JPH08506832A - キノリンカルボン酸およびその誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 置換または非置換のアニリノメチレンマロン酸エステル、アニリノフマル酸エステル、アニリノマレイン酸エステルおよびそれらの混合物からなる群から選択されるエステルを、クロロスルホン酸、発煙硫酸またはそれらの混合物の存在下に加熱することを含む、置換または非置換の１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−および−３−キノリンカルボン酸の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】 キノリンカルボン酸およびその誘導体の製造方法 関連出願の説明 本出願は、現在係属中の１９９３年２月１６日に出願された出願番号０８／０ １７，５８３の米国特許出願の一部継続出願である。 発明の背景 技術分野 本発明は、キノリンカルボン酸およびその誘導体の新規製造方法に関する。 背景 キノリン酸のヘテロ環式化合物は文献から公知である。これらの化合物は、抗 菌活性を有するキノロンとして知られている広い化合物類の中間体である。これ らの化合物は１９３０年代の後半と１９４０年代の初期に、R.G.Gould & W.A.Ja cobs，J．Amer．Chem．Soc．61，2890（1939）の方法により製造された。この方 法はジエチルアニリノメチレンマロナート誘導体をDowtherm A，ジフェニルエー テル中で２５０〜３００℃の温度で環化することからなる。環化反応のための出 発原料は、置換アニリンとジエチルエトキシメチレンマロナートから製造される 。この方法は数多くの合成において使用されている。４，７−ジクロロキノリン は、J．Amer．Chem．Soc．68，113（1946）； J．Amer．Chem．Soc．68，1204（ 1946）に記載されている。６，７または８−ハロ−４−ヒドロキシキノリンは、 J．Med．Chemistry 21，268（1978）に記載されている。この反応において、ド イツ連邦共和国特許出願公開第２，３４３，４６２号および同第２，４４１，７ ４７号明細書、米国特許第３，１４９，１０４号および同第３，６７３，１９３ 号明細書ならびにJ．Heterocyclic Chem．21，673（1984）に記載されているよ うに、他の高沸点溶剤が利用されている。ポリリン酸、硫酸および酢酸の使用が 、J．Org．Chem．Soc．32，4155（1967）および33，1218（1968）ならびにJ．He terocyclic Chem．27，1527（1990）に記載されている。Pharmaceutical Indust ry 1986，17（9）390-394では、アニリノメチレンマロン酸エステル誘導体の閉 環が、種々のルイス酸触媒、すなわちポリリン酸エステル、ポリリン酸、オキシ 塩化リン、五酸化リン、および無水酢酸と硫酸との混合物を用いて行なわれてい る。これ らの先行技術の方法により得られる収率は一般に本発明の収率よりも悪い。 この反応の一変法として、通常のアニリノメチレンマロン酸エステルの代わり にアニリノメチレンメルドルム酸（meldrum'ｓacid）エステルを使用する方法が ある。これらの材料はより反応性である。しかし、これらは作るのにずっと費用 がかかる。これらの化合物の使用例は、英国特許第１，１４７，７６０号明細書 ；J．Prakt．Chemie．333，267（1990）およびJ．Heterocyclic Chem．27，1527 （1990）に示されている。 クロロキンは１９４６年に熱帯熱マラリア原虫マラリアの治療に安全であるこ とが見出されたキノリン誘導体である。これはｍ−クロロアニリンとエチルオキ サル酢酸エステルから製造された。得られるｍ−クロロアニリンマレイン酸エス テルまたはフマル酸エステル誘導体をジフェニルエーテル中で高温で環化した。 工業上の方法は、Ind．& Eng．Chem（41），4，1949，654-662に記載されている 。 Dowtherm A，ジフェニルエーテルを使用しない製造方法を使用するのが有利で ある。それは発癌性が疑われる物質であり有毒である。高沸点溶剤は、生成物か ら分離するのが困難であって、一般に低沸点溶剤での洗浄が、高沸点溶剤を除去 するために必要とされる。いくつかの場合には、ジフェニル−エーテル反応溶剤 から生成物を沈澱させるために、低沸点炭化水素溶剤の添加も必要である。この 事態はさらに問題を引き起こす。これらの条件下で溶剤をリサイクルすることは より困難である。水で希釈でき、環境上の危険を引き起こさないで処理できる溶 剤中で反応を行なうことが有利である。安価な、容易に入手できる出発原料を使 用することも有利である。これらのそして他の利点が本発明により達成される。 ポリリン酸、硫酸および酢酸が、上記のあるハロゲン置換アニリノメチレンマ ロナートの環化のための有効な反応溶剤であることが見出されているが、これら はトリフルオロアニリノアシル酸エステルの環化に申し分のない結果をもたらさ ない。本発明は、トリフルオロ置換誘導体を含むアニリノメチレンマロン酸エス テル、アニリノフマル酸エステルおよびアニリノマレイン酸エステルから選択さ れるアニリノアシル酸エステルを穏やかな温度で環境上危険な有毒な溶剤を使用 せずに環化することによる、キノリン酸を高収率で製造するのに有効な方法を提 供する。 発明の概要 本発明は、アニリノメチレンマロン酸エステル、アニリノフマル酸エステルま たはアニリノマレイン酸エステルを、クロロスルホン酸または発煙硫酸またはそ れらの混合物からなる反応媒体中で環化することによるキノリン酸の製造方法で ある。フェニルアミノエステルの環化は、驚くほどそしておもいがけなく容易に 、クロロスルホン酸または発煙硫酸の存在下に行なわれる。本発明の方法は、ト リフルオロキノリンカルボン酸の製造に特に有用である。 以下本発明を説明する： 上記式中の置換基は、次の意味を有する： Ｒ₁は水素；Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル；Ｃ₁〜Ｃ₅ハロ−置 換Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル（ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）；アリールまたは Ｃ₁〜Ｃ₅ヒドロキシアルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₅メルカプトアルキルであり、Ｒ₁ はＲ₂と一緒にアルキレン、オキシアルキレンまたはチオアルキレン基と結合し て５員または６員のヘテロ環式環を形成し得る。 Ｒ₂は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、ハロゲン置換Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、ＮＯ₂−、Ｒ_nＮ−（Ｒは無関係に水素またはＣ₁ 〜Ｃ₅アルキルでありそしてｎ＝２である）である；Ｒ₂はＲ₁と一緒にアルキレ ン、オキシアルキレンまたはチオアルキレン基と結合して５員または６員のヘテ ロ環式環を形成し得る。 Ｒ₃は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン置換Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、ＮＯ₂−またはＲ_nＮ−（Ｒは無関係に 水素またはＣ₁〜Ｃ₅アルキルでありそしてｎ＝２である）である。 Ｒ₄は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、ハロゲン置換Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、ＮＯ₂−、Ｒ_nＮ−（Ｒは無関係に水素またはＣ₁ 〜Ｃ₅アルキルでありそしてｎ＝２である）である。 Ｒ5は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、ハロゲン置換Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、ＮＯ₂−、Ｒ_nＮ−（Ｒは無関係に水素またはＣ₁ 〜Ｃ₅アルキルでありそしてｎ＝２である）である。 Ｒ₆は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルまたはフェニルであ る。 Ｒ₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分はＣ₁ 〜Ｃ₅アルコキシまたはＣ₃〜Ｃ₅シクロアルコキシである）、フェノキシカルボ ニルである。 Ｒ₈は水素、上で定義したアルコキシカルボニルまたは、ハロゲンもしくはア ルキルで置換されていることができるフェノキシカルボニルである。 本発明の方法において、反応媒体は、クロロスルホン酸、発煙硫酸またはそれ らの混合物からなる。発煙硫酸は、三酸化硫黄の濃硫酸溶液である。５〜３０％ の三酸化硫黄を含む発煙硫酸反応媒体は、すぐれた結果をもたらす。反応媒体は 、式Ｉの反応物の重量の約２〜１０倍に等しい量で使用され得る。この方法は約 ４０゜〜１８０℃より好ましくは約６０゜〜１５０℃、最も好ましくは約７０° 〜９０℃の温度で行なわれ得る。 発明の好的具体例の詳細な説明 この発明は、置換および非置換の１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キノリ ン酸および１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン酸およびそれらの誘導 体の製造方法であって、置換または非置換のアニリノメチレンマロン酸エステル 、アニリノフマル酸エステルおよびアニリノマレイン酸エステルからなる群から 選択されるエステルをクロロスルホン酸または発煙硫酸またはそれらの混合物の 存在下に加熱することを含む方法である。本発明は、キノリン酸を穏やかな反応 条件下に高収率で製造するための有効かつ環境上安全な方法を提供する。これら のフェニルアミノエステルは、次の一般式によって表され得る： 上記式中の置換基は次の意味を有する： Ｒ₁は水素；Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル；Ｃ₁〜Ｃ₅ハロ−置 換Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル（ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）；アリールまたは Ｃ₁〜Ｃ₅ヒドロキシアルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₅メルカプトアルキルであり、Ｒ₁ はＲ₂と一緒にアルキレン、オキシアルキレンまたはチオアルキレン基と結合し て５員または６員のヘテロ環式環を形成し得る。 Ｒ₂は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、ハロゲン置換Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、ＮＯ₂−、Ｒ_nＮ−（Ｒは無関係に水素またはＣ₁ 〜Ｃ₅アルキルでありそしてｎ＝２である）である；Ｒ₂はＲ₁と一緒にアルキレ ン、オキシアルキレンまたはチオアルキレン基と結合して５員または６員環を形 成し得る。 Ｒ₃は水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン 置換Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、ＮＯ₂−またはＲ_nＮ−（Ｒは無関 係に水素またはＣ₁〜Ｃ₅アルキルでありそしてｎ＝２である）である。 Ｒ₄は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、ハロゲン置換Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、ＮＯ₂−、Ｒ_nＮ−（Ｒは無関係に水素またはＣ₁ 〜Ｃ₅アルキルでありそしてｎ＝２である）である。 Ｒ₅は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、ハロゲン置換Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、ＮＯ₂−、Ｒ_nＮ−（Ｒは無関係に水素またはＣ₁ 〜Ｃ₅アルキルでありそしてｎ＝２である）である。 Ｒ₆は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルまたはフェニルであ る。 Ｒ₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分はＣ₁ 〜Ｃ₅アルコキシまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシである）、またはフェノキシ カルボニルである。 Ｒ₈は水素、上で定義したアルコキシカルボニル、またはフェノキシカルボニ ルである。 アニリノメチレンマロン酸エステル、アニリノフマル酸エステルおよびアニリ ノマレイン酸エステル出発原料は、公知の方法によって；例えばｍ−クロロアニ リンとエチルオキサルアセタートとを縮合させてｍ−クロロアニリノマレイン酸 エステルまたはフマル酸エステルを生じさせることによって（Ind．& Eng．Chem （41）4，1949，654-662）あるいは置換または非置換のアニリンとジエチルエト キシ−メチレンマロナートとを縮合させてジエチルアニリノメチレンマロナート を生じさせることによって（J．Amer．Chem．Soc．68，113（1946））製造され 得る。この明細書および請求の範囲で使用される「アニリノ」という術語は、ベ ンゾキサジニルおよびベンゾチアジニル部分を含み、その際アニリノ窒素原子お よび置換基Ｒ₁およびＲ₂はアルキレン、オキシアルキレンまたはチオアルキレン と互いに結合して５員または６員のヘテロ環式環を形成している。 典型的なアニリノメチレンマロン酸エステルは次の通りである： ジエチル−Ｎ−エチル−２，３，４−トリフルオロアニリノメチレンマロナー ト； ジエチル−Ｎ−エチル−３−クロロ−４−フルオロアニリノメチレンマロナー ト； ジエチル−Ｎ−エチル−３，４−ジフルオロアニリノメチレンマロナート； ジエチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２，３，４−トリフルオロアニリノ メチレンマロナート； ジエチル−Ｎ−シクロプロピル−３−クロロ−４−フルオロアニリノメチレン マロナート； ジエチル−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロアニリノメチレンマロナ ート； ジエチル−Ｎ−シクロプロピル−２，３，４−トリフルオロアニリノメチレン マロナート； ジエチル−Ｎ−（７，８−ジフルオロ−３−メチル−４Ｈ−［１，４］ベンゾ キサジニル）−メチレンマロナート。 典型的なアニリノフマル酸エステルは次の通りである： ジエチル−Ｎ−エチル−２，３，４−トリフルオロアニリノフマラート； ジエチル−Ｎ−エチル−３−クロロ−４−フルオロアニリノフマラート； ジエチル−Ｎ−エチル−３，４−ジフルオロアニリノフマラート； ジエチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２，３，４−トリフルオロアニリノ フマラート； ジエチル−Ｎ−シクロプロピル−３−クロロ−４−フルオロアニリノフマラー ト； ジエチル−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロアニリノフマラート； ジエチル−Ｎ−シクロプロピル−２，３，４−トリフルオロアニリノフマラー ト； ジエチル−Ｎ−（７，８−ジフルオロ−３−メチル−４Ｈ−［１，４］ベンゾ キサジニル）−フマラート。 典型的なアニリノマレイン酸エステルは次の通りである： ジエチル−Ｎ−エチル−２，３，４−トリフルオロアニリノマレアート； ジエチル−Ｎ−エチル−３−クロロ−４−フルオロアニリノマレアート； ジエチル−Ｎ−エチル−３，４−ジフルオロアニリノマレアート； ジエチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２，３，４−トリフルオロアニリノ マレアート； ジエチル−Ｎ−シクロプロピル−３−クロロ−４−フルオロアニリノマレアー ト； ジエチル−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロアニリノマレアート； ジエチル−Ｎ−シクロプロピル−２，３，４−トリフルオロアニリノマレアー ト； ジエチル−Ｎ−（７，８−ジフルオロ−３−メチル−４Ｈ−［１，４］ベンゾ キサジニル）−マレアート。 一般式１で表される化合物はクロロ硫酸または発煙硫酸反応媒体中で環化され て次の一般式２： で表される置換または非置換の２−キノリン酸または３−キノリン酸あるいはそ れらの誘導体を生じる。 置換基Ｒ₁〜Ｒ₈は上で定義されている通りであり、アルコールＲ₆ＯＨは環化 反応において除去される。クロロスルホン酸および発煙硫酸からなる混合反応媒 体は、環化反応において使用され得る。 閉環反応は、約４０゜〜１８０℃、より好ましくは約６０゜〜１５０℃、最も 好ましくは約７０゜〜９０℃の温度で行なわれる。好的具体例において反応は８ ０℃で行なわれる。出発原料（式１で表される未環化化合物）を、クロロスルホ ン酸；または発煙硫酸、またはこれらの混合物からなる反応媒体中で加熱する。 場合により希釈剤、例えば硝酸、リン酸または硫酸、あるいは有機溶剤、例えば 酢酸、無水酢酸、プロピオン酸またはジクロロベンゼン、あるいはそれらの混合 物が存在し得る。 反応媒体は好ましくは希釈していないクロロスルホン酸または希釈していない 発煙硫酸である。クロロスルホン酸または発煙硫酸と出発原料（式１の化合物） との比は２：１〜１０：１の範囲内にあり得る。反応時間は、閉環が達成される 容易さによって決まる。一般に反応は約５分〜約６時間、好ましくは約０．５〜 約３時間にわたって行なわれる。本明細書で使用される「発煙硫酸」という術語 は、三酸化硫黄の濃硫酸溶液を意味する。発煙硫酸は、５〜３０％の範囲の三酸 化硫黄の濃度で容易に入手できる化学工業におけるありふれた試薬である。 反応時間は、簡単な実験によって決めることができる。反応期間が終わったら 、所望のキノリン酸を、反応混合物を氷水に１０：１〜３：１（水：酸）、好ま しくは約４：１の重量比で単に浸しそして得られるスラリーをろ過することによ って回収され得る。 本発明の方法は、フッ素化キノリン抗菌化合物（例えば米国特許第４，５２８ ，２８７号明細書を参照）を製造するための有用な中間体であるフルオロ置換キ ノリンカルボン酸を製造するために有利に使用され得る。本発明により製造され 得る典型的な中間体は次の通りである： １−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６，７，８−トリフルオロ−３ −キノリン酸； １−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フルオロ−７−クロロ−３ −キノリン酸； １−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６，７−ジフルオロ−３−キノ リン酸； １−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６，７，８− トリフルオロキノリン酸； ９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ− ピリド［１，２，３−デ］［１，４］ベンズオキシアジン−６−カルボン酸； １−Ｈ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６，７，８−トリフルオロ−３−キ ノリン酸； １−Ｈ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６，７，８−トリフルオロ−２−キ ノリン酸； １−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−クロロ−６−フルオロ−３ −キノリン酸；および １，４−ジヒドロ−４−オキソ−５，７−ジクロロ−３−キノリン酸。 以下本発明を例を用いて説明する。これらの例は本発明を説明するものであっ て、本発明の範囲を限定するものではない。 例 例１ 磁気攪拌機および熱調節器を備えた５０ｍｌの３口丸底フラスコに５０ｇのク ロロスルホン酸を装入する。１２．５ｇのジエチル−２，３，４−トリフルオロ アニリノメチレンマロナートを分けて添加しそして溶液を１時間８０℃に加熱す る。反応混合物を２５℃に冷却し次に２００ｇの氷に浸す。得られる混合物をろ 過し、洗浄しそして減圧乾燥器で乾燥する。乾燥後に９．５ｇの１−Ｈ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−６，７，８−トリフルオロ−３−キノリン酸が８９％ の収率で得られた。 例２ 反応を実質的に例１と同様にして行なった。但し５０ｇのクロロスルホン酸の ほかに１２．５ｇのジエチル−Ｎ−エチル−２，３，４−トリフルオロアニリノ メチレンマロナートを用いた。氷に浸し、ろ過し、洗浄し、減圧乾燥器で乾燥し た後、９．５ｇの１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６，７，８−ト リフルオロ−３−キノリン酸が８８％の収率で得られた。 例３ 例１の方法に従う。但し反応は２．５時間続けられた。９．０ｇの生成物が８ ４％の収率で得られた。 例４ 例２と同様にして反応を行なう。但し反応時間は３０分であった。９．５ｇの 生成物が８８％の収率で得られた。 例５ 例１の手順と実質的に同様の手順を用いて、９．０ｇのジエチル−２，３，４ −トリフルオロアニリノメチレンマロナートを３６ｇのクロロスルホン酸中に溶 解した。溶液を２時間８０℃に加熱し、２５℃に冷却しそして１４４ｇの氷に浸 した。生成物を集め、洗浄しそして減圧乾燥器中で乾燥すると、６．７ｇの１， ４−ジクロロ−４−オキソ−６，７，８−トリフルオロ−３−キノリン酸が８８ ％の収率で得られた。 例６ ６．２ｇのジエチル−Ｎ−エチル−３−クロロ−４−フルオロアニリノメチレ ンマロナートを３６ｇのクロロスルホン酸に溶解した。反応混合物を２時間８０ ℃に加熱し、２５℃に冷却しそして１００ｇの氷に浸した。生成物を集め、洗浄 しそして減圧乾燥器中で乾燥すると、４．９ｇの、２つの可能な異性体である１ −エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−クロロ−６−フルオロ−３−キ ノリン酸と１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フルオロ−７−ク ロロ−３−キノリン酸の６０／４０混合物が９９％の収率で得られた。 例７ ５．７ｇのジエチル−Ｎ−エチル−３，４−ジフルオロアニリノメチレンマロ ナートを２５ｇのクロロスルホン酸で例６と同様の方法で処理した。乾燥後、４ ．５ｇの、２つの可能な異性体である１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ ソ−６，７−ジフルオロ−３−キノリン酸と１−エチル−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−５，６−ジフルオロ−３−キノリン酸の８０／２０混合物が９４％の 収率で得られた。 例８ １０．０ｇのジエチル−３，５−ジクロロアニリノメチレンマロナートを４０ ．０ｇのクロロスルホン酸に少量ずつ添加し、混合物を３０分間で８０℃に加熱 しそしてさらに３時間この温度で加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして１ ６０ｇの氷に浸し、ろ過しそして洗浄した。減圧乾燥器中で乾燥後、７．５ｇの １，４−ジヒドロロ−４−オキソ−５，７−ジクロロ−３−キノリン酸が９６％ の収率で得られた。 例９ １０．０ｇのジエチル−３，５−ジクロロアニリノフマラートを４０ｇのクロ ロスルホン酸で例８と同様の方法で処理した。７．０ｇの１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−５，７−ジクロロ−２−キノリン酸が９０％の収率（乾量基準）で得 られた。 例１０ 例５の手順と実質的に同様の手順で、ジエチル−２，３，４−トリフルオロア ニリノ−メチレンマロナートを硫酸一水和物に溶解しこの溶液をクロロスルホン 酸反応媒体に添加した。生成物収率は例５で得られたものと実質的に同等であっ た。 例１１〜１６ 例１１〜１７について以下の一般的手順を用いた。発煙硫酸が反応媒体であっ た。出発原料である２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−エチルアニリノメチレンマ ロナートを発煙硫酸に溶解し８０度に加熱しそこで４時間保った。生成物を氷に 浸し、洗浄しそして減圧ろ過によって回収した後に分析した。これらの例に関す る反応物、反応条件、収率および他の特定のデータを以下の表Ｉに載せた。反応 生成物を全ての例において２回再スラリー化しそして３回水で洗浄することによ って仕上げ処理した。但し例１３では生成物を水酸化ナトリウムに溶解し、ろ過 しそして濾液をＨＣｌで再び酸性にして生成物を回収した。 例１７ 例１６の手順に実質的に従って例１７を行なった。但し反応媒体は濃硫酸であ った。水に不溶性の生成物は形成されず、反応収率は０であった。 本発明は連続方法でもバッチ方法でも行なわれ得、本発明の趣旨または本質的 特色を逸脱することなく他の特定の形で具体化され得る。この明細書および添付 の請求の範囲を通じて、示された化学名または式はこのような化学名または式の 全ての異性体を、そのような異性体が存在する場合には包含する。本具体例はそ れ故全ての点で説明に役立ちかつ制限的でないと考えられるべきであり、本発明 の範囲は前述の記載よりも請求の範囲によって示される；そして請求の範囲の真 意および均等の範囲内で生じる全ての変更はそれ故請求の範囲に含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＣＺ，ＪＰ，ＲＵ (72)発明者 ガプトン・フランクリン・ビー アメリカ合衆国、ヴァージニア州、23805 ピータースバーグ、ノース・ノルマンデ ィー・ドライヴ、2820、ピー．オー．ボッ クス 1658

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．置換または非置換のアニリノメチレンマロン酸エステル、アニリノフマル酸 エステル、アニリノマレイン酸エステルおよびそれらの混合物からなる群から選 択されるエステルを、クロロスルホン酸、発煙硫酸およびそれらの混合物から選 択される反応媒体中で加熱することを含む、置換または非置換の１，４−ジヒド ロ−４−オキソ−２−および−３−キノリンカルボン酸の製造方法。 ２．エステルが次の式： 〔式中 Ｒ₁は水素；Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル；Ｃ₁〜Ｃ₅ハロ−置 換Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル（ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）；アリールまたは Ｃ₁〜Ｃ₅ヒドロキシアルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₅メルカプトアルキルであり、Ｒ₁ はＲ₂と一緒にアルキレン、オキシアルキレンまたはチオアルキレン基と結合し て５員または６員のヘテロ環式環を形成し得る； Ｒ₂は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、ハロゲン置換Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、ＮＯ₂−、Ｒ_nＮ−（Ｒは無関係に水素またはＣ₁ 〜Ｃ₅アルキルでありそしてｎ＝２である）である；Ｒ₂はＲ₁と一緒にアルキレ ン、オキシアルキレンまたはチオアルキレン基と結合して５員または６員のヘテ ロ環式環を形成し得る； Ｒ₃は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン置換Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、ＮＯ₂−またはＲ_nＮ−（Ｒは無関係に水素また はＣ₁〜Ｃ₅アルキルでありそしてｎ＝２である）である； Ｒ₄は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、ハロゲン置換Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、ＮＯ₂−、Ｒ_nＮ−（Ｒは無関係に水素またはＣ₁ 〜Ｃ₅アルキルでありそしてｎ＝２である）である； Ｒ₅は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、ハロゲン置換Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、ＮＯ₂−、Ｒ_nＮ−（Ｒは無関係に水素またはＣ₁ 〜Ｃ₅アルキルでありそしてｎ＝２である）である； Ｒ₆は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルまたはフェニルであ る； Ｒ₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分はＣ₁ 〜Ｃ₅アルコキシまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシである）、フェノキシカルボ ニルである；そして Ｒ₈は水素、上で定義したアルコキシカルボニル、または、ハロゲンもしくは アルキルで置換されていることができるフェノキシカルボニルである。〕 で表される請求項１記載の方法。 ３． エステルが次の式 〔式中 Ｒ₁は水素；Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル；Ｃ₁〜Ｃ₅ハロ−置 換Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル（ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）；アリールまたは Ｃ₁〜Ｃ₅ヒドロキシアルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₅メルカプトアルキルであり、Ｒ₁ はＲ₂と一緒にアルキレン、オキシアルキレンまたはチオアルキレン基と結合し て５員または６員のヘテロ環式環を形成し得る； Ｒ₂は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、ハロゲン置換Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、Ｒ₂はＲ₁と一緒にアルキレン、オキシアルキレ ンまたはチオアルキレン基と結合して５員または６員環を形成し得る； Ｒ₃はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロゲン置換Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコ キシまたはＲ₂Ｎ−（Ｒは無関係に水素またはＣ₁〜Ｃ₅アルキルである）である ； Ｒ₄はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルである； Ｒ₅は水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルまたはＮＯ₂ −である； Ｒ₆は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルまたはフェニルであ る； Ｒ₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分はＣ₁ 〜Ｃ₅アルコキシまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシである）、またはフェノキシ カルボニルである；そして Ｒ₈は水素、上で定義したアルコキシカルボニル、または、ハロゲンもしくは アルキルで置換されていることができるフェノキシカルボニルである。〕 で表される請求項１記載の方法。 ４． Ｒ₁がＣ₂アルキルであり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄がフルオロでありそしてＲ₅ が水素である、請求項２記載の方法。 ５． 加熱が約４０°〜１８０℃の温度で行なわれる、請求項２記載の方法。 ６． 加熱が約６０°〜１５０℃の温度で行なわれる、請求項２記載の方法。 ７． 加熱が約７０°〜９０℃の温度で行なわれる、請求項２記載の方法。 ８． 反応媒体が希釈剤を含む、請求項２記載の方法。 ９． Ｒ₁がＣ₂フルオロアルキルであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄がフルオロであり、Ｒ₅ が水素である、請求項２記載の方法。 １０． Ｒ₁がＣ₂アルキルであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃がクロロであり、Ｒ₄ がフルオロでありそしてＲ₅が水素である、請求項２記載の方法。 １１． Ｒ₁がＣ₂アルキルであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃およびＲ₄がフルオロ であり、Ｒ₅が水素である、請求項２記載の方法。 １２． Ｒ₁がシクロプロピルであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃がクロロであり、 Ｒ₄がフルオロであり、Ｒ₅が水素である、請求項２記載の方法。 １３． Ｒ₁がシクロプロピルであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃およびＲ₄がフルオ ロでありそしてＲ₅が水素である、請求項２記載の方法。 １４． Ｒ₁およびＲ₂が一緒にメチルオキシエチレン環であり、Ｒ₃、Ｒ₄がフル オロでありそしてＲ₅が水素である、請求項２記載の方法。 １５． Ｒ₁がシクロプロピルであり、Ｒ₂がメトキシであり、Ｒ₃およびＲ₄がフ ルオロであり、そしてＲ₅が水素である、請求項２記載の方法。 １６． Ｒ₁がシクロプロピルであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃およびＲ₄がフルオ ロであり、そしてＲ₅がメチルである、請求項２記載の方法。 １７． Ｒ₁がシクロプロピルであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃がクロロであり、 Ｒ₄がフルオロであり、そしてＲ₅がメチルである、請求項２記載の方法。 １８． Ｒ₁がシクロプロピルであり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄がフルオロであり、そ してＲ₅がニトロである、請求項２記載の方法。 １９． Ｒ₁およびＲ₂が一緒にフルオロメチル−オキシアルキレン環であり、Ｒ₃ およびＲ₄がフルオロであり、そしてＲ₅が水素である、請求項２記載の方法。 ２０． Ｒ₁およびＲ₂が一緒にチオアルキレン環であり、Ｒ₃およびＲ₄がフルオ ロでありそしてＲ₅が水素である、請求項２記載の方法。