ −ベンズアゼピン−２−オン及び３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−フェニルエチル）−アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを得る。Ｒ_f 値（溶剤：酢酸エチル／ヘキサン）0.34（非極性ジアステレオマー）、0.18（極性ジアステレオマー）。例10．例えば例１又は２に記載した方法と同様にして：３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩、及び３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを製造することができる。生成物は例１のようにして、メタノール／水（10：１）の混合物中対応するエチルエステルの塩基性加水分解により得られる。融点極性ジアステレオマーについて209℃、非極性ジアステレオマーについて107℃。両出発エステルは例２のようにして、次のようにして製造される゜ 4.2ｇの（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−３ −フェニル酪酸エチルエステル、２ｇの３−アミノ−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン及び2.81mlのＭ −メチルモルホリンから出発して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１kg、溶剤：石油エーテル／酢酸エチル３：１）の後、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン及び３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−エチルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ −ベンズアゼピン−２−オンを得る。Ｒ_f値（溶剤：酢酸エチル／ヘキサン１：２）0.37（非極性ジアステレオマー）、0.23（極性ジアステレオマー）。酢酸エチル中３Ｎ HClで処理することにより塩酸塩を得る。例11．例えば例１又は２に記載されているのと同様にして：３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−シクロヘキシルプロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを製造することができる。 200mgの３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシ−カルバモイル− ３−シクロヘキシルプロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを、10mlのメタノール中、常圧下、50mgのパラジウム炭（10％）の存在下で飽和まで水素化する。触媒の濾去、及び蒸発の後、生成物を非晶質粉末として得る。融点110℃（分割）。Ｒ_f 値（溶剤：クロロホルム／メタノール９：１）0.59。出発物質は例えば次のようにして得ることができる。 400mgの３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン、268mgのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩、328mgのＯ−（Ｎ−サクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート及び718mgのＮ−エチル−ジイソプロピルアミンを4.4mlのDMF中で３時間にわたり、室温で撹拌する。反応混合物を酢酸エチル中に溶解し、0.1 Ｎ NaOH、水及び１Ｎ HClで洗浄し、乾燥し、そして蒸発せしめる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル90ｇ、溶剤：ペンタン／酢酸エチル２：１）による単離により生成物を樹脂状物として得る。Ｒ_f値（溶剤：ヘキサン／酢酸エチル１：１）0.52。例12．例えば例１又は２に記載したのと同様にして：３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−シクロヘキシルプロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン、を製造することができる。例１からの生成物400mgを６mlのDMF中328mgのＯ−（Ｎ−サクシンイミジル） −Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム及び２mlの濃アンモニア水と共に、室温にて一夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、有機相を乾燥し、そして濃縮する。生成物を、ジオキサンからの凍結乾燥により得る。Ｒ_f値（溶剤：ヘキサン／酢酸エステル１：１）0.21。例13．例えば例１又は２に記載したのと同様にして：３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン、及び３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン、を製造することができる。両生成物は、例６に記載した両調製物３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−アミノベンジル） −２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン、及び３−（Ｒ） −〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕− １−（ｐ−アミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン −２−オンを、パラジウム炭（10％）の存在下で水素により還元的アミノ化することにより得られる。融点168〜170℃（非極性ジアステレオマー）、216〜220℃ （極性ジアステレオマー）。例14．例えば例１又は２に記載したのと同様にして：３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル −プロピル）−アミノ〕−１−（ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ベンズアゼピン−２−オン、及び３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン、を製造することができる。両生成物は、例１と同様にして、対応するエチルエステルをNaOH水溶液により加水分解することにより得られる。融点98〜101℃（非極性ジアステレオマー）、206〜208℃（極性ジアステレオマー）。例15．例えば、例１又は例２に記載したのと同様にして：３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ベンズアゼピン−２−オン、及び３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ベンズアゼピン−２−オンを製造することができる。両生成物は、例１と同様にして、対応するエチルエステルをNaOH水溶液により加水分解することにより得られる。融点95〜100℃（非極性ジアステレオマー）、185〜186℃（極性ジアステレオマー）。例16．例えば例１又は２に記載したのと同様にして：３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −Ｎ−アセチルアミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン、を製造することができる。生成物は、例１に記載した生成物を塩化メチレン中無水酢酸及び４−ジメチルアミノピリジンにより処理することにより得られる。FAB-MS：（Ｍ＋Ｈ）⁺519。例17．例えば先行する例に記載されているのと同様にして、次の化合物を製造することができる：３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−カルバモイル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−フェニル −プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−シクロヘキシル−エチル） −アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−シクロヘキシル−エチル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−エチル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−フェニル −エチル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ −ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−フェニル −プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−シクロヘキシル−エチル） −アミノ〕−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−シクロヘキシル−エチル）−アミノ〕−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−エチル）−アミノ〕−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−フェニル −エチル）−アミノ〕−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ −ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−フェニル −プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−シクロヘキシル−エチル） −アミノ〕−１−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−シクロヘキシル−エチル）−アミノ〕−１−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−エチル）−アミノ〕−１−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−フェニル −エチル）−アミノ〕−１−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−２，３，４，５ −テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−アミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−ルバモイル−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−アミノベンジル）−２，３，４，５− テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−アミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−フェニル −プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−アミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−シクロヘキシル−エチル） −アミノ〕−１−（ｐ−アミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−シクロヘキシル−エチル）−アミノ〕−１−（ｐ−アミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−エチル）−アミノ〕−１−（ｐ−アミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−フェニル −エチル）−アミノ〕−１−（ｐ−アミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；例18． 50mgの活性成分、例えば３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを含有する錠剤を次の様にして製造することができる。組成（錠剤10,000個分）活性成分 500.0ｇラクトース 500.0ｇジャガイモ澱粉 352.0ｇゼラチン 8.0ｇタルク 60.0ｇステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ二酸化珪素（高分散性） 20.0ｇエタノール適当量活性成分をラクトース及び292ｇのジャガイモ澱粉を混合し、この混合物をゼラチンのアルコール溶液により湿めらせ、そして篩を通して造粒する。乾燥後、残りのジャガイモ澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び高分散性二酸化珪素に混合し、そして混合物を、それぞれが145.0mgの重量及び50.0mgの活性成分を含有する錠剤に圧縮し、この錠剤は、所望により、投与量の精密な適合のために分割切目を有することができる。実施例19．それぞれが100mgの活性成分、例えば３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３− フェニル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オンを含有するラッカー錠剤を次のようにして製造することができる。組成（錠剤1000個分）活性成分 100.00ｇラクトース 100.00ｇトウモロコシ澱粉 70.00ｇタルク 8.50ｇステアリン酸カルシウム 1.50ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36ｇシェラック 0.64ｇ水適当量ジクロロメタン適当量活性成分、ラクトース及び40ｇのトウモロコシ澱粉を混合し、そして15ｇのトウモロコシ澱粉と水（加温のもとで）から調製された糊で湿し、そして造粒する。顆粒を乾燥させ、残りのトウモロコシ澱粉、タルク及びステアリン酸カルシウムを加え、そして顆粒と混合する。この混合物を錠剤（重量：280mg）に圧縮し、これにジクロロメタン中ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びシェラックの溶液を被覆する（被覆−錠剤の最終重量：283mg）。例20．例えば例18及び19に記載した方法と同様にして、例１〜17に記載した式（Ｉ）の他の化合物又は式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩を含有する錠剤及びラッカー錠定を製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ【要約の続き】れる塩を含んで成る医薬製剤に関する。

Claims

【特許請求の範囲】１．次の一般式：〔式中、Arはアリールを表わし；ＸはＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合を表わし；Ｒ₁は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル、又はアシルを表わし：Ｒ₂は低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アリール低級アルコキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇ −シクロアルキル−低級アルキルを表わし；Ｒ₃はカルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂もしくはSO₃H₂、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、又はカルバモイル（これは（ｉ）ヒドロキシ、低級アルカンスルホニル、ハロ低級アルカンスルホニルもしくはアリールスルホニルによりモノ置換されているか、（ii）低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルもしくはフェニル低級アルキルによりモノ置換されているか又は相互に独立にジ置換されているか、あるいは（ii i）低級アルキレンもしくは低級アルキレン−Ｘ₁−低級アルキレンによりジ置換されており、ここでＸ₁はＯ，Ｓ又はNHを表わす）であり；環Ａは置換されていないか、あるいは低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、又はアミノ（これは、低級アルキル、アリール低級アルキル又はアリールによりモノ置換又は相互に独立にジ置換されており、あるいは低級アルキレン又は低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）である〕により表わされる置換３−アミノ−１−アリールアルキル−ベンズアゼピン２− オン、その立体異性体、あるいはその塩。２．Arがフェニルであり；ＸがＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合であり；Ｒ₁が水素、低級アルキル、低級アルキル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）、低級アルカノイル、低級アルカノイル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）、又はベンゾイルであり；Ｒ₂が（ｉ）低級アルキル、低級アルキル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）、又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキルであり、あるいは（ii）ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル（ここで、低級アルコキシ基はフェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）であり；Ｒ₃が（ｉ）カルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂又はSO₃H₂であり、あるいは（ii）低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル、フェニル低級アルコキシカルボニル、ベンゾイルカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、フェニル低級アルキカルバモイル、ジ−フェニル低級アルキル−カルバモイル、ヒドロキシ− カルバモイル、低級アルカンスルホニル−カルバモイル、ハロ低級アルカンスルホニル又はフェニルスルホニルであり；環Ａは、炭素環又は複素環の芳香族基であり、これらは相互に独立に置換されていないか、あるいは、低級アルキル、低級アルキル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アミノ（これは、低級アルキル、フェニル低級アルキルもしくはフェニルによりモノ置換されているか又は相互に独立にジ置換されており、あるいは低級アルキレン、低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）から成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、あるいはその塩。３．Arがフェニルであり；ＸがＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合であり；Ｒ₁が水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル低級アルカノイル又はベンゾイルであり；Ｒ₂が低級アルキル、フェニル低級アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル− 低級アルキルであり；Ｒ₃が（ｉ）カルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂もしくはSO₃H₂であり、又は（ii）カルバモイルもしくはヒドロキシ−カルバモイルであり；環Ａが、炭素環又は複素環の芳香族基であって、相互に独立に、置換されていないか、あるいは低級アルキル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アミノ（これは、低級アルキル、フェニル低級アルキルもしくはフェニルによりモノ置換されているか又は相互に独立にジ置換されており、あるいは低級アルキレン、低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）から成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、あるいはその塩。４．Arがフェニル、又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルにより置換されたフェニルであり；ＸがＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合であり；Ｒ₁が水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₂〜Ｃ₅−アルカノイルであり；Ｒ₂がフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルであり；Ｒ₃がカルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂又はSO₃H₂であり；環Ａが置換されていないか、あるいはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、あるいはその塩。５．Arがフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又はニトロにより置換されている）であり；Ｘがメチレンであり；Ｒ₁が水素又はＣ₂〜Ｃ₅−アルカノイルであり；Ｒ₂はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、あるいは非置換フェニル又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシにより置換されたフェニルであり、あるいはＲ₂はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり；Ｒ₃はカルボキシ、カルバモイル又はヒドロキシカルバモイルであり；環Ａは置換されていないか、あるいはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；式（Ｉ）、あるいはその立体異性体、あるいはその塩。６．Arはフェニル、又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより好ましくはパラ−位により置換されたフェニル、例えばｐ−イソプロピルフェニルであり；Ｘがメチレンであり；Ｒ₁が水素、又はＣ₂〜Ｃ₅−アルカノイルであり；Ｒ₂がフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルであり；Ｒ₃がカルボキシ又は５−テトラゾリルであり；環Ａが置換されていないか、又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、あるいはその塩。７．次の式（Ｉａ）：（式中、Ｒ₁は水素であり；Ｒ₂はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えば２−フェニル−エチル、又はＣ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えば２−シクロヘキシル−エチルであり；Ｒ₃はカルボキシであり；Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、好ましくはイソプロピルであり、好ましくはパラ −位において結合している）により表わされる化合物、その立体異性体、あるいはその塩。８．次の式（Ｉｂ）：（式中、Ｒ₁は水素であり；Ｒ₂はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えば２−フェニル−エチル、又はＣ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えば２−シクロヘキシル−エチルであり；Ｒ₃はカルボキシであり；Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、好ましくはイソプロピルである）により表わされる化合物、その立体異性体、あるいはその塩。９．Ｒ₂及びＲ₃を有するＣ−原子並びにアミノ基が結合している複素環Ｃ−原子が（Ｓ）−配置を有する請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ），（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物。 10．３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−１ −（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−ニトロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−アミノベンジル）−２，３，４，５− テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−tert−ブチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−１ −ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；及び３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ〕−１− （ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；あるいはこれらの塩から選択される化合物。 11．３−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−ニトロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン：３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−アミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−tert−ブチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−tert−ブチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）−アミノ〕 −１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）−アミノ〕 −１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ −ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−シクロヘキシルプロピル）−アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−シクロヘキシルプロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −アミノ〕−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ベンズアゼピン−２−オン；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）アミノ〕−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；及び３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル） −Ｎ−アセチルアミノ〕−１−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５ −テトラヒドロ−ベンズアゼピン−２−オン；又はそれらの塩。 12．動物又は人体の治療的又は予防的処置に使用するための請求項１〜11のいずれか１項に記載の化合物。 13．式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその塩の製造方法であって、ａ）次の式：（式中、Ｘ₁は基Ｒ₃に変換され得る基である）で表わされる化合物、又はその塩において、Ｘ₁を基Ｒ₃に変換し；ｂ）Ｒ₁が水素である式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造のために、次の式：（式中、Ｘ₂はアミノ保護基である）により表わされる化合物又はその塩において、アミノ保護基を除去し；あるいは、ｃ）次の式：で表わされる化合物を、次の式：（式中、Ｘ₅は離核性脱離基である）により表わされる化合物、又は式：Ｒ₂−CO−Ｒ₃ （IVｃ）又はその塩と反応せしめ；あるいは、ｄ）次の式：で表わされる化合物を、次の式：Ｘ₆−Ｘ−Ar （Ｖｂ）（式中Ｘ₆は離核性脱離基である）で表わされる化合物又はその塩と反応せしめ；あるいは、ｅ）次の式：（式中、Ｘ₇は（ｉ）オキソ、又は（ii）水素と共に反応性エステル化ヒドロキシ基である）で表わされる化合物を、次の式：で表わされる化合物又はその塩と反応せしめ；そして、所望により、上記の方法又は他の方法により得られた遊離形又は塩の形の式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の他の化合物に転換し、こうして得られた異性体混合物を分離し、そして所望の異性体を単離し、そして／又は上記のようにして得られた式（Ｉ）の遊離化合物を塩に、上記のようにして得られた式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物又は他の塩に変換する；ことを特徴とする方法。 14．活性成分として請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬として許容される塩、及び場合によっては常用の助剤を含んで成る医薬製剤。 15．AT₂−リセプターの変更により惹起される疾患の治療のための医薬製剤の製造のための、請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬として許容される塩の使用。 16．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその塩の療法的有効量の投与により、AT₂−リセプターの変更により惹起される人体の病的徴候を治療する方法。